1.

Introducere

Cancerul de colon reprezint o problem important de sntate public, ocupnd locul 4 n lume n ceea ce privete frecvena. Distribuia geografic este variabil, incidena fiind mai mare n rile puternic dezvoltate cum sunt SUA, Europa de Vest i de Nord, Australia, Noua Zeeland. Mai mult, n ultimii ani, incidena cancerului de colon s-a dovedit a fi n continu cretere. Acest fapt este nregistrat att n rile puternic dezvoltate ct i n rile din Estul Europei, implicit i n Romnia, fapt datorat modificrii obiceiurilor alimentare i stilului de via ale populaiei, care au devenit tot mai occidentale. Astfel, n SUA un studiu publicat in numarul din iunie 2009 in revista Cancer Epidemiology Biomarkers and Prevention din USA , efectuat pe o perioada de peste 10 ani, demostreaza peste 10 000 noi cazuri de cancer colonic atat la barbatii cat si la femeile cu varsta cuprinsa intre 20 si 49 de ani1. Totodat, noile cazuri i mori din cauza cancerului colo-rectal n Statele Unite n 2012 se estimeaz a fi urmtoarele: - cazuri noi: 103,170 (colon); 40,290 (rectal) mori: 51,690 (colon and rectal combinate)

ncepnd cu 2007, ultimul an pentru care avem statistici nnoite, procentajele anuale ale incidenei i mortalitii cancerului de colon n Statele Unite au sczut considerabil comparative cu cele din 1975: rata incidenei era aproximativ de 45 de cazuri noi diagnosticate la 100.000 de oameni, iar rata mortalitii era aproximativ de 17 mori la 100.000 de oameni. A fost estimate c jumtate din acest declin poate fi atribuit schimbrilor n factorii de risc, i jumtate dezvoltrii screeningului pentru cancerul colo-rectal2. Creterea incidenei cancerului de colon poate fi explicat i printr-o evoluie i perfecionare rapid a mijloacelor de diagnostic, prin creterea accesibilitii la centrele de diagnostic i/sau printr-o mai bun educaie sanitar a populaiei. Introducerea i rspndirea colonoscopiei ca metod de diagnostic i de screening, utilizarea la scar larg a Tomografiei Computerizate i a Rezonanei Magnetice Nucleare n diagnosticul i stadializarea cancerului de colon au condus la identificarea unui numr tot mai mare de pacieni care necesit tratament de specialitate. Metode imagistice moderne cum sunt laparoscopia de diagnostic sau colonoscopia virtual pot asigura depistarea mult mai precoce a cazurilor de cancer de colon pentru a permite un tratament
1 2

http://www.gastromed.ro/Cancerul-de-colon.html, n data de 15.07.2012; http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/cancer-advances-in-focus/colorectal, n data de 18.07.2012; 2

adecvat. Evoluia anesteziei i a tehnicilor chirurgicale au permis efectuarea de intervenii chirurgicale cu intenie de radicalitate la pacieni care, pn nu demult, beneficiau doar de intervenii paliative datorit gradului avansat de evoluie a bolii sau multiplelor tare asociate. Progresele tehnice cu aplicaii n chirurgie includ dispozitive de hemostaz, de sigilare vascular sau de sutur mecanic. Acestea au devenit rutin n chirurgia cancerului de colon conducnd complicaiilor postoperatorii locale la diminuarea timpului operator i a

sau generale. De asemenea, au contribuit la

extinderea indicaiilor chirurgicale pentru cazurile local avansate, cu practicarea de rezecii multiviscerale n bloc i pentru cazurile cu determinri secundare la distan, cu metastazectomii sincrone sau metacrone efectuate n condiii sigure i fr creterea morbiditii sau mortalitii. i n cazul interveniilor chirurgicale de urgen, atitudinea chirurgical este mai agresiv, cu intervenii de rezecie colic extins n caz de ocluzie intestinal i/sau peritonit sau interveniile seriate cu decomprimarea iniial a colonului i rezecie colic n timpul 2. n oricare din cele dou variante, rezolvarea cazului presupune o intervenie chirurgical cu intenie sau a supravieuirii la distan. Un aspect foarte important este i perfecionarea tratamentelor adjuvante folosite la pacienii cu cancer de colon avansat. Chimioterapice noi ca Irinotecan-ul sau Ralitrexed-ul folosite n stadiile III i IV de cancer de colon asigur o supravieuire mai bun fa de terapiile anterioare cu mbuntirea calitii vieii pacienilor. Cu toate c progresele obinute n anestezie i chirurgie sunt rezultatul cercetrilor tiinifice i clinice, ele au fost influenate i de politici manageriale i guvernamentale de reducere a costurilor de spitalizare. Astfel a aprut un nou concept fast track surgery sau ERAS (Early Rehabilitation After Surgery). Scopul acestui concept este de a optimiza managementul perioperator al pacientului n vederea reducerii morbiditii, de a accelera recuperarea pacientului dup o intervenie chirurgical i, nu n ultimul rnd, de a reduce spitalizarea postoperatorie i costurile 3. Cu toate c programele de reabilitare rapid pot reduce costurile, acestea nu sunt dezvoltate
3

de

radicalitate,

iar

evoluia

ulterioar

pacienilor nu nregistreaz diferene semnificative n privina morbiditii, mortalitii

Drd. Bic Marius, Managementul modern n tratamentul chirurgical al cancerului de colon tez de doctorat, Craiova, 2011; 3

pentru reducerea costurilor ca scop n sine ci pentru ca pacientul s beneficieze de un status funcional postoperator mbuntit, externarea rapid reprezentnd doar un beneficiu adiional. n Romnia, cancerul colorectal crete n inciden: 21 de cazuri noi/an /1000 locuitori la brbai i 11,4 cazuri noi/an/1000 la femei, prevalena de 54,6%/1000, iar mortalitatea de 11,6%/1000. Incidena cancerului colorectal este considerat medie (18,55%/1000 locuitori), constatndu-se, n ultimii 10 ani, o cretere marcat a acesteia, de la 10,1%/1000 n 1989 la 18,55%/1000 n 1999. Mortalitatea prin cancer colorectal n Romnia a urmat o cretere constant, de la 14/1000 pentru brbai i 18,3/1000 pentru femei, n anii 60-90, pn la 22,2/1000 n anii 1995-20034. Informaiile obinute de la NIS (Institutul Naional de Statistic) au artat o cretere a numrului de noi cazuri de CCR (cancer colorectal) de la 2971 la 5185, care nseamn o cretere cu 74,5%; n privina incidenei nseamn o cretere de la 13,5/100000 la 23,57. Mai mult de jumtate (55.8%) din noile cazuri de CCR au fost diagnosticate n 14 judee (mai puin de o treime din populaie). O frecven ridicat de CCR pare legat de raportul urban/rural, dezvoltarea economic, venitul mediu, dar de asemenea i de accesul la o unitate endoscopic. Informaiile culese de la patru centre universitare au artat acelai ascendent al trendului epidemiologic5.

4 5

Drd. tefan gheorghe, Cancerul colorectal local avansat tez de doctorat; http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17571541 4

2. Anatomia chirurgical a colonului

Colonul este partea intestinului gros cuprinsa ntre cec si rect. Se ntinde de la valva ileocecal pna n dreptul celei de-a treia vertebr sacral unde se continu cu rectul. n traiectul su formeaz cadrul colic cruia i se disting patru pri : colonul ascendent, transvers, descendent i sigmoid . Cecul este prima poriune a intestinului gros, cu o lungime medie de 6 cm, laime 7 cm , volumul de 200 400 ml. Peretele anterior al cecului vine n raport cu peretele anterior al abdomenului, iar peretele posterior cu muchiul iliac si muschiul psoas prin intermediul peritoneului posterior. Inferior are raporturi cu unghiul format de peretele abdominal anterior i fosa iliac dreapt. Pe faa postero-median n cec, la o distan de 2 3 cm de valva ileocecal se deschide apendicele vermiform, un organ rudimentar , de forma cilindric i o lungime ce variaz ntre 2 20 cm .

Colonul transversal Colonul ascendent Colonul descendent Cecul Apendicele Colonul sigmoid Rect

n ce privete vascularizatia cecului si apendicelui menionm c arterele sunt ramuri ale arterei ileocolice, ramura dreapt a arterei mezenterice superioare care la rndul ei se ramific n ramura recurent ileac, artera cecal anterioar i posterioar i artera apendicular . Venele sunt aflueni ai venei ileocolice i prin aceasta a venei mezenterice superioare . Limfaticele dreneaza limfa n ganglionii mezenterici superiori duodeno-pancreatici, trunchiul celiac. Inervaia se realizeaz prin fibre efectoare care provin din nervul vag i simpatic i fibre receptoare care ptrund n mduv prin rdcinile posterioare.

Colonul ascendent are o lungime medie de 13 15 cm. Proiectat pe peretele anterior al abdomenului, acesta corespunde flancului drept al peretelui abdominal. Iniial este intraperitoneal apoi se culc pe peretele posterior al abdomenului devenind retroperitoneal. Anterior, medial si lateral este acoperit de peritoneul parietal prin intermediul cruia vine n raport cu ansele intestinului subire. Medial i posterior vine n raport cu muchiul psoas i partea descendent a duodenului lateral. La suprafaa colonului ascendent se observ hausterele, teniile i apendicele epiploice . Colonul transvers se ntinde ntre flexura colic dreapt i flexura colic stng, avnd o lungime de circa 40 50 cm , o direcie oblic i puin ascendent, formnd ntre cele dou flexuri o ans cu concavitatea superioar. Flexura colic dreapt, retroperitonean, vine n raport cu faa posterioar a rinichiului drept, partea descendent a duodenului i parial cu capul pancreasului. Flexura colic stng, retroperitonean ncrucieaz faa anterioar a rinichiului stng, n partea ei superioar. ntre cele dou flexuri colonul transvers este mobil, fiind legat de peretele posterior prin mezocolonul transvers care este legat de curbura mare a stomacului prin ligamentul gastrocoloic. Lateral, flexurile colice se leag de peretele lateral, respectiv de diafragm prin ligamentul frenocolic drept (susine marginea lobului drept hepatic i stng) i stng (susine splina). La nivelul colonului transvers, tenia mezocolic este situat posterior sau posteromedial, tenia omental anterior, iar tenia liber inferior . Apendicele epiploice sunt numeroase i ataate pe un singur rnd n lungul teniei libere. Colonul descendent are o lungime de 25 cm i se ntinde ntre flexura colic stng i pn n fosa iliac stng, fiind un organ retroperitoneal. Raporturi: este anterior cu ansele intestinului i omentul mare, posterior cu diafragmul i marginea lateral a rinichiului stng; medial cu colonul inferior al rinichiului stng i cu ansele jejunale i ileale; lateral n anul paracolic stng n partea superioar a acestuia se gseste ligamentul frenocolic stng; inferior ajunge n unghiul dintre fosa iliac stng i peretele anterior al abdomenului . Colonul sigmoid msoar circa 40 cm i se ntinde de la strmtoarea superioar a pelvisului i articulaia iliac stng pn la nivelul celei de-a treia vertebre sacrate unde se continu cu rectul. Este intraperitoneal i mobil prin mezocolonul sigmoid. Prima parte vine n raport cu peretele lateral stng al pelvisului i formaiunile de la acest nivel ; a doua poriune este situat la brbat n escavaia recto vezical, iar la femeie n escavaia recto uterin, avnd o direcie transversal spre dreapta; a treia parte are un traiect posterior i ctre linia median continundu-se cu rectul. Se deosebete de restul colonului prin aceea c cele trei tenii se reduc la nivelul su la dou benzi late (una anterioar i una posterioar), prin

prezena mai multor apendici epiploici, iar haustrele sunt mai terse comparativ cu restul colonului . n ceea ce privete vascularizaia i inervaia, amintim c arterele sunt ramuri din artera mezenteric superioar i inferioar. Artera mezenteric superioar particip la irigaia colonului drept prin artera ascendent (ramura ileocolic), artera colic dreapt i artera colic medie. Artera mezenteric inferioar particip la irigaia colonului stng prin artera colic stng i arterele sigmoidene (superioar, medie, inferioar). n mezocolonul transvers, ntre ramura stng a arterei colice medii i ramura dreapt sau ascendent a arterei colice stngi se formeaz o anastomoz ntre ramura ascendent a arterei sigmoidiene inferioare i ramura terminal a arterei mezenterice inferioare. Venele nsoesc arterele amonime i sunt afluenii venelor mezenteric inferioar i mezenteric superioar, care mpreun cu vena splenic particip la formarea venei porte. Limfa este drenat de ganglionii epiploici, paracolici, intermediari i n final ganglionii mezenterici superiori i inferiori . Inervaia autonom a colonului este asigurat de fibre aferente simpatice i parasimpatice. Fibrele autonome preganglionare ajung n plexul celiac, mezenteric inferior i mezenteric superior, iar cele post-ganglionare simpatice ajung la colon prin plexurile periarteriale. Plexurile autonome din peretele intestinal sunt n numr de trei: subseros, mienteric i submucos.

3. Stadializarea cancerului de colon

Majoritatea autorilor apreciaz c cel mai important factor pentru supravieuire i recidiv dup rezecia potenial curativ este stadiul cancerului colorectal, care este determinat, n principal, de adncimea penetrrii n peretele colorectal i de prezena i numrul ganglionilor limfatici pozitivi. Au fost identificai i ali factori de apreciere a prognosticului : aspectul macroscopic al tumorii, invazia vaselor limfatice, invazia vaselor sanguine, caracterul invaziv al marginilor tumorale i tipul tumoral, vrsta, sexul, invazia venoas, invazia perineural i altele. Stadializarea cancerului colorectal s-a dovedit a fi dificil, ea suferind n timp numeroase modificri. Prima clasificare a fcut-o Dukes n 1932 i de atunci clasificarea cancerului colorectal a suferit n decursul a 60 de ani mai multe modificri. n afar de clasificarea Dukes, care este nc larg folosit, mai sunt utilizate clasificrile Astler Coller, GITSG (Gastrointestinal Tumor Study Group), Gunderson & Sosin i clasificarea tumor-node-metastases (TNM) elaborat de Union Internationale Contre le Cancer (UICC) i de American Joint Committee on Cancer (AJCC).

Stadializarea Dukes

Stadializarea Astler-Coller

Un system de stadializare folosind criteriul TNM a fost propus de AJCC i UICC:

STADIU STADIUL 0 STADIUL I STADIUL II STADIUL III STADIUL IV

T Tis T1-2 T3-4 Orice T Orice T N0 N0 N0

M M0 M0 M0 Mo M1

Tis carcinom n situ, tumora se gsete doar la nivelul mucoasei; T1 tumora invadeaz submucoasa; T2 tumora invadeaz musculatura proprie; T3 tumora invadeaz subseroasa sau esutul neperitonealizat al colonului sau rectului; T4 tumora perforeaz peritoneul visceral (seroasa) sau invadeaz direct alte esuturi de vecintate sau organe; N0 nu sunt metastaze limfoganglionare; N1

N1-2 Orice T

metastaze n 1-3 limfoganglioni pericolonici sau perirectali; N2 metastaze n 4 sau mai muli limfoganglioni pericolonici sau perirectali; N3 metastaze n limfogangliomii de la orice nivel al unui trunchi vascular sangvin major; M0 nu sunt metastze la distan; M1 metastaze la distan prezente6. Actualmente se utilizeaz a VII-a clasificare TNM, elaborat n 2010, care se prezint astfel: Tumora primar (T) TX Tumora primar nu poate fi evaluat T0 Nici o eviden a tumorii primare
6

Dr. M. enovici, Stadializarea cancerului de colon, 113-118, n Cancerul de colon, op. cit.; 9

Tis Carcinom n situ: intraepitelial sau invadarea propriei mucoase; Tis include celule canceroase restrnse n perimetrul membranei de baz glandulare (intraepitelial) sau n mucoasa proprie (intramucoas) fr nici o extensie n submucoas prin musculatura. T1 Tumora invadeaz submucoasa T2 Tumora invadez musculatura proprie T3 Tumora ptrunde prin musculature proprie n esuturile pericolorectale T4a Tumora ptrunde pn la suprafaa peritoneului visceral; invazia direct n T4 include invadarea altor organe sau altor segmente ale traiectului acolo-rectal ca un rezultat al extensiei directe prin seroas, dup cum a fost confirmat la examinarea microscopic (de exemplu, invadarea colonului sigmoid carcinom al cecului) sau, pentru cancere ntr-o locaie retroperitoneal sau subperitoneal, invadarea direct a altor organe sau structuri datorit extensiei dincolo de musculatura proprie (asta fiind o tumoare pe peretele posterior al colonului descendent ce invadeaz rinichiul stng sau peretele abdominal lateral; sau un cancer rectal situat la distan cu invadarea prostatei, veziculelor seminale, cervixului sau vaginului). T4b Tumora invadeaz direct sau este aderent altor organe sau structure; Tumora care este aderent altor organer sau structuri, n general, este clasificat drept cT4b. Cu toate acestea, dac nici o tumoare nu este prezent microscopic n adeziune, clasificarea ar trebui s fie pT1-4a n funcie de adncimea invadrii anatomice a peretelui. Clasificrile V i L ar trebui folosite la identificarea prezenei sau absenei invaziei vasculare sau limfatice, pe cnd factorul specific-local PN ar trebui folosit pentru invazia peineural7. Potrivit celor trei sisteme de stadializare rata supravieuirii la 5 ani se prezint in felul urmtor:

Tradus din American Joint Committee on Cancer, Colon and Rectum Staging- 7-th edition; 10

AJCC/UICC STADIUL 0 STADIUL I (T1) (100%)

DUKES

ASTLER-COLLER A (100%)

A (T2) (85%) STADIUL II (T3) (70%) (T4) (30%) (T4) (30%) STADIUL III (N1) (60%) (N2) (30%) C C1 C2 STADIUL IV (3%) B

(92-99%) B1 (67%)

(72-78%)

B2

(54%)

(30-37%) (45%) (12%) C1 C2 (43%) (22%)

11

4. Cancerul avansat al colonului

Cancerul avansat al colonului este definit ca fiind neoplazia malign a colonului care, la prezentare sau n momentul recidivei, poate fi, fie avansat loco-regional, fie metastazat (ficat, plmn, os, creier, ovar, gland adrenal, etc). Dac ne referim la stadializarea Dukes a cancerului colonului ncadrm, n aceste situaii, stadiile B i C sau stadiile B2, C i D ale stadializrii Dukes - modificat Astler-Coller. Dac, clasic, cancerul colonului n stadiul avansat era privit sub aspectul obinerii unei rate de rspuns obiectiv, a controlului local sau al paleaiei (controlul simptomelor i mrirea supravieuirii), n prezent, progresele abordului terapeutic au adugat i alte obiective: stabilizarea bolii, mbuntirea calitii vieii, satisfacia pacientului i ncrederea n tratament i, nu n ultimul rnd, raportul cost eficien asociat terapiei. Acest capitol ocup un loc important n istoria natural a bolii neoplazice a colonului, dat fiind faptul c aprximativ 50% din pacienii cu aceast localizare, mor prin boal recidivat locoregional sau la distan, n urma unei rezecii aparent curative a tumorii colonice primare. Din pacienii care prezint recidiv tumoral, la aproximativ 85% aceasta apare n primii 2 ani i jumtate dup intervenia chirurgical, la restul de 15% aprnd dup acest interval de timp. Recidiva bolii la distan, cea mai frecvent prezentare, apare fie singular, fie concomitent cu recidiva loco-regional.

A) Loco-regional

Carcinoamele colorectale au, n general, o rat de cretere mic, timpul de dedublare fiind n medie de 620 zile. Se pare c ulcerarea tumorii i exfolierea celulelor n lumenul intestinului determin creterea nceat a tumorii primare. Extensia carcinomului colorectal se face prin penetraia direct a peretelui intestinal, prin invazia vaselor limfatice i sangvine, i transparietal, cnd carcinomul traverseaz seroasa. Extensia local se face prin penetraia progresiv a peretelui intestinal de-a lungul traseelor de minim rezisten. Submucoasa ofer o slab rezisten, dar tunica muscular este o structur dens pe care celulele tumorale o strbat de-a lungul vaselor care traverseaz
12

musculara. Cile de extensie local sunt predominant circulare (consecin a circulaiei limfatice locale), fapt care determin ngustarea i constricia lumenului; cile paralele sau perpendiculare pe peretele intestinal, precum i cele perineurale sunt mult mai rare. Peritoneul este, de asemenea, o barier solid pentru ptrunderea direct.

