Mielom Multiplu

• Definitie:
Malignitate B-celulara caracterizata prin proliferarea anormala
a unei singure clone de celule plasmocitare producatoare de
imunoglobuline monoclonale (proteina M)
Proliferarea clonala in maduva osoasa → leziuni osteolitice,
osteopenie, fracturi
• Incidenta:
- 2-3 / 100000 / an
- > varstnici (v. med = 66 ani)
- > barbati
- 1% din cancere, in general
- >10% din cancerele hematologice
Mielom Multiplu

• Forme clinice :
- Mielom Multiplu
- plasmocitom solitar
- leucemia cu celule plasmatice
• Proteina M :
- in 99% din cazuri detectata in ser sau urina
IgG > 50%, IgA 20-25%, IgE i IgD 1-3%
lant usor 20%
- 1% din cazuri este nonsecretant
 Mielom Multiplu

Manifestarile clinice sunt legate de anomaliile produse de Proteina M

monoclonala si de proliferarea maligna a celulelor plasmocitare
• proliferarea maligna a celulelor plasmocitare
- leziuni osteolitice multiple
- hipercalcemie
- supresie medulara (pancitopenia)
- formarea de tumori cu plasmocite
• Proteina M monoclonala
- scaderea nivelului de Ig normale
- hiperviscozitate
- interactioneaza cu factorii coagularii
- amiloidoza
- crioglobulinemia
Mielom Multiplu

Simptome clinice:
• Dureri osoase ( > toracice) 60%, fracturi patologice
• Astenie si fatigabilitate 32%
• Scadere ponderala 24%
• Paloare
• Infectii severe
• Insuficienta renala
• Diateza hemoragica
Observatie: Nu sunt prezente hepatomegalie, splenomegalie,
poliadenopatie)
 Mielom Multiplu – Complicatii
• Modificarile osoase: celulele mielomatoase
a) produc citokine, care:
- ↑ activitatea osteoclastica si
- ↓ activitatea osteoblastica
b) determina complicatii osoase → pot fi detectate prin Rx
- osteolize – 60%
- Osteoporoza
- compresiuni medulare 20%
- Radiculopatii
• Infectii
• Suppresie imuna si ↓functiei cel. plasmatice
• Pneumonii Streptococica si cu Gram Negativi
• Amiloidoza
- mai frecvent in MM cu lanturi usoare
Mielom Multiplu – Complicatii
• Afectare renala:
- ↑ creatininei Serice la 50% ( >2 la 20% la diagnostic)
- Nefropatie (Rinichi mielomatos)
Depozite mari in tubii distali: Precipitarea Lanturilor Usoare
- mai contribuie infectiile urinare, hipercalcemia, hiperuricemia, amiloidoza,
infiltratia cu plasmocite, hipervascozitatea.
• Afectare neurologica :
- paraplegie prin prabusire vertebrala sau prin compresiune medulara
realizata de tesutul mielomatos intrarahidian
- polineuropatie senzitivo-motorie produsa prin :
hipervascozitate,amiloidoza, etc.
Bilant pre-terapeutic
• Laborator:
a) Hemograma cu frotiu
• > Anemie normocitara, normocroma
• VSH
b) Biochimie: (ca, album., creat., LDH, CRP, B2M)
c) Ex. urinar
d) Electroforeza proteine serice si urinare – Proteina Monoclonala
• Rgf. Osoase
• Scintigrafii osoase
• Aspirat medular
• Biopsii osteo-medulare
Mielom Multiplu

Teste de laborator:
• VSH > 100
• Anemie – hematii in rulouri, trombocitopenie
• Plasmocitoza / maduva os. > 10 -15%
• Hiperproteinemie –ELFO,imunograma cu imunofixare
• hipercalcemie
• Proteinurie – proteinuria Bence-Jones
• Azotemie
• Alterarea testelor de coagulare
• Beta 2 microglobulina crescuta
• Citogenetic- hipoploidia- se asociaza frecvent cu rezistenta primara
la citostatice
Aspirat medular
• >10% celule plasmocitoide (5-100 %)
• ≥ 50% – prognostic prost
• Imunofixarea serica si urinara: detecteaza lanturile usoare, kappa sau
lambda → confirma ca proliferarea este monoclonala)
• IHC –pozitiv pt.: CD38, CD56, CD138
Mielom Multiplu – Criterii de diagnostic
Principii

• Prezenta proteinei M in ser si/sau urina

• Prezenta celulelor plasmocitare clonale sau plasmocitom
• Interesare viscerala:
• Hipercalcemie, insuficienta renala, anemie, multiple osteolize
Mielom Multiplu – Criterii de diagnostic

Criterii Majore
I. Plasmocitom in HP post-biopsie tisulara
II. Plasmocite mielomatoase in maduva osoasa > 30%
III. Proteina M monoclonal la electroforeza proteinelor serice
• IgG > 3,5g/dl,
• IgA > 2g/dl, lant usor > 1g/dl / urina pe 24h
Criterii Minore
a. Plasmocite mielomatoase in maduva osoasa 10-30%
b. Proteina M monoclonala la electroforeza proteinelor serice, dar in cantitate
mai mica decat cea mentionata mai sus
c. Leziuni osteolitice multiple
d. IgM Normala < 50mg, IgA < 100mg, IgG < 600mg/dl
Mielom Multiplu – Criteii de diagnostic

Diagnostic:

• I + b, I + c, I + d
• II + b, II + c, II + d
• III + a, III + c, I II + d
• a + b + c, a +b + d
 Mielom Multiplu – Stadializare
Stadializare clinica
• Este bazata pe nivelul de hemoglobina, calciu seric, imunoglobuline si leziuni osteolitice prezente
• ST I – Hb> 10g/dl
- Ca < 12mg/dl
- IgG< 5 g/dl
- IgA < 3 g/dl
- proteina Bence-Jones< 4 g/24h
- fara leziuni osteolitice, osteoporoza sau cu o leziune osteolitica
ST III – Hg<8,5 g/dl
- Ca> 12 mg/dl
- IgG > 7 g/dl
- IgA> 5g/dl
- proteina Bence-Jones >12g/24 h
- leziuni osteolitice multiple si/sau fracturi
ST II – este intermediar stadiilor I si III.
Pentru incadrarea in stadiul III este suficienta prezenta unui singur parametru.
 International Staging System
• Stadiul I – B2M < 3.5 mg/L si Album. Serica ≥ 3.5 g/dL
• Stadiul II – ce nu se incadreaza in I si III
• Stadiul III – B2M ≥ 5.5 mg/L
Mielom Multiplu – Factori de prognostic

• IP 3 sau 4
• Albumina Serica < 3 g/dL
• Cr Serica ≥ 2.0 mg/dL
• Trombocite <150,000
• Varsta ≥ 70 ani
• Beta-2-microglobulin > 4 mg/L
• Calciu Seric ≥ 11 mg/dL
• Hemoglobina < 10 g/dL
Mielom Multiplu – Factori de prognostic
• Prognosticul se coreleaza cu volumul tumoral
I. Masa tumorala mica
II. Masa tumorala medie (intermediara)
III. Masa tumorala mare
• Subclasificare f(creatinina)
A - creatinina < 2mg/dl
B - creatinina > 2mg/dl
• Factori de prognostic negativ :
- Anomalii citogenetice pe cromozomul 11 si 13
- beta-2 microglobuline > 2,5 ug/ml

SG / 5 ani = 31 %,
SG / 10 ani = 10 %
SG / 20 ani = 4 %
Mielom Multiplu – Tratament

• Pacienti < 65 - 70 ani

• HD- PCT (high-dose chemotherapy) cu transplant de celule stem autolog
• transplant de celule stem alogenic
• Pacienti > 65 ani
• PCT conventionala*
• PCT non-mieloablativa cu transplant de celule stem alogenic
Mielom Multiplu – Tratament

• PCT Conventionala * :
• Melflan + Prednison
RO 50-60%, Sm 2-3 ani
• M2 ( Vincristin, Melfalan, Ciclofosfamida, BCNU, Prednison)
• VAD (Vincristin, Adriamicina, Dexametazona)
• RO (Rata de raspuns obiectiv) = 50-60%
• SG pe termen lung = 5-10%
 Mielom Multiplu – Tratament
Noi metode
1. Talidomida, Bortezomib, Melfalan, Ciclofosfamida
• Melfalan, prednison, Talidomida
• Bortezomib, Dexametazona, Ciclofosfamida
• Bortezomib, Talidomida, Dexametazona
• Talidomida, ciclofosfamida, Dexametazona
• Bortezomib, Caelyx- doxorubicina pegilata
> pt. boala rezistenta sau resute
• > pt. candidatii pt. Transplant
2. PCT non-mieloablativa si transplant alogenic
Mielom Multiplu – Tratament

• Transplant autolog
• Pacienti < 65-70 ani
• Mortalitate terapeutic – indusa: 10-20%
• RO: 80%
• SG pe termen lung: 40-50%

• Transplant alogenic conventional

• Pacienti < 45-50 ani cu donor HLA-identic
• Mortalitate terapeutic – indusa: 40-50%
• SG pe termen lung: 20-30%
Mielom Multiplu – Tratament

• Tratament suportiv
• Eritropoetina
• Imunoglobuline
• Plasmafereza
• RT (radioterapie) – pt. lez. Focale, neresponsivi la PCT; paliativ
• Bisfosfonati
• Tratament substitutiv cu CER, CTS
• AINS, antalgice majore
• Allopurinol
Alte anomalii asociate cu Proteina monoclonala
• Proliferare de celule neoplazice
• Mielom multiplu
• Plasmacitom solitar
• Macroglobulinemia Waldenstrom
• Boala lanturilor grele
• Amiloidoza primara
Proliferare de celule cu semnificatie incerta
• Gamapatie monoclonala cu semnificatie incerta (MGUS)
• Proteina M tranzitorie
- infectii virale
- interventii de inlocuiri valvulare
• Malignitati
- cc. colon
- cc. mamar
• Dereglari/anomalii imune
- AIDS,
- varstnici
• Inflamatii Cronice
Gamapatia Monoclonala cu semnificatie incerta (MGUS)

• Prezenta constanta a proteinei M

• Nivele ale proteinei M : IgG < 3,5g; IgA < 2g LC < 1g/day
• Ig normala – nivele normale
• Plasmacitoza medulara < 5%
• Hemograma - normala
• Fara leziuni osteolitice
• Asimptomatica
 Gamapatia Monoclonala cu semnificatie incerta (MGUS)

• Proteina M
- 3% din populatia > 70 ani
- 15% din populatia > 90 ani
- MGUS este diagnosticat la 67% din pacientii cu proteina M
- Proteina M serica < 3 gm/dL
- Cel. Plasm. / medulo-osos: < 10%
- Absenta anemiei, Insuficienta renala, Hipercalcemia,leziuni osteolitice
- 10 – 16 % din pacientii cu MGUS dezvolta MM
- Tratament: observatie