Factori genetici ai carcinogenezei

Importanta problemei - inceputul sec XX a fost descrisa polipoza colica familiala (se credea ca neoplaziile ereditare sunt foarte rare); de atunci au fost descrise forme ereditare sau cu determinism genetic in tot mai multe localizari - cunoasterea genomului uman aplicarea in practica a cunostintelor geneticii va duce la semnificativa a morbiditatii si mortalitatii prin cancer - sfatul genetic se impune in situatiile cu agregare familiala pt a estima riscul individual de cancer si a propune eventuale masuri preventive Notiuni de genetica - genotip = totalitatea materialului genetic; reprezinta formula ereditara stabilita in momentul fecundatiei - fenotip = rezultatul interactiunii dintre un genotip si factorii de mediu - alelele = forme alternative ale aceleiasi gene dintr-un locus dat - homozigot ambele alele din locus sunt identice - heterozigot alelele sunt diferite Cancere cu determinare genetica (5 - 10%) * procentul tinde sa creasca pe masura ce stiinta avanseaza, gasind un anume grad de implicare a factorilor genetici in tot mai multe cancere (in prezent se considera ca exista un risc sau susceptibuilitate genetica in aprox 30% din cancere) cancere cu predispozitie familiala cancere ereditare :1 - 2% din totalitatea cancerelor cancere mostenite sau cu transmitere directa - pana in prezent se cunosc peste 50 de forme de cancer ereditar - este foarte probabil ca pentru fiecare localizare sau tip histologic sa existe un mic subgrup de cancere ereditare chiar daca nu au fost inca identificate leziuni cromozomiale specifice - caracteristici: - frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii - aparitia la varste tinere - caracterul multifocal sau bilateral Cancere ereditare - fenomene care apar in cadrul cancerelor ereditare: - transmiterea directa a procesului malign (retinoblastom, nefroblastom, neuroblastom) - transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2 implicate in cancere mamare, ovariene, pancreatice) - transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential de malignizare - polipoza adenomatoasa familiala - cancer colorectal dar si tumori gastrice, duodenale - neurofibromatoza - neurofirosarcoame, tumori cerebrale, leucemie acuta mieloblastica - sindroame hamartomatoase - exostoza multipla, sindromul Peutz Jegers - genodermatoze - xeroderma pigmentosum, albinism - predispozitie pentru melanom - sindroame de instabilitate cromozomiala - predispozitie pentru leucemii - sindrom Bloom, Fanconi - sindroame de imunodeficienta - predispozitie la limfoame - sindromul ataxie - teleangiectazie, sindrom Viscott - Aldrich * aceste sdr au ca trasatura comuna incap de reparare a leziunilor ADN survenite in urma act unor factori de mediu - transmiterea de neoplazii endocrine multiple - la om sunt cunoscute peste 200 de mutatii ce predispun la cancer; localizarea cromozomiala exacta si caracteristicile genei implicate sunt insa cunoscute in putine cazuri - in general are loc modificarea unei gene functionale (protooncogena) care devine oncogena (mai ales sub actiunea factorilor de risc exogeni) modificarile cromozomiale survenite pot fi deletii, cromozomi inelari, inversii, translocatii, care preced si predispun la aparitia unor forme de cancer - situatii posibile: - gena cauzala este dominanta (este suficient ca una din cele doua alele sa fie modificata) agregare familiala neobisnuit de mare cu acelasi tip de cancer sau un numar restrans de tipuri de cancer - gena cauzala este recesiva (ambele alele trebuie sa fie modificate pentru a determina boala) caracterul familial al bolii este dificil de detectat deoarece heterozigotii nu fac

boala; riscul este mai degraba individual prin suprapunerea altor factori care nu au determinism ereditar. Factori genetici ai carcinogenezei - cancere familiale ereditare - cancere de grup familial - predispozitie individuala (anomalii constitutionale si/sau citogenetice) - sisteme genice