B) Metastazat

Diseminarea pe cale limfatic este dependent de penetraia peretelui intestinal, incidena metastazelor n ganglionii limfatici crescnd o dat cu extensia local. Tumorile care au ptruns n submucoasa prezint un risc de 4% de implicare a ganglionilor limfatici. Acest risc crete la 12% pentru tumorile care invadeaz stratul extern al tunicii musculare. Atunci cnd tumora a invadat n totalitate tunica muscular i seroasa (fig. 11) sau grsimea mezenteric, riscul implicrii ganglionilor limfatici crete la 60%. AJCC, n ediia a aptea privind stagierea cancerului de colon i rect, propune urmtoarea clasificare pentru nodurile limfatice locale care sunt afectate: Nodurile Limfatice Regionale: un nodul peritumoral satelit n esutul adipos pericolorectal al unei tumori primare fr urme histologice ale nodului limfatic residual n nodul poate reprezenta mpnzirea discontinu, invazia venoas cu mpnzirea extravascular (V1/2), sau un nod limfatic nlocuit total. Nodurile nlocuite ar trebui socotite separat ca noduri positive n categoria N, pe cnd mpnzirea discontinu sau invazia venoas ar trebui clasificat i socotit n Factorul Specific-Local categoria Depozite Tumorale. NX Nodurile limfatice regionale nu pot fi evaluate NO Nici un nod limfatic metastazat N1 Metastaze n 1-3 noduri regionale limfatice Nla Metastaz ntr-un nod regional limfatic Nib Metastaze n 2-3 noduri regionale limfatice NIc Depozit(e) tumoral(e) n subseroas, mezenteric, sau esuturi pericolice neperitonealizate sau perirectale fr metastaz nodal regional. N2 Metastaz n 4 sau mai multe noduri regionale limfatice N2a Metastaz n 4-6noduri regionale limfatice

13

N2b Metastaz n 7 sau mai multe noduri regionale limfatice8. Diseminarea pe cale limfatic afecteaz, de regul, ganglionii situai la acelai nivel cu tumora sau imediat sub tumora primar; rspndirea se face ulterior de la un ganglion la altul, procesul fiind "n trepte" (fig. 12). Dac diseminarea este foarte rapid, procesul de "localizare" a celulelor tumorale intr-unul sau mai muli ganglioni dintr-un nivel poate fi depit. Excepii de la aceast regul apar n cazul limfaticelor aberante sau n cazul blocajului curentului limfatic proximal de ctre tumor (metastaze limfatice retrograde). Carcinomul limitat la mucoas nu este asociat cu metastaze la nivelul glionilor limfatici, i, de aceea, exist practica multor anatomopatologi de a nu emite diagnosticul de cancer dac nu este evident invazia muscularei mucoasei. Neadoptarea acestei practici poate duce la operaii chirurgicale radicale inutile. Diseminarea pe cale hematogen se instaleaz mai frecvent n carcicinoamele nedifereniate (anaplazice) dect n cele difereniate (56% fa de 23%), de asemenea, este mai frecvent n formele stenozante dect n cele ulcerate (45% fa de 31%). Sediul cel mai frecvent al metastazelor viscerale este ficatul (75%). Plmnul (15%) i scheletul (5%) sunt mai rar interesate. Diseminarea prin implantarea celulelor carcinomatoase spontan exfoliate sau a celor desprinse n cursul manevrelor chirurgicale explic.n parte, apariia carcinoamelor multiple n lumenui intestinal, precum i apariia carcinomului pe liniile de incizie (abdominal, perineal, la locul colostomiei). Implantarea direct n cavitatea peritoneal explic i unele metastaze ovariene. Un studiu realizat n Statele Unire consiliaz n felul urmtor suferinzii de cancer de colon, dndu-le ndejdea descoperirii unui nou tratament: pentru o persoan cu cancer de colon metastazat, care este cancer de colon care s-a rspndit dincolo de colon n alte pri ale corpului, sitaia poate prea lipsit de speran i covritoare. Dar o recenzie publicet recent des pre ansele supravieuirii dup diagnosticarea cu cancer de colon metastazat adduce speran nou c aceast boal poate fi stpnit mai eficient cu opiunile de tratament mai noi. Rezultatele acestei recenzii, publicat online n Jurnalul Clinicii de Oncologie, pe 26 mai 2009, arat c n perioada de la 1990 pn n 2006, ansele supravieuirii dup diagnosticarea cu cancerul de colon metastazat s-au mbuntit dramatic. ntre 1990 i 1997, cercettorii au notat c n general, lungimea medie a supravieuirii a stat constant la 14,2 luni. Cu toate acestea, n anii urmtori, supravieuirea medie s-a mbuntit notabil, la 18 luni din 1998 pn n 2000, i apoi la 18,6 luni din 2001 n 2003.
8

Idem; 14

Lungimea medie a supravieuirii s-a mbuntit cel mai mult pn la 29,2 luni pentru pacienii diagnosticai cu cancer de colon metastatic din 2004 pn n 2006. ncurajator este de asemenea c ansele supravieuirii la 5 ani mai mult dect s-au dublat de la 9,1% n primii ani ai studiului la 19,2% pentru pacienii diagnosticai din 2001 pn n 2003. mbuntirile n supravieuirii sunt datorit unei combinaii de medicamentaii chimioterapeutice mai eficiente i chirurgicale de a nltura tumorile de colon care au rspndire la ficat. Concluzia este c chiar dup primirea unui diagnostic corect de cancer de colon metastazat , un tratament correct poate permite pacienilor s triasc viei cu neles de-a lungul anilor, i nu sptmnilor sau lunilor. Acest lucru poate prea minor cuiva care primete un diagnostic de cancer de colon metastazat, dar se ndreapt spre ziua cnd cancerul metastazat poate va deveni mai degrab o condiie cronic dect o boal ce scurteaz viaa. Dac ai fost diagnosticai cu cancer de colon metastazat, asigurai-v c vorbii cu doctorul despre toate opiunile tratamentului la care v gndii. Noi descoperiri tiinifice sunt fcute zilnic i chiar putei afla dac un tratament experimental este potrivit pentru dumneavoastr. Fii pregtit s discui argumentele pro i contra ale tratamentelor experimentale cu echipa dumneavoastr de ngrijire a sntii9.

a) Metastazele hepatice

Atitudinea standard actual la pacienii cu metastaze hepatice sincrone este rezecia simultan a tumorii primare i a metastazelor hepatice sincrone, cu o bun selecie a cazurilor; obiectivul principal este rezecia tuturor metastazelor cu margini de siguran negative i cu conservarea a ct mai mult parenchim hepatic funcional. Consensul panEuropean recomand aceast atitudine, rezultatele fiind comparabile cu interveniile seriate, n ceea ce privete mortalitatea, morbiditatea i rezultatele pe termen lung, dar cu o spitalizare mult mai mic; pentru prevenia diseminrilor secundare extrahepatice este obligatorie asocierea chimioterapiei sistemice. Ficatul reprezint situsul metastazei sau al bolii neoplazice recidivate cu punct de plecare cancerul colonului la 50% din pacieni i, de asemenea, constituie determinantul primar al supravieuirii pacientului.

http://coloncancer.about.com/b/2009/06/25/metastatic-colon-cancer-the-outlook-brightens.htm 15

Momentul descoperirii bolii metastaztice hepatice este, fie momentul prezentrii iniiale pentru tumora primar (leziune sincron) la 20-25% din pacienii cu cancer al colonului, fie dup un interval fr semne de boal, i frecvent sub 2 ani de la intervenia chirurgical a tumorii colonice primare (leziune metacron) la circa 60-75% din neoplasmele colonice stadiul C Dukes. n ce privete fiziopatologia metastazelor hapatice ale cancerului colonic amintim c tumorile colonice sunt heterogene, constnd din subpopulaii celulare multiple, cu potenial metastatic diferit i c procesul invaziei i metastazrii care conduce la o tumor hepatic secundar implic o serie de etape, legate secvenial. Pentru ca o metastaz s se dezvolte, celula malign trebuie, n primul rnd, s se desprind de tumora primar, s invadeze matricea extracelular i, dup ce cltorete prin fluxul sanguin sau limfatic, trebuie s se reataeze ntr un rrnediu nou unde s creasc independent. Complexitatea procesului metastatic i treptele care trebuie parcurse pentru ca procesul s fie terminat, sugereaz participarea unei varieti de proteine. Interesarea, nu numai a moleculelor de adeziune celul-celul sau celul-matrice, dar i a proteazelor care degradeaz matricea, a receptorilor de la nivelul celulelor endoteliale, factorii de motilitate i receptorii lor, factorii de cretere, au fost foarte bine postulai de Ponta i colaboratorii. Predilecia metastazrii la nivelul ficatului a cancerului colonie se coreleaz, parial, cu faptul c tractul gastrointestinal este, n parte, drenat de vena port, unde embolii tumorali pot ajunge prin venele mezenterice. Cercetrile experimentale sugereaz c majoritatea celulelor tumorale colonice circulante supravieuiesc traumatismului mecanic i mecanismelor de aprare ale gazdei ntlnite n drumul lor prin sistemul vascular, murind sau devenind dormande" odat care se adpostesc n parenchimul hepatic. Dezvoltarea unei metastaze de ctre celulele tumorale care supravieuiesc depinde de controlul specific tisular fa de creterea celulelor extravazate individual. n acest nou mediu ambiant, metastazele trebuie s dezvolte o nou reea vascular i s evadeze din sistemul imun al gazdei. Comparativ cu diseminarea hematogen a neoplaziei maligne colonice, calea nonhematogen, cea limfatic, joac doar un rol limitat n dezvoltarea metastazelor hepatice. Dei nu exist canale limfatice care s dreneze direct de la colon la nivelul ficatului, ntre 420% din cazuri este posbil s se nasc un depozit metastatic prin diseminare secvenial de la ganglionii pericoloci spre cei para-aortici. Celule tumorale care invadeaz limfaticele pot, de

16

asemenea, disemina hematogen, spre circulaia port sau sistemic, prin comunicri venolimfatice sau direct prin vena cav superioar prin duetul toracic. Studiile clinice i experimentale au demonstrat c metastazele hapatice au aport sanguin, n principal din arterele hepatice. Exist un oarecare aport al micro-metastazelor i de la nivelul venei porte, dar contribuia, relativ, a aportului arterial crete pe msur ce tumora se mrete.

Studiile arteriografice a tumorilor hepatice secundare arat c exist o mare variaie n vasculariza acestora. Unele tumori prezint fixarea minim a substanei de contrast, n timp ce altele sunt hipervasculare, cu hipertrofie asociat a aportului arterial al lobului hepatic interesat. Aceste variaii n aportul sanguin al metastazei hepatice, au implicaii n modalitile terapiei locale, cum ar fi chimio-perfuzia, embolizarea sau dezarterializarea hepatic. Pacienii cu metastaze hepatice netratate au, n general, un prognostic prost, supravieuirea fiind mai mic de 12 luni. n ceea ce privete intervalul de supravieuire general, din momentul confirmrii histopatologice a metastazei hepatice, au fost identificai de ctre mai muli autori urmtorii factori predictivi pentru o supravieuire scurt: prezena a minim dou metastaze hepatice; modificri ale testelor funcionale hepatice; diseminarea tumorii extrahepatice; prezena tumorii primare colonice nerezecate. Grupul American de Studiu al Cancerului Colonului propune pentru pacienii cu metastaze hepatice nerezecate un sistem de clasificare simplu, bazat pe statusul de performan al pacientului i numrul de segmente interesate. Astfel c, statusul de
17

performan n limite normale asociat cu 3 sau mai puin de 3 segmente interesate se coreleaz cu o supravieuire la 1 an de aproximativ 58%, comparativ cu numai 18% pentru pacienii simptomatici sau care prezint mai mult de 3 segmente interesate tumoral. Monitorizarea prelungit a pacienilor cu metastaze hepatice cu punct de plecare cancerul colonului, netratate, arat c supravieuirea la peste 5 ani este rar, ceea ce contrasteaz cu ratele supravieuirii la 5 ani, de circa 25-35%, pentru pacienii cu metastaze hepatice tratate. n ceea ce privete aspectele clinice ale metastazelor hepatice, acestea sunt descrise ca sincrone dac sunt depistate n momentul prezentrii pentru tumora primar i metacrone, dac sunt depistate la un anumit interval fa de diagnosticul tumorii primare colonice. Din nefericire, majoritatea metastazelor hepatice sunt inial clinic silenioase, fiind, de obicei, diagnosticate ntr-un stadiu tardiv. Pacienii cu neoplasm colonie metastazat hepatic se pot prezenta cu simptome nespecifice, precum pirexie de etiologie necunoscut i evenimente tromboembolice neexpilcate. Pe msur ce metastazele evolueaz se instaleaz durerea abdominal, scderea n greutate, indispoziia i anorexia. Sindromul algic este frecvent descris ca o durere surd continuri i se poate datora creterii rapide a metastazelor mari. Infarctul i necroza central a unei metastaze poate cauza, de asemenea, durere tranzitorie i febr. Excepional, la pacienii cu metastaze mari, durerea acut la nivelul cadranului abdominal superior drept, poate precede ruptura unei tumori n cavitatea peritoneal, eveniment nsoit, uneori, de hemoragie masiv. n acest stadiu, semnul fizic cel mai semnificativ este hepatomegalia care poate fi nodular. Hepatomegalia clinic este indicatorul bolii avansate i anun insuficiena hepatic, semnificnd ritmul de cretere rapid al metastazelor. Argumentele insuficienei hepatice avansate, precum icterul, hiper-tensiunea portal, ascita i encefalopatia sunt semne tardive cu relevana unei supravieuiri de scurt durat. Supravieuirea medie, odat ce icterul i ascita au aprut, de obicei se msoar n sptmni. De aceea, n acest stadiu, se justific numai o intervenie chirurgical paleativ pentru eventualele complicaii ale tumorii. Intraoperator, macroscopic, metastazele cu punct de plecare cancerul colonului sunt, de obicei, mai slab colorate i cu consisten mai ferm dect a esutului hepatic normal adiacent. Mrirea tumoral prin creterea concentric, cu extensie n toate direciile, mai ales pentru leziunile dezvoltate pe suprafaa ficatului, se poate nsoi de ombilicarea central, probabil ca un rezultat al infarctului parial, pe msur ce creterea tumoral depete aportul
18

sanguin. O metastaz hepatic poate atinge dimensiuni enorme, cteodat ocupnd mult din parenchimul hepatic i, ocazional, poate disemina n structurile adiacente, precum diafragmul, pleura i capsula Glisson, pe care o penetreaz. I. Evaluarea paraclinic a metastazelor hepatice suspicionate clinic Testele biologice pot fi sau nu anormale la pacienii cu metastaze hepatice datorit enormei rezerve funcionale a ficatului care poate fi alterat tardiv n cursul evoluiei metastazelor. Astfel, nivelele serice ale fosfatazelor alcaline, aspartat amino-transferazei, ale y-glutamil-transferazei, ale antigenului carcinoembrionar seric i, ocazional, ale ocfetoproteinei nu sunt indicatori optimi discriminatorii, acetia putnd fi anormali i n bolile hepatice benigne sau n boala metastatic extrahepatic. Testele hepatice care combin cea mai mare sensibilitate (90%), cu cea mai mare specificitate (93%) pentru metastaze hepatice rmn, ns, fosfataza alcalin seric i yglutamil-transferaza seric. Astfel c, nivele serice semnificativ i simultan crescute ale fosfatazei alcaline i Y-glutamil-transferazei sunt puternic predictive pentru metastazele hegatice. Cu toate acestea, determinarea acestor enzime este rar folosita singular ca i criterii absolute. Nivelele serice ale antigenului carcinoembrionar, frecvent folosit n monitorizarea pacienilor cu tumori primare colonice, sunt crescute la 80-90% din aceti pacieni cu metastaze hepatice. Deoarece i n cazul altor leziuni hepatice benigne i maligne (carcinomul hepatocelular), nivelele antigenului carcinoembrionar pot fi crescute, acest element singular nu este specific metastazelor hepatice. Recent s-a dovedit c pacienii cu metastaze hepatice ale cancerului colonie au nivele crescute ale antigenului carcinoembrionar biliar, probabil ca rezultat al secreiei locale a celulelor tumorale metastazate. Ali markeri tumorali, precum antigenele CA 19-9, CA 15-3, CA 125, pot fi crescute ocazional n prezena metastazelor hepatice, dar nu sunt specifice cancerului colonie10. Cea mai sensibil metod de depistare a metastazelor hepatice rmne, ns, imagistica. Rezoluia tehnicilor imagistice convenionale - ecografie, tomografie axial computerizat, rezonan magnetic nuclear s-a mbuntit n ultimii ani, rmnnd, ns, limitate n diagnosticul metastazelor mici n special sub 1 cm diametru. Ecografia transabdominal reprezint metoda cea mai larg folosit n diagnosticul metastazelor hepatice, relativ ieftin i neivaziv, prezentnd avantajul evalurii, n orice
10

Adriana Bdulescu, Cancerul de colon avansat n Cancerul de colon, op. cit., p.472; 19

moment, a relaiei tumorii metastatice cu structurile biliare i vasculare, dar avnd i dezavantajul c este subiectiv, dependent de imagist, nefiind att de reproductibil ca tomografia axial computerizat sau rezonana magnetic nuclear. Problemele tehnice asociate ecografiei transabdominale pot s apar la pacienii obezi sau la cei care prezit ficatul situat n spatele rebordului costal, situaii n care semnalele ecografice proaste reduc abilitatea depistrii leziunilor, n special a celor mici, situate posterior. Metastazele hepatice ale cancerului colonului sunt, n general, ecogene, putnd deveni hipoecogene, atunci cnd exist necroz tumoral extins. Un halou hipoecogen perilezional este frecvent ntlnit, reprezentnd parenchimul hepatic normal comprimat prin creterea tumoral. Ecografia transabdominal preoperatorie are o sensibilitate de 94% n depistarea leziunilor metastatice cu diametru mai mare de 2 cm, i scade pn la 50% n leziunile mici. Examinarea ecografic intraoperator, prin aplicarea unei sonde de ecografie steril, pe parenchimul hepatic direct, este o metod mai sensibil i mai specific pentru depistarea metastazelor hepatice comparativ cu ecografia transabdominal, tomografia axial computerizat sau palparea ficatului n timpul laparotomiei. Ecografia intraoperatorie prezint urmtoarele avantaje: depistarea leziunilor profunde de la nivelul parenchimului hepatic cu diametru chiar mai mici de 10 mm; delimitarea clar a raporturilor anatomice ale tumorii (orice variaie anatomic care ar putea ngruena intervenia chirurgical, cum ar fi dispoziia venelor hepatice sau ramuri aberante ale pedicului, poate fi identificat); identificarea interesrii tumorale a esutului extrahepatic, precum arfi ganglionii limfatici ai pediculului portal, regiune dificil de vizualizat percutan; diferenierea leziunilor mici neoplazice, de cele non-neoplazice, de la nivelul ficatului; identificarea la o treime din pacienii cunoscui cu metastaze preoperator, i a altor metastaze iniiale suspecte preoperator; identificarea la pn la 11% din pacienii fr metastaze preoperatorii a metastazelor Recent s-a raportat ca fiind valoroas pentru acurateea stadializrii preoperatorii, cu influen terapeutic, ecografia folosit asociat laparoscopiei (sonda de ecografie se introduce prin trocarele laparoscopice). Puncia biopsie a leziunilor hepatice, astfel decelate, este

hepatice oculte.

