SINDROMUL

MIELODISPLAZIC
 ▲ Definitie
Grup heterogen de boli clonale ale celulei stem caracterizate prin hematopoieza
ineficienta, citopenii, anomalii morfologice (displazice) ale elementelor mieloide (precursori,
celule mature), frecvente anomalii cromozomiale si evolutie posibila spre leucemii acute
mieloide (20-30%)
Chiar in absenta evolutiei spre LAM pot apare complicatii fatale, infectii, hemoragii

▲ Epidemiologie
• varsta medie 60 ani
• in China ≈ 49 ani(rolul factorilor de mediu)
• Europa: sub 50 ani
 SMD post CT sau/si Rx
 anomalii congenitale (Fanconi, Bloom)
 Predispozitie familiala la SMD/LAM cu etiologie incerta
▲ Incidenta
Mai mare decat LLCr
La 70 ani: 15 – 50/ cazuri noi/100.000/an
Preponderenta ♂
SUA 10 – 15.000 cazuri noi/an
▲ Etiologie
E
● Primare in 80%
● Post ChT/RxT
● Posttransplant allogenic de celule stem (origine in cel. donorului sau a recipientului)

SMD secundare
- post agenti alchilanti sau RxT: - latenta lunga
- prognostic defavorabil
- dupa derivati de opipodofilotoxine
- latenta scurta, prognostic bun
▲Simptome, semne
● Sindrom anemic
infectios
hemoragipar
 Splenomegalie (AREB, LMMoC)
 Poliadenopatie (LMMoC)
 Diagnostic accidental
▲ Date de laborator
 Anemie - normocroma,normocitara
- normocroma,macrocitara
- dubla populatie (ARSI)
- reticulocite scazute
 punctatii bazofile pe hematii-scaderea sintezei lantului,cu pp lantului 
- eritroblasti,megaloblasti pe TS
- cresterea HbF
- scaderea expresiei “I”, “A”, ”H”
- Test Ham +
 Neutropenie
*anomalii morfologice ale granulocitelor
- hipo sau agranulare
- hipergranulare
- hiposegmentare (pseudo Pelger Huet)
- hipersegmentare(pseudo Biermer)
- nucleu inelar
* anomalii functionale - alterarea chimiotaxiei
 Limfopenie
- scaderea LT si NK
- raspuns anormal la mitogeni
 Trombocitopenie
- anomalii morfologice - megalotrombocite
- hipogranulare
- anomalii functionale-agregare deficitara

Culturi celulare
- scaderea coloniilor eritroide
- scaderea coloniilor granulo monocitare
- tendinta la agregate si microcolonii
 Medulograma
Evalueaza – morfologia celulara (modificari displazice)
- proportia de mieloblasti
 Flowcitometria din sangele medular
Evalueaza – proportia de blasti fenotipul lor
- anomaliile expresiei de markeri de suprafata asociate displaziei
- detectarea clonei HPN (prognostic favorabil, raspuns bun la
imunosupresoare)
 Anomaliile seriilor mieloide
Seria rosie – megaloblastoza
- mitoze atipice
- punti intercelulare
- multinuclearitate
Seria megacariocitara – megacariociti mici
- nucleu hipolobulat
- anomalii de granulatie
Seria granulocitara - % crescut de Mbl
- anomalii nucleare (pseudo Pelger, pseudo Biermer)
si citoplasmatice (hipogranulare, mai rar hipergranulare)
  Biopsia osteomedulara

