CURSUL 13 FIZIOPATOLOGIA METABOLISMULUI LIPOPROTEINELOR

CAPITOLE I. Lipoproteinele: definiie, structur, clase de lipoproteine, apoproteinele II. Hiperlipoproteinemii (HLP) primare III. Hiperlipoproteinemii (HLP) secundare IV. Hipolipoproteinemii: deficitul de HDL-colesterol, a-betalipoproteinemia

I. LIPOPROTEINELE (LP)
1. DEFINIIE: forma de transport plasmatic a lipidelor: colesterol i trigliceride (TG) 2. STRUCTUR: LP prezint 2 componente: nvelisul extern hidrofil ce conine: - apoproteine - fosfolipide - colesterol neesterificat Nucleu central hidrofob ce conine: - colesterol esterificat - trigliceride 3. CLASELE de LIPOPROTEINE (LP) Exist 5 clase de LP: chilomicroni (CHY), VLDL, IDL, LDL, HDL dupa cum urmeaz:

4. APOPROTEINELE (APO) Exista 4 clase majore de apo: A, B, C i E cu urmtoarele funcii: a) Rol structural = mentinerea stabilitii si asigurarea solubilitii plasmatice a lipidelor b) Rol de liganzi = pentru receptorii celulari (furnizeaz lipide celulelor) 1

Ex: apo E (din VLDL si IDL) i B100 (din LDL) pentru receptorii hepatici corespunztori c) Rol de activatori enzimatici = cofactori ai enzimelor implicate n metabolizarea LP: Ex: - apo CII (din CHY si VLDL) pentru lipoproteinlipaza de la nivel endotelial - apo AI i II (din HDL) pentru lecitin-colesterol-aciltransferaz (LCAT) d) Rol de markeri/predictori de boal: - apo CIII (VLDL, IDL): marker al LP aterogene bogate n TG - apo B (LDL, VLDL): predictor al aterosclerozei - apo AI (HDL): invers proporional cu riscul de boal coronarian
Observaie:
Au fost identificate i alte tipuri de apoproteine: H, I, L, M, n special la nivelul HDL, dar rolul lor este nc necunoscut.

5. CIRCUITUL EXOGEN I ENDOGEN AL LP 5.1. Circuitul exogen al LP TG exogene ncorporate n chilomicroni, sunt hidrolizate la nivelul capilarelor din esutul adipos i muscular de ctre lipoproteinlipaz (LPL) n acizi grai liberi (AGL) i glicerol. Apo CII acioneaz ca i cofactor al LPL. Resturile de chilomicroni rezultate, srcite n TG, sunt transportate la ficat i captate de ctre acesta prin legarea de receptori specifici via apoE. Particulele sunt endocitate, furniznd TG, colesterol i esteri de colesterol. 5.2. Circuitul endogen al LP 5.2.1. Sistemul apoproteinei B100 Include clasele de lipoproteine: VLDL, IDL si LDL. Ficatul sintetizeaz TG endogene pe care le ncorporeaz n VLDL (VLDL conin ns i colesterol). Particulele de VLDL ajung la nivelul esuturilor periferice (esutul adipos i muscular), unde sunt hidrolizate sub aciunea LPL cu eliberare de AGL. Rezult resturile de VLDL (srcite n TG i bogate n colesterol, care au pierdut apoCII) care se numesc IDL. n continuare, IDL: - 50% sunt convertite n LDL (prin pierderea apoE). IDL este principala surs de colesterol pentru LDL! Lipaza hepatic a TG hidrolizeaz TG din IDL i realizeaz conversia IDL n LDL. - 50% sunt captate de ficat via apoE, care se leag de receptorul pentru LDL, fiind reutilizate n sinteza VLDL. LDL este principala clasa de LP cu efect aterogen, fiind captat: - 70 %, pe o cale dependent de receptorii pentru LDL prin legarea apoB100 de receptorii pentru LDL de la nivel: - hepatic (2/3) - n esuturile extrahepatice (1/3): celulele glandelor suprarenale, celulele musculare netede, celulele endoteliale, etc) cu eliberarea colesterolului la nivel celular. Creterea colesterolului intracelular are urmtoarele consecine: - inhibarea enzimei cheie a sintezei colesterolului (hidroxi-metilglutaril-CoA-reductaza, HMGCoA-reductaza) - activarea enzimei responsabile de reeesterificarea colesterolul (acil-CoA-colesterol-acil transferaza) pentru a fi stocat - inhibarea sintezei receptorilor pentru LDL (sinteza receptorilor LDL este stimulat de un nivel intracelular redus al colesterolului)

Observatie: Receptorul pt. LDL este sintetizat la nivel mitocondrial si transferat la suprafaa celulei. n aceast
poziie este capabil de a lega LP ce conin ApoE sau ApoB100.