Cancere familiale ereditare

- caracteristici - incidenta anormal de mare a cancerului, de regula cu acelasi tip histopatologic si cu aceeasi localizare primitiva - varsta mica la momentul diagnosticului - frecvent dar nu obligatoriu prezenta unei stari precanceroase Cancere colonice familiale (5% din totalul cancerelor colonice) polipoza adenomatoasa familiala - transmitere autosomal dominanta, gena resposabila este localizata pe cromozomul 5q - aparitia adenomatozei colice la tineri (de obicei intre 15 si 25 de ani; 95% apar inaintea varstei de 35 ani) - riscul de aparitie a adenocarcinomului colic este de 50% la 40 ani si ajunge la 100% la 60 ani - exista o forma atenuata in care numarul de adenoame este mai redus, acestea aparand la varste mai mari (35 - 40 ani), cu malignizare mai intarziata (55 ani) cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic (sindrom Lynch) - transmitere autosomal dominanta - sunt afectate gene responsabile de repararea ADN - afecteaza in principal colonul proximal; pot fi cancere colonice sincrone / metacrone; mai frecv tip histologic mucinos - varsta medie la momentul diagnosticului este de 45 ani, au supravietuire mai buna - asociaza frecvent cancere extracolonice: endometru, stomac, ovar, ureter/bazinet, creier, intestin subtire, tract hepatobiliar, pancreas, piele (tumori sebacee) polipoza colica familiala juvenila - polipi hamartomatosi gastrointestinali (98% colorectali, 14% gastrici, 2% duodenali, 7% pe intestinul subtire), cu risc crescut de malignizare (in special cancer colorectal sau gastric) - 50 - 55% risc de malignizare in cursul vietii - diagnostic de excludere a altor sindroame care asociaza polipoza juvenila cu alte tumori benigne sau maligne (ex. sindromul Cowden care asociaza polipoza colica cu tumori tiroidiene, mamare, uterine si cutanate) sindromul Peutz-Jegers - transmitere autosomal dominanta, gena responsabila este localizata pe cromozomul 19p - polipi hamartomatosi pe intreg tractul gastrointestinal, in special la nivelul IS dar si la nivel gastric, colonic si rareori la nivel esofagian; pot fi prezenti polipi la nivelul cailor aeriene sau urinare - hiperpigmentare caracteristica periorala, a mucoasei bucale, a buzelor si a degetelor - se asociaza cu cancer colorectal dar si cu alte cancere: intestin subtire, pancreas, stomac, plaman, ovar, san, uter Melanom multiplu atipic familial (5 - 10% din totalul melanoamelor) - transmitere autosomal dominanta - agregare familiala de melanom malign si nevi displazici - in aceleasi familii se observa o incidenta crescuta a adenocarcinoamelor pancreatice si a neoplaziilor in general Cancer mamar ereditar cancerul mamar ereditar pz - 5 - 10% din adenocarcinoamele mamare - se transmite autosomal dominant - apare inainte de 45 ani si este bilateral (simultan sau secvential) cancerul mamar aparut in cadrul cancerelor familiale multiple agregarea familiala a cancerului mamar Sindroame familiale de neoplazii endocrine multiple (MEN) - prezenta de tumori endocrine maligne sau benigne simultane la acelasi individ