 Evalueaza – celularitatea
- arhitectura tisulara: ectazie sinusala, hematopoieza intrasinusala
- mielofibroza
- prezenta de insule de Mbl
- ALIP (localizare atipica a precursorilor mieloizi imaturi)
- morfologia caracteristica a Mgk din 5q-
- angiogeneza
 Valoare in diagnosticul diferential cu:
- MMM
- BMPC
● Densitatea vaselor de neoformatie: nespecifica, fara valoare prognostica sau predictiva
pentru eficienta antiangiogenelor
● Aglomerari de limfocite – policlonale
● Plasmocite – uneori monoclonale – asociere posibila cu MM
● Mastocitoza – asociere frecventa cu mastocitoza sistemica
● Limfocite mari, granulare (asociere frecventa cu LGL)
 ● Celularitate
- 90% normo/hipercelularitate
- 10% hipocelularitate (raspuns bun la imunosupresoare). Uneori SMD la pacienti cu AA
tratati cu G-CSF. Prezenta anomaliilor citogenetice sugereaza SMD
Criterii minime de diagnostic
 Minimum 200 celule examinate
- Minimum 20 megacariocite examinate
· Modificari displazice > 10% din celule
· Dificultati de diagnostic
- < 10% celule displazice
- celule medulare aparent normale (sindrom 20q-)
 Atentie la datele clinice
- Tratament citostatic actual  modificari displazice
- Infectie cu HIV
Coloratii specifice ale M.O.
· Perls - evaluarea rezervelor de fier
- diagnostic ARSI

· Dubla coloratie pentru esteraze

· Coloratii speciale in transformarea M6
SMD Eritroblast binucleat
Anomalia “Pelger Huet”
Sideroblasti inelari
 ● Teste bioumorale
 Nivelul B12, acid folic
· Creatinina, teste hepatice
· Nivelul EPO, feritina (necesar pentru tratamentul suportiv potrivit)
· LDH
· FAL. In caz de FAL O+ trombocitoza – test pentru BCR/ABL
· Tipizare HLA, anticorpi anti CMV – in caz de SCT
· Protoporfirina libera eritrocitara. Crescuta in ARSI, scazuta in ASI congenitale
· Investigatii in situatii speciale: - HIV
- El for Hb ( talasemie dobandita)
- Imunel. for cu imunofixare (10-20% GMCSN)
● Anomalii citogenetice
SMD primar
 Anomalii citogenetice – 40%
 FISH – valoare discutabila. Clone mici anormale cu semnificatie prognostica
necunoscuta
SMD secundar
· Anomalii cromozomiale 85% (cromozomi 5, 7, 11q 23, complexe, 17p-)
· FISH, cariotip spectral pentru detectarea anomaliilor complexe
· 20q-: SMD cu pancitopenie si MO fara modificari displazice
· LMMoC cu 5q- si translocatii ale PDGFR-β: raspund la glivec. (In caz de 5q- biologie
moleculara!!)
 Mutatii punctiforme ale genelor Tp53, NRAS, FMS, RUNX1/AML1
 Evaluarea initiala a pacientilor suspectati de SMD (NCCN)
 Obligatorii
 Anamneza, examen obiectiv
 Hemograma, examenul frotiului de SP
 Reticulociti
 Ex. MO + BOM cu coloratie Perls si citogenetica
 EPO serica
 Dozarea vitaminei B12, acid folic
 Sideremie, feritina
 Utile in anumite situatii
 tipizare HLA – SCT, transfuzii de trombociti
 screening pentru HPN
 testare HIV
 testare pentru rearanjament PDGFR-β in caz de LMMoC cu translocatii 5q31-33
 LDH
 Cu, Zn
 citochimie pentru esteraza
 BCR/ABL
 studiul TCR (in prezenta LGL)
 triptaza, histamina (in caz de mastocitoza)
 imunofixare – in caz de suspiciune de GMSN
 agregabilitate plachetara (sangerare disproportionat de intensa fata de
trombocitopenie)
 teste de coagulare (in caz de tromboza sau hemoragie)
 el. for Hb (in caz de anemie microcitara)
 CMV – in caz de SCT
 Clasificarea FAB a SMD
Diagnostic Maduva Sange periferic Risc
Leucemie acuta
Blasti Sideroblasti Blasti % Monocit/mmc %
% inelari

AR <5 <15 < 1% 60 ↓

ARSI <5 >15 < 1% - ↓

AREB Indiferent < 5% - ↑

5-20

↑↑
AREB T 21-30 indiferent  5% -

LMMoC <20 ‘’ < 5% >1000 ↑

 Clasificarea OMS a SMD
Denumire Sange periferic Maduva osoasa

AR Anemie Displazie eritroida

Bl < 1% Bl < 5%
Sbl. i. < 15%

ARSI Anemie Displazie eritroida

Bl < 1% Bl < 5%
Sbl. i. > 15%

CRDML Citopenii (bi, pan) Displazia mai multor linii

Bl<1% Bl<5%
Mo < 1000 /ml Sbl.i. < 15%

CRDML + Sbl.i. Citopenii (bi, pan) Displazia mai multor linii

Bl <1% Bl<5%
Mo < 1000 /ml Sbl.i. > 15%

AREB1 Citopenii Displazie ( 1-3linii)

Bl < 5% Bl 5 –9 %
Mo < 1000 /ml

AREB2 Citopenii Displazie ( 1-3linii)

Bl < 5-19 % Bl 10 –19 %
Mo < 1000 /ml

Inclasabil Citopenii Displazie bilineara

Bl < 1 % (granulo, megario)
Bl < 5%

SMD cu Anemie Mgk ; N sau ↑ cu nuclei hipolobulati

5q - izolat Bl < 1% Bl. < 5%
Tr = N sau ↑
▲ Entitati citogenetice

 Sindromul 5q  Sindromul 7-
-♀ - pancitopenie
- anemie macrocitara - displ. triliniara
- % Mbl - N - frecv. la copii
- Sbl I < 15% - celularitate med. ↓
- Tr = N, ↑ - anomalii pronuntate ale functiei
gran.
-risc LA ↓ - risc LA ↑

 Sindromul 17p-  izo (17q)

-Predominenta disgranulopoiezei - anemie si trombocitopenie severa
- asocierea cu mutatii la niv. - maduva sugereaza un sindrom
antioncogenei p53 mieloproliferativ cronic
- Risc LA ↑
▲ DIAGNOSTIC
Pozitiv - pancitopenie sau bicitopenie
- anomalii morfologice ale granulocitelor
- maduva bogata, % Mbl , anomalii morfologice ale Ebl, Mgk
- prezenta mieloblastilor, a eritroblastilor pe frotiul din sangele periferic
- monocitoza
- anomalii cromozomiale si anomalii ale culturilor de celule

Diferential:
- citopenii periferice (imune, neimune)
- anemiile megaloblastice (deficit de acid folic, vitamina B12)
- anemiile sideroblastice secundare intoxicatiilor, neoplaziilor, bolilor autoimune
- alcoolismul cronic
- anemia aplastica
- anomalia Pelger Huet congenitala
- MMM
- anemii diseritropoetice congenitale
- regenerarea hematologica dupa citostatice
- modificari displazice tranzitorii din inflamatii
- leucemii acute (M6)
- deficitul de fier
- HIV
▲ Evolutie: -transformare in LA – lent
- brusc (anomalii cromozomiale)
- boala stabila
▲ Prognostic - anomalii citogenetice
- anomalii in culturi de celule
- prezenta ALIP
- entitatea FAB
scor MUFTI - blasti medulari >5%
- granulocite <2500/l
- trombocite <100 000/l
- Hb <10g/dl

Scor international
- blasti M.O.
- cariotip
- citopenii
 Sistem se scor prognostic international

Categorie scor

Factor de prognostic 0 0,5 1 1,5 2

Blasti M.O. <5 5-10 NA 11-20 21-30

Cariotip Bun Intermed. Rau NA NA
Normal (nici bun, -7
y – izolat nici rau) - complex
Citopenii 0 sau 1 2 sau 3 NA NA NA
▲ TRATAMENT
A. Tratamentul suportiv

1. Transfuzie de masa eritrocitara

- Indicatie dupa simptome si nu dupa Hb
● Transfuzie de masa eritrocitara deleucocitizată – diminuarea reactiilor transfuzionale,
scaderea alloimunizarii, diminuarea riscului de transmitere a CMV
Pacientii candidati la SCT si CMV negativi vor primi singe CMV negativ
● Chelatorii de fier
Indicatii: in caz de supravietuire estimata mai mult de 1 an si mai mult de 20-30
transfuzii
TINTA: Feritina sub 1000 micrograme