20

controversat, dat fiind riscul nsmnrii tumorale la nivelul situsurilor de implantare al trocarelor laparoscopice . Tomografia axial computerizat cu substan de contrast identific metastazele hepatice ca leziuni hipodense care pot fi nconjurate de un inel hiperdens datorat substanei de contrast captat de parenchimul hepatic adiacent tumorii comprimat de aceasta. Ocazional, o metastaz hepatic poate s apar dens datorit hemoragiei sau calcifierii, iar n cazul existenei necrozei centrale extensive, aspectul lezional poate fi chistic. Cele mai multe metastaze hepatice sunt hipovasculare i, prin urmare, pot fi difereniate de leziunile hepatice hipervasculare, precum carcinomul hepatocelular, adenoamele hepatice, hiperplazia medular focal i hemangioamele. Tomografia axial computerizat cu portografie arterial implic cateterizarea selectiv a arterei mezenterice superioare, urmat de injectarea in bolus a substanei de contrast i scanarea ficatului n timpul fazei venoase portale. Aceast variant a tomografiei corftputerizate, dei folosit limitat din cauza necesitii abordrii arterei mezenterice superioare, permite localizarea cu precizie a formaiunilor tumorale n segmentele hepatice i este, n mod particular util, eviideniind leziuni cu diametru mai micde5 mm, care scap tomografiei computerizate standard. Datele din literatura de specialitate au raportat o sensibilitate de 95-100% pentru leziunile cu diamteru mai mare de 10 mm i de 60% pentru leziuni cu diamel.ru mai mic de 10 mm. Raiunea acestei explorri imagistice este aceeai ca pentru tumorile hepatice primare, leziunile metastatice hepatice avnd principalul aport vascular din artera hepatic, nu din vena port. n alt ordine de idei, n timpul efecturii investigaiei, se efectueaz o angiografie visceral pentru a exclude interesarea de ctre tumor a principalelor vase sanguine, precum i prezena unei anomalii ale arterei hepatice. Rezonana magnetic nuclear (RMN) implic depistarea semnalelor de radiofrecven emise de protonii din esuturi sub influena cmpului magnetic. Cu ajutorul RMNului se obin imagini tridimensionale ale tumorii, care includ relaia ei cu structurile biliare i vasculare. Cel mai bun agent de contrast, preferenial captat de sistemul reticulo-endotelial hepatic, este particula supermagnetic de oxid feros care ofer cea mai bun sensibilitate pentru RMN n diagnosticul metastazei hepatice; ns, costul ridicat al acestei investigaii limiteaz utilizarea sa n practica medical. Extensia interesrii hepatice de ctre leziunea metastatic reprezint un determinant important pentru supravieuire, astfel c, n vederea obinerii unui ghid terapeutic, se folosete un sistem de stadializare al leziunii metastatice recomandat de UICC i AJCC.
21

Acest sistem se bazeaz pe urmtoarele elemente: diametrul tumorii, distribuia tumorii, numrul leziunilor metastatice i extensia bolii extra-hepatice. Stadiul 1 II III IVa IVb unde, mT1 - tumor solitar cu diametrul mai mic de 2 cm; mT2 - tumor solitar cu diametrul mai mare de 2 cm, unilobar; tumori multiple cu diametrul mai mic de 2 cm, unilobare; mT3 - tumori multiple cu diametrul mai mare de 2 cm, unilobar; mT4 - tumor solitar sau tumori multiple, bilobare, cu invazia ramurilor majore ale venei porte i hepatice i ale duetelor biliare; NO - fr semne de invazie ganglionar; N1 - invazia ganglionilor limfatici abdominali; MO - absena metastazelor la distan; M1 - prezena metastazelor extrahepatice sau invazia direct a organelor adiacente. T mT1 mT2 mT3 mT4 orice mT N NO NO NO N1 N1 NO, N1 M MO MO MO MO MO, M1 M1 supravieuirea la 5 ani (%) 61 61 28 20 0

II. Strategii terapeutice ale metastazelor hepatice Abordul terapeutic ale metastazelor hepatice este multimodal presupunnd ca atitudini principale intervenia chirurgical (rezecia metastazelor hepatice), procedeele nerezecionale (criochirurgia. ablaia prin radiofrecven. ligatura/ebolizarea hepatic, injectarea de etanol la nivelul metastazei hepatice), crora li se adaug chimio- i imunoterapia. Rezecia metastazelor hepatice s-a dovedit a oferi cea mai mare ans de supravieuire la distant, respectiv 20-28% la 5 ani pentru pacienii selectai. n cazul n care evaluarea diagnostic a bolii metastatice sugereaz c aceasta este izolat la nivel hepatic, trebuie s se determine dac pacientul poate beneficia de rezecia chirurgical. Din nefericire, numai 7-10% din bolnavii cu metastaze hepatice cu punct de plecare cancerul colonului au indicaie pentru intervenia chirurgical. Condiiile rezeciei metastazei hepatice sunt: - leziuni metastatice limitate la un lob hepatic, dei rezeciile extinse sunt, ocazional, fezabile;
22

- funcie hepatic normal: - absena bolilor asociate cu morbiditate mare; - localizarea tumorii primare s fie controlabil; - absena bolii neoplazice extra-hepatice. n absena metastazei hepatice, rezecia hepatic este luat n consideraie dac toate metastazele (hepatice i extra-hepatice) pot fi ndeprtate complet rezecndu-se n limite de siguran oncologic. Contraindicaiile relative pentru rezecia hepatic sunt: - vrsta peste 70 de ani; - prezena unei boli asociate grave; - nivel preoperator al antigenului carcinoembrionar mai mare de 200 ng/ml: - leziuni metastatice cu diametru mai mare de 8 cm; - prezena bolii neoplazice bilobare: - localizarea tumoral ce face rezecia dificil, precum lobul caudat (segmentul I) sau tumorile care intereseaz vena cav inferioar. Contraindicaiile absolute pentru rezecia hepatic includ: - prezena interesrii tumorale a cilor biliare principale i a ganglionilor limfatici celiaci; - prezena a mai mult de 4 leziuni metastatice (chiar dac toate sunt localizate n acelai lob). nainte de rezecia metastazei hepatice, pacienii ar trebui supui colonoscopiei pentru a exclude recidiva local sau boala primar metacron. Nivelul antigenului carcinoembrionar are valoare mic ca ghid pentru controlul local al tumorii primare, putnd fi crescut n prezena metastazei hepatice. Se vor efectua testele funciei hepatice, testele coagulrii, interesndu-ne ct din parenchimul hepatic este interest tumoral i dac pacientul tolereaz anestezia general, cunoscut fiind agresivitatea drogurilor anestezice asupra ficatului. Se va efectua radiografie toracic, tomografie axial computerizat toracic i abdominal, pentru a exclude metastazele pulmonare sau diseminarea metastatic abdominal extrahepatic. Dac sunt disponibile, se pot efectua tomografie computerizat n timpul portografiei arteriale (CTAP) sau rezonan magnetic nuclear, care pot localiza cu acuratee metastazele hepatice i pot releva leziuni mici, adiionale, nedepistate de ecografia percutanat. Informaii valoroase pre-rezecionale se pot obine printr-o laparoscopie de stadializare care poate identifica cu acuratee diseminarea local sau metastazele peritoneale,
23

evitndu-se astfel o laparotomie inutil. Dei puncia biopsie a metastazei hepatice suspecte nu este recomandat din cauza riscului diseminrii tumorale, o puncie aspirativ cu ac fin preoperator, poate oferi informaii valoroase n cazurile echivoce, riscul diseminrii de-a fungul traiectului acului de puncie fiind foarte sczut. Odat ce metastaza hepatic a fost apreciat clinic i paraclinic ca fiind potenial rezecabil, pacientul trebuie supus unei laparotomii exploratorii. Se examineaz colonul n vederea excluderii unei recidive locale a tumorii primare. Se va avea n vedere i eventuala existen a bolii neoplazice extra-hepatice i a invaziei ganglionilor celiaci i ai pediculului portal. n primul rnd, ficatul va fi examinat vizual i prin palpare, urmat de ecografie intraoperatorie, care va defini relaia tumorii metastatice cu vena port, cu venele hepatice i vena cav inferioar. n plus, ecografia intraoperatorie poate identifica leziuni mici nepalpabile i omise i de ecografia transabdominal. Zonele hepatice suspecte vor fi supuse punciei aspirative n vederea obinerii citologiei. Explorarea complet, incluznd i ecografia intraoperatorie, determin c aproximativ jumtate din pacieni s prezinte boal metastatic hepatic nerezecabil. Peste dou treimi din aceti pacieni prezint leziuni nerezecabile datorit limitelor anatomice: - proximitatea tumorii fa de vasele sanguine majore; - interesarea bilobar de ctre formaiune tumoral. Tipul rezeciei hepatice depinde de diametrul, numrul si localizarea leziunilor metastatice. n toate cazurile, rezecia trebuie s fie la cel puin 1 cm de marginea liber a tumorii. Marginile de seciune mai subiri sunt, invariabil, asociate cu recidive locale i supravieuire mai mic . Leziunile solitare, sub 4 cm, pot fi extirpate, obiniut, fie printr-o rezecie atipic, fie printr-o segmentectomie hepatic. Leziunile metastatice mai mari trebuie abordate prin lobectomie anatomic. Leziunile metastatice situate n proximitatea unor structuri vasculare importante, intrahepatice, chiar de diametre mici, se ndeprteaz cel mai corect printr-o lobectomie. Prezena metastazelor bilobare nu reprezint, neaprat, o contraindicaie pentru rezecia hepatic. Pacienii cu metastaze multiple unilobare nu prezint nici un avantaj i nici o supravieuire, fr semne de boal, prelungit, comparativ cu pacienii care prezint un numr comparabil de metastaze bilobare. Rezecabilitatea este condiionat, mai ales, de cantitatea de parenchim hepatic normal funcional, care rmne dup extirparea leziunilor. Leziunile mici sunt cel mai bine tolerate
24

prin multiple segmentectomii. Acestea se pot efectua n siguran n numr mare de pn la 3 segmente izolate. Leziunile bilobare mai mari sau acelea care intereseaz mai mult de 3 segmente ar trebui ndeprtate prin trisegmentectomie, dac localizarea lor i rezerva hepatic a pacientului permite acest procedeu. Mortalitatea operatorie variaz ntre 5-10%. Complicaiile postoperatorii apar la 1243% din pacieni.Cauzele cele mai frecvente ale morbiditii sunt insuficiena hepatic, fistula biliar, hemoragia intraabdominal, abcesul subfrenic sau intraabdominal. Datele din literatur estimeaz o supravieuire la 5 ani de 25-40%. n pofida ndeprtrii ntregii tumori macroscopice, 60-70% din pacieni prezint recidiv tumoral. Ficatul (47%) i plmnul (23%) au fost cele mai frecvente localizri ale recidivei tumorale postrezecionale. n literatura de specialitate exist multiple controverse asupra valorii rezeciei metastazelor hepatice identificate sincron cu leziunea primar. Metastazele hepatice sincrone, identificate n timpul interveniei chirurgicale pentru o tumor malign colonic, pot fi rezolvate prin rezecie hepatic, n prim timp, dac sunt de diametre mici, de preferat solitare, localizate periferic, la un pacient stabil hemodinamic. n aceast situaie se admite c o rezecie cuneiform ar include o margine de siguran oncologic de minim 1 cm. Argumentele care susin rezeciile hepatice n prim timp sunt: - asigurarea unui confort de via mai mare; - suprimarea diseminrii celulelor tumorale; - mbuntirea rspunsului imun al gazdei, determinnd creterea celulelor limfatice Natural Killer (NK); - creterea rspunsului ulterior la chimioterapie, prin volum tumoral mic. Contraindicaiile pentru rezecia hepatic n prim timp sunt reprezentate de: complicaiile tumorii colonice primare (ocluzie, perforaie); - probleme cardiace; - parenchimul hepatic afectat (hepatit cronic, etc.); - prezena indicatorilor creterii rapide tumorale. Dac metastazele hepatice sunt depistate ntmpltor n timpul rezectiei tumorii primare, decizia privind rezecia hepatic n acelai timp operator ine cont de localizarea tumorii, disponibilitatea ecografiei intraoperatorie n vederea examinrii complete a ficatului i experiena chirurgului, astfel c, leziunile metastatice hepatice, cu diametre rnai mari, care necesit o rezecie hepatic major, sunt mai bine abordate n timpul doi, dup o evaluare ulterioar i, implicit, stadializare n primul timp. Muli pacieni supui rezeciei hepatice pentru metastaze vor dezvolta, eventual, boal recidivat, situsul cel mai frecvent fiind ficatul.
25

Aproximativ 20% din aceti pacieni au recidiv doar hepatic i de aici ideea c se pot preta din nou rezeciei. Recidiva intrahepatic dup rezecia unei metastaze poate aprea de la un clearance neadecvat al tumorii sau se poate datora bolii micrometastatice reziduale oriunde n ficat. ntrun studiu multicentric condus de Asociaia Chirurgilor Francezi, 23% din pacieni au fost supui hepatectomiei repetate, iar jumtate din acetia au avut rezecii segmentare sau subsegmentare ca al doilea procedeu. Boala recidivat a aprut de aceeai parte ca rezecia original, la 28% din pacieni, i n partea contralateral a ficatului, la 35%. Ficatul are o capacitate mic de a se regenera dup o rezecie larg. De asemenea, ansa unei rezecii hepatice ulterioare este crescut dac primul procedeu a fost conservator i recidiva a aprut la lobul contralateral. Hepatectomia repetat este mai dificil dect procedeul iniial din cauza aderenelor din cavitatea abdominal, mai ales din jurul ficatului nsui. Acesta poate face controlul vascular al pediculului portal i al venei cave retrohepatice dificil. n plus, limitele externe pentru a ghida disecia sunt frecvent distorsionate, iar parenchimul hepatic poate fi mai friabil sau mai fibrotic dup regenerare sau dup chimioterapie. n astfel de cazuri, ecografia intraoperatorie poate fi foarte valoroas n localizarea tumorii i determinarea relaiei ei cu vasele sanguine i duetele biliare principale. Surprinztor, ratele de morbiditate i mortalitate raportate dup rezecia metastazelor hepatice repetate sunt similare celor raportate dup hepatectomia iniial. ns, un risc crescut d e sngerar dup repetarea rezectiei a fost raportat de unele grupuri de studii. Majoritatea pacienilor care dezvolt recidiv dup rezecia hepatic a metastazelor carcinomului colonului fac recderi n 2 ani de la intervenia chirurgical, ceea ce sugereaz c supravegherea dup rezecie prin determinarea periodic a antigenului carcinoembrionar seric i efectuarea tomografiei axiale computerizate abdominale i toracice sau a ecografiei convenionale, pot mbunti mult depistarea bolii recidivate. Trialurile clinice multicentrice au relevat c pacienii cu metastaze hepatice rezecate chirurgical, la care s-a adminstrat chimioterapie adjuvant post-operator, au avut o supravieuire general de 33%, comparativ cu cea de 29% a pacienilor care n-au beneficiat de acest tratament medicamentos. n ceea ce privete administrarea chimioterapicelor, aceasta poate fi, fie sistemic, fie loco-regional. n ce privete chimioterapia sistemic cel mai utilizat chimioterapic antineoplazic este un antimetabolit 5-fluorouracilul (5-FU), care, dup ce este metabolizat celular pn la forma activ citotoxic, inhib enzima cheie pentru metabolismul celulelor tumorale, timidilat
26

sintetaza (TS). Dei are un efect redus asupra ratei de supravieuire, utilizarea sistemic numai a acestui medicament, determin un rspuns obiectiv al metastazei hepatice n 5-18% din cazuri. Acidul folic asociat 5-fluorouracilului, i poteneaz citotoxicitatea general, obinndu-se rate medii ale rspunsului obiectiv tumoral la aproximativ 30% din cazuri, cu supravieuiri medii de 12 luni, semnificativ mai bune dect la pacienii netratai postoperator sau numai cu monochimioterapie cu 5-fluorouracil. Actual, un medicament experimental pentru cancerul colorectal avansat pe care tratamentele disponibile au euat n a-l stopa, s-a dovedit promitor ntr-un experiment medical, susine Bayer HealthCare, compania care-l produce. Rezultatele fazei a treia a experimentului arat c n comparaie cu placebo, regorafenib a ncetinit creterea tumorii i a mrit supravieuirea. ntr-o declaraie [...], Bayer a anunat c Etapa III CORRECT (cancer colo-rectal tratat cu regorafenib sau placebo dup euarea terapiei standard) experimental i atinge scopul, artnd statistic mbuntiri demnificative n supravieuirea medie ... la pacienii care au primit medicamentul comparativ cu cei care au primit placebo. Rezultatele experimentului arat c mai multe din efectele secundare ntlnite n mod obinuit sau ocazional cu chimioterapie au aprut cu medicamentul dect cu placebo, incluznd oboseal, reacii alergice la pielea de pe mini i picioare, diaree, anorexie, presiunea ridicat a sngelui, mucoziti orale ( inflamaia alinierii gurii) i mncrimi/ decuamarea pielii. Experimentul a fost prezentat trziu n 2011 dup ce un comitet independent de monitorizare a informaiei a afirmat c medicamentul arta mbuntire semnificativ n supravieuirea medie i c pacienilor care primesc placebo ar trebui s li se ofere posibilitatea de a-l urma. A fost desfurat n America de Nord, Europa, China, Japonia i Australia i a numrat 760 de pacieni. Bayer a anunat c va cuta aprobarea Administraiei pentru Mncare i Medicamente pentru regorafenib n urmtoarele 12 luni. Dac va fi aprobat, va fi primul tratament nou pentru cancer colorectal n peste cinci ani11. Dat fiind aportul sanguin al metastazelor hepatice, exclusiv din artera hepatic (spre deosebire de hepatocitele normale, al cror aport este, mai ales, din vena port), perfuzia regional a metastazelor hepatice permite eliberarea unor doze mari de chimioterapice direct la nivelul tumorii, evitnd nivele sistemice mari. Anumite medicamente au extracie hepatic nalt la prima trecere prin ficat, ceea ce implic obinerea unei concentraii locale
11

http://www.medicalnewstoday.com/articles/240428.php, ndata de 21.17.2012; 27

crescute asociat , cu o concentraie sistemic sczut. Ficatul reprezint, frecvent, prima i singura localizare a bolii metastatice a cancerului colonului. Agenii frecvent folosii n perfuzia arterei hepatice sunt 5-fluorouracilul (5-FU) i 5fluoro-2-deoxiuridina (FUDR). Dei 5-fluorouracilul este chimioterapicul favorit n chimioterapia sistemic, clearence-ul lui la prima trecere hepatic este sczut. n consecin, creterea relativ a expunerii hepatice la acest medicament prin perfuzie arterial hepatic este, estimativ, de 5-10 ori. Un antagonist nrudit cu pirimidina, 5-fluoro-2-deoxiuridina (FUDR), are o extracie mult mai mare la prima trecere hepatic. Creterea estimat a expunerii ficatului la acest medicament administrat prin perfuzie arterial hepatic este de 100-400 de ori mai mare, fapt ce-l impune ca fiind idea pentru acest tip de abord. Rspunsul tumoral i supravieuirea pacientului dup chimioterapia loco-regional s-a dovedit a depinde de extensia interesrii tumorale la nivel hepatic i de anumii parametrii de laborator, precum lactico-dehidrogenaza (LDH), i antigenul carcinoembrionar (CEA). Astfel c, pacienii cu interesare tumoral hepatic sub 20% i cei ale cror valori serice pentru lactico-dehidrogenaza i antigenul carcinoembrionar sunt normale, supravieuiesc mai mult dect pacienii cu interesare hepatic peste 20% i cu valori biologice ale LDH-ului i CEAului, iniial patologice. Preoperator, se recomand efectuarea unei angiografii n scopul identificrii variantelor anatomiei arteriale, n special ale arterei hepatice drepte care emerge din artera mezenteric superioar. Cateterul necesar administrrii chimioterapicelor se monteaz printr-o laparotomie (efectuat, fie n prim timp asociat intervenei de exerez a tumorii colonice, fie n timpul II, la distan de controlul tumorii primare) la nivelul proximal al arterei gastro-duodenale, chiar la desprinderea acesteia din artera hepatic comun. Artera gastric dreapt i orice artere accesorii distale de artera gastroduodenal trebuie ligaturate pentru a preveni colecistita cronic, complicaie frecvent a chimioterapiei loco-regionale. Perfuzia hepatic satisfctoare poate fi confirmat intraoperator prin injectarea fluoresceinei sau albastruluimetilen. Cateterul montat astfel la nivelul arterei gastroduodenale va fi abordat prin puncionarea unei camere cauciucate poziionat ntr-un buzunar subcutanat n cadranul abdominal drept inferior. Complicaiile chimioterapiei regionale relatate de literatura de specialitate sunt scleroza biliar, hepatita chimic, tromboza arterial, infeciile, deplasarea cateterului, geritonita sau inflamaia gastro-duodenal. Astfel c, dup ce pacienii sunt supui perfuziei arteriale hepatice, se impune monitorizarea atent a acestora i, cel mai important este testarea

