BOLILE

CROMOSOMICE

1
 U.M.F IAŞI

1. DEFINIŢIA, FRECVENŢA, ETIO-PATOGENIA

BOLILOR CROMOZOMIALE

a). Definiţie:
Bolile cromozomiale (B.crz.) sunt produse de
anomalii cromozomiale – de număr sau structură
– vizibile (!) la microscop (inclusiv prin FISH), deci
≥ 4 Mb.
Ex. sdr. Down (trisomia 21);
sdr. Turner (monosomia X);
sdr. Velo-Cardio-Facial (del 22q11).

 Bolile cromozomiale sunt boli genetice dar (cu

rare excepţii) NU sunt ereditare. 2
 U.M.F IAŞI

b). Frecvenţa anomaliilor cromozomiale:

nou-născuţi vii → 0,7 – 1 % (>1:120)

(Hook et al, 1992= 0,83% + sdr cu microdeleţii)

gameţi (bărbaţi/femei normale şi fertile): →

10 % (spermatozoizi) 25 %
(ovule)
embrioni (std. preimplantator) → 25 %
embrioni 5-8 spt. (avorturi spontane) → 50 – 60 %
nou-născuţi morţi → 10%
TOTAL: 8 – 10% din toate sarcinile recunoscute clinic** 3
 U.M.F IAŞI
c). Tipuri de anomalii cromozomiale
(v.LP):
 Anomaliile cromozomiale:
 constituţionale sau dobândite;
 numerice (aneuploidii şi
poliploidii) sau
structurale:
 del, r, dup, i, dic, der
 inv, t (TRE; rob), ins.
 omogene sau în mozaic
 autozomale sau gonozomale.
 După consecinţele
fenotipice, an. crz. :
 neechilibrate (± crz) 48
=%
toate an. număr +
struct. neechilibrate
→ fenotip ANORMAL
echilibrate (fără 52 %
modif. crz. cantitative)
= TRE, INV, INS →
fenotip NORMAL
4
 U.M.F IAŞI

d). Cauzele anomaliilor cromozomiale

Anomaliile cromozomiale de
număr.
 Produse prin erori de distribuţie
(nedisjuncţie şi întârziere anafazică –
pt aneuploidii);
 Cauzele erorilor = necunoscute
 vârsta maternă creşte riscul de ND
(meioza I) :
 1:1000 – sub 25 de ani, ND maternă = 92% din tri 21
 1:100 – la 37 ani,
 1:10 – la 45 ani.
Explicaţie : particularităţile meiozei la
femeie(“ovulele au vârsta femeii”);

 alte cauze: doar 25% din copiii cu

trisomie 21 au mame peste 35 ani;
 NU intervin factori externi (!);
 gene de nedisjuncţie (?);
 5
“accidente” meiotice !?!
 U.M.F IAŞI

Anomaliile cromozomiale
de structură (v. LP):
 “ruperea” crz (agenţi
clastogeni) + reunirea
anormală a capetelor
rupte → crz. derivativi
 erori de recombinare
(Meioza I) ← CO inegal
(datorită structurii
genomului uman = “preţul
evoluţiei la Homo sapiens”).
 Boli cromosomice - date generale
 Anomaliile de număr sau structură
neechilibrate → fenotip anormal → cel mai
frecvent letal → avort spontan sau nou
născut mort.
 Incidenţa anomaliilor cromosomice
neechilibrate la n.n. = 1/250 → sindroame
cromosomice
 Trisomii complete
 Monosomie X
 Trisomii parţiale
 Monosomii parţiale.
7
 Boli cromosomice - date generale
 Indiferent de cromosomul afectat, toate
anomaliile cromosomice neechilibrate viabile
prezintă o serie de trăsături comune:
 tulburări de creştere şi dezvoltare pre- şi
postnatală;
 retard psiho-motor;
 tulburări de reproducere, manifestate prin:
sterilitate şi/sau infertilitate (avorturi repetate
sau naştere de copii plurimalformaţi morţi sau
vii);
 sindrom plurimalformativ specific fiecărei
anomalii în parte.