2. Transfuzie de granulocite (?) – gest disperat

3. Transfuzie de masa trombocitara

Probleme:
- anomalii functionale plachetare
- alloimunizare

4. Antibiotice
- Neutropenie + febra
- Profilaxie - in caz de tratament tip LAM - antifungice
6. Factori de crestere hematopoetici
a) EPO
● Raspuns în cazuri neselectate 15-20 %
● Sanse mici de răspuns:
EPO peste 500UI/l
Necesitati transfuzionale crescute (peste 2 u ME /luna)
● În absenta acestor doua conditii rata de răspuns este de 40 %
● Pacientii cu risc scăzut sau intermediar 1 răspund mai bine la EPO decît cei cu risc
intermediar 2 sau ridicat.
● Daca la 6-8 saptămîni nu este răspuns: cresterea dozei sau
intreruperea tratamentului
● La unii pacienti care nu răspund la EPO adaosul de doze mici de G-CSF poate fi
urmat de un răspuns pe Hb si granulocite
● Unii hematologi administreaza aceeasi asociere de PRIMA LINIE .
b) G-CSF—Creste numarul de granulocite
Nu influenteaza supravietuirea
Creste riscul de transformare in leucemie acuta ?
c) IL 11 – factor de crestere megacariocitar
Eficacitate extrem de modesta in SMD
Efecte secundare (edeme, astenie) la 70 % din pacienti
B. Chimioterapia

Tratament de tip LAM in categoriile de risc intermediar 2 si ridicat

Tratament greu tolerat de vîrstnici
La pacientii tineri, fara comorbiditati răspuns 40-50%, insa de scurta durată
Aproape toti pacientii cu RC resuteaza, numai 5% fiind in viata la 3 ani
In mod curent chimioterapia utilizata pentru testarea chimiosensibilitatii sau reducerea
volumului tumoral inainte de SCT

CHIMIOTERAPIA IN DOZE MICI

- in scop paleativ
- in LMMC etoposid
- doze mici de Ara –C – fara avantaj de supravietuire
C. Tratamentul epigenetic
Numeroşi pacienti cu SMD şi alte hemopatii clonale prezintă hipermetilarea
reziduurilor de cytosin în promotorii genici cu “amutirea” genelor supresoare cheie.
ADN-ul in mod normal se infasoara strins in jurul octamerilor de histona pentru a
forma nucleosomi. Deacetilarea rezidurilor specifice de histone altereaza acest
contact al asocierii ADN - histona si schimba accesabilitatea ADN la factorii de
transcriptie, care se asociaza de asemenea cu amutirea genelor.
Aceste modificari genomice se cunosc sub numele de epigenetice, dat fiind ca
secventa primara ADN per se nu se altereaza, deci aceste modificari nu sunt strict
genetice.
Agentii demetilanti si inhibitorii de deacetilarea histonelor pot face reversibile aceste
modificari.
● Agenti demetilanti
5-azacitidina ameliorare hematologică de la 20% din pacienţi
Efect secundar: neutropenie cu infecţii
5-aza- 2 deoxicitabina (decitabina)
Răspuns la 40%
Rată de deces ridicată 7%
● Agenţi inhibitori de histon – deacetilaza
As2O3
Acid Valproic
Asocierea inhibitorilor de histon – deacetilază cu agenţii hipometilanţi – rezultate
promiţătoare
D. Tratamentul de diferenţiere
Teoretic eficient, practic Nu
- Atra
- Amifostina – chimioradioprotecţie