- 30%, pe cale independent de receptorii pentru LDL (LDL oxidat, glicozilat), fiind ndeprtat din circulaie de ctre celulele de tip scavenger (monocite, macrofage) rol aterogen. Observaie:
Exist posibilitatea transferului de esteri de colesterol de pe LDL pe VLDL si chilomicroni, particulele de LDL mbogindu-se in schimb cu TG si transformndu-se n asa-numite LDL mici si dense, intens aterogene (Small Dense LDL=SDLDL). SDLDL au o afinitate sczut pentru receptorii LDL i penetreaz mai uor peretele arterial (Fig.1).

Figura 1. LDL mici si dense (SDLDL= small dense LDL) 5.2.2. Sistemul apoproteinei AI Cuprinde clasa de lipoproteine HDL care este responsabil de transportul invers al colesterolului (reverse cholesterol transport), fiind principala clasa de LP cu efect antiaterogen. Colesterolul eliberat la nivelul esuturilor periferice se ntoarce la ficat cu ajutorul HDL. Particulele de fosfolipide si apoAI (sintetizate de ficat i intestin) preiau acest colesterol rezultnd particulele de HDL3 care se transform n HDL2 sub acinea LCAT (lecitin-colesterolaciltransferazei, activat de apoAI), care catalizeaz esterificarea colesterolului liber. Particulele de HDL2: - pot fi captate de ctre ficat, captare favorizat de receptorul SR-B1 (scavenger receptor B1) - pot transfera esterii de colesterol pe LP ce conin apoproteina B100 (LDL, VLDL, IDL), transfer catalizat de CETP (proteina de transfer a esterilor de colesterol). (Fig. 2) - pot fi captate de glandele endocrine productoare de hormoni steroidieni (ovare, testicule, suprarenale) care prezinta receptori pentru HDL.

Figura 2. Calea apoproteinei AI (ABCA1: ATP-binding casette protein 1 faciliteaza preluarea colesterolului liber; LCAT: lecitincolesterol-acil-transferaz; CETP: cholestery-ester transfer protein; SR-B1: scavenger receptor B1)

HIPERLIPOPROTEINEMIILE (HLP)
Definiie: creterea nivelului plasmatic al lipidelor circulante (colesterol, trigliceride sau a ambelor) Clasificare: 1. Clasificarea veche (Fredrickson): HLP tip I, IIa, IIb, III, IV, V 2. Clasificarea actual: A. HLP PRIMARE B. HLP SECUNDARE 1. Clasificarea Fredrickson Tip I IIa IIb III IV V Denumirea HLP Hiperchilomicronia familiala Hipercolesterolemia familiala Hiperlipidemia familiala combinata Disbetalipoproteinemia familiala Hipertrigliceridemia familiala Clasa de lipoproteine Chilomicroni LDL VLDL + LDL IDL/Resturi VLDL Lipidele care cresc TG C TG si C TG si C TG TG Risc cardiovascular + + + + Pancreatita + +

Hipertrigliceridemia mixta VLDL + Chilomicroni

2. Clasificarea acutala: A. HLP PRIMARE: 1. HIPERCOLESTEROLEMII 1.1. Hipercolesterolemia familial (HLP tip IIa) 1.2. Defectul familial al APO B100 1.3. Hipercolesterolemia poligenic 2. HIPERTRIGLICERIDEMII 2.1. Hipertrigliceridemia familial (HLP tip IV) 2.2. Deficiena familial de lipoproteinlipaz (HLP tip I) 2.3. Deficiena familial de apoprotein CII 3. HIPERLIPOPROTEINEMII MIXTE (COMBINATE) 3.1. Hiperlipidemia familial combinat (HLP tip IIb) 3.2. Disbetalipoproteinemia familial (HLP tip III) 4