8
 Boli cromosomice - date generale

 Consecinţele anomaliilor cromosomice

neechilibrate numerice şi structurale
depind de mai mulţi factori:
 tipul anomaliei,
 cantitatea de material genetic activ
prezent pe cromosomul implicat
 mărimea dezechilibrului genic;
 tipul cromosomului afectat (autosom sau
gonosom)
 numărul de celule afectate; 9
 Trisomii
autosomale
10
 SINDROMUL DOWN

Determinat de trisomia 21
Incidenţa trisomiei 21 este de 1:650 nou-născuţi vii (1,5‰).
La nou-născut şi copil:
lungime şi greutate mică,
hipotonie musculară,
dismorfie facială - fante palpebrale mongoloide, nas mic cu
narine anteversate, protruzie linguală,
gât scurt, cu exces de piele pe ceafă,
mâini scurte şi late, cu brahidactilie, pliu palmar transvers unic
(pliu simian)
malformaţii viscerale (atrezie duodenală, imperforaţie anală,
defecte cardiace);
retard mental şi de dezvoltare (copil)
11
Semnele cardinale pentru diagnosticul de sindrom Down în perioada neonatală şi de sugar

Frecvenţă (%)
Semne
Reflex Moro redus 85
Hipotonie musculară 80
Profil facial plat 90
Fante palpebrale oblice în sus şi în afară 80
Urechi mici, rotunde, jos situate 60
Exces de piele pe ceafă 80
Pliu simian 45
Hiperlaxitate articulară 80
Modificări morfologice pelvine la examenul 70
radiografic
Hipoplazia falangei mijlocii a auricularului 60
Minimum 6 semne prezente = sdr. Down 12
 SINDROMUL DOWN

La adult:
retard mental sever,
hipostatură,
obezitate,
fante palpebrale mongoloide,
pete Brushfield (pete de culoare maronie localizate pe iris)
buze groase şi eversate,
brahicefalie,
microtie,
gât scurt

13
 SINDROMUL DOWN

Etiopatogenie:

trisomie 21 liberă omogenă (47,XX,+21 sau 47,XY,+21) -

92% dintre pacienţi;

translocaţie Robertsoniană neechilibrată între cromosomi

21 [46,XY,-21,rob(21q21q)] sau neomologi [46,XX,-
14,rob(14q21q)]; 5% din cazuri;

mozaic cromosomic de tip 47/46 (47,XY,+21 /46,XY) 3% din

pacienţi.

trisomie 21 parţială <0,1%. 14

Sindromul Down
 Sindromul Down poate fi depistat prin
screening şi disgnostic prenatal,
 testul triplu în sângele matern + ecografia
fetală:
 α-fetoproteina [valoare scăzută],
 gonadotrofina corionică umană [valoare crescută]
 estriol neconjugat [valoare scăzută]
 Confirmarea diagnosticului necesită
examen citogenetic pe amniocite sau
vilozităţi coriale.
15
 Sindromul Down
 Riscul de recurenţă al sdr. Down la următoarele
sarcini a unei femei care are un copil cu sdr. Down
este dependent de tipul de trisomie 21:
 fiind nesemnificativ în trisomii prin mozaic (<0,1%)
 redus în trisomia 21 liberă omogenă (aproximativ 1%)
 dacă unul din părinţi are o translocaţie Robertsoniană
echilibrată:
 moderat în trisomia 21 prin translocaţie Robertsoniană între
cromosomi neomologi (10%)
 total în trisomia 21 prin translocaţie Robertsoniană între cromosomi
omologi (100%)
 dacă copilul are translocaţie Robertsoniană, iar părinţii au
formulă cromosomică normală – risc redus ~1%
16
 Sindromul
Vârsta maternă (ani) Prevalenţa sindromului Down la naştere
‰ 1/ nn

Down
20 0,65 1560
25 0,74 1350
30 1,12 890
33 1,83 545
35 2,81 355
36 3,57 280 În absenţa altor cazuri de
37 4,59 220 sdr. Down în familie - riscul
38 5,98 170 de apariţie al sindromului
39 7,84 130 Down este dependent de
40 10,4 97 vârsta maternă
41 13,8 73
42 18,3 55
43 24,5 41
44 32,8 30
45 44,1 23
46 59,1 17
47 79,7 13
48 107 9
49 145 7
50 195 5
17
 SINDROMUL PATAU

Determinat de trisomia 13;

Incidenţă 1/5000-10.000 de naşteri;
Mortalitate crescută – 98% mor în primul an de viaţă;
 Fenotip:
holoprozencefalie - defect al liniei mediene (emisfer
cerebral unic, agenezie de corp calos, ventricul cerebral
unic, microftalmie/anoftalmie, ciclopie/proboscis,
despicătură velo-palatină mediană)
Întârziere de dezvoltare intrauterină (L, G ↓)
defect de scalp,
polidactilie,
unghii înguste şi convexe.
malformaţii cardiace şi cerebrale
Screening şi diagnostic prenatal citogenetic – triplu test +
18
ecografie fetală + amniocenteză
 SINDROMUL EDWARD

Determinat de trisomia 18;

Incidenţă 1/5000-8000 de naşteri;
Mortalitate crescută – 98% mor în primul an de viaţă;
 Fenotip:
dolicocefalie cu occiput proeminent,
dismorfie facială cu frunte teşită,
microretrognatism,
implantare joasă a urechilor, cu hipoplazia părţii
anterioare ("urechi de faun")
mâini cu degete flectate, încălecate,
picioare deformate “în piolet”.
malformaţii cardiace şi cerebrale,
Screening şi diagnostic prenatal citogenetic – triplu test +
ecografie fetală + amniocenteză
19
Monosomii
autosomale
parţiale
20
 SINDROMUL WOLF-HIRSCHHORN

 monosomia 4p-,
 incidenţă 1/50.000 de naşteri.
 fenotip
 hipotrofie staturo-ponderală marcată,
 dismorfie cranio-facială:
 microcefalie,
 hipertelorism,
 arcade sprâncenare proeminente,
 rădăcină nazală lărgită
 gură cu colţurile “căzute”
 anomalii auriculare
 anomalii cardiace
 defecte septale interatrial / interventricular
 retard mental sever.
 Regiune critică - 4p16
 Speranţa de viaţă este limitată, 1/3 din cazuri murind în primul an de viaţă. [5, 20]
21
 SINDROMUL CRI DU CHAT

 monosomia parţială 5p.

 incidenţa 1/50000 de naşteri,
 1%.copii cu retard mental sever
 semnele clinice sugar: plâns caracteristic,
microcefalie, dismorfie cranio-facială cu facies
rotund, hipertelorism, epicantus, urechi jos inserate.
 semne clinice copil mare (adult) dismorfia facială:
facies îngust, micrognaţie, ştergerea unghiului
mandibular, hipostatură.
 retard mental sever (QI =20).
 malformaţii cardiace şi anomalii genito-urinare.

 deleţie 5p15.2, [12, 13, 20, 27]

22
 Sindroame
produse prin
deleţii
submicroscopice

23
 Sindrom Deleţie Manifestări clinice
Sindrom Langer-Giedion del (8q24.1) Multiple exostoze, aspect particular al nasului, păr
(triho-rino-falangian) subţire, anomalii falangiene.

Sindrom “WAGR” del (11p13) Tumoră Wilms, aniridie, displazie genito-urinară,

retard mental.
Sindrom Prader-Willi del(15q11-q13) Hipotonie neonatală, retard mental, obezitate,
dismorfie facială, acromicrie.
Sindrom Angelman del (15q11-q13) Retard mental, hipostatură, ataxie, crize de râs.

Sindrom del (16p13.3) Retard mental, hipostatură, police şi haluce late.

Rubinstein-Taybi
Sindrom del (17p11.2) Retard mental, dismorfie, hiperactivitate,
Smith-Magenis automutilare.
Sindrom Miller-Dieker del (17p13.3) Lisencefalie, retard mental, dismorfie facială.

Sindrom Alagille del (20p11-p12) Colestază cronică, dismorfie facială, anomalii

vertebrale.
sindrom DiGeorge şi del (22q11.2) Hipoplazia timusului şi paratiroidelor, malformaţii
velo-cardio-facial cardiace, dismorfie facială, retard mental,
despicătură palatină.
24
 Sindromul Velo-cardio-
facial
 Microdeleţie 22q11.2
 clinic:
 Dismorfie facială caracteristică (nas bulbos cu
filtru lung, faţă alungită, gură mică, urechi
mici)
 Despicătură palatină sau insuficienţă velo-faringiană
→ dificultăţi de fonaţie
 Malformaţii cardiace (defecte septale, tetralogie
Fallot)
 Dificultăţi de învăţare
 Hipocalcemie