- tumorile sunt hipersecretante - prezenta sindromului la mai multi membrii ai familiei - transmitere autosomal dominanta Cancere familiale pediatrice retinoblastomul ereditar - tumora dezvoltata in copilarie din celulele retiniene embrionare reziduale - 20 % din cazurile unilaterale sunt ereditare si aproape toate cele bilaterale - transmitere autosomal dominanta, gena responsabila (Rb1) este pe crz 13q; - in forma familiala una din alele se transmite tuturor celulelor este necesara o singura mutatie somatica (la nivelul retinoblastelor) - in forma sporadica sunt necesare mutatii somatice ale ambelor alele - s-a semnalat incidenta crescuta a cancerului mamar la mamele acestor copii nefroblastomul ereditar - incidenta egala a formei ereditare si a celei sporadice - forma ereditara este bilaterala si este asociata cu un sindrom malformativ particular, sindromul WAGR: nefroblastom + aniridie + anomalii genitourinare + retard mental; - sunt implicate mai multe gene situate pe cr. 11p - copii au risc crescut de aparitie a celui de-al doilea cancer, in special leucemii sau limfoame - in rare cazuri apare in sindromul Li-Fraumeni Neurofibromatoza neurofibromatoza tip I (boala von Recklinghausen) - transmitere autosomal dominanta, gena responsabila (NF1) este situata pe cromozomul 17q - asociaza neurofibroame multiple, pete caf au lait - o mutatie este prezenta la nivelul celulelor derivate din creasta neurala si o a doua la nivel somatic, asemanator cu retinoblastomul - 10 - 30 % dezvolta neurofibroame maligne si mai rar feocromocitom sau cancere cutanate neurofibromatoza tip II - transmitere autosomal dominanta, gena responsabila (NF2) se afla pe cromozomul 22q - asociaza neurinom de acustic bilateral si meningioame - subtipuri: - subtip sever (Wishart) - aparitie < 25 de ani, deces inainte de 50 ani - subtip moderat (Gardner) - apare mai tarziu si are supravietuire mai lunga - pacientii prezinta risc de tumori ale SNC Sindroame de cancere familiale Sindromul Li-Fraumeni - transmitere autosomal dominanta, aproximativ 70% prezinta mutatii ale genei p53, situata pe cromozomul 17p - asociaza sarcom, cancer mamar, tumori cerebrale, leucemii, limfoame, cancer laringian, cancer pulmonar si cancer suprarenalian; - mai rar apar melanoame, cancere cu celule germinale, cancer pancreatic, prostatic Sindromul Cowden - asociaza hamartoame cutanate cu cancer mamar (30 - 50% din cazuri) si mai rar cu tumori tiroidiene - asocierea familiala de cancer mamar si ovarian

Cancere de grup familial

- incidenta mai mare decat in populatia generala a unui tip de cancer in cadrul unui grup familial - riscul ar putea fi transmis autosomal dominant - varsta precoce la momentul diagnosticului - nu se poate elimina cu certitudine expunerea comuna la anumiti carcinogeni exogeni cancere colonice - caracterul familial nu este sinonim cu predispozitia genetica - poate la fel de bine sa fie determinat de factori exogeni - riscul relativ fata de normal este 2 - 4 adenocarcinom mamar - riscul relativ de cancer mamar la cei care au un caz in familie este de 2 4 - in aceste familii creste si riscul relativ de cancer colic sau ovarian (se dubleaza) alte adenocarcinoame cu agregare familiala: - adenocarcinoame ovariene, gastrice, uterine - adenocarcinoame mamare, colice, ovariene si uterine

Predispozitie individuala (anomalii constitutionale si/sau citogenetice)

- anomalii constitutionale si/sau citogenetice si metabolice asociazte cu risc de cancer, in sp in copilarie dar si la varsta adulta - nu se asociaza cu cresterea riscului general de cancer ci cu cresterea riscului de aparitie a anumitor cancere - cele mai multe presupun un factor genetic recesiv de predispozitie la cancer Aberatii cromozomiale constitutionale: - trisomia 21 risc crescut de leucemii - sindromul Klinefelter risc crescut de cancer mamar si de disembrioame mediastinale Sindroame de instabilitate cromozomiala - comporta un risc crescut de cancer, transmitere autosomal recesiva - instabilitatea cromozomiala este detectata la nivelul limfocitelor sau fibroblastelor - cresterea numarului de anomalii cromozomiale in timp, eventual favorizata de expunerea la anumiti factori exogeni - sindromul Bloom retard mental, teleangiectazie faciala, imunodeficienta; 20% risc de leucemie acuta; risc de limfoame, cancere laringiene, pulmonare, colonice, esofagiene, mamare, cervicale - anemia Fanconi risc de leucemie acuta mieloida, cancere epidermoide, ale jonctiunilor cutaneomucoase - ataxie teleangiectazie risc crescut de hemopatii maligne dar si de cancer gastric, meduloblastoame, glioame; femeile heterozigote au risc crescut de cancer mamar - xeroderma pigmentosum risc crescut de cancere cutanate, deseori multifocale