A. HLP PRIMARE
1. HIPERCOLESTEROLEMII 1.1. Hipercolesterolemia familial (HLP tip IIa) Definiie: defect genetic de sinteza a receptorilor pt. LDL nivelului plasmatic de LDL Etiopatogenie: mutaia genei responsabile de sinteza receptorilor pt. LDL consecine: 1. Lipsa sintezei receptorilor (absena complet a receptorului) 2. Alterarea transportului receptorilor la nivelul membranei celulare (scderea expresiei membranare) 3. Deficit de legare a LDL 4. Deficit de endocitoz 5. Deficit de eliberare din endozomi. Prin reducerea captrii celulare a LDL lipsa inhibrii aciunii HMG-CoA reductazei sintez crescut de colesterol n esuturile extrahepatice Manifestri: - Hipercolesterolemie de la natere: = 200-400 mg/dl la heterozigoti > 500 mg/dl la homozigoti - LDL - aspectul plasmei la 4 C: clar Clinic: - Xantelasm, arc senil (depozit de colesterol n iris), xantoame tendinoase (depozitarea colesterolului la nivelul tendoanelor) - ATS accelerat infarct miocardic acut (IMA) la vrste sub 30 de ani & risc de moarte subit 1.2. Defectul familial al APO B100 Definiie: defect genetic care determin scderea metabolizrii LDL nivelului plasmatic de LDL Etiopatogenie: mutaie genetic (AA 3500: GLU cu ARG) responsabil de sinteza unei apo B100 defectuoase legrii LDL plasmatic, dei exist un numr normal de LDL receptori Manifestri: - Hipercolesterolemie severa (250-450 mg%) - Xantoame tendinoase - ATS accelerat - antecedente heredo-colaterale: cardiopatie ischemic (CI) prematur NU se deosebete clinic de forma heterozigot a hipercolesterolemiei familiale. 1.3. Hipercolesterolemia poligenic Definiie: cea mai frecvent HLP (25%), cu determinare multifactorial. Etiopatogenie: - Factori genetici: activitii LDL receptorilor, metab. colesterolului, acizilor bilairi - Factori de mediu: alimentaia hipercaloric/bogat n AG saturai sinteza hepatic de colesterol ce determin: = densitii membranare a LDL receptorilor = clearance-ul LDL plasmatic Hipercolesterolemie = legarea crescut de celulele de tip scavanger, care mediaz ncorporarea colesterolului n macrofage (la nivel cutanat, n peretele vascular) Manifestri: - Hipercolesterolemie moderat (160-250 mg%) 5

- Risc de ATS accelerat b. coronarian cu debut precoce (20% din cazuri) Observaie:
Se impune reducerea aportului de AG saturai. Grsimile saturate, de origine animal, cresc sinteza de colesterol la nivel hepatic, reduc densitatea receptorilor pt. LDL i favorizeaz legarea de scavangeri cu ncorporarea colesterolului n macrofage i peretele vascular. Nivelul LDL colesterolului poate fi redus de ingestia de grsimi vegetale (nesaturate).

2. HIPERTRIGLICERIDEMII 2.1. Hipertrigliceridemia familial (HLP tip IV) Definiie: cresterea nivelului plasmatic de VLDL Etiopatogenie: defect genic necunoscut care determin: - Sintezei hepatice de VLDL (TG) - Catabolismul VLDL (si secundar a chilomicronilor) prin deficit de lipoproteinlipaz i/sau apo CII Manifestri: - VLDL (TG a jeun = 200-700 mg%) - chilomicroni chiar dup un post de 14 h (HLP tip V) - pancreatit Diagnostic pozitiv: - Plasma la 4 C: clar la TG <400mg%; devine opalescent/lactescent la TG>400mg%; - HDLrisc aterogen crescut Observaie:
Pacienii sunt deosebit de sensibili la factorii care determin hipertrigliceridemie (DZ, obezitate, alcool, diuretice, glucocorticoizi, beta-blocante).