25
 Sindromul Velo-cardio-
facial
Etiologie
 Clasic
 Deleţie microscopică 22q11 - 15-20%
 FISH
 Deleţie submicroscopică 22q11.2 - 63%
 Absenţa deleţiei - 17%
 Regiune critică minimă - 480 kb
 5 gene candidat
 În 10-15% din cazuri, deleţia este moştenită de
la unul din părinţi după un model DA → risc de
recurenţă 50%
26
SINDROM PRADER-WILLI
 1/10.000-1/20.000 n.n.
 microdeleţie/deleţie 15q11-q13
 Hipotonie severă în perioada de nou-născut
 Dificultăţi de alimentaţie la sugar → gavaj
 Hiperfagie după 1 an → Creştere rapidă în greutate → Obezitate
hipotalamică
 Dismorfie craniofacială: Îngustarea diametrului bifrontal; Ochi cu
formă de migdală;Gură cu colţuri căzute
 Hipostatură;
 Hipogonadism:
 Hipoplazie genitală
 Pubertate întârziată
 Infertilitate
 Dezvoltare psihocomportamentală deficitară→ retard mental +
anomalii de învăţare
 Acromicrie;
27
 modificări genetice:
 deleţie 15q11-q13 de novo - prezente în 75% din cazuri
(întotdeauna de origine paternă), fiind caracterizate prin
absenţa unui segment cromosomic de aproximativ 3-4
Mb;
 disomia uniparentală maternă a cromosomului 15
prezentă în 20% din cazuri, fiind consecinţa “salvării” a
unei trisomii 15, anomalie corelată cu vârsta maternă
înaintată;
 deleţia interstiţială 15q11-q13 moştenită pe linie paternă
în cazul malsegregării meiotice a cromosomilor derivativi
în inserţii echilibrate, prezentă în 2-4% din cazuri;
 mutaţia centrului de amprentare, care controlează
modificările epigenetice ale genelor amprentate din
regiunea 15q11-q13, a fost identificată în 1% din cazuri. 28
Aneuploidii
gonosomale
29
 SINDROMUL TURNER

monosomia X, singura monosomie viabilă:

Monosomie X omogenă;
Monosomie X în mozaic;
Monosomie X parţială prin deleţie de X, cromosom X
inelar, isocromosom X.
1/2500-1/5000 din nou-născuţii de sex feminin,
haploinsuficienţa genelor de pe cromosomul X ce scapă
inactivării. [16, 19, 20, 21, 51]

30
 SINDROMUL TURNER

clinic
la naştere,
copil de sex feminin,
lungime mai mică decât normal,
limfedem (dur, nedureros, tranzitoriu) la nivelul
mâinilor şi picioarelor,
gât scurt, cu exces de piele pe ceafă şi/sau pterygium
coli
distanţă intermamelonară mare. [16, 19, 20, 21, 51]

31
 SINDROMUL TURNER

clinic
Postpubertar
triada: hipostatură – amenoree primară -
caractere sexuale secundare feminine deficitare.
sterilitate primară şi definitivă.
glande mamare puţin dezvoltate,
pilozitate axilară absentă,
pilozitate pubiană redusă.
organele genitale externe infantile,
uter hipoplazic. [16, 19, 20, 21, 51]

32
 SINDROMUL TURNER

alte semne clinice

dismorfie cranio-facială necaracteristică (aspect matur al feţei, facies
triunghiular, epicantus, fante palpebrale antimongoloide, palat înalt,
anomalii dentare).
linia joasă de inserţie a părului pe ceafă, terminată în trident,
diametrul biacromial mai mare decât cel bitrohanterian,
torace evazat cu distanţă intermamelonară crescută,
cubitus valgus
scurtarea metacarpianului IV,
unghii convexe hipoplazice,
nevi pigmentari.
malformaţii congenitale renale sau cardiace, de obicei coarctaţie de
aortă sau defect septal atrial.
Inteligenţa este normală sau la limita inferioară a normalului, [16,
19, 20, 21, 51]
33
 SINDROMUL TURNER