E. Tratamentul imunosupresor şi imunomodulator

- ATG, ALG – răspuns 20 – 30%
Răspuns mai bun la tineri cu SMD cu HLA – DR – 15 şi cu istoric scurt
de tranfuzii
Ciclosporină +/- ATG, ALG – rezultate incurajatoare
Thalidomida – antiangiogenic
- modificarea expresiei citokinelor mielosupresive
- imunomodulare
- numeroase efecte secundare
- + darbepoetin – tromboembolism
Lenalidomida – mai mult de 50% răspuns la pacienţii cu anemie
- ocazional răspuns citogenetic
- mai puţin toxic ca talidomida
F. Tratamente diverse
● Vitamina B6 în ARSI (congenital legat de sex cu manifestare tardivă)
● Anabolizanţi – ineficienţi
● Corticosteroizii – cresc granulocitele (demarginalizare)
- creşterea incidenţei infecţiilor
● Mylotarg (anti CD 33)
● Splenectomie (LMMoC)
● Hydroxyuree (LMMoC)
● Iradiere pe splină

G. Transplantul de celule stem

Pentru pacientul individual poate fi salvator, însă global nu afectează supravieţuirea
în SMD:
- pacienţi neeligibili
- pacienţi eligibili cu mortalitate crescută
- supravieţuire îndelungată fără boală 30 – 40%
Transplantul de la donatori HLA identici neînrudiţi: supravieţuire la doi ani 29%,
mortalitate 54%
Autotransplantul de celule stem – rol necunoscut în SMD
 ▲Tratament
Principii globale

Cu atatea tratamente noi a alege tratamentul potrivit la pacientul nou diagnosticat este
deseori dificil.
1. ● Toti pacientii cu SMD ar trebui inclusi in trialuri daca este posibil.
● Nu toate trialurile sunt la fel de bune asa ca medicul curant trebuie sa se bazeze
pe experienta proprie si sa orienteze pacientul cu studiile aparent meritorii
● Trialurile disponibile trebuie discutate cinstit, chiar daca medicul curant este
investigator principal in studiul respectiv si este entuziast fata de abordarile noi.
2. Toti pacientii cu SMD trebuie sa primeasca cel mai bun posibil tratament suportiv:
Transfuzii, tratament antibiotic daca este necesar, tratamentul comorbiditatilor si nu in
ultimul rand atentie la nevoile psihosociale
3. Toti pacientii cu EPO endogen sub 500 ui/e trebuie sa inceapa tratamentul cu epoietin
Sau darbepoietin cel putin 8 – 12 saptamani. A nu se continua tratamentul la infinit in
caz de insucces.
Adaosul de G-CSF este rezervat celor care nu raspund la EPO.
4. Pacientii tineri, fara comorbiditati cu categorie de risc intermediar 2/inalt cu donator
familial HLA identic, transplant dupa o chimioterapie prealabila.
5. Pacientii  varsta cu indice de performanta ridicat: tratament suportiv si factori de
crestere hematopoietici
6. Pacientii dependenti de transfuzii sau cu incarcare evidenta de fier (feritina > 1000ng/l
in absenta necrozei hepatice sau a inflamatiei si cu risc international redus: primii
chelatori. In cazul riscului crescut beneficiul pacientului este modest.
7. Pacientii cu SMD hipoplazic sau cu trasaturi care sugereaza o componenta imuna
(vasculita asociata): imunosupresoare ATG/ALG cu sau fara Ciclosporina
8. Pacientii cu LMMoC si cu rearanjament PDGF-B: imatinib
9. Pacientii cu ARSI forma congenitala: vaitamina B6
10. Lenalidomida pentru pacientii cu anomalii 5q31:1
11. Pacientii cu numar normal de leucocite candidati in viitor pentru CST: Tasacitidina,
imunosupresoare doze mici de talidomida A2 SO3, chimioterapie sau decitatina
12. Pacientii cu trombocitopenie care nu intra in aceaste categorii sau refractari la alte
tratamente se vor trata cu danazol
Refractarii la Danazol: antifibrinolitice
13. Pacientii fara indicatii de transplant sau resutati vor fi tratati cu:
-Factori de crestere hematopoietici
-Androgeni
-Imunomodulatori
-Chimioterapie
-Agenti de diferentiere sau modificatori epigenetici:
 amifostin
decitabin
trinenox (A2S3)
pentoxifilin + ciprofloxacin + dexametazon
acid valproic
calcitriol (1,25 dihidroxivitamina D)