28

funciei hepatice care, atunci cnd devine anormal i, mai ales, cnd se constat o cretere a bilirubinemiei serice, indicator al toxicitii hepatocitelor, se cere sistarea tratamentului. Lipsa rspunsului la chimioterapia regional se poate corela cu perfuzia proast a ntregii tumori sau a unei poriuni din ea. Ratele de rspuns la chimioterapia intraarterial sunt, n general, mai bune dect cele la chimimioterapia sistemic, respectiv rata de rspuns la chimioterapia sistemic este de 6-8 luni n 10-49% din cazuri i de 10-12 luni n 42-62% din cazuri. Ca terapie adjuvant, se folosete un agent imunostimulant, interleukina-2, care induce un numr crescut de limfocite n perioada postoperatorie, asociindu-se cu un nivel sczut, acceptabil de toxicitate. Indicaiile imunoterapiei le reprezint lipsa bolii metastatice extrahepatice i pacienii care conform clasificrii Okuda au un scor mai mic sau egal cu 1. bilirubinemie < 2 mg% albuminemie > 3 mg% prezena ascitei tumor care ocup 60% din ficat tromboza venei porte Clasificarea Okuda scor scor scor scor scor 1 1 1 1 1

n tratamentul metastazelor hepatice nerezecabile cel mai folosit procedeul terapeutic este crioablaia. Aceast metod presupune distrucia focal in situ nespecific a metastazelor hepatice care se realizeaz n timpul unei taparotomii, asistat de ecografia intraoperatorie care folosete sonde cu azot lichid cu ajutorul cruia se obin temperaturi mai mici de 0 grade Celsius. Indicaie pentru crioterapie au pacienii care prezint metastaze hepatice nerezecabile, fie din cauza interesrii bilobare, fie din cauza localizrii anatomice dificile, dar care pot tolera anestezia general. O alt indicaie o reprezint tratamentul leziunilor metastatice mici din lobul controlateral, n timpul rezeciei unei metastaze mai mari. Avantajul acestei terapii este acela al unui tratament regional, focalizat, care cru esutul hepatic normal mai mult dect printr-o rezecie hepatic. Aceast particularitate explic tratarea leziunilor metastatice multiple, care pot interesa i ambii lobi hepatici. Ca o particularitate pentru aceast metod este volumul ariei tisulare ngheate care este corelat direct cu durata ngherii i cu aportul sanguin al esutului tratat. Aceast particularitate impune limitarea interveniei la leziuni metastatice care ocup mai puin de 50% din ficat. O serie de studii relev c diametrul maxim al unei singure leziuni trebuie s fie de 6 cm, pentru ca, respectnd limita ablaiei tumorale, ca i ntr-o rezecie chirurgical de cel

29

puin 1 crn la marginea metastazei, s poat fi creat o sfer de ghea cu diametrul maxim de 8 cm. Tumorile situate n vecintatea venei cave inferioare, a ramurilor mari portale sau a ramurilor mari ale venelor hepatice, pot face crioterapia dificil, contraindicnd o ngheare adecvat pentru a nu leza aceste structuri vasculare importante. Cu alte cuvinte, leziunile mari situate central la nivelul parenchimului hepatic nu sunt compatibile cu crioterapia. O alt contraindicaie pentru crioterapie o reprezint boala metastatic extrahepatic. Complicaiile care nsoesc acest procedeu terapeutic sunt urmtoarele: - sngerarea la nivelul situsului de inserie al sondei de crioterapie (este frecvent i se rezolv prin tamponament compresiv, uneori prelungit); - leziuni ale duetelor biliare; - hipotermia; - trombocitopenia; - exudatul pleural; - mioglobinuria; - necroza tubular acut; - abcesul hepatic. Sunt studii care au raportat decese datorate unei coagulopatii necontrolabile i, uneori, datorit unei insuficiene pluriorganice, aa numitul fenomen cryoshock. Recidiva dup crioterapia metastazelor hepatice nerezecabile se ntlnete frecvent i poate fi datorat bolii reziduale la nivelul localizrii tumorale tratate sau dezvoltrii bolii micrometastatice, oriunde n parenchimul hepatic. Nivelele antigenului carcinoembrionar pot fi folosite ca element de monitorizare a controlului eficient al bolii, constatndu-se scderea dup crioterapia metastazelor hepatice ale cancerului colonului. n ceea ce privete supravieuirea general la 5 ani a pacienilor cu metastaze hepatice, comparativ cu o rat de 44% obinut prin rezecie, pentru crioterapie, literatura medical prezint o valoare relativ apropiat, respectiv 36%. ' Injectarea percutanat a etanolului reprezint o alt metod terapeutic folosit pentru paleaia pacienilor cu metastaze hepatice nerezecabile. Injectarea percutanat a etanolului produce, obinuit, numai un rspuns tumoral parial, ceea ce explic recidivele frecvente. Cel mai mare studiu relatat de literatura medical este studiul Giovannini care a cuprins 40 de pacieni, cu cte 1-2 sau 3 metastaze hepatice nerezecabile, totaliznd 55 de leziuni, fiecare cu diametrul maxim de 5 cm. Protocolul terapeutic presupune injectarea la nivelul leziunii, sub anestezie general i ghidat ecografic, a 30 ml de etanol absolut, Rezultatele obinute
30

au relevat necroz tumoral complet la 56,3% din leziuni, necroz parial la 29,1% din leziuni, nici un rspuns la 14,6% din leziuni, nenregistrndu-se complicaii. Particularitatea care caracterizeaz aceast metod este rspunsul mai slab prin acest abord pentru leziunile hepatice metastatice, comparativ cu rspunsul obinut n terapia leziunilor hepatice primare (carcinomul hepato- celular), explicat prin existena unei strome mai fibroase, n primul caz, care limiteaz distribuia alcoolului. Ablaia tumoral prin radio-frecven reprezint o alt metod terapeutic propus pentru metastazele hepatice nerezecabile i const n realizarea unei necroze de coagulare prin energia termic generat de un electrod de radio-frecven implantat la nivel tumoral. Factorii limitani ai aceste metode sunt reprezentai de: - diametrul limitat prin coagulare, respectiv de 1,5 cm, ceea ce permite tratarea doar a tumorilor cu diametrul mai mic de 3 cm (s-a obinut n clinic mrirea diametrului necrozei pn la 3,5 cm prin penetrarea leziunii prin injectarea unei soluii saline); - leziunile tumorale hipervascularizate i cele situate n vecintatea vaselor mari, coagularea prin radio-frecven fiind dependent de temperatur. n urma aplicrii acestei metode terapeutice s-a obinut un rspuns complet n 50% din cazuri, respectiv o supravieuire, fr semne de boal, de 9 luni. Chimio-embolizarea arterei hepatice a fost susinut ca metod terapeutic prin faptul c metastazele, au, dup cum s-a menionat i anterior, principalul aport sanguin de la nivelul arterei hepatice. Metoda const n folosirea unor perle de aelfoam (burete gelatinos absorbant) asociat cu diferite medicamente citotoxice care induc o devascularizaie prelungit a tumorii i, implicit, cel puin o ncetinire a evoluiei bolii neoplazice, obinut, de fapt, prin dou forme de tratament local: - ischemia indus de embol; - localizarea chimioterapicului la nivel hepatic. Embolizarea arterei hepatice are, ns, rolul cel mai important n tratamentul de urgen al unei tumori hepatice i, respectiv, n controlul unei hemoragii care poate aprea rar, ca i complicaie a rupturii unei metastaze hepatice. Rolul metodei, ca i alternativ terapeutic, n afara complicaiilor hemoragice, este limitat de revascularizaia tumoral care apare frecvent, prin comunicri arteriale peritoneale i tributare venoase portale. Pe de alt parte, practica medical descrie i o serie de accidente n urma acestei metode terapeutice, precum: - colecistit secundar embolizrii arterei hepatice; - reflux al materialului embolie n artera gastric, cu dezvoltarea unei ulceraii septice;
31

- insuficiena hepatic cu tot cortegiul ei: icter, ascit, encefalopatie. La aceste metode terapeutice nerezecionale s-a asociat adjuvant, n scopul ameliorrii calitii vieii i a prelungirii supravieuirii pacientului chimio-imunoterapia.

b) Metastazele pulmonare Acestea apar la 10% din pacienii cu cancer al colonului, fiind cel mai frecvent ntlnite n contextul unui volum tumoral hepatic mare sau al bolii metastastice extensive. Identificarea unei leziuni solitare pe radiografia toracic ar trebui, prompt, evaluat cu tomografie axial computerizat toracic sau prin bronhoscopie cu examen bioptic pentru o leziune localizat central. Leziunile periferice se pot preta unei puncii biopsie ghidat tomografie. O proporie de 50% din pacienii cu noduli pulmonari solitari prezint, m ai degrab, tumori pulmonare primare, dect metastaze de la cancerul colonului. Pacienii cu tumori primare controlate local, fr dovada vreunei alte metastaze i cu un status de performan bun, sunt pretabili la rezecia formaiunii tumorale secundare pulmonare; ns, dac n fiecare plmn exist cel puin o leziune, se contraindic excizia chirurgical. Rata supravieuirii generale la 5 ani n urma rezeciei metastazelor pulmonare variaz ntre 20 i 30%. Ratele supravieuirii la 2 ani pot ajunge la 70%. Intervalul de la rezecia leziunii primare pn la dezvoltarea bolii pulmonare este cel mai important factor prognostic, privind evoluia la distan. Pacienii cu intervale fr semne de boal (timpul de la rezecia tumorii primare pn la dezvoltarea metastazelor pulmonare) mai mici de 2 ani au perioad de supravieuire fr semne de boal de 20 de luni dup rezecia metastazelor pulmonare. Pacienii cu intervale mai mari de 2 ani au perioad de supravieuire fr semne de boal de peste 40 de luni. Aceast localizare a bolii metastatice cu punct de plecare cancerul colorectal se nsoete, n urma unei rezecii chirurgicale cu intenie curativ, de rate de supravieuire semnificativ de mari pentru a justifica efortul diagnostic i terapeutic.

c) Metastazele peritoneale Printre modalitile principale de metastazare ale cancerului colonului avansat, n afara celor hematogene i limfogene, este i nsmnarea de celule tumorale pe suprafaa peritoneal. Eliminarea diseminrii prin suprafaa peritoneal are un impact semnificativ
32

asupra supravieuirii pacienilor a cror cauz major a morii este carcinomatoza peritoneal sau sarcomatizarea. Mecanismele diseminrii peritoneale: - emboli tumorali liberi intraperitoneali - invazia ntregii structuri parietale viscerale; - scurgerea celulelor maligne din canalele limfatice secionate n timpul exerezei tumorii primare; - diseminarea celulelor maligne prin traumatism, n disecia chirurgical; - cheagurile de snge rmase n abdomen pot conine celule neoplazice viabile care s-i continue evoluia; - prinderea n capcan a embolilor tumorali intra-abdominali de ctre fibrin, pe suprafeele peritoneale traumatizate - promoia tumorii din aceste celule. Pentru cuantificarea bolii metastatice de la nivelul peritoneului se folosete indexul cancerului peritoneal (PCI - peritoneal cancer index). PCI = nsumarea clinic a diametrului leziunii i a distribuiei neoplaziei maligne pe suprafaa peritoneal. Pentru a evalua distribuia bolii pe suprafaa peritoneal se utilizeaz regiunile abdomino-pelvine: pentru fiecare din cele 13 regiuni se determin scorul LS (lesion size mrimea leziunii): - suma scorului pentru fiecare regiune = PCI; - scorul maxim = 39 (13 x 3). Regiuni 0 - mezogastru 1 - hipocondru drept 2 - epigastru 3 - hipocondru stng 4 - flancul stng 5 - fosa iliac stng 6 - hipogastru 7 - fosa iliac dreapt 8 - flancul drept 9 - jejunul superior 10 - jejunul inferior 11 - ileonul superior 12 - ileonul inferior Mrimea leziunii (lesion size - LS)

33

Scorul LS, unde: LS 0 - fr tumor vizibil; LS 1 LS 2 LS 3 - tumor mai mic de 0,5 cm; - tumor cuprins mai mare de - tumor mai mare de 5 cm. Datele literaturii medicale contureaz cteva din particularitile indexului cancerului peritoneal: - existnd unele boli (pseudomixomul peritoneal, sarcom G1, mezoteliom peritoneal) neinvazive, PCI 39 poate fi convertit la PCI 0 printr-o citoreducie complet; - cancerul invaziv n situsurile anatomice cruciale are prognostic prost, n ciuda PCI-ului sczut: - cancer nerezecabil al cilor biliare primitive; - diseminri neoplazice n numeroase situsuri ale intestinului subire; - ganglioni limfatici rezecai, fr legtur cu cancerul primar; diseminare de la cancerul suprafeei peritoneale (metastaza metastazei). Supravieuirea la 5 ani n funcie de PCI este urmtoarea: PCI<10=50%; PCI 11-20=20%; PCI >20%=0. innd cont de caracterul invazival acestei neoplazii maligne peritoneale, n funcie de PCI, se testeaz, n prezent, ca i metode terapeutice, intervenia chirurgical citoreducional n vederea obinerii controlului local al bolii neoplazice, la care se asociaz chimioterapia intraperitoneal. Chirurgia citoreducional const n stripping-ul suprafeei peritoneale unde este vizibil tumora metastatic. Scopul acestui procedeu de peritonectomie este obinerea unei citoreducii ct mai ample posibile, adic un volum tumoral restant mai mic i, implicit, un rspuns superior la polichimioterapia antineoplazic. n urma aplicrii acestor procede terapeutice, un studiu efectuat pe 45 de pacieni cu cancer primar al colonului sau recidivat cu carcinomatoz peritoneal, !a care s-a obinut o citoreducie complet, relev o supravieuire la 3 ani la 41% din cazuri. Parte integrant a tratamentului chirurgical cu scop oncologic s-a impus, pentru aceast localizare a bolii neoplazice maligne, chimioterapia intra- peritoneal. Indicaiile curente ale chimioterapiei intraperitoneale asociate interveniei chirurgicale citoreducionale sunt urmtoarele: - volum mare de carcinomatoz peritoneal non-invaziv sau sarcomatoz; - mezoteliom peritoneal;
34

o,5 cm, dar mai mic de 5 cm;

- nsmnare peritoneal - volum redus - prin cancer invaziv; - cancer gastro-intestinal perforat; - cancere gastro-intestinale cu citologie intraperitoneal pozitiv; - cancere gastro-intestinale cu interesare ovarian; - cancere aderente la organe sau structuri adiacente; - mprtierea tumorii intraoperatorii; - paleaia pacienilor cu ascit malign. Ameliorarea calitii vieii i mbuntirea supravieuirii pacienilor cu boal neoplazic peritoneal secundar cancerului colonului s-a realizat prin asocierea la chimioterapia intraperitoneal a chimioterapiei sistemice. Societatea Chirurgilor Oncologi Americani a impus un protocol classic: Chimioterapie intraperitoneal cu 5-fluorouracil i mitomicin i.v. Chimioterapia intraperitoneal se administreaz, cel mai eficient, dup tehnica Coliseum care presupune administrarea chimioterapicelor ntr-un fluid nclzit cu ajutorul unui dispozitiv special la 44-46 grade Celsius, asigurnd pentru lichidul intraperitoneal o temperatur de 42-43 grade Celsius. Astfel c, dup realizarea citoreduciei chirurgicale complete, se plaseaz un cateter Tenckhoff i tuburi de dren la nivelul cavitii peritoneale. Acest cateter este de tip special multiplu perforat care se plaseaz cel mai eficient la nivelul unghiului duodeno-jejunal, punct din care mobilitatea anselor devine cea mai mare, asigurnd circularea chimioterapicului. Fluidul nclzit, care conine chimioterapicele, se perfuzeaz timp de 90 de minute, dup care se aspir, iar, ulterior, se realizeaz eventuala intervenie de reconstrucie (de exemplu, refacerea tranzitului intestinal n cazul n care peritonectomia a impus i enterectomia). Cteva din avantajele administrrii chimioterapiei intraperitoneale au fost bine evideniate de studiile clinice i anume: - concentraie crescut a terapiei antineoplazice pe suprafaa peritoneal; - manipularea manual a suprafeei peritoneale distribuie uniform cldura i substanele medicamentoase; - lavajul abdominal postoperator cu chimioterapice apare nainte ca vindecarea plgii s determine aderene; - folosirea unui volum mare de lichid contacteaz majoritatea suprafeei peritoneale i irig orice cheag hematic sau de fibrin;

35

- administrarea chimioterapicelor se face dup ce ntreaga neoplazie, cu excepia bolii microscopice reziduale, este ndeprtat chirurgical; penetrarea limitat a chimioterapicelor, aproximativ 1 mm n esut, va fi adecvat s distrug toate celule tumorale. - chimioterapia se va utiliza nainte de construcia oricrei anastomoze, ceea ce elimin recidiva pe trana de anastomoz. Beneficiile aduse de modificarea abordului pentru administrarea chimioterapiei n neoplazia malign a peritoneului pot fi sistematizate astfel: momentul intraoperator - termo-chimioterapie: - cldura crete penetrarea medicamentului n esuturi; - cldura accentueaz citotoxicitatea anumitor ageni neoplazici; - cldura prezint efecte antitumorale prin ea nsi; - chimioterapia intraperitoneal intraoperatorie permite distribuia manual a medicamentului i a cldurii uniform la toate suprafeele abdomenului i pelvisului; - toxicitatea renal a chimioterapiei se evit prin monitorizarea debitului urinar; greurile i vrsturile pot fi evitate, pacientul fiind sub anestezie general. momentul postoperator precoce: - lavajul abdominal ndeprteaz esuturile moarte i produii sanguini, minimaliznd acumularea fibrinei care nglobeaz embolii tumorali; - lavajul menine funcionalitatea tuburilor de dren; - chimioterapia intraperitoneal precoce elimin celulele tumorale naintea fixrii lor de esutul de fibroz care rezult prin vindecarea plgii; - lavajul ndeprteaz i leucocitele, diminund capacitatea abdomenului de a rezista la infecii; se impune tehnica aseptic. Studiile retrospective au permis identificarea factorilor prognostici care controleaz tratamentul pacienilor cu carcinomatoz peritoneal: - gradding tumoral; - prezena sau absena metastazelor (hematogene sau limfatice); - ndeprtarea chirurgical complet a neoplaziei maligne din abdomen; pentru tumora malign invaziv se practic citoreducia complet (dup intervenia chirurgical nu mai exist nici un nodul tumoral vizibil).