Tratament. Schemele de tratement în ST sunt diferenţiate în funcţie de vârstă şi de

eventualele complicaţii..
Corecţia deficitului de creştere este efectuată în trei intervale de vârstă:
•în timpul copilăriei (2-10 ani) este utilă administrarea de supradoze de GH (hormon
de creştere); tratamentul trebuie iniţiat cât mai devreme posibil şi să fie continuu;
terapia cu GH nu mai este utilă după 10 ani când receptorii pentru hormon nu mai
răspund la supradoze;
•după vârsta de 11 ani (vârsta de debut a pubertăţii la fete) se aplică timp de 1 an –
1 an şi jumătate o terapie cu oxandrolon (un hormon androgen slab) care stimulează
creşterea pe lungime a oaselor;
•după vârsta de 12-13 ani se aplică terapie substitutivă cu hormoni sexuali feminini
(preparate ce conţin estrogeni şi progesteron); acest tratament se face cu pilule
contraceptive (conţin dozele optime de estrogeni şi progesteron) fiind preferabilă
administrarea de preparate microdozate, bazate pe hormoni naturali.
După vârsta normală de debut a pubertăţii, se face corecţia deficitului de feminizare
prin administrare de amestecuri de estrogeni şi progesteron (pilule contraceptive).
Această terapie trebuie continuată până în apropierea vârstei normale de instalare a
menopauzei (40-50 ani).
34
 SINDROMUL KLINEFELTER

•boală genetică determinată de trisomia XXY,

•cea mai frecventă anomalie gonosomală la sexul masculin
→ 1/1000 nn ♂.
•În trisomiile XXY omogene ← cromosomul X suplimentar
matern
•corelaţie statistică între riscul de sindrom Klinefelter la copil
şi vârsta maternă avansată în momentul concepţiei.
•Particularităţile clinice sunt determinate de prezenţa
suplimentară a cromosomului X.
•prezenţa în exces a genelor de pe cromosomul X →
anomalii în formarea testiculilor → disgenezie testiculară →
lipsa secreţiei de androgeni + azoospermie → sterilitate
masculină primară şi definitivă.
35
 SINDROMUL KLINEFELTER
diagnosticată postpubertar ← întârzierea dezvoltării caracterelor
sexuale secundare masculine.
semne clinice :
•statura înaltă,
•asocierea între microorhidie şi penis normal (disociaţie peno-
orhitică),
•sterilitate masculină
•inadaptabilitate socială.
•sexualizare masculină deficitară:
•pilozitate facială, axilară şi tronculară absente
•pilozitate pubiană redusă cu aspect ginoid,
•corp cu conformaţie de tip feminină (şolduri mai late decât
umerii),
•voce înaltă,
•adipozitate cu dispoziţie ginoidă.
•azoospermie 36
•ginecomastie
 TULBURĂRI DE REPRODUCERE DE CAUZĂ

CROMOSOMICĂ

 Sterilitatea - imposibilitatea unui individ de

a forma gameţi fecundanţi

 Infertilitatea - terminarea unei sarcini prin

avort sau naşterea unui copil anormal.
 avorturi spontane repetate,
 naşterea de copii morţi plurimalformaţi,
 naşterea de copii vii plurimalformaţi
 asociearea acestor particularităţi
37
 STERILITATEA DE CAUZĂ CROMOSOMICĂ
 10-15% din cupluri sunt sterile → sterilitate:
 masculină (20%)
 feminină (38%)
 de cuplu (27%)
 idiopatică (15%).
 factorii implicaţi în sterilitate sunt:
 genetici,
 endocrini,
 anatomici,
 imunologici
 de mediu.
 factori emoţionali sau psihologici.

38
 STERILITATEA DE CAUZĂ CROMOSOMICĂ

 sterilitatea poate fi:

 hipotalamică
 hipofizară hipogonadism hipogonadotrop
 Gonadică → hipogonadism hipergonadotrop,
 Postgonadică – fără hipogonadism.
 Sterilitatea gonadică:
 definitivă
 determinată de mutaţii:
 cromosomice
 genice.

39
STERILITATEA CROMOSOMICĂ FEMININĂ
Sindromul Turner
 monosomia X → insuficienţă ovariană → ↑ FSH şi LH +
↓ estrogeni şi progesteron → sterilitate primară şi
definitivă.
 absenţa dezvoltării pubertare şi menarhei → 90% din
cazuri
 deleţiile Xp11:
 → insuficienţă ovariană în jumătate din cazuri.
 50% cazuri cicluri menstruale prezente + fertilitatea rareori
prezentă.
 deleţiile Xp21 → amenoree secundară şi sterilitate.
 deleţiile Xq13-q26 → absenţa telarhei + amenoree
primară + hipogonadism hipergonadotrop.
 Mecanismele insuficienţei ovariene - pierderea unei
(unor) gene esenţiale pentru dezvoltarea normală a
ovarelor → absenţa genei modifică meioza → atrezia
foliculară.