2. 2. Deficiena familial de lipoproteinlipaz (HLP tip I) Definiie: cresterea nivelului plasmatic al chilomicronilor Etiopatogenie: scderea/absena lipoproteinlipazei Manifestri: - Hipertrigliceridemie (1000-5000 mg%, moderat la heterozigoi) - Xantoame eruptive - Hepato/splenomegalie - Pancreatit acut Diagnostic pozitiv: - Plasma la 4C: supernatant cremos (CHY), infranatant clar - Nivelul seric al lipoproteinlipazei NU crete dup administrarea de heparin (heparina produce, n mod normal, eliberarea de lipoproteinlipaz de la nivel endotelial) 2.3. Deficiena familial de apoprotein CII Definiie: cresterea nivelului plasmatic al chilomicronilor Etiopatogenie: deficitul de apo CII, cofactorul lipoproteinlipazei deficit funcional al LPL Manifestri: - Atacuri recurente de pancreatit acut - Hipertrigliceridemie ce scade dup administrarea de plasm (ce contine apo CII) - ELFO pe gel: absena apo CII 3. HIPERLIPOPROTEINEMII MIXTE (COMBINATE) 3.1. Hiperlipidemia familial combinat (HLP tip IIb) Este cea mai frecvent HLP primar (1 la 200) 6

Definiie: creterea nivelului plasmatic al VLDL si LDL Etiopatogenie: creterea sintezei apo B100 creterea LP ce conin apo B100 (VLDL i LDL) Manifestri: - Hipercolesterolemie hipertrigliceridemie HDL - ATS accelerat boal coronarian cu debut precoce la rudele de grd. I - Asociere cu ali factori de risc coronarieni: HTA, DZ, obezitate, hiperuricemie - Antecedente familiale de boal coronarian prematur - Fenotipul se poate modifica n timp!!!! Diagnostic pozitiv: - LDL (colesterol = 250-350 mg%) - TG: 200-800 mg% - apoB , SDLDL Observaie:
Nivelul apoB este disproporionat de mare comparative cu nivelul LDL plasmatic, indicnd prezena de SDLDL.

3.2. Disbetalipoproteinemia familial (HLP tip III, boala resturilor) Definiie: creterea nivelului plasmatic al IDL (+ a resturilor de chilomicroni) Etiopatogenie: defect de sintez a apo E cu rol n eliminarea din circulaie a resturilor de CHY, a IDL i a VLDL exista 3 izoforme ale apo E (E2, E3, E4) care sunt recunoscute de receptorii pentru LDL; apoE3 este varianta normal apo E2 are afinitatea cea mai redus pentru receptorii hepatici (NU este recunoscut de receptori) Predominena fenotipului apo E2/E2 determin: = reducerea conversiei IDL LDL = scderea captrii hepatice a resturilor de chilomicroni i IDL Manifestri: - Xantoame palmare si tuberoase - ATS accelerat boal coronarian precoce Diagnostic pozitiv: - Hipertrigliceridemie (400-800 mg%) + hipercolesterolemie - IDL, ser opalescent

III. HLP SECUNDARE

1. HLP din diabetul zaharat 2. HLP din hipotiroidism 3. HLP din alcoolismul cronic 4. HLP din tratamentul cu anticoncepionale estrogenice 5. HLP din bolile hepatice 6. HLP din bolile renale 1. HLP din DIABETUL ZAHARAT (DZ) n DZ tip 1: Dac este controlat: nivel normal al lipidelor plasmatice Dac este necontrolat i/sau complicat cu cetoacidoz diabetic nivelului plasmatic al TG i colesterolului pe seama VLDL si LDL. 7

Mecanisme: Deficitul absolut de insulin determin: - Cronic: activitatea lipoproteinlipazei (LPL) catabolismului VLDL si CHY - Acut: lipolizei n esutul adipos sintezei hepatice a VLDL - activitii receptorilor pentru LDL, produciei LDL (datorit VLDL) LDL (NU este caracteristic diabetului, dar contribuie la aterogeneza accelerat la pacienii diabetici) n DZ tip 2: HLP secundara apare prin urmtoarele mecanisme: - insulinorezistena ( obezitatea) determin lipolizei n esutul adipos sintezei hepatice de VLDL - reducerea activitii lipoproteinlipazei determina catabolismului VLDL i CHY Manifestri: - TG (VLDL) + HDL-C+ SDLDL Tratament: obligatoriu pentru prevenirea complicaiilor bolii coronariene: tratament hipolipemiant, greutii corporale 2. HLP din HIPOTIROIDISM - reprezint 2% din HLP - locul 2 dup DZ ca frecven La pacienii cu LDL i IDL crescute trebuie evaluat funcia TIROIDIAN!!! - se caracterizeaz prin: cresterea VLDL datorit reducerii activitii lipoproteinlipazei cresterea LDL datorit: (i) creterii sintezei i (ii) scderii metabolizrii (reducerea activitii receptorilor, conduce la creterea i a IDL) - creterea LDL apare nc din stadiile subclinice ale bolii - corecia hipotiroidismului rezolv HLP (Fig. 3)

Figura 3. HLP din hipotiroidism. 3. HLP din ALCOOLISMUL CRONIC Etiopatogenie: alcoolul determin (Fig. 4): - Inhibiia beta-oxidrii hepatice a AGL exces de AGL - [NADH] hepatic stimularea sintezei de novo a AGL crete sinteza de TG, VLDL, apare steatoz hepatic Manifestri: - pancreatit acut - xantoame eruptive 8

HLP din ALCOOLISMUL CRONIC

Etiopatogenie: alcoolul determin:
Inhibiia oxidrii hepatice a AGL exces de AGL [NADH] hepatic stimularea sintezei de novo a AGL

HDL

Sinteza de TG

Sintezei hepatice de
VLDL

Depozitarea hepatic a TG (steatoz hepatic)

Secundar a CHY (competiie cu VLDL la niv. LPL)

HLP tip IV sau V

Figura 4. HLP din alcoolismul cronic 4. HLP din TRATAMENTUL CU ANTICONCEPIONALE ESTROGENICE Etiopatogenie: Estrogenii determin: - sintezei hepatice a VLDL - simultan a catabolismului VLDL apare hipertrigliceridemie manifest DOAR la femeile cu hipertrigliceridemie familial preexistent ( creterea chilomicronilor) 5. HLP din BOLILE HEPATICE - n sindroamele de colestaz, coninutul veziculei biliare NU poate ajunge n duoden, n schimb reflueaza n snge colesterolul, fosfolipidele si lipoproteina X (o LP anormal) (Fig. 6). - n leziunile hepatice severe, scade sinteza de colesterol i TG

Figura 5. HLP din afeciunile hepatice. 6. HLP din BOLI RENALE - n sindromul nefrotic: LDL si VLDL proporional cu gradul hipoproteinemiei VLDL (TG) datorit eliminrii urinare a lipoproteinlipazei LDL deoarece se pierd pe cale renal albuminesintez compensatorie hepatic de globuline, care intr n compoziia LDL - n insuficiena renal cronic apare: - TG (VLDL) datorit eliminrii urinare a lipoproteinlipazei - HDL 9

Observaie:
Pacienii supui transplantului renal au nivele crescute ale lipidelor plasmatice datorit medicaiei imunosupresoare (ciclosporine, glucocorticoizi).

IV. HIPOLIPOPROTEINEMII
1. DEFICITUL DE HDL (hipo-alfalipoproteinemia familial, boala TANGIER) Definiie: scderea nivelului plasmatic al HDL Etiopatogenie: mutaia genei ABC1 (ATP-binding casette 1) responsabil de efluxul colesterolului din celule Manifestri: - HDL-C i apoAI n plasm - HDL<5 mg% (la homozigoi)/ 15-30 mg% (la heterozigoi) - ATS accelerat n prezena factorilor de risc asociai: fumat, obezitate, sedentarism Observaie:
ABC1 joac un rol critic n generarea i stabilizarea particulelor de HDL. n absena sa, HDL este rapid ndeprtat din circulaie.

2. A-betalipoproteinemia Definiie: Afeciune transmis recesiv autosomal, cauzat de un deficit al apo B Etiologie: sintez deficitar de apoB-48 i apoB-100, Consecine: absena LDL (hipocolesterolemie) chilomicronii nu pot prsi mucoasa intestinal nivele reduse ale CHY n plasm, malabsorbie de lipide, steatoree VLDL nu pot prsi ficatul (steatoz hepatic).

10