36

d) Metastaze la diferite organe Celulele tumorale mai pot afecta i alte organe, extinzndu-se uneori, n cazul pacienilor cu cancer colonic, la ovare, la pelvis i cauznd metastaze osoase i cerebrale. Din pacienii cu cancer colonic, o proporie de 3-8% au boal ovarian sincron sau metacron. Ooforectomia bilateral este tratamentul de elecie la pacientele postmenopauzale cu boal care intereseaz fie unul din ovare, fie amndou. Rolul ooforectomiei profilactice la acest grup de paciente este controversat, nici un studiu nedemonstrnd beneficiu asupra supravieuirii prelungite dup ooforectomia profilactic. S-a raportat o supravieuire medie n 77% din cazuri n urma ooforectomiei profilactice, fa de 79% la pacientele care nu au fost supuse ooforectomiei. Supravieuirea la 5 ani fr semne de boal a fost echivalent pentru pacientele cu sau fr ooforectomie (71%). Recidiva local n pelvis este o problem major dup tratamentul cancerului rectal. Aceti pacieni sunt rar salvai de o nou reintervenie Radioterapia (RT) permite o bun paleaie, ns, dac pacientul a primit anterior RT adjuvant, RT extern nu mai poate fi o opiune. Rezecia chirurgical radical care include exenteraia pelvin i sacrectomia poate fi un beneficiu pentru un anumit grup de pacieni a cror boal (tumor) poate fi complet extirpat prin aceste procedee. Radioterapia intraoperatorie i brahiterapia pot fi adjuvante utile, n contextul interveniei radicale pentru boala recidivat. Boala metastatic cerebral nu este frecvent i, de obicei, apare dup interesarea pulmonar. Leziunile simptomatice solitare pot fi tratate prin craniotomie i rezecia paleativ a acestora. ntr-un lot subpopulaional foarte mic, boala cerebral poate fi singurul loc de interesare i excizia, n acest context, poate crete durata de supravieuire. Metastazele osoase sunt rare i sunt tratate prin radioterapie paleativ.

37

5. Factori de pronostic ai cancerului colo-rectal12

n pofida progreselor nregistrate n ultimii ani n tehnica chirurgical i terapia adjuvant a neoplasmului colorectal, supravieuirea medie total la 5 ani a pacienilor cu rezecii curative pentru cancer colorectal rmne de doar 62%, iar recidivele locale i/sau metastazele carcinomatoase n limfoganglionii regionali survin n peste 90% din cazurile la care terapia a euat. Prognosticul cancerului colorectal depinde de o multitudine de factori care pot fi grupai n mai multe categorii: factori care in de stadiul tumorii, factori clinici, factori histopatologici i factori biologici (oncogenetici i moleculari). a) Factori de prognostic care in de tumora primar I. Stadiul tumoral

ncepnd cu clasificarea Dukes, toate sistemele de clasificare ale cancerului colorectal au constituit cel mai important predictor al supravieuirii, stabilirea prognosticului fiind i motivul pentru care au fost create. Cel mai folosit i mai fiabil sistem de clasificare este sistemul TNM adoptat de AJCC i UICC. Fr ndoial, cei mai importani factori pentru prognosticul supravieuirii l constituie gradul invaziei tumorale n perete i prezena metastazelor n ganglionii regionali - stadiul n care a fost diagnosticat cancerul colorectal. Evident, cu ct stadiul cancerului de colon sau de rect este mai avansat cu att sperana de via este mai mic. Astfel, dac n stadiul 0 - TNM supravieuirea la 5 ani este de peste 95 %, n stadiul IV, cnd sunt prezente metastazele la distan, aceasta scade dramatic la sub 7%. Gradul invaziei tumorale a peretelui colonic (T) afecteaz prognosticul independent de statusul limfoganglionilor regionali (N). Totui, gradul invaziei peretelui se poate corela n aprecierea prognosticului, cu numrul de ganglioni regionali metastazai. n ediia a asea a stadializrii TNM conform AJCC, stadiul II este submprit n dou substadii IIA i IIB, iar stadiul III este submprit n substadiile IIIA, IIIB, and IIIC pe baza att a extensiei tumorale n grosimea peretelui intestinal ct i a numrului de limfonoduli regionali invadai. Aceste schimbri n stadializare au fost implementate ca urmare a unor studii care au demonstrat diferene semnificative n supravieuirea acestor subgrupuri, studii efectuate pe un
12

Capitol sintetizat din dou articole: a) Doctor Brbulescu Marius, Factorii prognostici ai cancerului acolorectal, n Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 2, pp.117-129; b) Mogo D., Pun M., Prognosticul cancerului de colon n Cancerul de colon, op.cit., pp. 503-519; 38

lot de peste 50.000 pacieni. Astfel, n stadiul III, metastazarea n 1-3 respectiv 4 sau mai muli limfonoduli regionali (N1 sau N2) are semnificaie prognostic separat, direct proporional cu numrul acestora.. Supravieuirea la 5 ani observat n stadiul III A (T1,2 N1) a fost de 59,8 %, n stadiul III B (T3,4 N1) de 42,0 %iar n stadiul III C (orice T N2) de doar 27,3%. Supravieuirea la 5 ani n funcie de stadiul TNM n cancerul colorectal STADIUL TNM Stadiu 0 Stadiu I Stadiu IIA Stadiu IIB Stadiu IIIA Stadiu IIIB Stadiu IIIC Stadiu IV II. PARAMETRII TNM Tis T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 oricareT oricareT Dimensiunea tumorii N0 N0 N0 N0 N0 N1 N1 N1 N1 N2 N~ M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 0-7 SUPRAVIEUIRE LA 5 ANI >95% 80-95% 72-75% 65-66% 55-60% 35-42% 25-27% 0-7%

Clasificarea TNM pentru carcinoamele umane este bazat n parte pe observaia faptului c, pentru majoritatea cancerelor, dimensiunea tumorii se coreleaz direct proporional cu invazia local i diseminarea la distan, deci implicit cu prognosticul. Numeroase studii sugereaz ns c o excepie de la aceast regul este reprezentat de cancerul colorectal, dimensiunea tumorii maligne primare necorelndu-se cu prognosticul. Nu s-a gsit nici o legtur semnificativ ntre dimensiunea longitudinal sau diametrul tumorii i supravieuirea la 5 sau 10 ani. Mai mult, s-a considerat la un moment dat c tumorile mari decelate clinic ar putea avea un prognostic mai bun. O posibil explicaie l-ar constiutui faptul c volumul tumorii apreciat clinic este adesea amplificat de fenomene inflamatorii peritumorale de aprare ale organismului, n realitate volumul tumoral propriuzis fiind mai mic. Acest apreciere clinic eronat poate duce uneori la ncadrarea greit ntrun stadiu evolutiv sau aprecierea fals a inoperabilitii. III. Invazia seroasei peritoneale Conform clasificrii TNM, pT4 reprezint cel mai avansat stadiu al evoluiei tumorale locale n cancerul colorectal, incluznd att invazia tumoral direct a organelor adiacente (pT4a) ct i invazia peritoneului visceral cu/fr invazia structurilor adiacente
39

(pT4b) incluznd aici i perforaia liber n cavitatea peritoneal. Dintre caracteristicele tumorilor colorectale care se ncadreaz n T4 cea mai important i mai nefast n privina prognosticului o reprezint invazia seroasei peritoneale. O serie ntreag de studii care au evaluat invazia tumoral a seroasei peritoneale ca o variabil anatomopatologic separat au demonstrat pe analize multivariate c aceasta este un factor independent de prognostic negativ. Astfel, supravieuirea median dup rezecia chirurgical a cancerului colorectal este semnificativ mai mic pentru tumorile care penetreaz seroasa (pT4b) comparativ cu cele fr invazia seroasei peritoneale (pT4a), cu sau fr metastaze la distan prezente; rata de supravieuire la 5 ani n cazul asocierii prezenei invaziei seroasei i a metastazelor fiind de 0%. Semnificaia prognostic a invaziei tumorale a seroasei n cancerul colorectal Rata supravieuirii la 5 ani (%) pT4a,M0 pT4b,M0 pT4a,M1 pT4b,M1 49 43 12 0 Supravieuirea median (luni) 58,2 46,2 22,7 15,5

Un studiu anatomopatologic privind invazia local peritoneal intreprins de Shepherd n 1997 arta c importana prognostic a prezenei invaziei seroasei poate inlocui prezena metastazelor tumorale n ganglionii limfatici (N1), aceasta din urm avnd, de asemenea, un prognostic negativ asupra supravieuirii. Au fost definite trei pattern-uri histologice ale invaziei tumorale peritoneale locale: 1) o reacie inflamatorie i/sau hiperplastic a mezoteliului, tumora fiind subjacent dar fr expresie pe seroas; 2) tumora prezent la suprafaa seroasei peritoneale cu reacie inflamatorie, hiperplazie mezotelial i/sau eroziune/ulceraie; 3) celule tumorale libere prezente la suprafaa seroasei cu ulceraii adiacente ale peritoneului visceral. Toate cele trei aspecte sunt asociate cu o supravieuire sczut, dar n special ultimele dou. n pofida importanei sale prognostice deosebite, invazia seroasei peritoneale n cancerele colorectale este adesea subdiagnosticat histopatologic, un diagnostic corect necesitnd o analiz meticuloas a specimenului rezecat pe seciuni multiple seriate, ceea ce scap la o examinare de rutin. Astfel, unele studii au artat c 26%dintre tumorile colorectale ncadrate ca T3 la examinarea histopatologic simpl, la examinri detaliate citologice din seroasa supraiacent au fost decelate cu celule maligne prezente (deci T4b). Este posibil ncadrarea tumorii ca T4b numai pe baza gsirii de celule maligne n citologia
40

din raclajul intraoperator al seroasei de deasupra tumorii. IV. Invazia organelor adiacente Cu toate c organele i structurile adiacente sunt invadate macroscopic prin contiguitate n circa 10%din cazurile de cancer colorectal, unele studii au artat c extirparea lor nu a avut influen asupra ratei supravieuirii la 5 ani. Acest lucru s-ar explica prin faptul c multe cazuri n care macroscopic organele adiacente par invadate, n realitate ele sunt acoperite de un esut inflamator i nu se deceleaz histopatologic microscopic invazie tumoral. Astfel, un studiu pe un lot de pacieni ncadrai iniial n stadiul B3 Astler-Coller modificat (echivalentul stadiului IIB TNM - T4N0M0) cei confirmai ntradevr cu invazia tumoral a organelor adiacente au avut o rat de supravieuire la 5 ani de 27%, pe cnd cei la care histopatologic s-a infirmat invazia, supravieuirea a fost de 88%. V. Forma Aspectul macroscopic al tumorii primare anatomopatologic macroscopic este un parametru n formularea

prognosticului, aspectul tumorii reflectnd natura biologic a acesteia. Pacienii cu tumori exofitice sau polipoide par s aib un prognostic mai bun comparativ cu cei cu tumori ulcerate sau infiltrative. Grinnell, care clasifica tumorile n protruzive (exofitice,vegetante), intermediare i infiltrative, constata nc din 1939, c 83%dintre pacienii cu tumori vegetante supravieuiesc la cinci ani, n timp ce procentajul scade la doar 38%pentru cei cu tumori infiltrative sau 48%pentru cei cu tumori intermediare. Explicaia acestor diferene de supravieuire ar consta n procentajul mai sczut de penetrare a peretelui intestinal n cazul tumorilor vegetante comparativ cu cele ulcerate (24%fa de 39%), n frecvena mai mic de metastazare ganglionar i/sau hematogen a tumorilor vegetante (circa 24% fa de 31% pentru tumorile ulcerate) i n faptul c, n general, cele vegetante sunt mai limitate ca grad de profunzime la peretele intestinal dect cele ulcerativ-infiltrative [12]. De asemenea, are importan prognostic i gradul n care tumora obstrueaz lumenul intestinului gros; cu ct tumora este mai obstructiv cu att prognosticul este mai rezervat. VI. Tumora rezidual marginile de rezecie Acest indicator prognostic se refer la rezeciile chirurgicale pentru cancer colorectal, fiind mai important n cancerul rectal. Dac n trecut se considera ca sigur oncologic o margine distal de rezecie de 5 cm, actualmente s-a constatat c numai 2% dintre cancerele colorectale au o extindere mai mare de 2 cm [12]. ansa rmnerii unei tumori reziduale i/sau apariiei unei recidive locale precoce este ns semnificativ crescut n cazul unei margini de rezecie indemne sub 1 mm; prin aceasta, prognosticul este influenat n sens negativ.
41

n cancerul rectal, se considera clasic, c pentru securitate oncologic marginea de rezecie distal indemn trebuie s fie de cel puin 5 cm . Studiile au artat c sunt suficieni 2 cm de marginea distal indemn histopatologic fr a influena negativ nici supravieuirea i nici apariia recidivei locale [15]. n ultimii ani, odat cu avntul procedurilor sphincter saving, s-a constatat c este suficient chiar i o margine distal negativ microscopic de numai 1 cm, la pacienii care primesc radiochimioterapie adjuvant. Importana invaziei marginii laterale (radiale) n cancerul rectal nu a fost recunoscut dect relativ recent, odat cu descrierea tehnicii de excizie total a mezorectului, fiind considerat unicul factor important de predicie a recidivei locale. Astfel, 85% dintre pacienii cu margini radiale pozitive fac recidiv local, comparativ cu numai 3% dintre cei cu margini radiale negative. Mai mult, studiindu-se bolnavii cu recidiv local s-a constatat c ntre 20 i 33% din pacienii cu cancer rectal care aveau margini distale i proximale negative microscopic aveau margini radiale pozitive. Invazia tumoral lateral a mezorectului este considerat a fi un predictor att pentru recidiva local ct i pentru supravieuirea la distan dup rezecia potenial curativ din chirurgia cancerului rectal; de asemenea, se asociaz cu o cretere a riscului de metastazare la distan. Marginile radiale negative mai mici de 2 mm sunt asociate cu creterea riscului de a face recidiv local iar n aceste cazuri, radioterapia adjuvant nu poate compensa acest risc. b) Factori clinici cu important prognostic I. Vrsta Multe studii au raportat un prognostic nefast la pacienii tineri cu neoplasm colorectal. Totui, numai aproximativ 3% dintre carcinoamele colorectale apar la pacieni cu vrsta sub 30 de ani, iar dintre acetia doar 11% au stri precanceroase n antecedente cum ar fi polipoza adenomatoas familial sau colita ulcerativ. Prognosticul este mai nefavorabil dect al pacienilor vrstnici i dramatic la copii. S-au publicat supravieuiri de 19% pentru pacienii sub 30 de ani, n timp ce pentru loturi neselectate n funcie de vrst, aceasta atinge valori cel puin duble. Bolnavii tineri se pare c au un prognostic rezervat datorit asocierii cu prezena mai frecvent a unor tumori slab difereniate cu un grad nalt de malignitate (53% la tineri fa de 20% n loturile neselectate dup vrst). Majoritatea acestor pacieni tineri se prezint ntr-un stadiu avansat datorit diagnosticrii tardive, gradului slab de difereniere tumoral i prezenei n numr mare a celulelor tumorale mucinoase i n inel cu pecete, elemente de prognostic nefast. Oricum, la analiza supravieuirii corelat cu stadiul
42

cancerului colorectal, nu se constat diferene semnificative n prognosticul grupelor tinere de vrst. La bolnavii cu vrste peste 70 de ani prognosticul este influenat negativ de rata sczut a rezecabilitii datorit stadiului avansat i/sau patologiei asociate dar i datorit mortalitii postoperatorii mai ridicate; n ultima perioad ns, s-a raportat i la aceste grupe de vrst o mbunire a prognosticului datorit schemelor moderne de tratament. II. Sexul

Cele mai multe studii statistice atribuie un prognostic mai bun femeilor cu cancer colorectal, la fel ca i pentru alte localizrii ale cancerului. Riscul de cancer de colon proximal ar fi invers proporional cu paritatea. III. Obstrucia i perforaia Obstrucia i perforaia nrutesc semnificativ supravieuirea n neoplasmele colorectale, unele studii apreciindu-le ca factori de prognostic independeni de stadiul Dukes. Asocierea acestor doi factori care influeneaz negativ prognosticul la aceeai pacieni face ca, dup unele studii, supravieuirea la 5 ani s scad la doar 6%, iar recidiva bolii neoplazice dup rezecie s fie crescut. n condiii de chirurgie de urgen, cum se ntmpl n cazul tumorilor obstructive cu ocluzie intestinal, se consider c numai 50% din pacieni sunt candidai pentru gesturi cu intenie curativ, morbiditatea i mortalitatea postoperatorie fiind evident mai mare fa de operaiile programate. Chiar dac se poate efectua o chirurgie oncologic curativ supravieuirea la 5 ani n aceste cazuri este rareori mai mare de 30%. n cazul tumorilor maligne colorectale perforate n cavitatea peritoneal, aceasta este nsmnat cu celule tumorale, ceea ce face ca gestul terapeutic chirurgical s nu mai poat fi considerat curativ i prin aceasta, sperana de supravieuire este diminuat considerabil. Pe un lot de 99 de cazuri cu perforaie tumoral liber sau acoperit s-a constatat o supravieuire la 5 ani de 41,4% pentru sublotul de 58 pacieni cu perforaie acoperit, i de numai 7,3% pentru cei 41 pacieni cu perforaie liber. IV. Localizarea tumorii primare

Sunt opinii divergente cu privire la modul n care localizarea cancerului colorectal pe diverse segmente ale intestinului gros ar influena sau nu, supravieuirea. Un studiu arta c localizarea cancerului sub reflexia peritoneului pe rect (rectul subperitoneal) ar diminua supravieuirea la 5 ani comparativ cu localizrile deasupra acestei reflexii (rectul intraperitoneal) i pe colon; deci cancerul de rect ar avea un prognostic
43

mai nefast dect cancerul de colon. S-ar prea c localizrile pe colonul drept ar avea un prognostic mai pesimist dect cele la nivelul colonului stng, supravieuirea disease-free la 3 ani postrezecie fiind mai mare cu 2-14 %pentru cancerele colonului stang comparativ cu cele localizate pe colonul drept [9], probabil prin disecia mai dificil tehnic a staiei limfatice centrale de la nivelul originii arterei mezenterice superioare. V. Simptomatologia Programele de screening pentru cancerul colorectal au artat c tumorile diagnosticate la pacienii asimptomatici sunt mai puin avansate i au un prognostic mai bun. Supravieuirea la 5 ani este mai bun la aceti pacieni - 71%, comparativ cu pacienii simptomatici - 49%, posibil datorit diagnosticrii n stadii mai timpurii a neoplaziei prin screening. Corelndu-se procentajul supravieuirii peste 5 ani cu semnele clinice predominante, Copeland gsete urmtoarele date: 37% - anemie, 35% - tumor palpabil, 24% - semne de obstrucie. Este logic c atunci cnd sunt prezente complicaiile i/sau cancerul este depistat n stadiu avansat este afectat att prognosticul imediat postoperator ct i supravieuirea la distan. VI. Durata simptomatologiei Unii autori au raportat n trecut, la pacienii cu o simptomatologie mai lung de 6 luni o rat de supravieuire la 5 ani mai ridicat, posibil datorit creterii mai lente a tumorii. Totui, numeroase studii mai recente au artat c nu exist o corelaie ntre durata scurt a simptomatologiei i o mbuntire a supravieuirii postoperatorii i nici ntre o suferin clinic de mai lung durat i o agravare a prognosticului la distan. Se poate presupune c o simptomatologie mai scurt ar trda o tumor mai agresiv, pe cnd o simptomatologie ntins pe un interval de timp mai lung ar fi apanajul unor tumori mai puin virulente, deci cu un posibil prognostic mai bun; ns trialurile randomizate, cu analize multivariate corelate cu stadiul neoplaziei colorectale, nu au artat nicio asociere ntre durata simptomelor i supravieuire. VII. Rectoragia Rectoragia sau hemoragia digestiv inferioar asociat cu cancerul colorectal, spre deosebire de complicaiile acute cum ar fi obstrucia sau perforaia, se coreleaz cu un prognostic mai bun, posibil datorit faptului c duce la alarmarea pacientului cu diagnostic i tratament mai precoce. Un studiu statistic efectuat pe un lot de 267 cazuri de cancer de colon drept, constata c supravieuirea la 5 ani a fost de 54% pentru pacienii care prezentau clinic hemoragie, 28% pentru cei cu obstrucie i doar 11% pentru cei cu perforaie. Alte lucrri ce includ analize multivariate nu atribuie o semnificaie prognostic rectoragiei.
44

VIII.

Transfuziile de snge perioperatorii

Administrarea de snge perioperator este asociat conform unor autori cu creterea ratei de recidiv, reducnd intervalul liber de boal, sau chiar cu scderea supravieuirii totale. Se crede c, de fapt, sunt responsabile pentru aceasta motivele pentru care a fost necesar transfuzia de snge. Totui se poate deduce c trebuie acordat o atenie mai mare faptului de a nu recurge la transfuzii de snge perioperatorii dect dac acest lucru este temeinic motivat. c) Factori de prognostic histopatologici I. Invadarea limfonodulilor regionali Constituie fr ndoial unul dintre cei mai importani factori de prognostic negativ independeni. Acest factor prognostic se poate corela pentru o mai bun predicie cu gradul de difereniere tumoral i prezena invaziei limfatice sau vasculare. Un studiu al lui Dukes i Bussey din 1958 efectuat pe un lot de peste 2000 de cazuri de cancer rectal constata o supravieuire la 5 ani de doar 32% pentru pacienii cu ganglioni pozitivi comparativ cu 83% pentru cei cu ganglioni negativi microscopic. Absena invaziei ganglionare pe specimenele rezecate corect analizate microscopic, poate prezice o supravieuire de 90% la 5 ani. Topografia limfonodulilor invadai joac i ea un rol prognostic, prinderea statiei limfatice centrale (ganglionii apicali) nrutete prognosticul, preconiznd diseminarea celulelor tumorale la distan. Astfel, implicarea ganglionilor intermediari se coreleaz cu o supravieuire la 5 ani de 41%, pe cnd metastazarea n ganglionii centrali duce la scderea supravieuirii la 13%. Numrul nodulior limfatici metastazai este, de asemenea, foarte important pentru prognosticul supravieuirii i al recidivei tumorale. n clasificarea TNM a cancerului colorectal conform AJCC, ediia a VI-a, se ncadreaz separat prezena histopatologic a metastazelor tumorale n 1-3 limfonoduli regionali (N1) fa de invazia a peste 4 limfonoduli (N2), datorit constatrii diferenelor semnificative n ratele de supravieuire n cele dou cazuri,independent de gradul invaziei n peretele intestinal. Aceasta a dus, de fapt, i la submprirea stadiului III n cele 3 substadii A,B i C. S-a stabilit c pentru o evaluare cu acuratee a prezenei/absenei metastazelor numrul minim acceptat. Datele privind diferenele de evoluie i supravieuire sunt elocvente. Astfel, Morson arta c supravieuirea la 5 ani este de 60% cnd sunt invadai 1-4 ganglioni i
45

ganglionare este necesar examinarea

microscopic a minimum 12-18 ganglioni, 12 limfonoduli examinai fiind considerai ca

scade la 20% cnd sunt invadai tumoral 5 sau mai muli ganglioni. Studiul GITSG (Gastrointestinal Tumour Study Group) din 1975, raporta c la un interval median de 5,5 ani de la rezecia chirurgical pentru cancer colorectal, recidiva tumoral era prezent la 35% din pacienii cu 1-4 limfonoduli pozitivi fa de 61% la pacienii cu mai mult de 4 limfonoduli pozitivi. Greene, analiznd peste 50000 de pacieni diagnosticai ntre 1987 i 1993 cu cancer colonic n stadiul III (cu prezena metastazelor n nodulii limfatici) a observat c rata de supravieuire la 5 ani pentru pacienii care prezentau 1-3 limfonoduli invadai i tumora extins n profunzimea peretelui pn la musculara proprie (T1,2 N1) era de 59,8%, pe cnd a celor care prezentau metastaze limfatice n 4 sau mai muli limfonoduli regionali, indiferent de extensia tumorii n perete, era de doar 27,3%. Micrometastazele. n ultimul timp, atenia cercettorilor a fost orientat spre detectarea prin tehnici speciale performante a unor metastaze ganglionare de foarte mici dimensiuni, care altfel ar scpa ateniei prin metode microscopice uzuale, ganglionii respectivi examinai prin tehnici uzuale fiind catalogai ca fiind negativi. Acestea pot merge de la prezena doar a unor celule tumorale izolate (isolated tumor cells - ITC) cu dimensiunea sub 0,2 mm diametru, pn la prezena unor micrometastaze cu dimensiunea ntre 0,2 i 2 mm. Se pare c micrometastazele sunt rspunztoare de reducerea ratei de supravieuire a unor cazuri catalogate eronat ca N0 prin tehnicile uzuale i care au dezvoltat ulterior metastaze la distan. Detectarea ITC sau a micrometastazelor, necesitnd tehnici costisitoare i scumpe (cum ar fi imunohistochimia, tehnici PCR pentru identificarea ARN/AND tumoral etc.), nu se face de rutin deocamdat, cel puin pn cnd studii randomizate viitoare nu vor stabili importana lor prognostic. Adenopatia limfatic reactiv. Face parte din rspunsul imun de aprare al organismului la agresiunea tumoral care se petrece la nivelul limfonodulilor regionali tumorii primare. Se consider c o reacie imunologic la nivelul ganglionilor limfatici regionali (histiocitoza sinusal i reacia imunoblastic paracortical, hiperplazia paracortical) se coreleaz cu un prognostic mai bun al supravieuirii. Un studiu al lui Patt din 1975, efectuat pe specimenele rezecate n cancerul sigmoidian releva urmtoarele date de supravieuire la 5 ani dup tratamentul chirurgical: 74% pentru cazurile cu infiltraie abundent imunoblastic a grupelor ganglionare mezocolonice fa de numai 35% la cazurile n care prezena imunoblatilor n ganglionii respectivi este sczut sau absent; 77% la bolnavii cu histiocitoz sinusal comparativ cu 50% la cei fr histiocitoz sinusal; dac se asociau i infitraia imunoblastic i histiocitoza sinusal supravieuirea atingea peste 83%. Prezena hiperplaziei paracorticale la nivelul
46

ganglionilor limfatici regionali pe mai mult din 15% din suprafaa ganglionului secionat influeneaz favorabil supravieuirea. II. Gradul de difereniere al tumorii (grading-ul histopatologic) Importana prognostic a grading-ului histopatologic ca factor independent este de netgduit i a fost relevat n multe studii, de mai mult timp. Dukes, nc din 1949, constata c exist o corelaie ntre grading-ul tumorii rectale i metastazarea la nivelul ganglionilor limfatici exprimat ntr-un prognostic mai nefavorabil. Se consider c adenocarcinoamele slab difereniate sunt asociate n peste 50% din cazuri cu prezena de metastaze ganglionare. n contrast, tumorile moderat i bine difereniate au rata metastazrii ganglionare inferioar. Gradul de difereniere tumoral are influen prognostic i prin corelarea cu invazia local la nivelul peretelui intestinal i organele adiacente, cu invazia venoas i invazia limfatic. Este demonstrat o relaie evident ntre rata supravieuirilor i grading-ul histopatologic al tumorii colorectale; astfel, cu ct grading-ul este mai ridicat, deci tumora este mai nedifereniat, cu att tumora este mai agresiv i scad ansele de supravieuire la distan. Dup Morson, supravieuirea peste 5 ani n formele bine difereniate, moderat difereniate i cele nedifereniate este de 80%, 60%, respectiv 25%. Exist ns dificulti n interpretarea studiilor datorit diferitelor sisteme de grading mai vechi, iar pe de alt parte, prin greutatea de a ncadra tumorile n stadializarea actual, care include 4 grade de la G1 (bine difereniat) la G4 (nedifereniat - anaplazic). De altfel tumorile au zone de diverse grading-uri care alterneaz (G1-G2, G3-G4 etc.). Pot exista i greeli de ncadrare stadial prin faptul c majoritatea tumorilor invazive au n faa zonei de invazie zone focale de celule nedifereniate, dar care totui nu sunt edificatoare pentru gradingul ntregii tumori. III. Aspectul histopatologic al tumorii primare Are semnificaie prognostic negativ dovedit doar n cazul unor tipuri speciale de adenoarcinoame: carcinomul coloid (mucinos), carcinomul cu celule n inel cu pecete, carcinomul cu celule mici i carcinomul schiros. Carcinomul coloid (mucinos) Este o variant de adenocarcinom colorectal (10-20% din cazuri), n care componenta mucinoas reprezint peste 50% din tumor, mucusul fiind localizat predominent extracelular.Spre deosebire de cele nonmucinoase, carcinoamele mucinoase sunt tumori agresive, descoperite de obicei ntr-un stadiu evolutiv mai avansat; au o invazie pericolonic extins, prezentnd o inciden crescut a metastazelor ganglionare i avnd un mare grad de
47

malignitate, deci, implicit, o supravieuire la distan mai sczut. Grinnell remarcase c prognosticul prost al acestor tumori se manifest chiar i atunci cnd tumora este bine difereniat i cnd nu exist implicarea ganglionilor limfatici. Antigenele componentei mucinoase joac un rol n proliferarea tumoral i metastazarea celulelor neoplazice ale cancerului de colon. Carcinomul cu celule n inel cu pecete Reprezint o variant de adenocarcinom coloid (0,1-2,4%din totalul neoplaziilor colorectale), n care componenta mucinoas (coloid) secretat de structurile glandulare neoplazice se acumuleaz intracelular, nlocuind citoplasma i determinnd aspectul histopartologic caracteristic de inel cu pecete la peste 50% din celulele tumorale. Sunt tumori agresive, cu un grad nalt de invazivitate, diagnosticate frecvent n stadii avansate histologic fiind tumori slabe sau nedifereniate. Au un impact negativ asupra prognosticului. Dei o treime din aceste tumori sunt asociate cu o instabilitate nalt a microsateliilor (MSI-H), considerat un factor independent de prognostic favorabil, aceast asociere nu are nici un efect asupra supravieuirii la distan, ci numai de stadiul TNM n care au fost diagnosticate. Dup ali autori aceast asociere semnific un prognostic favorabil chiar i la aceste tumori. Carcinomul cu celule mici Este o varietate rar, de tumor malign neuroendocrin, reprezentnd mai puin de 1% din carcinoamele colorectale. Are un prognostic extrem de nefavorabil, fiind foarte agresive; metastazeaz precoce mai ales n ficat i ganglioni. Pe o serie de 20 de astfel de tumori colonice, publicat de Redman, 85% aveau metastaze la distan la diagnosticare, aproape toi pacienii supravieuind sub un an. Carcinoamele cu celule mici i carcinoamele cu celule n inel cu pecete sunt considerate singurele tipuri histologice cu semnificaie prognostic nefavorabil, independent de stadiul TNM. Carcinomul schiros Are un prognostic nefavorabil. Supravieuirea pacienilor cu acest tip de carcinom este de 18% la 5 ani, dup unele statistici. Este diagnosticat tardiv, n stadii avansate, obstructive, adesea cu tumori nerezecabile, clinic nemanifestndu-se dect rar prin sngerare. Histologic este frecvent nedifereniat (circa 40% din cazuri). Carcinomul medular Este un tip histologic aparte de carcinom colorectal, care era ncadrat pn n anul 2000 n categoria carcinoamelor nedifereniate, dar care este actualmente asociat cu prezena
48

instabilitii microsateliilor i/sau cancerul de colon ereditar nonpolipozic (HNPCC). Are o influen prognostic favorabil, histopatologic avnd un bogat infiltrat limfocitar peritumoral. IV. Invazia perineural Diseminarea malign de-a lungul spaiilor perineurale ajunge pn la 10 cm de locul tumorii primare, invazia perieural avnd o inciden care variaz ntre 14 i 32%, fiind semnificativ mai crescut la pacienii n stadiul III TNM, la care prezena acesteia se traduce printr-o rat a recidivelor locale semnificativ crescut i o supravieuire la 5 ani mai sczut comparativ cu cei fr invazie perineural prezent (7% respectiv 35%). Pe analize multivariate invazia perineural a fost considerat un factor de prognostic independent negativ. V. Invazia vaselor limfatice Invazia limfatic neoplazic este considerat a fi un factor independent de prognostic negativ pentru supravieuire conform analizelor multivariate efectuate de Minsky i echipa lui. Incidena invaziei vaselor limfatice (IVL) variaz ntre 8 i 73 %, fiind proporional cu stadiul tumoral i gradul de difereniere. n analiza unui lot de 462 pacieni cu cancer colorectal, Minsky a constatat o inciden mai mare a IVL n tumorile colonului fa de cele ale rectului i rectosigmoidului (15% fa de 10%) dar i o diminuare semnificativ a ratei de supravieuire la 5 ani la pacienii cu tumori IVL pozitive comparativ cu pacienii cu tumori IVL negative att n localizarea colonic (57% respectiv 84%) ct i n cea rectal (38% respectiv 71%). Prezena IVL se coreleaz deasemenea cu frecvena crescut a recidivelor locale. Dac toi autorii sunt de acord c gradul invaziei limfatice este invers proporional cu supravieuirea, nu este clar dac aceast variabil este independent prognostic fa de gradul invaziei tumorale parietale sau metastazele limfatice regionale. O problem n aprecierea la justa valoare a IVL o reprezint dificultatea anatomopatologilor de a identifica vasele limfatice datorit artefactelor de fixare, sau de a face distincia ntre un mic vas sangvin (venul) sau unul limfatic. Pentru a evita aceast dilem se folosete termenul de invazie limfovascular, innd cont de faptul c ambele variante au prognostic nefavorabil. VI. Invazia vaselor sangvine (venoas) Dei anatomic sunt dou feluri de vase de snge, termenul de invazie a vaselor sangvine (IVS) se folosete pentru a desemna invazia vaselor venoase (a venulelor), invazia arterial neoplazic avnd o inciden mai mic de 1%. IVS include att invazia vaselor
49

sangvine din interiorul peretelui intestinal (invazie vascular intramural), ct i invazia vaselor de snge exterioare intestinului, din grsimea pericolonic i perirectal (invazie vascular extramural). Invazia vaselor sangvine (IVS) n cancerul colorectal se coreleaz n majoritatea studiilor cu recurena local dup rezecie, cu metastazele viscerale i scderea semnificativ a supravieuirii. Astfel un studiu realizat de Minsky arat c pacienii cu tumori IVS pozitive au avut o rat de supravieuire semnificativ sczut comparativ cu cei cu tumori IVS negative (74% fa de 85%). Acest autor a constat i c localizarea IVS la nivel extramural are o importan prognostic deosebit n sens nefavorabil supravieuirii, remarcnd ca rata supravieuirii la 5 ani a sczut marcat n cazul pacienilor cu tumori cu IVS extramural n comparaie cu cei cu IVS extramural negativ sau doar cu IVS intramural (35% fa de 72%). ntr-o alt lucrare a lui Inoue i Krasna, care spre deosebire de ali autori, au catalogat separat IVS de IVL, rata de supravieuire la 3 ani la pacienii cu tumori IVS pozitive a fost marcat diminuat fa de pacienii cu tumori IVS negative (30% fa de 62%), iar incidena metastazelor extraganglionare a fost mult mai mare la primul grup (30% fa de 62%). Conform unor studii, IVS ar reprezenta un factor independent de prognostic a supravieuirii, dar se pare c nu i pentru tumorile limitate la peretele intestinal. Aceast inconstan n aprecierea rolului prognostic al IVS poate ine i de identificarea microscopic dificil a vaselor sangvine invadate neoplazic care au lumenul obliterat, dar mai ales prin neutilizarea unor coloraii specifice pentru esutul elastic, caz n care doar n 16-41% dintre cazuri se diagnosticheaz corect invazia vascular. Incidena IVS crete odat cu stadiul i grading-ul tumoral. VII. Reacia imun peritumoral Organismul gazd reacioneaz fa de tumora malign i printr-o reacie inflamatorie local ntlnit n circa 50-75% din cazuri. Prezena acestei reacii inflamatorii la nivelul tumorii primare, constnd ntr-un infiltrat limfocitar manonnd celulele mononucleare situate la nivelul marginii apicale a carcinoamelor colorectale invazive, reprezint un indicator de prognostic favorabil, mbuntind supravieuirea. n raport cu gradul infiltraiei limfoplasmocitare peritumorale, unii autori au raportat c proporia bolnavilor care dezvolt metastaze este zero n cazul tumorilor cu infiltraie marcat, sczut (31%), n cazul infiltraiei peritumorale moderate sau ridicat (circa 77%) i n cazul celor fr infiltrat limfocitar peritumoral. Reacia stromei limfatice s-a stabilit c este un element de prognostic pentru recidiva local n cancerul rectal, pe cnd infiltrarea limfocitar reprezint un factor de
50

prognostic al supravieuirii n cancerul colonic. Un aspect particular l constituie prezena unor agregate limfoide numeroase la nivelul muscularei proprii sau n esuturile grase pericolice n jurul carcinoame invazive, asemntoare cu cele din boala Crohn (reacie Crohn-like), care se coreleaz cu o mbuntire a supravieuirii. Acest pattern histologic se acociaz frecvent cu tumorile care exprim o instabilitate a microsateliilor, considerat factor de prognostic favorabil. Efectele principalilor factori de prognostic histopatologici i clinici n cancerul colorectal sunt redate n tabelul cu factorii de prognostic hispatologici i clinici, cu semnul ? marcndu-se semnificaiile prognostice pentru care studiile efectuate sunt contradictorii). Cei mai importani factori predictivi ai supravieuirii rmn gradul de invazie tumoral n peretele intestinal i prezena metastazelor la nivelul ganglionilor limfatici i/sau ladistan, parametrii inclui n stadializarea TNM al neoplaziei la diagnostic, ncadrarea stadial de certitudine realizndu-se doar histopatologic, de regul, dup rezecie. d) Factori de pronostic biologici Se iau n considerare i se msoar antigenul carcinoembrionic, colagenul, morfologia nuclear, parametrii ciclului celular i ploidia (coninutul de ADN), oncogenele i markerii moleculari, factorii de cretere, antigenii grupei sangvine i antigenul CA 19-9. Factori de prognostic independeni: volumul tumoral (atenie cel al tumorii canceroase nu cel clinic); invazia venoas; invazia vaselor limfatice; invazia perineural; grading-ul histopatologic; obstrucia i/sau perforaia Factori de prognostic adiionali 1. Factori anatomopatologici adiionali: aspectul tumorii - vegetant favorabil, infiltrativ nefavorabil; invazia organelor vecine - nefavorabil; tipul anatomopatologic al marginii tumorale rezecate - infiltrativ nefavorabil; tipul histopatologic al tumorii - adenocarcinoamele coloide nefavorabil; rspunsul imun al organismului fa de tumor: eozinofilie i mastocite prezente n patul tumoral - nefavorabil; infiltraie limfocitar peritumoral -favorabil; reacia imun a ganglionilor limfatici - hiperplazia paracortical i histiocitoza
51

prezent - favorabil. 2. Factori biologici adiionali: nivelul CEA preoperator - sub 5 ng/ml - favorabil; colagen interstitial-tip IV favorabil; modificri cromozomiale - tumorile aneuploide nefavorabil; oncogenele-nefavorabil: C-MYC, KI-RAS, Ha-RAS, alterarea genelor supresoare; favorabil: catepsina b, MDR-1; 3. factori de cretere - TGFd - nefavorabil. Ali factori de prognostic adiional nefavorabili: stare socio-economic precar; transfuzii sanghine perioperatorii; secvene i manevre terapeutice inadecvate.

52

FACTORII DE PROGNOSTIC

EFECTUL ASUPRA PROGNOSTICULUI

FACTORI HISTOPATOLOGICI Stadiul pTNM . (documentat histopatologic) postrezecie creterea prognosticul stadiului diminueaz semnificativ

gradul invaziei peretelui intestinal numrul limfonodulilor metastazai Histologia tumorii primare gradul de difereniere carcinom mucinos (coloid) sau cu celule n inel cu pecete carcinom schiros invazia venoas invazia limfatic invazia perineural reacia inflamatorie i imunologic local Morfologia tumorii primare mrimea tumorii primare FACTORI CLINICI diagnosticarea asimptomatici tumorii la pacienii

profunzimea invaziei afecteaz negativ prognosticul prognostic semnificativ mai bun n cazul a 1-3 fa de peste 4 limfonoduli invadai (N1>N2)

tumorile bine difereniate au prognostic mai bun dect cele slab- sau nediferentiate prognostic nefavorabil prognostic nefavorabil prognostic nefavorabil prognostic nefavorabil prognostic nefavorabil prognostic favorabil tumorile polipoide/exofitice au prognostic mai bun dect cele ulcerative/infiltrative nici un efect n majoritatea studiilor

prognostic favorabil ? nici un efect demonstrat prognostic favorabil prognostic nefavorabil prognostic nefavorabil prognostic mai bun pentru tumorile de colon comparativ cu tumorile rectale ? prognostic mai bun pentru localizrile pe colonul stng comparativ cu cele de pe colonul drept ? prognostic nefavorabil nrutete marcat prognosticul

durata simptomatologiei rectoragiile ca simptom de debut tumorile obstructive tumorile perforate

localizarea tumorii pe intestinul gros

vrsta pacientului la diagnostic mai mic de 30 de ani prezena metastazelor la distan

53

6. Statistici privind atitudinea chirurgical n cancerul de colon local avansat

Mulumit studiului efectuat de doctorandul Bic Marius n cadrul Facultii de Medicin al UMF Craiova putem analiza situaia cazurilor de cancer de colon local avansate pe parcursul a 9 ani (2001-2009 inclusiv)13 ntlnite n Secia I Chirurgie a Spitalului Clinic Judeean de Urgen din Craiova. Din totalul de 315 pacieni supui interveniilor chirurgicale s-au nregistrat: stadiul I 3 pacieni, reprezentnd 1%, stadiul II 85 de cazuri, reprezentnd 27%, stadiul III 145 de cazuri ceea ce reprezint 46%, stadiul IV 82 de cazuri, reprezentnd 26%; din ultimul stadiu cazurile local avansate, cu invazia extrinsec a organelor nvecinate (T4) au reprezentat 25% (79 de pacieni). Invazia extrinsec a fost constatat n urmtoarele organe: stomac 6 cazuri (7,5%), duoden 2 cazuri (2,5%), ficat 2 cazuri (2,5%), vezicula biliar 2 cazuri (2,5%), splin 8 cazuri (10%), pancreas 5 cazuri (6,3%), intestin subire 16 cazuri (20,2%), apendice 6 cazuri (7,5%), vezica urinar 11 cazuri (13,9), rinichi/ureter 6 cazuri (7,5), peretele abdominal 36 de cazuri (29,1), diafragm 3 cazuri (3,8) i organele genitale interne 3 cazuri (3,8%); 65 de pacieni au prezentat invazie extrinsec ntr-un singur organ vecin iar n 14 cazuri invazia extrinsec a cuprins dou organe nvecinate. Din 79 de cazuri local avansate, 45 de pacieni au beneficiat de intervenii chirurgicale de mare amploare, cu rezecia n bloc a tumorii mpreun cu organul sau segmentul de organ invadat, acetia reprezentnd 57%. Din 45 de pacieni cu rezecii multiviscerale, 39 de cazuri au necesitat rezecia total sau parial a unui singur organ invadat, iar n 6 cazuri s-a practicat rezecia a dou organe sau segmente de organ invadate tumoral. S-au efectuat urmtoareleintervenii chirurgicale: hepatectomie (8,8%), colecistectomie (4,4%), enterectomie (24,4%), rezecie gastric (8,8%), splenectomie (17,7%), rezecie VU (15,5%), excizie perete (24,4%), excizie diafragm (4,4%), anexectomie (4,4%). Din cele 45 de cazuri de rezecii multiviscerale, un procent semnificativ au fost grevate de apariia unor complicaii postoperatorii mai mult sau mai puin grave. Au fost
13

Op. cit.; 54

nregistrate 16 cazuri de supuraie a plgii operatorii (35,5%), 8 cazuri de fistule anastomotice (colice, enterale sau gastrice) (17,7%), din care 3 cazuri au prezentat peritonit postoperatorie (6,6%). Alte complicaii generale (renale, pulmonare, cardio-vasculare) au fost prezente la 14 cazuri, reprezentnd 31,1% din cazuri. Mortalitatea nregistrat n acest lot a fost de 8,8% nregistrndu-se 4 cazuri de deces. De asemenea, s-a constatat o cretere a ratei anuale de rezecii multiviscerale. De asemenea, ntr-un studiu14 al Departamentului de tiine Chirurgicale din Parma, Italia, s-a ncercat s se rspund eficient la ntrebarea dac rezecia paleatic a cancerului colo-rectal mbuntete ansele de supravieuire ale bolnavului. Rezumatul acestui studiu se prezint n felul urmtor: Teza: nc mai este de dezbtut dac chirurgia rezecional a tumorii primare poate prelungi supravieuirea pacienilor afectai de cancer colo-rectal (CRC) nevindecabil. Principalul el al acestui studiu retrospectiv, desfurat pe pacieni nesupui la alt terapie dect chirurgia, a fost de a cuantifica beneficiul nlturrii tumorii primare n pacieni cu diferite stadii de prezentare n CRC. Metode: O sut treisprezece pacieni consecutivi au fost operai pentru CRC nevindecabil (83 au urmat proceduri rezecionale i 43 ne-rezecionale). Cu scopul de a compara populaia omogen i de a identifica pacieni care pot beneficia din rezecia tumorii primare, pacienii au fost clasificai conform stadiului bolii, bazat pe schema metastatic i rezectabilitatea tumorii primare. Rezultate: la pacieni cu tumori primare rezectabile, procedurile de rezecie sunt asociate cu o supravieuire medie mai lung dect dup cele lipsite de rezecie(9 luni versus 3). Doar pacieni cu rspndire la distan fr ascite/carcinoze beneficiaz de pe urma nlturrii tumorii primare (supravieuirea medie: 9 luni versus 3). Morbiditatea i mortalitatea procedurilor rezective nu este diferit semnificativ de cea a chirurgiei ne-rezective, fie n populaia studiat fie n orice alte grupuri propuse. Concluzii: rezecia paliativ a CCR primar ar trebuie urmat n pacieni cu metastaze la distan ne-rezectabile (fr carcinomatoz), i, intraoperator, oricnd tumora primar este tehnic rezectabil. Prin urmare, rezecia rmne ca msur standard att n cazurile cnd tumora principal este rezecabil, ct i n cazurile cu metastaze la distan nerezecabile, dar fr carcinomatoz.

14

Palliative Resection of Colorectal Cancer: Does It Prolong Survival?, publicat n Annals of surgical oncology, Vol.

14, Nr. 9, 2007, http://www.annalssurgicaloncology.org;

55

7. Parte personal: statistici i cazuri clinice din secia III Chirurgie, Spitalul Sf. Spiridon, Iai A) Statistici
n Spitalul Clinic de Urgene Sf. Spiridon din Iai, la Secia III Chirurgie, n perioada 2 ianuarie 2009 - 14 august 2012 au fost internai 460 de bolnavi cu cancer colorectal; dintre acetia, 75 au fost diagnosticai cu cancer avansat de colon, metastazat. Pe acest lot vom efectua diferite statistici.

TOI BOLNAVII CANCER METASTAZAT

Localizarea tumorii primare relev urmtorul procentaj: colonul sigmoid (26 cazuri 34,66%), unghiul hepatic (9 cazuri 12%), colonul transvers (7 cazuri 9,33%), colonul ascendent (7 cazuri 9,33%), colonul descendent (7 cazuri 9,33%), unghiul splenic (6 cazuri 8%%), cec (6 cazuri 8%), mai multe segmente ale colonului (7cazuri - 9,33%).

LOCALIZAREA TUMORII PRIMARE

COLON ASCENDENT COLON TRANSVERS COLON DESCENDENT COLON SIGMOID UNGHIUL SPLENIC UNGHIUL HEPATIC CEC MAI MULTE SEGMENTE

Extensia la diferite organe se prezint astfel: la ficat (45 cazuri 50%), la retroperitoneu i peritoneu (31 34,44%), la plmn (4 cazuri 4,44%), la aparatul digestiv (4 cazuri 4,4%), la organele genitale (2 femei 4,44%), la pancreas(1 caz - 1,11%), la

56

rinichi i bazin (1 caz -1,11%), la creier (1 caz 1,11%), la mduva osoas (1 caz 1,11%). La unii pacieni sunt prezente metastaze la mai multe organe, dar n acest caz le-am trecut separat.

EXTENSIA LA DIFERITE ORGANE

FICAT PERITONEU PLMN APARAT DIGESTIV ORGANE GENITALE PANCREAS RINICHI CREIER MDUVA OSOAS

Cei mai afectai n acest lot, ca numr, au fost brbaii (47 de cazuri 62,66%), comparativ cu femeile (28 de cazuri 37,33%). Mediul din care provin pacienii, ns, nu apare relevant, 36 provenind din mediul urban i 39 din cel rural.

PE SEXE

N FUNCIE DE MEDIU

BRBAI FEMEI

URBAN RURAL

Un aspect important este cel al vrstei, majoritatea covritoare a pacienilor fiind cu vrste cuprinse ntre 50 i 70 de ani:

57

REPARTIZAREA PE VRSTE
30 20 10 0 7 25 21 18 4 39-50 ANI (9,33%) 51-60 ANI (33,33%) 61-70 ANI (28%)

71-80 ANI (24%)

81-87 ANI (5,33%)

Varietatea cea mai mare o ntlnim la tipul interveniei chirurgicale: Excizia limitat a intestinului gros cu anastomoz 10 cazuri 13,33 % cu exteriorizare n stom 10 cazuri 13,33% stng Hemicolectomie dreapt Colectomie: 4 cazuri 5,33% Gastroenterostomie: 2 cazuri 2,66% Alte enterostomii: 3 cazuri 4% Rezecia intestinului subire cu anastomoz: 2 cazuri 2,66% Excizia leziunii ficatului: 3 cazuri 4 % Cecostomomia: 2 cazuri 2,66% Laparatomia exploratorie: 1 caz 1,33% Biopsie hepaticintraoperatorie: 1 caz 1,33% Ablaia redical a tumorilor intraabdominale: 1 caz 1,33% Ileostomie temporar: 1 caz 1,33% Anexectomie unilateral: 1 caz 1,33% Alte proceduri pe abdomen, peritoneu: 2 cazuri 2,66 % pe intestinul subire: 1 caz 1, 33% pe intestinul gros: 2 cazuri 2,66% La acestea se adaug 10 cazuri care au solicitat externarea (13,33%) i au fost marcate cu NULL. Din pcate, nu toi pacienii au supravieuit, 4 persoane fiind trecute ca decedate la tipul externrii; totui, pentru lotul ales, rata supravieuirii este ncurajatoare (94,66%). cu colostomie 2 cazuri 2,66% cu anastomoz 8 cazuri 10,66% cu anastomoz 9 cazuri 12%

58

B) Cazuri clinice Caz clinic 1 Pacienta B.E., n vrsta de 88 de ani, pensionar, provenit din mediul rural, se interneaz la urgen n data de 13.02.2012 pentru dureri n epigastru i n HD, scaun melenic, vrsaturi cu debut de circa 3 zile, n vederea diagnosticului i tratamentului de specialitate. Pacienta nu are antecedente personale patologice semnificative. Neag consumul de alcool i igri. Examinul clinic local: abdomen suplu, plin cutanat persistent, mobil cu respiraia, depresibil, dureros spontan i la palpare n epigastru i HD unde se deceleaz o formaiune tumoral de circa 8 cm de consisten dur, bine delimitat; scaun intestinal absent de circa 3 zile. Examenul clinic i investigaiile paraclinice emit diagnosticul principal de neoplasm colon ascendent n stadiul IV. ntre diagnosticele secundare amintim: sindrom anemic sever secundar, metastazele hepatice, hipoproteinemie, cardiopatie ischemic i casexie. Se recomand tratament chirurgical dar cu luarea de precauii privind starea de anemie a pacientei. Pacienta refuz tratamentul chirurgical i solicit externarea la cerere. Recomandri: - regim igieno-dietetic conform indicaiilor; - evitarea efortului fizic; - medicaie conform Rp. Se externeaz n 17.02. 2012, dup 5 zile de spitalizare.

Caz clinic 2 Pacientul T.C., n vrst de 69 de ani, pensionar, provenit din mediul rural, se interneaz la urgen n data de 24.01. 2012 pentru formaiune tumoral dureroas pe peretele abdominal, absena tranzitului pentru materii fecale de 48 de ore, grea i vrsturi, n vederea diagnosticrii i urmarea tratamentului de specialitate. ntre antecedentele patologice se numr o colectomie a segmentului transvers n 2008 i o eventraie postoperatorie operabil n 2009. Neag consumul de alcool i igri. Examen clinic local: abdomen deschis, mobil cu repiraia, depresibil, dureros spontan i la palpare n mezogastru unde se deceleaz o formaiune tumoral voluminoas cu un diametru de aproximativ 8 cm, dureros, relativ mobil, cu tegumente supraiacente eritematose. Ficat, splin nepalpabile. Tranzit intestinal absent pentru materii fecale.

59

Diagnostic hispatologic Macroscopie: 105298-piesa de rezecie: A-fragment tisular de 15/11/7.5 cm, cu lambou cutanat de 8.5/3.5 cm. La nivelul hipodermului o formaiune tumoral de 13.5/11/7.5 cm, multinodular. Pe seciune ntinse arii de necroz. B-fragment tisular de 6/5/47 cm, cu lambou cutanat de form triunghiular de 6/4 cm, cu arii de hemoragie. Microscopie: 105298-Fragment musculo-cutanat cu infiltraie de adenocarcinom, slab difereniat, cu ntinse arii de necroz i hemoragie; 105299-esut adipos cu depozite fibrino-hemoragice i infiltrat inflamator polimorf asociat. Rezultatul buletinului radiologic: examinare dificil, meteorism exagerat, mas solid localizat n flancul drept, cu dimensiunea de 8,5/5 cm. Imag. n FIS. Lichid intra-peritoneal vizibil n etajul abdominal inferior VU-dimensiunea max.=4,3 cm. Prostata nu poate fi vizualizat. Buletinul de analize medicale arat valori foarte mari n snge la uree (163mg/dl) i creatinin (5.58mg/dl) i valori foarte mici la HGB (6.3g/dl). TA = 130/70 mmHg; FC = 64/min, ritmice. ECG: RS=75/min, igrs=+45, morfologie normal. Pacientul prezint insuficien cardiac cronic de clasa III, alternan aortic, anemie hipocrom, microcitar, boal renal cronic de stadiul III. Diagnostic clinic: tumor perete abdominal, cancer de colon operabil. Se intervine chirurgical prin excizia formaiunii tumorale de pe peretele abdominal. Epicriza: Pacient n vrst de 69 de ani cu antecedente de AVC ischemic frontal drept i HTA stadiul IV, cu neoplasm colon transvers operat n 2008 colectomie de colon transvers i eventraie postoperatorie median operat n 2009; se interneaz n prezent n urgen i este diagnosticat clinic i paraclinic cu recidiv tumoral abcedat pe peretele abdominal. Se intervine chirurgical, laparotomia exploratorie confirmnd diagnosticul de recidiv parietal tumoral i decelnd n carcinomatoz peritoneal. Se practic excizia formaiunii tumorale parietale dreapt, aspirare tub, soluia postoperatorie favorabil iniial, ulterior nefavorabil cu agravarea simptomelor de insuficien renal. Se externeaz n 02.02.2012, dup 10 zile de spitalizare, la cererea familiei ce a fost informat asupra riscurilor i consecinelor deciziei luate. Recomandri i tratament primit n spital: ME 1u Voluven 500 + 20 mg furosemid G 10t. 1000 + Morel 15 Tecl 20 Furosemid 20 mg
60

500

Sulref 2 g/12 h Metronidazol 2g o.u. Algocalmin 1g/8h Controloc 40 mg/12 h Metoclopramid 10 mg/12h Clexane 0,4 ml s.c. orele 20 Paracetamol 1g/8 h

Caz clinic 3 Pacienta D.C., n vrst de 58 de ani, pensionar, provenit din mediul rural, se interneaz n 04.04.2012 cu trimitere de la medicul de familie, diagnosticul de trimitere fiind sindrom subocluziv i diabet zaharat de tip 2, prezentnd dureri abdominale difuze, meteorism abdominal intens i absena tranzitului intestional pentru materii fecale i gaze (reluat dup clisma evacuatorie) n urm cu trei zile, n vederea investigaiilor suplimentare i a tratamentului de specialitate. ntre antecedentele personale semnificative amintim: colecistectomie clasic, diabet zaharat de tip II tratat cu Siofor (2cps./zi) i hipertensiune arterial de tip 2. Neag consumul de alcool i igri. Examenul clinic local: eventraie linia median cu pierderea dreptului la domiciliu, dureri difuze, spontan i la palpare, superficial sau profund, meteorism intens; ampula rectal prezint resturi de materii fecale cu aspect de neoplasm, fr leziuni decelabile pn la 5 cm de m.e. Diagnostic hispatologic Macroscopie: Piesa de rezecie sigmoid de 23 cm ce prezint, la 0,5 cm de captul distal de rezzecie, o formaiune tumoral, circumferenial, de aprox. 6 cm, stenozant, ulcero-vegetant. Seroasa corespunztoare tumorii cu sufuziuni hemoragice. Microscopie: Adenocarcinom de colon, bine difereniat, infiltrativ n toat grosimea peretelui intestinal, fr depirea seroasei. Procesul tumoral prezint ntinde arii coloide, cu important reacie inflamatorie acut asociat. 3 dein cei 21 de ganglioni limfatici prezint metastaz de adenocarcinom. Limita de rezecie chirurgical se situeaz la circa 4 mm de marginea de rezecie. Se impune diagnosticul principal de neoplasm de colon sigmoid stenozant cu ocluzie intestinal.

61

Se intervine chirurgical printr-o electomie segmentar sigmoidian cu anus iliac stng segmentar terminal. n urma operaiei intervine o eventraie postoperatorie median cu pierderea dreptului la domiciliu, alturi de diabetul zaharat i hipertensiunea arterial. Se externeaz n data de 13.09. 2012, dup 10 zile de spitalizare, cu recomandrile: evitarea exerciiilor fizice intense (6 luni), urmarea interdiciilor conform indicaiilor tratamentului, va reveni la 14-21 zile pentru rezultatele examenului (se va adresa cabinetului de oncologie), tratarea i supravegherea afeciunilor asociate.

Caz clinic 4 Pacienta C.V., n vrsta de 55 de ani, cu studii gimnaziale, cu asigurare CAS, provenit din mediul rural, se interneaz la urgen n data de 18.04.2012 pentru dureri n FID i n HD, scdere ponderal, constipaie, formaiune pseudotumoral palpabil, n vederea diagnosticului i tratamentului de specialitate. Pacienta nu are antecedente personale patologice semnificative. Neag consumul de alcool i igri. Buletinul echografic relev colecist fr calculi, ficat omogen, pancreas, rinichi i splin fr modificri; cocard foarte voluminoas localizat subhepatic pe topografia colonului ascendent bogat vascularizat, cu semnal predominant venos; ADP perilezionale pn la 16 mm diametru; VU evacuat, nu permite examinarea pelvian. Efectuarea colonoscopiei relev: hemoroizi externi, hemoroizi interni sngerinzi n momentul evalurii, anastomoz ileo-colic fr modificri. Diagnostic hispatologic Macroscopie: 109862-piesa de rezecie: hemicolectomie dreapt cu ileon de 12 cm, colon de 18 cm, apendice de 5,5 cm. La 2,5 cm de valva ileo-cecal o formaiune tumoral de 8,5 cm, circumferenial, ulcero-vegetant, infiltrativ, brun-cenuie cu depozite albicioase pe suprafa. Seroasa corespunztoare tumorii cu aderene epiploice, ndurat i ce sufuziuni hemoragice. Profunzimea tumorii 3 cm. Pe seciune se observ arii de necroz. Microscopie: 109861-fragmente de esut conjunctivo-vasculo-adipos cu abundent proces inflamator polimorf ce prezint la periferie un depozit fibrino-necrotico-hemoragic, cteva resturi glandulare cu aspecte tumorale adenocarcinom. 109862-Adenocarcinom moderat difereniat,ulcerat, cu masiv necroz, att n baza ulceraiei ct i intratumoral, nsoit de reacie inflamatorie polimorf abundent cu tendina de constituire a unor microabcese nsoite de zone hemoragice n special n esutul adipos
62

subseros. Procesul tumoral nu depete seroasa peritoneal. 16 ganglioni limfatici ff metastaz tumoral. Fragmente apendiculare fr invazie tumoral. pT3,N0-G2 Diagnosticul principal este de neoplasm colon ascendent cu invazie parietal. La acesta se adaug urmtoarele diagnostice secundare: anemie secundar, hemoroizi interni i externi nesngernzi, tahicardie sinusal, insuficien venoas cronic. I se recomand i i se administreaz n spital Voluven 500 + 10 mg furosemid, SR 500 ml, G10t 500 +20 mg furosemid, Algocalmin 1g orele 16, Urgendol 50 mg orele 16, Paracetamol 1g orele 16, Cefort 1g orele 18. Se externeaz n 04.05.2012 dup 17 zile de spitalizare, fr nici o intervenie chirurgical.

Caz clinic 5 Pacientul L.V., n vrsta de 71 de ani, pensionar, provenit din mediul urban, se interneaz la urgen n data de 17.03.2012 pentru dureri abdominale i lipsa tranzitului intestinal n vederea diagnosticrii i urmririi ratamentului de specialitate. ntre antecedentele personale patologice semnificative se numr: apendicectomie n 1979, depistarea unei tumori pe colonul transvers n 2003, rezecia de polipi colonici i o intervenie chirurgical pentru metastazele hepatice n 2005, eventraie postoperatorie n 2007. Neag consumul de alcool i igri. Examenul clinic local relev un abdomen suplu, mobil cu micrile respiratorii, dureros la palpare n flancul drept, fr semne de iritaie peritoneal, tranzit intestinal absent. Buletinul radiologic menioneaz examinarea ca fiind dificil, cu meteorism intens. Colecitul nu poate fi vizualizat, LDH neomogen, conine multiple imagini nodulare hiperecogene cu halou hipoecogen cu dimensiunile de maxim 35 mm. VP, CBP nedilatate; pancreas, rinichi i splin fr modificri; VU evacuat, fr ascit. Buletinul de examinare computer-tomografic precizeaz urmtoarele: Hemicolectomie stng. Formaiune solid expansiv localizat la nivelul poriunii iniiale a colonului transvers i unghiului hepatic, cu dezvoltare intramural i intraluminal, pe o distan de ~ 100 mm cu o grosime de maxim 33 mm, cu priz de contrast intens i neomogen, ce determin obstrucie cvasicomplet a lumenului. Aspect uor infiltrat al grsimii perilezionale.

63

Multipli formaiuni nodulare localizate la nivelul colonului sigmoid i rectului (obsevaie polipi versus fecalom colon insuficient pregtit). Ficat mrit de volum pe seama LHD (diametrul AP ~ 178 mm); multiple imagini nodulare hipodense nativ i postcontrast, relativ imprecis delimitate, diseminate n tot parenchimul hepatic, unele cu tendina la confluare, cu diametrul maximal 28 mm localizat la nivelul segmentului Iva/b- obsevaie leziuni secundare. Vena port nedilatat, permeabil. Colecist cu coninut lichidian, fr calculi radioopaci. Cile biliare intra i extrahepatice nedilatate. Pancreas i glande suprarenale cu aspect CT normal. Chisturi renale bilaterale, cel mai mare cu diametrul de 10 mm pe partea dreapt. Splin cu contrastare relativ neomogen i cu contur boselat. Vezica urinar n repleie, cu aspect CT n limite normale. Prostata cu dimensiuni 36/48/34 mm (AP/T/CC0 cu contrastare relativ neomogen; conine cteva calcificri punctiforme la nivelul lobului median. Cteva micropoliadenopatii la nivelul grsimii pericardice. Absena lichidului liber intraperitoneal identificabil CT. Modificri artrozice la nivelul coloanei toraco-lombare. Examenul de colonoscopie relev c la 70 cm de la marginea anal se afl o formaiune vegetant stenozant foarte strns, aspect malign la 10, 12, 20, 30, 66 cm cu polipi mici, sensibili cu dimensiunea maxim de 4-6 mm, aspect benign. n urma investigaiilor clinice i explorrilor paraclinice se pune diagnosticul de neoplasm colon unghi hepatic stenozant metastaze hepatice multiple. Se recomand i se efectueaz intervenia chirurgical de laparactomie exploratorie i ileotrans-versoanastomoz. Evoluia postoperatorie fiind favorabil, se externeaz n 05.04.2012, dup 20 de zile de spitalizare, cu recomandrile: regim igieno-dietetic, evitarea eforturilor fizice mari pentru 3 luni, revine la control conform programrii, dispensarizarea prin cabinetul de oncologie.

64

8. Noi abordri dieto-terapeutice privind suferinzii de cancer

Putem considera c cea mai valoroas contribuie a studiilor n domeniul nutriiei este prevenirea bolii canceroase; n stadiile precoce ale cancerului, o diet vegetarian foarte strict sau posturi negre alternative pot vindeca unele cazuri chiar ca singur metod. n cele ce urmeaz nu vom cuta s susinem vindecarea bolnavilor de cancer n stadiu avansat doar prin nutriie fiindc aceast idee se prezint utopic, ci vom cuta s prezentm anumite concepte i principii terapeutice relativ noi care produc efecte binefctoare la bolnavii care nu sunt malnutrii i nu prezint anemie sever dup msura chirurgical i tratamentul medicamentos adecvate. Potrivit Doctorului Colin T. Campbell savant consacrat, cercettor renumit, profesor emerit n biochimie nutriional la Universitatea Cornell i unanim recunoscut ca unul dintre marii nutriioniti ai lumii contemporane dieta pe baz de alimente integrale, de origine vegetal, bogate n fibre, carbohidrai buni, antioxidani i zero colesterol are efecte benefice impresionante i incontestabile n ceea ce privete prevenirea, controlarea sau cel puin reducerea din evoluie a bolilor canceroase15. Ca o detaliere la cele de mai sus putem aduga principiile terapiei Gerson16, care produc urmtoarele recomandri: 1. Timp de 6-12 sptmni se recomand regim exclusiv vegetarian: bea sucuri proaspt preparate din fructe, frunze verzi comestibile i legume; folosete caniti mari de fructe i zarzavaturi crude, ca atare sau rase fin, consum leguminoasele fierte, nbuite n suc propriu; mnnc pine de secar.

2. Dup 6-12 sptmni adaug la diet proteinele animale sub forma lactatelor degresate i fermentate. Adaug pete doar la recomandarea medicului. 3. Exclude complet sarea din alimentaie. 4. Sunt interzise: tutunul, sarea, ceaiul, cafeaua, cacao, ciocolata, alcoolul, zahrul rafinat, fina alb, dulciuirile;
15

Pavel Chiril, Nu hrni cancerul!, Ed. Christiana, Bucurrreti, 2012, pp. 89-93; Ibidem, pp. 92-4; 65

16

alimentele afumate, sulfurate, conservate sau conserve metalice; alimentele conservate; grsimile; gtitul n oale sub presiune sau de aluminiu.

5. Cartofii trebuie s-i gteti (coci) n coaja lor. Legumele trebuie gtite la foc mic, fr ap. 6. Sucul de fructe sau de zarzavaturi se bea progresiv. 7. Se recomand clisme pentru drenaj biliar i intestinal cu: cafea, ceai de mueel purgaie cu efect laxativ. 8. Sucurile de fructe i zarzavaturi vor fi mbogite cu sruri de potasiu: gluconat de potasiu, acetat de potasiu, fosfat monobazic de potasiu. 9. Sucurile recomandate pentru o zi: portocale, mere i morcovi, frunze verzi, struguri, grepfruit i roii. 10. Condimente permise: cuioare, anason, frunze de afin, mrar, fenicul, nucoar, mghiran, rozmarin, salvie, ofran, cimbru, mrar, cimbrior. Un studiu asemntor este studiul Okinawa care propune urmtoarele principii: 1. Dieta hipocaloric protejeaz n special mpotriva cancerului de sn, prostat i colon; locuitorii insulei Okinawa consum cu circa 40% mai puine calorii dect occidentalii. 2. Fructele i verdeurile componentele active anti-cancer sunt: vitaminele, mineralele, fibrele, sterolii de de origine vegetal (flavonoide), fitoestrogeni, antioxidani; locuitorii din Okinawa consum apte porii pe zi de fructe i verdeuri. 3. Grsimi bune un studiu grecesc a demonstrat c o doz de ulei de msline consumat zilnic reduce cu 25% riscul de cancer al grecoaicelor; n Insula Okinawa se consum de 3 ori pe sptmn pete. 4. Alimente cu un indice glicemic sczut i bogate n fibre carbohidraii naturali nu au efecte cancerigene cnd sunt asociai cu alimentele bogate n fibre. 5. Flavonoizii: flavonoli, flavoni, isofalavoni, bioflavonoizi nivelul de flavonoizi n sngele japonezilor este de 50 de ori mai mare dect cel al tipului caucazian; populaia din Okinawa consum cea mai mare concentraie de flavonoizi din lume. 6. Consum moderat de alcool se consider abuz de alcool mai mult de dou pahare consumate pe zi.

66

7. Evitarea obezitii locuitorii din Okinawa continu s fie slabi pn la adnci btrnee. 8. Activitate fizic susinut. La toate cele expuse mai sus se mai poate aduga metoda postului negru alternativ, care recomand s ii post negru de 3 ori cte 24 de ore pe sptmn. De exemplu: - de duminic seara pn luni seara; de mari seara pn miercuri seara; de joi seara pn vineri seara.

Poi bea ap plat din abunden pe parcursul zilei de post.

67

9. Cancerul de colon - o problem de sntate public

Drept Concluzii am ales acest titlu pentru a arta importana subiectului i a evidenia cteva idei. Cancerul de colon constituie o cauz major de morbiditate i mortalitate n lume, afectnd 1 din 20 locuitori n rile dezvoltate i este a doua cauz de deces prin cancer, la ambele sexe, n Europa. Din aceast cauz, cancerul de colon reprezint o problem de sntate public n majoritatea rilor europene, n America i chiar n Japonia. Schimbarea obiceiurilor alimentare i toxice n Japonia a dus la creterea incidenei de la 10,9 la %ooo locuitori la brbai i 9,7 la %ooo locuitori la femei n 1975, la 42,3 la %ooo locuitori la brbai i, respectiv, 24,4 la %ooo locuitori la femei, n 1998. La sfritul anului 2007, n lume se vor nregistra aproximativ 1.000.000 cazuri noi de cancer colo-rectal i peste 500.000 de decese. n ara noastr, incidena cancerului colorectal a crescut de la 13 %ooo n 1994 la 23%ooo n 200217. Cercetrile privind biologia molecular a cancerului de colon, studiile de genomic tot mai aprofundate ntrezresc sperana controlului acestei boli. Singura ans de a mbunti supravieuirea bolnavilor cu cancer de colon este diagnosticul precoce, managementul adecvat fiecrui stadiu n echip multidisciplinar i supravegherea activ, sistematic, postterapeutic a tuturor bolnavilor inventariai ntr-o baz de date. Dac rezecia radical cu limfadenectomie D3 ofer supravieuire la 5 ani acceptabil n stadiile I-III, n cazurile descoperite n stadiul IV, chiar n cele mai performante statistici, supravieuirea nu depete 14%, dup tratamente complexe, scumpe i, pentru moment, puin eficace. Singur progres evident rmne diagnosticul precoce. Studiile de genomic, biologie molecular descifreaz cauzele acestei maladii i modalitile ei evolutive, iar rezultatele lor ar trebui s poat controla boala. Tratamentul trebuie difereniat pe stadii i adaptat fiecrui bolnav, care dezvolt o form particular de boal. Cu toate acestea, aproximativ o jumtate din toi pacienii dezvolt boala cu metastaz. Prognoza pentru aceti pacieni este srac, dei chimioterapia paliativ a fost demonstrat ca capabil s prelungeasc supravieuirea i s mbunteasc calitatea vieii dimpreun cu cea mai bun ngrijire de suport. Pn la ora actual nici un alt
17

Stanciu C, Trifan Anca, Cojocariu Camelia, Cancerul colorectal, n Stanciu C, editor, Ghiduri i protocoale de practic medical n gastroenterologie, Vol. 1 - Cancere digestive, Editura Junimea, Iai, 2007, pp. 61-94; 68

agent singular nu s-a dovedit a fi mai eficient ca terapie pe linia de atac ca antimetabolitul fluoracil (5FU), care a fost disponibil pentru mai bine de 40 de ani. Modulaia LV a 5FU crete rata de rspuns dar nu are nici un impact major asupra supravieuirii18. Polipii malignizai n stadiul 0 (TisN0M0) sub 2 cm, cu infiltraie submucoas sub 1000 m, rezecai endoscopic, cu margini neinfiltrate, cancer in situ bine difereniat sau displazie sever, care au, de obicei, ansa s nu infiltreze limfonodulii, pot fi urmrii colonoscopic. Dac polipul pediculat este peste 2 cm sau esutul malign microscopic este slab difereniat, dac invazia submucoas depete 1000 m sau bnuim interesarea chiar a unui singur limfonodul, se impune dup polipectomie colectomia segmentar cu limfadenectomie. n situaia n care marginile rezeciei endoscopice sunt pozitive, este obligatorie colectomia imediat. n acest stadiu, colectomia laparoscopic este gold standard19. n stadiile I i II (orice T, N0, M0), n care apreciem c boala este localizat, chirurgia este tratamentul standard. n cazul tumorilor T3 se impune o limfadenectomie D3, cu disecia complet a tuturor limfonodulilor regionali, paracolici, intermediari i centrali (minim 14 limfonoduli extirpai i examinai). n stadiul III, n care se demonstreaz invazia limfonodular (orice TN1-3M0), existnd riscul recidivei locale sau la distan este necesar colectomia sectorial cu limfadenectomie D3, care este important pentru o corect stadializare, fiind completat de chimioterapie adjuvant. Chimioterapia adjuvant este recomandat de unele studii chiar n stadiul II. Chimioterapia adjuvant standard folosete leucovorin i oxaliplatin. Cele mai dificile probleme le ridic bolnavii descoperii n stadiul IV (oriceT orice NM1). Cel mai frecvent, metastazele colorectale se dezvolt n ficat (11-50%), peritoneu (6%), plmn (2%) i alte organe (oase, creier - 1%). Metastazele hepatice sincrone se ntlnesc la 10% din bolnavii cu cancer colonic i constituie peste 50% din bolnavii care vor dezvolta recidiv. Din pcate, doar 30% din metastazele hepatice sunt rezecabile, indicaiile rezeciei fiind: tumoare primar extirpat, absena diseminrii n alte organe, cu excepia metastazelor pulmonare, absena recidivelor locale, absena invaziei limfonodulilor hepatici, operaie fezabil tehnic, rezerv funcional hepatic adecvat. Rezecia hepatic curativ asigur o supravieuire la 5 ani ntre 10-52%, n funcie de gradingul metastazelor hepatice. Autorii japonezi mpart metastazele hepatice n trei stadii:
18 19

http://jco.ascopubs.org/content/18/16/2938.long E. Trcoveanu, Cancerul de colon o problem de sntate public, n Jurnalul de Chirurgie, Iai, 2007, Vol. 3, Nr. 4, p. 313; 69

A - sub 4 metastaze hepatice, cea mai mare metastaz s nu depeasc 5 cm, statusul limfonodular al tumorii colice primare N0N1 - cu supravieuire la 5 ani de 53%; C - peste 4 metastaze hepatice, cea mai mare depind 5 cm, status limfonodular al tumorii primare Ne, metastaze sincrone - supravieuire la 5 ani de 10%; B - metastaze diferite de A i C, cu interesare limfonodular N2 a tumorii colice primare - supravieuire la 5 ani de 30%. Metastazele nerezecabile, care au primit alte terapii, au o supravieuire la 5 ani de 7%

n clasa B i 14% n clasa A20. Pentru tumorile nerezecabile s-au imaginat, de-a lungul timpului, mai multe tehnici paleative care prelungesc supravieuirea i, uneori, amelioreaz calitatea vieii: alcoolizarea metastazelor, termonecroza prin radiofrecven, microunde, vapori cu ap, crioterapia etc. Pentru metastazele pulmonare se recomand metastazectomia n condiiile n care nu exist i alte localizri, funcia pulmonar este normal i pacientul are o condiie medical bun. Abordul laparoscopic ctig tot mai mult teren n tratamentul chirurgical al cancerului de colon. n stadiile 0, I i II acesta reprezint tratamentul standard. n stadiul III abordul laparoscopic este indicat n condiiile n care se realizeaz o disecie D3 a limfonodulilor dup principiile oncologice. n stadiul IV, n unele cazuri se prefer abordul laparoscopic al cancerului de colon i rezecia clasic sau laparoscopic ntr-un singur timp a metastazelor hepatice. Supravegherea activ a bolnavilor operai pentru cancer de colon, a bolnavilor cu risc crescut de a dezvolta aceast neoplazie (cancer polipozic, cancer familial, cancere colice multiple sincrone sau metacrone operate, polipectomii pentru cancer n stadiul 0) este esenial. Cea mai important cale de a detecta n timp util apariia recidivelor i, mai ales, a metastazelor, este supravegherea sistematic a bolnavilor cu cancer de colon n stadiile I-III, care au beneficiat de rezecie radical curativ, cu limfadenectomie D3, supraveghere care are, n plus, ansa s descopere i alte leziuni colice (polipi sau cancere metacrone). Cea mai complet schem de supraveghere este cea recomandat de Societatea Japonez pentru Cancerul Colorectal, adaptat de noi, care recomand:
- examen clinic i determinarea ACE (Antigenului Carcino-Embrionar) la fiecare 3 luni n

primii 3 ani i la fiecare 6 luni pn la 5 ani;

- ecografie abdominal i radiografie toracic la 6 luni pn la 5 ani;
20

Ibidem, p. 314; 70

- computer tomografie toraco-abdominal i colonoscopie anual pn la 5 ani.

Chirurgului, ca membru al echipei multidisciplinare care trateaz cancerul de colon, i revine un rol important n diagnostic, tratament i follow-up.

71

10.Bibliografie
1. Bic Marius, Drd,. Managementul modern n tratamentul chirurgical al cancerului de colon tez de doctorat, Craiova, 2011; 2. Dan Mogo, Ion Vasile, editori, Cancerul de colon, Ed. Aius, Craiova, 2000; 3. Pavel Chiril, Nu hrni cancerul!, Ed. Christiana, Bucurrreti, 2012; 4. tefan Gheorghe, Drd., cancerul colorectal local avansat consideraii terapeutice, tez de doctorat; 5. American Joint Committee on Cancer, Colon and Rectum Staging- 7-th edition; 6. Doctor Brbulescu Marius, Factorii prognostici ai cancerului colo-rectal, n Jurnalul de Chirurgie,Vol. 3, Nr. 2, Iasi, 2007, 7. Stanciu C, Trifan Anca, Cojocariu Camelia, Cancerul colorectal, n Stanciu C, editor, Ghiduri i protocoale de practic medical n gastroenterologie, Vol. 1 - Cancere digestive, Editura Junimea, Iai, 2007; 8. E. Trcoveanu, Cancerul de colon o problem de sntate public, n Jurnalul de Chirurgie, Vol. 3, Nr. 4, Iai, 2007;

Linkuri de pe internet 1. http://www.gastromed.ro/Cancerul-de-colon.html; 2. http://www.cancer.gov/cancertopics/factsheet/cancer-advances-in-focus/colorectal; 3. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17571541; 4. http://coloncancer.about.com/b/2009/06/25/metastatic-colon-cancer-the-outlookbrightens.htm; 5. http://www.medicalnewstoday.com/articles/240428.php; 6. Palliative Resection of Colorectal Cancer: Does It Prolong Survival?, publicat n Annals of surgical oncology, Vol. 14, Nr. 9, 2007,

http://www.annalssurgicaloncology.org; 7. http://jco.ascopubs.org/content/18/16/2938.long.

72