40
 STERILITATEA CROMOSOMICĂ FEMININĂ
Sindromul triplo X
 de obicei fenotip necaracteristic şi fertiltate prezentă.
 Uneori amenoree secundară precoce.
Translocaţiile X-autosom
 Translocaţiile X-autosom (15, 21, 22) sunt anomalii cromosomice rare.
 În translocaţiile echilibrate, inactivarea se face preferenţial pe
cromosomul X normal (Xn) în timp ce cromosomul X cu translocaţie
(Xt) rămâne activ.
 În translocaţii X-autosom neechilibrate → inactivare preferenţială a
cromosomului Xt.
 1/2 din femeile purtătoare sterile.
 Sterilitatea poate fi consecinţa: unui efect de poziţie, a deleţiei unei
gene esenţiale pentru funcţia ovariană sau a afectării activităţii
cromosomului X în cursul mitozei şi meiozei celulelor germinale.

41
 STERILITATEA CROMOSOMICĂ MASCULINĂ
Sindromul Klinefelter
 trisomia XXY → principala cauză de sterilitate masculină.
 Prezenţa suplimentară a unui cromosom X → disgenezie
testiculară → dispariţia progresivă a celulelor germinale →
deficit de sinteză a testosteronului.
 azoospermie.
 uneori la cazurile cu mozaic 46,XY/47,XXY (la vârste
tinere) → oligospermie.
 Distrugerea tubilor seminiferi şi atrezia celulelor germinale
consecinţa unui efect de dozaj genic, indus de prezenţa a
doi cromosomi X.

42
 STERILITATEA CROMOSOMICĂ MASCULINĂ
Bărbaţii XYY
 În trisomia XYY există o afectare a fertilităţii cu hipofertilitate
 Consecinţa unei vezicule sexuale anormale, prin asocierea
cromosomilor Y şi a cromosomului X → dificultăţi de spermatogeneză
→ ↓ nr. spermatozoizi.
Trisomiile autosomale
 trisomia 21 + trisomia 8 în mozaic → sterilitate masculină.
Bărbaţii XX
 1/10000 – 1/20000 de bărbaţi
 anomalie a determinismului sexual
 80% dintre cazuri ← translocaţia genei SRY (Sex-determing Region of
chromosome Y) de pe cromosomul Y pe cromosomul X în cursul
meiozei paterne.
 fenotip de sindrom Klinefelter + talie normală.
 Atrofie testiculară postpubertar
 Diagnostic prin tehnica FISH - sonde specifice regiunii SRY

43
 STERILITATEA CROMOSOMICĂ MASCULINĂ

Anomalii structurale ale cromosomului Y

 15% dintre subiecţii cu azoospermie
 6% dintre subiecţii cu oligospermie severă.
 afectare testiculară ← absenţa unor Yq
 Cele mai frecvente anomalii - microdeleţiile Yq.
 Majoritatea sunt de novo
 identificate la 3-18% dintre bărbaţii cu azoospermie
nonobstructivă şi la 5-10% dintre bărbaţii cu
oligospermie severă.
 Evidenţierea microdeleţiilor cromosomului Y poate
fi realizată prin tehnica PCR.
44
 STERILITATEA CROMOSOMICĂ MASCULINĂ
Anomalii structurale ale cromosomului Y
 microdeleţiile Y → modificări anatomopatologice testiculare
(absenţa completă a celulelor germinale ↔ blocarea
spermatogenezei).
 regiunea critică în microdeleţiile Y - Yq11.23 denumită AZF
(AZoospermia Factor).
 Regiunea AZF a fost împărţită în trei domenii notate:
AZFa, AZFb şi AZFc.
 Deleţiile subregiunii AZFa sunt rare (1-5%) dar severe, fiind
asociate cu absenţa celulelor germinale - gene implicate USP9Y şi
DBY .
 Deleţiile AZFb (16%) şi AZFc (60%)
 mai frecvente,
 blocarea spermatogenezei.
 la nivelul regiunii AZFb a fost identificată gena RBMY.
 la nivelul regiunii AZFc a fost identificată gena DAZ care codifică o
proteină ce se fixează pe ARN şi este exprimată doar în celulele
germinale testiculare. 45
 STERILITATEA CROMOSOMICĂ MASCULINĂ
Anomalii structurale echilibrate
 inversii şi translocaţii (inserţii, reciproce şi Robertsoniene) cauzează
sterilitate masculină prin afectarea formării veziculei sexuale datorită
prezenţei cromosomului(ilor) derivativ(i).
 Inversiile cromosomilor 1, 2, 3, 5, 6, 7 şi 9 au fost asociate cu
sterilitatea masculină, incidenţa lor fiind de 8 ori mai mare decât la
persoanele normale.
 Translocaţiile reciproce şi inserţiile reprezintă cauza sterilităţii
masculine în aproximativ 1% din cazuri, incidenţa fiind mai mare în
azoospermii.
 Azoospermia este consecinţa unei blocări a spermatogenezei, indusă de
modificarea configuraţiei meiotice normale.
 Translocaţiile Robertsoniene sunt implicate în circa 0,7% dintre
cazurile cu sterilitate masculină, cea mai frecventă fiind translocaţia
rob(13;14).
 Afectarea fertilităţii variază de la o spermatogeneză cvasinormală până la
blocarea aproape completă a spermatogenezei.

46
 INFERTILITATEA CROMOSOMICĂ

Avorturile spontane
 pierderea inexplicabilă a unei sarcini, înainte
ca fătul să fie capabil să supravieţuiască
extrauterin (< săptămâna 20)
 Frecvenţa avorturilor spontane variază între
12 şi 50%, dependent de modul de evaluare
a sarcinii.
 În sarcinile depistate clinic, rata avorturilor
spontane este de 12-15%, majoritatea
pierderilor de sarcină producându-se între
săptămânile 7 şi 11 de gestaţie. 47
 INFERTILITATEA CROMOSOMICĂ

Avorturile spontane
 toate tipurile de anomalii cromosomice neechilibrate.
 5% din produşii de concepţie umani prezintă aneuploidie, dar este
posibil ca această valoare să fie subestimată, deoarece mulţi embrioni
aneuploidie îşi întrerup evoluţia înainte ca sarcina să devină evidentă
clinic.
 au fost identificate toate tipurile de trisomie. Trisomia 16 este cea mai
frecventă trisomie (26,9% dintre trisomii) dar cea mai frecventă
aneuploidie este monosomia X (1/4 din totalul aneuploidiilor).
 Trisomiile gonosomale au o frecvenţă redusă în produşii de avort
(0,2%) ceea ce atestă severitatea mică a acestora.
 Triploidia reprezintă aproximativ 15% din totalul anomaliilor
citogenetice identificate la produşii de avort.
 Tetraploidia induce 5% din avorturile spontane, majoritatea acestora
producându-se în săptămânile 10-14 de gestaţie.
 Anomaliile cromosomice structurale neechilibrate determină 2% dintre
avorturile spontane, jumătate dintre aceste anomalii fiind de novo.

48
 INFERTILITATEA CROMOSOMICĂ

Avorturile recurente
 existenţa a mai mult de 2 avorturi spontane consecutive la
acelaşi cuplu.
 0,8-1% din cupluri au mai mult de 3 avorturi spontane
consecutive.
 Riscul de recurenţă:
 12% după un prim avort spontan,
 24% după două avorturi spontane consecutive
 36% după mai mult de 3 avorturi spontane consecutive.
 Principalele cauze de avorturi recurente sunt:
 malformaţiile uterine (15-30% din cazuri)
 bolile endocrine (defecte ale fazei luteale, sindromul ovarelor
polichistice – 23-40% din cazuri)
 cauzele genetice (anomalii cromosomice şi boli monogenice)
 tulburările imunologice (bolile autoimune caracterizate prin
formarea de autoanticorpi).
49
 INFERTILITATEA CROMOSOMICĂ

Avorturile recurente
 anomalii cromosomice structurale neechilibrate
 translocaţii neechilibrate
 5% din avorturile recurente.
 unul dintre membrii cuplului purtător al unei translocaţii echilibrate
(reciprocă sau Robertsoniană).
 80% dintre sarcinile unei femei purtătoare de translocaţie
echilibrată se încheie prin avort spontan,
 16% se finalizează prin naşterea unui copil sănătos,
 4% se termină prin naşterea unui copil cu un sindrom
plurimalformativ,.
 Inversiile cromosomice
 0,3% dintre avorturile recurente,
 riscul de naştere a unui copil anormal este de 4-8%.
 Inversiile paracentrice au un risc mult mai mic decât cele
pericentrice.
50
 INDICATIILE PRACTICE ALE STUDIULUI
CROMOSOMILOR UMANI
 La indivizii cu stări intersexuale, analiza cromosomilor
permite stabilirea concordanţei între sexul genetic şi cel civil
precum şi decelarea unor eventuale anomalii cromosomice.
 La indivizii cu sindroame plurimalformative (trei sau mai
multe malformaţii) cu sau fără retard mental, este utilă
efectuarea analizei cromosomice, deoarece poate fi
identificată prezenţa unei anomalii cromosomice numerice
sau structurale neechilibrate mici; analiza cromosomică
este importantă chiar şi când diagnosticul clinic este cert,
ca în sindromul Down, deoarece permite depistarea tipului
de dezechilibru cromosomic, aspect important pentru
acordarea sfatului genetic.
 În debilităţile mentale de cauză necunoscută, cu sau
fără tulburări de comportament, efectuarea cariotipului
poate indica prezenţa unei anomalii cromosomice
structurale neechilibrată.
51
 INDICATIILE PRACTICE ALE STUDIULUI
CROMOSOMILOR UMANI
 La persoane cu dezvoltare anormală a caracterelor
sexuale secundare (de exemplu băieţi cu pilozitate
sexuală redusă şi voce înaltă) sau întârzierea apariţiei
pubertăţii (în special la fete cu talie mică sau la băieţi
longilini) efectuarea cariotipului permite identificarea unei
anomalii gonosomice (monosomie X sau trisomie XXY).
 La cuplurile cu sterilitate primară de origine
nedeterminată efectuarea cariotipului poate releva o
anomalie gonosomică sau o anomalie structurală
echilibrată.
 La cuplurile cu avorturi spontane repetate sau copii
născuţi morţi, efectuarea cariotipului poate indica prezenţa
unei anomalii cromosomice echilibrate, răspunzătoare de
accidentele reproductive. Efectuarea cariotipului la
produşii de avort poate indica existenţa unei anomalii
numerice sau a unei anomalii cromosomice structurale
neechilibrată letale.
52
52
 INDICATIILE PRACTICE ALE STUDIULUI
CROMOSOMILOR UMANI
 La părinţii copiilor cu anomalii structurale neechilibrate
(cu boli cromosomice), efectuarea cariotipului este
necesară, deoarece poate releva prezenţa unei anomalii
cromosomice structurale echilibrate, La rudele apropiate
ale indivizilor cu anomalii cromosomice echilibrate
efectuarea cariotipului poate releva aceeaşi anomalie,
aspect important pentru stabilirea riscului de recurenţă al
anomaliei.
 La persoanele expuse la acţiunea unor agenţi mutageni
(radiaţii ionizante, agenţi alchilanţi) efectuarea analizei
cromosomice permite, uneori, identificarea unor anomalii
cromosomice structurale neechilibrate dobândite, de tipul
cromosomilor inelari sau cromosomilor dicentrici.

53
 INDICATIILE PRACTICE ALE STUDIULUI
CROMOSOMILOR UMANI
 În unele forme de cancer, efectuarea cariotipului poate releva o
anomalie cromosomică structurală dobândită. Astfel, în leucemia
mieloidă cronică poate fi identificat cromosomul Philadelphia 1
(translocaţie între cromosomii 9 şi 22) în retinoblastom există o deleţie
13q−, iar în tumora Wilms (nefroblastom) poate fi identificată o deleţie
11p−. Detecţia anomaliei cromosomice specifice este utilă pentru
identificarea recidivelor şi, în unele cazuri, pentru stabilirea
prognosticului pacienţilor.
 Diagnosticul prenatal este indicat pentru cuplurile cu risc crescut (un
părinte purtător al unei anomalii cromosomice echilibrate, cupluri care
au avut copii cu anomalii cromosomice neechilibrate, vârstă maternă
avansată – peste 35 de ani - în momentul concepţiei). Realizarea
analizei cromosomilor din celulele fetale (din lichidul amniotic sau
vilozităţile coriale) permite evidenţierea unor anomalii cromosomice
numerice sau structurale neechilibrate. În cazul identificării unor
anomalii cromosomice cuplul parental poate opta pentru întreruperea
sarcinei.

54