Sisteme genice
- fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice: o gena normala, protooncogena, se transforma intr-o oncogena, care poate declansa transformarea maligna a celulelor suse - mutatiile genetice pot produce genotipuri caracteristice dominante (heterozigotii prezinta fenotip manifest) sau recesive (numai homozigotii prezinta fenotipul manifest) - se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei pentru aparitia unui fenotip tumoral este nevoie de interventia mai multor oncogene, dar uneori o singura oncogena este suficienta pentru a declansa evenimentele ce duc la formarea tumorii. Oncogene - caracter dominant, favorizeaza proliferarea celulara; sunt forme aberante structural sau functional ale proto-oncogenelor. - proto-oncogenele = gene normale care codifica proteine cu rol in cresterea, proliferarea si diferentierea celulara normala. - sunt necesare mai multe mutatii (6 - 7 evenimente genice) pentru aparitia fenotipului canceros - de cele mai multe ori la aparitia unui cancer concura mai multe oncogene - proto-oncogenele pot deveni oncogene prin: - mutatie punctiforma (frecvent in familia genelor ras) - translocatie - amplificare genica (mai ales in familia genelor myc) - rearanjare genica (mai ales in hemopatii maligne) (ex crz Philadelphia din leucemia mieloida cronica fuziunea oncogenei bcr cu oncogena c-abl) - insertia virala (inserarea unui virus in apropierea unei proto-oncogene, activand-o) - oncogene ce concura la aparitia unor cancere c-abl leucemie mieloida cronica c-Ha-ras cancer de vezica urinara, melanom c-erb B1 cancer epidermoid si glioblastoame c-Ki-ras cancer pancreatic, colon, pulmon c-erb B2 (neu) adenocarcinom mamar, ovar, c-N-ras leucemie acuta, cancer tiroidian stomac c-ret - cancer tiroidian c-gip cancer ovarian si corticosuprarenalian c-ros - glioame c-gsp - adenom hipofizar, cancer tiroidian c-K-sam cancer gastric c-myc cancer pulmonar, san, col uterin c-sis - glioame c-L-myc cancer pulmonar c-src cancer colonic c-N-myc cancer pulmonar, neuroblastom c-trk - cancer tiroidian Antioncogene = Gene supresoare tumorale - principala lor functie este inhibarea proliferarii celulare - in general caracter recesiv, dar pot contribui la aparitia si evolutia cancerului atunci cand ambele alele sunt inactivate

- perechile de gene supresoare pot fi inactivate prin 2 mecanisme - o alela inactiva poate fi prezenta in linia germinala si este trecuta descendentilor; risc crescut pentru cancer mostenit deoarece este suficienta o singura mutatie pentru a inactiva a doua alela supresoare - inactivarea ambelor alele intr-o cel somatica (inactivarea prin mutatie a unei alele, pierderea alelei normale de pe celalalt cromozom omolog si replicarea cromozomului ce contine alela modificata) - principalele cancere sau conditii precursoare la a caror aparitie contribuie genele supresoare: cancer pulmonar cu celule mici gena p53 nefroblastomul ereditar gena WT1 polipoza colica familiala gena FAP cancer colorectal genele MCC (FAP) si OCC neurofibromatoza tip II gena NF2 retinoblastom gena RB tumori endocrine multiple tip I gena MEN sindrom Li-Fraumeni gena p53 I cancer mamar gena p53 - concluzii: - 30% din cancerele umane apar la subiectii cu risc genetic - mai multe sisteme genice predispozante se asociaza la acelasi individ - aplicatii in preventie: - eradicarea leziunilor precanceroase - protejarea de expunere la factorii de risc a indivizilor cu susceptibilitate genetica - tratament paliativ medicamentos in deficitele genetice predispozante la cancere Gene care controleaza capacitatea invaziva si metastatica a tumorii Alte sisteme genice - sisteme de reparare a leziunilor ADN - gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni