P. 1
37. Melanomul Malign

37. Melanomul Malign

|Views: 85|Likes:
Published by Mihai Bogdan

More info:

Published by: Mihai Bogdan on May 02, 2013
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

12/13/2013

pdf

text

original

37.

Melanomul malign epidemiologie istorie naturala clasificare TNM si histopatologica, simptomatologie, diagnostic evoluţie indicaţie terapeutică principalele asocieri de chimioterapie. Melanomul malign cutanat (MMC) este neoplazia cea mai severă a pielii; apare prin transformarea malignă a melanocitelor, celule de origine neuroectodermică ce sintetizează pigmentul melanină [1]. Frecvenţa MMC este în creştere, mai ales la rasa albă. Incidenţa crescută în ultimele decade se datorează expunerii mai intense la radiaţii ultraviolete tip B (RUV-B) [1,2]. În ciuda unor progrese terapeutice, prognosticul pacienţilor cu MMC rămâne nefavorabil. Media de supravieţuire variază între 6-8 luni, cu o supravieţuire la 5 ani mai mică de 5%. MMC metastatic rămâne incurabil [3]. EPIDEMIOLOGIE • Geografie: Incidenţa brută a MMC este relativ redusă, dar în continuă creştere. • În Uniunea Europeană survin 10 cazuri/100000 locuitori/an, iar în S.U.A. sunt diagnosticate anual 55100 cazuri noi (10/100000 locuitori/an – al 6-lea cancer ca frecvenţă). Australia prezintă rata cea mai crescută a incidenţei MMC pe glob (17 cazuri/100000 locuitori/an).
Mortalitatea este de 2.4/100000 locuitori/an, cu variaţii geografice mai reduse.

Bărbaţii tind să dezvolte MMC la nivelul trunchiului, iar femeile la nivelul extremităţilor.

Sex: Incidenţa MMC este în creştere rapidă la sexul feminin, mai rapid ca oricare alt cancer cu excepţia celui pulmonar.

Vârstă: MMC este rar la copilul mic şi mai frecvent la adulţi. Incidenţa începe să crească la pubertate, până la 65-70 ani, ulterior scade; vârsta medie la diagnostic este de 50 ani, cu 1015 ani înaintea altor cancere (sân, plămân, colon). • Rasă: MMC este rar la persoanele de culoare, şi mai frecvent la cei de rasă albă. Incidenţa creşte cu latitudinea (de la 3-5 cazuri/100000 locuitori/an în ţările mediteraneene, până la 12-17 cazuri/100000 locuitori/an în ţările nordice) [4].

ETIOLOGIE Factorii de risc pentru MMC sunt următorii: • Expunerea solară (RUV-B) - intermitentă, brutală, la vârste tinere, la persoanele cu ten palid, cu păr blond / roşu, cu ochi albaştri.

pacienţii se pot prezenta cu metastaze de melanom cu punct de plecare neprecizat. Localizări rare . trebuie examinate toate grupele ganglionare accesibile [4]. se evită biopsiile incizionale sau prin „ciupire”. cu zone depigmentate D . criochirurgia şi electrodesicaţia.diametru > 6 mm E . determină apariţia MM. brun-maronie închisă. la vârste tinere. K-ras).margini neregulate C . 1p.dimension . excizia acestora se recomandă ori de câte ori este posibil. multiple. − Melanoamele „familiale” – tumori cu transmitere autosomal dominantă. plămânul. ca şi mutaţii ale genei supresoare p53 [5].circa 5% din melanoame survin în sedii extradermale.asimmetry . În circa 5% din cazuri. creştere recentă > 1 cm Examene paraclinice • Biopsia leziunii primare – în funcţie de mărimea şi localizarea acesteia. dermatomiozită. haluce).circa 70% din MMC survin pe nevi preexistenţi (displazici. Leziunile genetice frecvente în melanom sunt: − precoce: pierderea cromozomială 10q şi pierderea cromozomială 9p − tardive: deleţia 6q. Nevii congenitali giganţi prezintă un risc foarte crescut de transformare în MMC. cu limite de siguranţă în tegumentul sănătos şi evaluată de către un anatomopatolog cu experienţă este întotdeauna preferabilă.leziune asimetrică B . scalpul. regiunea anală şi genitală.supradenivelare > 1 mm.circa 10% din MMC survin la membrii aceleiaşi familii • Nevii pigmentari . anomalii neurologice [2.6]. Elementele esenţiale ale diagnosticului de MMC sunt incluse în „regula ABCDE” [3]: A . enlargement . corpului ciliar sau uveei). Metastazarea poate implica orice organ. EVOLUŢIE Modificările melanocitelor producătoare de melanină. trebuie inspectate şi zone ca axila. cavitatea orală. • modificarea unui nev pigmentar preexistent la nivelul tegumentului • apariţia unei leziuni cutanate noi – mai relevantă când survine după vârsta de 40 ani. Biopsia excizională în totalitate şi în profunzime a leziunii.• Factorii ereditari . amplificări (N-ras. . DIAGNOSTIC MMC localizat în talpă sau subungveal (police. sistemul nervos central şi glandele suprarenale. Examen fizic Examinarea întregii suprafeţe corporale este un pas esenţial în depistarea MMC. Sindroamele paraneoplazice asociate cu MMC includ: vitiligo. dar cel mai frecvent sunt afectate ficatul. − Sindromul nevilor atipici sau „al nevului displazic” – sindrom familial cu transmitere autosomal dominantă. mucoase (şi coroida oculară) în timpul dezvoltării embrionare. MM al globului ocular (la nivelul coroidei. ce migrează în piele.elevation. cu expresie şi penetranţă incompletă. duplicarea cromozomului 7 şi deleţia 11q23 Au fost descrise mutaţii ale oncogenelor (N-ras. Examinarea ganglionilor limfatici este obligatorie. metastazează de predilecţie la nivelul ficatului MMC localizat la nivelul vălului palatin sau gingiei MMC dezvoltate pe mucoasa anală/ vaginală. mai frecvent la rasa neagră. congenitali sau melanocitici dobândiţi).color . − − − − Diseminarea pe cale limfatică la ganglionii sateliţi (satelioză) se întâlneşte mai des în MMC cu creştere verticală. 5% din MM întâlnite la femei sunt vulvare şi 5-10% din cancerele vulvei sunt MM [3]. Ha-ras. asociate adesea cu nevii displazici.border . când apariţia de nevi noi este rară. zonele interdigitale. Ha-ras). ginecomastie.culoare neomogenă. este singurul examen prin care se poate pune diagnosticul cert de MMC.

localizate în special pe faţa posterioară a trunchiului. • Biopsia ganglionilor limfatici – ganglionii palpabili suspectaţi a fi invadaţi pot fi diagnosticaţi prin puncţie-aspiraţie cu ac fin.D). prezenţa de pigment melanic subungveal este un indicator de melanom malign [7. alb).hemoleucogramă. hepatice. De aceea. metastazele în tranzit (între leziunea primară şi adenopatia regională). • Lactatdehidrogenaza (LDH) şi proteina S100 constituie alţi factori importanţi. genital). Melanoamele subungveale pot fi foarte uşor confundate cu hematoamele cu aceeaşi localizare.B) [20]. plantelor şi subungveal. Evaluarea riscului de metastazare şi a indicaţiei de tratament se va face în funcţie de nivelul Clark şi Breslow. maro. • excluderea bolii metastatice . roşu. Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) nu se recomandă pentru stadializarea iniţială a MMC localizat (III. prezenţa ulceraţiei. de culori variate (negru. evaluarea histologică a marginilor de rezecţie. Melanomul nodular amelanotic este relativ frecvent. chiar fără semne clinice. 40-60% la negri.8]. au o creştere rapidă. • Biopsia ganglionului-santinelă – în 30% din cazuri pacienţii cu MMC prezintă invadarea ganglionilor limfatici. – MMC lentiginos acral (2-8% la caucazieni. fosfatază alcalină Alte explorări se vor efectua numai în funcţie de simptom (V. prezenţa ulceraţiei.Raportul histologic va urma clasificarea OMS şi va include maximul de profunzime în milimetri (Breslow) şi nivelul de invazie (Clark). în special pe tegumentele feţei şi gâtului şi pe zonele frecvent expuse la soare. prezenţa şi extensia regresiei” [20].1-1 mm tumora extinsă dincolo de dermul papilar. LDH. fiind caracterizat de o leziune întinsă (1-5 cm). Proteina S100 este eficace în diferenţierea MMC amelanotic slab diferenţiat de alte tumori cu origine histologică imprecisă [1. echografie abdominală • teste de laborator . tehnica detectării ganglionului „santinelă” (prima staţie limfatică) este extrem de eficace.2]. dar nu invadează dermul reticular 1-2 mm tumora invadează dermul reticular 2-4 mm Supravieţuire la 5 ani 100% 85% 65% 50% . STADIALIZARE Procedurile de stadializare includ: • examinarea fizică . Dacă examenul citologic este pozitiv se realizează disecţia totală cu evidarea ganglionară. Leziunile. hispanici şi asiatici) Este localizat pe tegumentele palmelor. sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (Tabel 1). ca macule pigmentate. a adenopatiilor regionale sau a metastazelor. MMC se clasifică în 4 categorii clinico-histologice: – MMC superficial (70%) Apare mai frecvent la femei. cu margini neregulate. Există de asemenea unele subtipuri histologice mai rare: MMC lentiginos mucos (oral. manifestările clinice sistemice (pulmonare.1 mm tumora invadează dermul papilar 0. TABEL 1. cerebrale) care pot sugera prezenţa metastazelor. – MMC nodular (10-15%) – MMC lentiginos (10%) Survine fără predilecţie de sex. MMC verucos [7]. Corelaţia între nivelele Clark-Breslow şi supravieţuire în MMC Nivel Clark Clark I Clark II Clark III Clark IV Extensia tumorii Profunzime Breslow tumora limitată la epiderm (in situ) 0. plană. sunt de culoare albastru închis cu margine distinctă şi cu o formă relativ simetrică. punând probleme de diagnostic diferenţial.atenţie specială la grupele ganglionare. însă un examen citologic negativ nu exclude metastazarea în ganglionii regionali. mai frecvente la bărbaţi. Leziunile precursoare sunt cunoscute sub denumirile „lentigo malign” sau „pistrui Hutchinson”.radiografie toracică standard. MMC desmoplastic.

. cu valori normale ale LDH metastaze în alte viscere. sau metastaze la distanţă asociate cu valori crescute ale LDH Gruparea pe stadii Stadiul 0 Tis Stadiul IA T1a Stadiul IB T1b-2a Stadiul IIA T2b-3a Stadiul IIB T3b-4a Stadiul IIC T4b Stadiul III Orice T Stadiul IV Orice T No No No No No No N1-3 Orice N Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo M1 PROGNOSTIC Factori prognostici în MMC sunt: • în stadiile I şi II: indicele Breslow. dar ≤ 2 mm în profunzime tumoră > 2 mm dar ≤ 4 mm în profunzime tumoră > 4 mm în profunzime fără ulceraţie cu ulceraţie fără ulceraţie cu ulceraţie fără ulceraţie cu ulceraţie fără ulceraţie şi nivel Clark II-III cu ulceraţie sau nivel Clark IV-V N (adenopatiile regionale) No fără adenopatii regionale metastatice N1 metastază în 1 ganglion N2 N1a N1b N2a N2b N2c metastază în 2-3 ganglioni micrometastaze macrometastaze N3 ≥ 4 ganglioni cu metastaze.Clark V tumora invadează grăsimea subcutană > 4 mm 15% Nivelele Clark sunt grupate în 5 stadii.5. În ceea ce priveşte profunzimea invaziei Breslow. sau metastaze în tranzit / satelite. Clasificarea stadială TNM AJCC/UICC 2002 a MMC [9] T (tumora primară) To melanom in situ Tis hiperplazie atipică / displazie melanocitică severă. în funcţie de gradul invaziei în raport cu straturile pielii. cu metastaze în ganglionii regionali micrometastaze macrometastaze metastaze în tranzit sau metastaze satelite. fără metastaze în ganglionii regionali M (metastazele la distanţă) Mo fără metastaze la distanţă M1 cu metastaze la distanţă M1a M1b M1c metastaze cutanate.51-4. 0. leziune neinvazivă (nivel Clark I) T1 tumoră ≤ 1 mm în profunzime T2 T3 T4 T1a T1b T2a T2b T3a T3b T4a T4b tumoră > 1 mm. în urma unor studii clinice s-a propus modificarea acestor limite: • T1 corespunde unei leziuni <1 mm • T2 corespunde unei leziuni de 1-2 mm • T3 corespunde unei leziuni de 2-4 mm • T4 corespunde unei leziuni >4 mm TABEL 2.76-1. nivelele clasice sunt ≤ 0.75. Recent (ASCO 2000). cu valori normale ale LDH metastaze pulmonare. bloc adenopatic. localizarea şi sexul masculin • în stadiul III cu ganglioni pozitivi: numărul şi localizarea ganglionilor • în stadiul III cu metastaze în tranzit: numărul şi localizarea acestora. 1.0 şi >4 mm. ulceraţia. subcutanate sau ganglionare la distanţă. invadarea ganglionilor regionali • în stadiul IV: natura metastazelor viscerale.

• În regiunea inghinală. dacă se dovedeşte că sunt infiltrate cu melanocite atipice. hiperplazice. • Disecţia ganglionară inghinală profundă este indicată dacă examinarea CT este pozitivă sau dacă ganglionul Cloquet este pozitiv. MMC diagnosticate în stadii precoce prezintă nivele de invazie reduse. În cazul leziunilor de lentigo malign cu margini rău definite situate în zona cap-gât. Circa 85% din MMC în stadiile I şi II sunt curabile. Relaţia între numărul de ganglioni invadaţi şi supravieţuire în MMC Număr de ganglioni invadaţi 0 1-3 ≥4 Supravieţuire la 5 ani 75% (85% pentru ganglionul-santinelă negativ) 50% 25% Disecţia ganglionară completă • Standard.13].Analizele statistice multifactoriale au relevat gradul de invazie în profunzime ca fiind cel mai important factor prognostic în MMC. Leziune cutanată pigmentară suspectă Biopsie excizională (melanom) Ganglioni nepalpabili Indice Breslow < 1 mm Nivel Clark ≤ III Excizie ≥ 1 cm Indice Breslow ≥ 1 mm Nivel Clark > III Ganglioni palpabili Excizie ≥ 2 cm + limfadenectomie Trial-uri clinice Biopsia ggl. MMC cu invazie redusă (< 1 mm) prezintă o rată de invazie în ganglionii regionali foarte mică (< 5%). va include nivelul I (ganglionii submandibulari) sau parotidectomia numai dacă este clinic indicat. Marginile pot fi modificate în funcţie de considerente anatomice particulare sau cosmetice. TABEL 2. PRINCIPII DE TRATAMENT Tratamentul loco-regional: Chirurgia Excizia leziunii primare Se recomandă ca în cazul oricărei leziuni suspecte de MMC rezecţia tumorii primare să se facă în limite oncologice de siguranţă: − − − − tumoră in situ: excizie la 0. Prognosticul recidivei şi al supravieţuirii (circa 20-40% pe termen lung) este influenţat de numărul ganglionilor invadaţi (Tabel 2).2. este importantă confirmarea anatomopatologică a rezecţiei în ţesut sănătos [1. excizia leziunii primare cu margini libere de 1 cm este suficientă. Limfadenectomia Pentru cazurile de MMC cu ganglioni regionali palpabili clinic şi fără metastaze la distanţă (stadiul III) trebuie efectuată evidarea ganglionară limfatică regională. ≥15 ganglioni axilari.-santinelă + excizie ≥ 2 cm Ganglioni negativi Ganglioni pozitivi . însă ulterior este necesară supravegherea pacientului prin controale clinice (şi imagistice) regulate [12]. atunci este indicată reintervenţia [10].5 cm distanţă profunzime < 1 mm: excizie la 1 cm distanţă profunzime 1-2 mm: excizie la ≤ 2 cm distanţă profunzime > 2 mm: excizie la > 2 cm distanţă • Marginile de rezecţie trebuie controlate microscopic. se va lua în considerare disecţia ganglionară selectivă dacă există o adenopatie palpabilă clinic sau dacă cel puţin 3 ganglioni superficiali sunt pozitivi. 40-50% din MMC în stadiile III sunt încă în viaţă la 5 ani. ≥15 ganglioni latero-cervicali (nivelele II-V). iar mai puţin de 5% din pacienţii în stadiul IV supravieţuiesc 5 ani [2]. presupune excizia şi analiza a ≥10 ganglioni inghinali.

ulceraţie sau edem). Hipertermia şi hiperoxigenarea potenţează efectele tumoricide. reducerea metastazelor regionale/ în tranzit. tratament paliativ în MMC recidivat sau MMC voluminos al extremităţilor (cu sângerare. − Rezultate: ameliorarea supravieţuirii fără boală. interferon. diminuarea durerii. − Agenţi chimioterapici utilizaţi în PMI: melfalan. dar nu şi a celor sistemice. RT postoperatorie poate determina un beneficiu clinic după chirurgia primară şi disecţia limfatică în circumstanţe precum. miopatie.FIGURA 1. scăderea ratei de metastaze în tranzit. poate reduce intensitatea simptomelor şi poate conduce la regresia tumorilor circumscrise. 2001]. supresie medulară. − Indicaţii: tratament adjuvant după limfadenectomie. dar supravieţuire postoperatorie redusă. metastazele multiple cerebrale sau cutanate regionale diseminate).  PMI în regim de hipertermie cu melfalan ± TNFα la pacienţi cu metastaze în tranzit sau cu leziuni satelite (stadiul IIIC) ale extremităţilor a obţinut RR mai mari şi beneficii paliative. ischemia membrului. • Metastazele cerebrale unice pot fi excizate. mecloretamina. − − − − − − melanoame ale capului şi gâtului adenopatii regionale multiple afectarea ganglionilor glandei parotide invazie ganglionară extracapsulară recidivă locală metastaze cerebrale • RT este utilizată ca tratament paliativ în unele localizări specifice MM (metastazele osoase simptomatice. − Avantaje potenţiale: diminuarea toxicităţii sistemice. Tratamentul loco-regional: Perfuzia de membru izolat Perfuzia de membru izolat (PMI) permite administrarea intravenoasă regională a chimioterapiei (la doze maxim tolerate) la nivelul extremităţii afectate. creşterea controlului local.  Un studiu multicentric randomizat de fază II nu a înregistrat nici un beneficiu prin asocierea IFNγ la un regim cu melfalan şi TNFα. fără impact în ameliorarea supravieţuirii generale. Tratamentul loco-regional: Radioterapia Astăzi. procedură chirurgicală laborioasă. şi aceasta doar în cazul în care sunt unice [2]. evenimente embolice relativ frecvente. • Metastazele pulmonare beneficiază rar de tratament chirurgical. Rezecţia metastazelor Un procent foarte redus MMC metastatice pot beneficia de tratament chirurgical. rezoluţia edemului. neuropatie. • Deşi MMC este considerat o tumoră radiorezistentă. thiotepa (RR=50-60%). factorul de necroză tumorală (TNFα). sângerărilor sau ulceraţiei. − Dezavantaje: cost crescut. . Algoritm pentru tratamentul chirurgical al MMC localizat (stadiile I şi II) [după Karakousis N. radioterapia (RT) nu mai joacă un rol în terapia primară sau adjuvantă a MMC.

V. nitrozureele şi alcaloizii de Vinca – au demonstrat o activitate semnificativă în MMC. P. acesta fiind o neoplazie capricioasă. toxicitatea (mielosupresia. Onxol®) Docetaxel (Taxotere®) Se repetă la fiecare 3 săptămâni. RR 15-20% I. (perfuzie 3h) I.4] 150-200 mg/m2 P. numai 3 grupe de citostatice – agenţii alkilanţi. (perfuzie scurtă) I. greaţa. ► Agenţii alkilanţi Dacarbazina (Daltrizen®. RR 10-15% [1. ziua 1 ziua 1 Carboplatin (CBDCA) Se repetă la fiecare 3 săptămâni.2.O. RR 15% ► Taxanii Paclitaxel (Taxol®. Protocoale de polichimioterapie în MMC [4] DI(T) DTIC 850 mg/m2 Temozolomid 250 mg/m2 I.9 vs.2.V. însă nici unul nu a demonstrat un impact cert asupra supravieţuirii.V. supravieţuirea. ► Sărurile de platină Cisplatin (C-DDP) RR 12-35% (testat la un număr redus de pacienţi) 100 mg/m2 400 mg/m2 I. În acelaşi timp. TMZ) Se repetă la fiecare 4 săptămâni. (perfuzie 1h) ziua 1 ziua 1 Polichimioterapia Mai multe protocoale de CHT (Tabel 3) au indicat rate de răspuns crescute (19%) şi cu durate mai mari comparativ cu monoterapia cu DTIC. vărsăturile şi astenia) sunt semnificativ mai frecvente după polichimioterapie. zilele 1-5 Temozolomid (Temodal®.V.O.3] 135-215 mg/m2 60-100 mg/m2 I.V. FTMU) RR 20-25% (răspunsuri complete 5-8%) [1] ► Alcaloizii de Vinca Activitate marginală în MMC metastatic (RR 15%) − se folosesc în polichimioterapie. posibil. respectiv ≤10% (în studiile recente multicentrice) Durata mediană a răspunsului 4 luni Supravieţuire la 5 ani <2% − efecte secundare majore: greaţă şi vărsături. zilele 1-5 şi zilele 1-5 sau şi/sau . I.V. − nu a demonstrat o ameliorare semnificativă faţă de DTIC. Monochimioterapia Dintre agenţii antitumorali. zilele 1-5 ziua 1 Se repetă la fiecare 4 săptămâni. efecte hematologice modeste [1. DTIC) 250 mg/m2 850 mg/m2 I. uneori cu regresie spontană.V.V. TABEL 3. Studii clinice ce evaluează PMI cu melfalan în asociaţie cu TNFα sau alţi agenţi chimioterapici sunt în curs. Rate de răspuns obiectiv (RR) 15-20% (în studiile mai vechi). Asocierea de tamoxifen (numai pe durata terapiei).V. interleukină-2 (IL-2) sau interferon alfa (IFN-α 2a . I. 1. Tratamentul sistemic: Chimioterapia Trebuie manifestată precauţie în interpretarea răspunsurilor la terapiile sistemice de orice fel în MMC. IFN-α 2b ) la DTIC ameliorează ratele de răspuns şi. ► Nitrozureele Carmustin (BCNU) 150 mg/m2 Lomustin (CCNU) 100-130 mg/m2 Se repetă la fiecare 3-6 săptămâni.O ziua 1 zilele 1-15 Fotemustin (Muphoran®. cu excepţia unei creşteri marginale a supravieţuirii fără progresie a bolii (1. (perfuzie scurtă) ziua 1 2 150 mg/m P.7 luni) [1].

C. BOLD Bleomicin 15 U Vincristină 1 mg/m2 CCNU 80 mg/m2 DTIC 200 mg/m2 Se repetă la fiecare 4 săptămâni.V.mai eficace prin inhibarea proliferării celulelor tumorale  dozele reduse (<5 MU/m² S.C.mai mult efect imunostimulator Interferon pegylat (pegIFN) − studii în curs (EORTC18991 – rezultate interimare 2007: administrarea adjuvantă pe termen lung a pegIFN în MMC stadii III prezintă un impact asupra supravieţuirii fără recidivă. Se repetă la fiecare 6 săptămâni (doză totală/ciclu 100 mg/m2). Se repetă la fiecare 3 săptămâni.V. ASCO 2007. (24h). IFN-α2b. RC 6% (unele de lungă durată). zilele 1-3 ziua 1 zilele 1-15 zilele 1-3 zilele 1-42 şi sau şi şi zilele 1. zilele 1-5  necesită supraveghere atentă − Sedii viscerale: RR 15-20%. retenţie lichidiană. MMC umane pot prezenta modificarea căilor apoptotice şi un nivel redus al moleculelor proapoptotice. Interleukina 2 (IL-2) • High-dose: 0.O. .O. S.O.V.6 mg/m2 DTIC 800 mg/m2 Se repetă la fiecare 3 săptămâni. hipoperfuzie hepatică şi renală. I. anticorp anti-CTLA-4 care evocă actual atenţie substanţială în terapia MMC metastatic [19]. Sorafenib − inhibitor de factor de creştere endotelial (VEGF-2) şi de Braf. CVD (MD Anderson) C-DDP 20 mg/m2 Vinblastină 1. dar nu şi asupra supravieţuirii generale sau a celei fără metastaze la distanţă). A8505). IL-2 nu a fost aprobată în Europa ca tratament standard iar în prezent nu se cunoaşte care categorie de pacienţi ar putea beneficia de acest tratament. în total 14 doze • 18 MU/m² I.) .6 MU/kg I.V. I. (15´) la fiecare 8 ore.V. Se repetă la fiecare 3 săptămâni (doză totală/ciclu 75 mg/m2) Tamoxifen 20 mg/zi P. Nu există nici o diferenţă semnificativă în OS sau DFS între administrarea de IFN-α2b high-dose timp de 1 an sau 1 lună (Bakaloukos D. Intron-A®) • Uzual: 3 MU/m2 S. zilele 2-7 DCBT „Dartmouth” DTIC 220 mg/m2 I.) . I.Interferon alfa 3 x 10 MU Se repetă la fiecare 4 săptămâni. sedii cutanate: RR 50% − Efecte secundare: sindromul extravazării capilare (hipotensiune.4 zilele 1. x 3/săptămână (aparent superioară administrării intermitente) − RR = 8-22% (uneori cu durată de câteva luni sau chiar mai mult) [17. I. P. Roferon®.C.V.V. Tratamentul sistemic: Terapiile biologice Monoterapia Câteva molecule par mai active în tratamentul MMC metastatic: Interferon alfa (IFN-α2a. zilele 1-4 zilele 1-4 ziua 1 • Chimioterapia este adesea ineficace datorită rezistenţei intrinseci/extrinseci a celulelor melanomatoase.V. Se repetă la fiecare 6 săptămâni (doză totală/ciclu 150 mg/m2).V.5 zilele 1-5 I. I. 2 C-DDP 25 mg/m I.V.18]. 2 BCNU 150 mg/m I. (perfuzie scurtă) Se repetă la fiecare 3 săptămâni (doză totală/ciclu 650 mg/m2).  dozele mari (20 MU/m2 I.V.V. edem pulmonar) − administrarea trebuie efectuată în sistem de spitalizare şi cu titlu experimental În absenţa unor studii de fază III care să demonstreze un avantaj de supravieţuire (pentru orice doză). CCNU 60-100 mg/m2 P.5 zilele 1.

Asocierea agenţilor biologici Rolul asociaţiilor de agenţi biologici este în continuare în studiu. Filgrastim (G-CSF) 5 μg/kg S. Se repetă la fiecare 3 săptămâni (maxim 4 cicluri). zilele 1-4 zilele 1-5. • Utilizarea IFN-α după terapia cu vaccinuri antitumorale determină rate de răspuns mai crescute [18]. STRATEGIE TERAPEUTICĂ Stadiul 0 • Excizie radicală cu margini de rezecţie minime.11.V. 19]. faţă de monoterapie. − Studiile de proteomică şi genomică în curs urmăresc identificarea populaţiei de pacienţi cu MMC în stadiul IV care ar putea beneficia de aceste terapii. TABEL 3. şi astfel creşte sau reface apoptoza indusă de CHT pe liniile celulare tumorale.5%) în al doilea grup.5% vs.7.13 zilele 7-16 Ciclofosfamid + IL-2. efectele secundare toxice sunt însă mai frecvente şi mai severe [12.8 luni). timpului de supravieţuire fără boală şi supravieţuirii generale. 7. dar majoritatea studiilor nu au demonstrat avantaje în termenii ratelor de răspuns sau duratei acestuia.9. doză moderată Ciclofosfamid 350 mg/m2 I. ulterior la fiecare 4-6 săptămâni.C. ziua 1 Interleukina-2 22 MU/m2 I. Asocierea CHT cu IFN sau IL-2 nu aduce nici un avantaj în termenii ratelor de răspuns. Biochimioterapia Rezultatele modeste observate obţinute cu chimioterapia şi terapiile biologice singure justifică tentativele de asociere a acestor modalităţi terapeutice. 1.13.1 vs. ziua 4-8. inclusiv de MMC.C. progresiei fără boală (3.V. inhibând-o. DTIC + oblimersen – creşterea supravieţuirii (9 luni vs. 7.V. − Studiu randomizat de fază III (771 pacienţi cu MMC în stadiile III-IV) trataţi cu DTIC monoterapie vs. • Asocierea limfocitelor killer autologe activate cu IL-2 (LAK) cu limfocitele infiltrante tumoral în prezenţa IL-2 derivate din tumorile izolate din cultură nu a ameliorat ratele de răspuns sau durata acestuia suficient pentru a justifica costurile şi complexitatea administrării. dar libere de invazie tumorală Stadiul I • Excizie radicală cu margini de rezecţie de 1 cm . Protocoale de biochimioterapie studiate în MMC [4] BOLD + IFN-α BOLD (vezi mai sus) Interferon alfa 3 x 10 MU S. mai semnificative la pacienţii fără valori crescute ale LDH [20].11-15 Se repetă la fiecare 3 săptămâni (3 cicluri). • Utilizarea IFN-α în asociere cu scheme de mono-/polichimioterapie în MMC metastatic a condus la rate de răspuns de 12-53% (cele mai crescute au fost observate consecutiv asocierii DTIC sau protocolului BOLD cu IFN-α). • IL-2 şi IFN-α au fost utilizate împreună. (perfuzie continuă 96h) Interferon alfa 5 MU/m2 S. sub numele de biochimioterapie sau chimioimunoterapie.6 luni) şi ratelor de răspuns (13.Oblimersen − nucleotid antisens care se leagă de proteina Bcl-2 mARN.C. • Asocierea IFN-α cu thalidomida este subiectul unor studii actuale. zilele 2-7 CVD + IL-2 + IFN-α CVD (vezi mai sus) Interleukină 2 9 MU/m2/zi I.

− Trialul ECOG1684: IFN-α 2b în MMC stadiile IIB şi III. dar nesemnificativă statistic (studii mari de fază III: EORTC18952) c) Doză foarte mare (high-dose) (>10 MU/m2 x 3/săptămână) – rămâne experimentală şi nu este utilizat în practica curentă.8. datorită rezultatelor controversate (un singur studiu pozitiv).C. p<0. sindrom pseudogripal)  rezultate pozitive pentru ameliorarea supravieţuirii fără boală (46% vs. 4-5 cm.2%) − Siguranţă crescută (rata complicaţiilor minore 10. doză „de inducţie” 20 MU/m² I. x 5/7.7. • Terapia adjuvantă cu interferon rămâne o controversă perpetuă. dar fără beneficiu de supravieţuire generală. EMEA a aprobat utilizarea în Europa a dozelor reduse de IFN în adjuvanţă. • Utilizarea citostaticelor convenţionale în terapia adjuvantă nu a demonstrat o ameliorare a supravieţuirii.001) şi a numărului de zile de spitalizare.U. neurologică.9]. • Chimioterapia adjuvantă high-dose asociată cu transplant autolog de măduvă nu a demonstrat o ameliorare a supravieţuirii [1]. cu o ameliorare mai consistentă în stadiul II. b) Doză intermediară/crescută (5-10 MU/m2 x 3/săptămână) – activitate prezentă. − Din contra. FDA nu a permis însă utilizarea acestora în S. dezvoltării metastazelor la distanţă şi supravieţuirii generale. Chimioterapia adjuvantă la pacienţii cu MMC nu a demonstrat nici un beneficiu şi nu se recomandă în practica curentă. sau ar putea beneficia de terapie adjuvantă − Poate necesita reparare prin chirurgie plastică (lambouri / grefă cutanată) • Excizie radicală cu margini de rezecţie de 1-3 cm (în funcţie de grosimea leziunii şi localizare) – poate necesita reparare prin chirurgie plastică (lambouri/grefă cutanată) • Limfadenectomie regională radicală Terapia adjuvantă în MMC stadiile II-III Nu există un tratament în general acceptat ca terapia adjuvantă până în prezent pentru pacienţii cu melanom primar de risc crescut sau cu metastaze ganglionare rezecate complet. şi (posibil) identificarea pacienţilor ce pot fi exceptaţi de la limfadenectomia regională. apoi doză „de menţinere” 10 MU/m² S. 37% la 5 ani). 11%. astenie. nu se recomandă a fi utilizat decât în cadrul unor studii clinice. Rezultatele sugerează că durata administrării IFN este mai importantă decât doza.• Disecţia selectivă a ganglionilor regionali poate obţine un beneficiu clinic • Biopsia ganglionului santinelă şi mapping-ul limfatic la pacienţii cu tumori de grosime intermediară şi/sau ulcerate − Identificarea pacienţilor cu metastaze oculte care ar putea beneficia de limfadenectomie regională şi/sau terapie adjuvantă. − Nu au fost semnalate diferenţe între excizia la distanţă de 2 cm vs. x 3/7.V. în termenii recidivelor locale. − În ciuda acestor rezultate. cu rată redusă a rezultatelor fals-negative (5. 4 săptămâni. dar nu şi a supravieţuirii generale.1%) [6.A. Au fost testate trei tipuri de administrare a IFN în adjuvanţă [11]: a) Doză redusă (low-dose) (3 MU/m2 x 3/săptămână) – impact asupra intervalului liber de boală (DFS) în stadiul III. Stadiul II • Leziuni cu grosime 2-4 mm – Excizie radicală cu margini de rezecţie ≤ 2 cm • Leziuni cu grosime > 4 mm – Excizie radicală cu margini de rezecţie largi (3 cm) • Limfadenectomia regională profilactică (în absenţa adenopatiilor palpabile) • Limfoscintigrafia şi evaluarea ganglionului-santinelă Stadiul III − Fără beneficiu în termenii supravieţuirii generale − Evidenţierea metastazelor oculte ganglionare. comparativ cu braţul de control . Tratamentul chirurgical nu s-a dovedit suficient la pacienţii cu MMC şi ganglioni pozitivi (ratele de supravieţuire specifică de boală la 5 ani variind de la 40% la 65%). 48 săptămâni  toxicitate semnificativă (hepatică. reducerea marginilor de rezecţie de la 4 cm la 2 cm a fost asociată cu o reducere statistic semnificativă a necesităţii de grefă cutanată (46% vs.

în stadiul IIIB. şi respectiv 35%. • Alegerea terapiei trebuie individualizată pentru fiecare pacient. Alţi agenţi cu activitate modestă sunt: alcaloizii de Vinca. Tratamentul sistemic MMC metastatice sunt refractare la majoritatea terapiilor sistemice. osoase şi viscerale (eficacitate variabilă). luând în considerare toxicitatea secundară previzibilă. − 5 studii randomizate şi meta-analizele ce au comparat IFN-α high-dose (HDI) cu pacienţi în observaţie sau vaccinarea cu gangliosid BM2/hemocianin. toţi pacienţii în acest stadiu ar putea fi candidaţi pentru studii clinice.16.304$ per an de viaţă câştigat [quality-adjusted life years. dar fără impact demonstrat asupra supravieţuirii generale. Cele mai frecvente efecte secundare ale ipilimumab sunt la nivel gastro-intestinal ( diareea şi inflamaţia colonului). CTLA-4 este o moleculă coinhibitorie care este exprimată pe celulele T. tub digestiv.0.rezecţie paliativă (cu supravieţuiri ocazionale pe termen lung). Răspunsurile sunt de scurtă durată (3-6 luni) iar remisiunile pe termen lung sunt foarte rare. nici o modalitate particulară de administrare nu poate fi considerată ca „standard”. desemnate ca stadiul IIIA în noul sistem de stadializare AJCC/UICC revizuit. efecte secundare mai rare sunt: hepatita inflamatorie. şi de EMEA în Europa pentru melanomul de “risc crescut” (stadiile IIB-III). care nu se aplică bolii micrometastatice ganglionar. p=0.26].U. Nici una dintre formele de administrare a IFN nu aduce un beneficiu de supravieţuire comparativ cu observaţia fără tratament (HR=1. substanţială. Recent noi terapii au fost introduse cu succes ]n tratamentul MM metastatic. Radioterapia Chirurgia • Rol paliativ în metastazele cerebrale.Deşi terapia cu IFN high-dose continuă să aibă suporterii săi. low-dose şi observaţie este de 44%. şi cu o toxicitate secundară semnificativ crescută. 40%. supravieţuirea fără recidivă la 5 ani cu IFN high-dose. • Utilizarea dozelor mari de IFN a fost aprobată de FDA în S. carmustin şi lomustin în MMC metastatic sunt de aproximativ 10-20%.A). care limitează atât acceptabilitatea pacientului cât şi a medicului. regimul Dartmouth) pot obţine rate mai crescute de răspuns (22-45%) faţă de cele obţinute prin monoterapie.068$ per QALY în stadiul IIIC) [2.18]. Blocarea CTLA-4 stimulează sistemul imun să distrugă melanocitul malign. os sau creier . uveita şi nefrita. dar acest protocol nu este universal acceptat şi nu se utilizează curent (mai ales în Europa). cutanate ( rash-ul şi inflamaţia pielii). asociată cu un semnal inhibitor care reduce activarea celulelor T conducând la reducerea activării celulelor T şi a producţiei de citokine şi creând un micromediu inhibiror. şi 76. În MMC stadiul II. QALY]. au demonstrat numai un beneficiu modest al HDI în supravieţuirea fără recidivă (3 din 5 studii) şi supravieţuirea generală (1 din 5 studii). Eficacitatea terapiei high-dose la pacienţii cu MMC din grupa de risc crescut (stadiile IIB-III) s-a diminuat în timp [10. Ipilimumab este un anticorp care activeaza sistemul imun pentru a lupta împotriva celulelor melanice prin inhibarea antigenul 4 asociat limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) care joacă un rol critic în reglarea răspunsului imun natural.17. • Ratele de răspuns obiectiv la dacarbazină.995) (I. . Numeroşi terapeuţi sunt sceptici cu privire la rezultatele studiilor cu HDI (ce au inclus populaţii heterogene de pacienţi cu MMC). Trebuie încurajată înrolarea pacienţilor în studii clinice cu terapie adjuvantă [27].. datorită: − absenţei unui impact clar dovedit pe supravieţuirea generală − toxicităţii de grad III/IV (78% dintre pacienţi) − costului foarte ridicat (95. sărurile de platină şi taxanii. • Metastaze la distanţă în ganglionii limfatici – limfadenectomie regională paliativă • Metastaze izolate în plămân.A. Stadiul IV Tratamentul standard pentru pacienţii cu MMC metastatic rămâne nedefinit. Blocarea CTLA-4 prin − Asociaţii de 2 sau 3 citostatice (ex.

Factorii de risc includ: expunerea la radiaţiile UV. iar cea la 1 an este <10-15%. cu excizia totală obţinând margini libere. MMM sunt considerate mai agresive şi de prognostic mai nefavorabil decât MMC şi nu sunt microstadializate. datele de prognostic neoperând în acelaşi mod. diagnosticul putând fi formulat adesea pe baza examenului clinic. datorită imposibilităţii traversării BHE − asocierea temozolomid (75 mg/m2/zi. bronzarea dificilă şi istoricul personal şi familial de melanom. anusul şi rectul. • Iradierea paliativă a metastazelor osoase / SNC ameliorează simptomatologia. vulva şi vaginul. MMM prezintă metastaze la diagnostic). Diagnosticul este frevent incidental. dar evitând rezecţiile radicale. reprezentând 3-4% din toate melanoamele diagnosticate anual. Metastazele la nivelul SNC Survin la aproape 50% dintre pacienţii cu MMC avansat (cea mai frecventă localizare). Cele mai frecvente localizări sunt: capul şi gâtul. • Radioterapia – beneficii modeste • Rezistenţă extremă la terapia sistemică. fiind primul sediu de metastazare în 15-20% din cazuri. 2 săptămâni – rezultate dezamăgitoare − monoterapia cu temozolomid – rezultate încurajatoare. Pacienţi cu melanom malign metastatic cu mutaţia identificată la acest nivel prezintă o supravieţuire generală de 84% la cei trataţi cu vemurafenib faţă de 64% la cei trataţi cu dacarbazină. la fiecare 10 săptămâni) cu RT cerebrală totală (whole brain) DT 30 Gy. • Terapie sistemică postoperatorie (frecvent. Opţiunile terapeutice includ: • observaţia fără tratament • brahiterapia cu plăcuţe radioactive aplicate ocular (ex. • Tratamentul MMM primare – cât mai conservator posibil. Biopsia nu trebuie întreprinsă. localizarea recidivei etc.utilizarea unui anticorp anti-CTLA-4 blochează semnalul inhibitor şi activează răspunsul imun antitumoral. Vemurafenib ţinteşte mutaţia V600E a genei BRAF la pacienţii cu melanom malign metastatic care prezintă acest tip de mutaţie (40-60%) care nu apare în celulele normale. printre care terapia anterioară. digestive (MMM) este rar. Supravieţuirea mediană este de 2-4 luni. Dacă este posibil. sunt descrise tulburări vizuale sau dureri loco-regionale. Se asociază uneori cu prelungirea supravieţuirii. pacienţii trebuie introduşi în studii clinice. Ipilimumab determină prelungirea supravieţuirii la pacienţii cu melanom malign metastatic. viscerale. care afectează tractul uveal (mai frecvent coroida). la individul asimptomaticn (vizită de rutină la oftalmolog). Uneori. 106Ru sau 125I) • iradierea cu particule radioactive (neutroni. cerebrale la pacienţi selecţionaţi este cea mai eficientă metodă. • Au fost raportate unele rezultate pozitive după terapia cu agenţi biologici. • Rezecţia metastazelor izolate cutanate. MELANOMUL MALIGN AL MUCOASELOR Melanomul malign primar la nivelul mucoaselor respiratorii. MELANOMUL MALIGN INTRAOCULAR Este o malignitate rară. dar RR contradictorii: 7-40% − substituirea dacarbazinei cu temozolomid în protocolul CVD+IL-2+IFN-α – studii în curs Boala recidivată Decizia terapeutică depinde de mai mulţi factori. protoni) • rezecţia locală sau enucleerea . 6 săptămâni. irisul de culoare deschisă.

PROGNOSTIC • Supravieţuirea mediană globală în MMC este în jur de 55% la 5 ani şi de 45% la 10 ani. cu afectare hepatică (90% dintre pacienţii cu boală metastatică). poate fi utilă. Tratamentul bolii avansate loco-regional (metastaze ganglionare) Rezecţia chirurgicală completă a ganglionilor regionali pozitivi trebuie preconizată la toţi pacienţii care tolerează chirurgia (II-III. Metastazele în tranzit sau tumorile primare inoperabile ale extremităţilor pot fi tratate prin procedura de perfuzie a membrului izolat utilizând melfalan sau factorul de necroză tumorală (TNF) (II-III. Imunoterapia adjuvantă cu interferon în doze foarte mari determină o prelungire semnificativă a intervalului liber de boală dar nu şi a supravieţuirii generale.C). • La circa 40% din pacienţii cu MMC stadiul I recidiva survine în ganglionii regionali. Atunci când sunt prezente şi metastaze ganglionare regionale (N+). supravieţuirea la 5 ani este de 25%. Totuşi. Radioterapia va fi luată în considerare în situaţia leziunilor rezecate fără margini de adecvate. în cursul primilor 5 ani de la excizia chirurgicală a tumorii primare. Până în prezent nu există o terapie standard pentru MMC de risc crescut. Chimioterapia paliativă (monoterapie cu dacarbazină. cu decesul prin boală metastatică [30]. dar se recomandă a fi efectuată numai de echipele din centrele cu experienţă în această procedură. Se poate administra terapia adjuvantă sistemică după rezecţia chirurgicală completă menţionată. temozolomid) poate fi administrată la pacienţii cu status bun de performanţă (III.A).B). vindesină. această procedură necesită o intervenţie chirurgicală majoră şi va fi limitată numai la unele centre cu experienţă. Prognosticul este în general nefavorabil. mai ales în cazul metastazelor cerebrale sau osoase simptomatice.D).B) şi nu se recomandă a se utiliza în afara unor studii clinice. Factorul prognostic cel mai important pentru recidivă este profunzimea leziunii cutanate: supravieţuire la 10 ani de 80-90% în stadiul pT1. Tratamentul bolii metastatice Nu există nici un tratament sistemic care să dovedească ameliorarea semnificativă a supravieţuirii în boala metastatică.şi hormonoterapia adjuvantă nu au fost încă demonstrate ca fiind benefice.Diseminarea este numai hematogenă. când reexicizia nu este fezabilă (MMC de la nivelul capului şi gâtului). localizate [18]. Recomandări practice Tratamentul bolii localizate În stadiile I-III se recomandă excizia largă cu margini de rezecţie în piele sănătoasă la 0. faţă de pacienţii fără ganglioni invadaţi (65-70%). Acest rezultat trebuie judecat ţinând cont de toxicitatea foarte crescută a acestui tip de tratament (III. Prognosticul la 10 ani este particular dependent de extensia ganglionară şi de tipul metastazării. asocierile de chimio. Chimio.5 cm distanţă pentru MMC in situ. Chirurgia metastazelor viscerale poate fi adecvată la anumite cazuri selecţionate cu status bun de performanţă şi simptome tumorale izolate. Unele abateri pot fi necesare pentru conservarea funcţiei (MMC localizate la degete sau ureche). Până în prezent. Terapia adjuvantă cu alte citokine (interleukina-2). vaccinuri tumorale şi imunoterapia este controversată (III. Biopsia ganglionului santinelă. Radioterapia poate fi luată în considerare. cu evidarea selectivă completă a ganglionilor regionali când acesta a fost găsit pozitiv. Limfadenectomia sau radioterapia selectivă a ganglionilor regionali în absenţa adenopatiilor clinice nu se recomandă (II.C).sau chimio-imunoterapie nu s-a dovedit superioară monoterapiei cu dacarbazină în studiile de fază III. Nici un tratament adjuvant nu este considerat standard actual.C). . la restul pacienţilor se va administra tratament de susţinere.A). la 1 cm pentru MMC cu grosime Breslow de 1-2 mm şi de 2-3 cm la cel de grosime mai mare (IIIII. În aceste circumstanţe poate fi recomandată radioterapia (V. respectiv 20-30% în pT3.

New York: CMP Medica Oncology 2007:523-554. Manual of clinical oncology. Melanoma: adjuvant therapy and other treatment options. Terando A. Balch CM. iar supravieţuirea mediană a celor cu metastaze leptomeningiene este de 5-16 săptămâni. Schweitzer ND. 2. ed. et al. Hellman S. Pentru melanomul localizat cu grosime Breslow < 1. et al. inclusiv echografie. Burmeister BH. Liu ZJ. examen CT. Coia LR. să-şi autopalpeze grupele ganglionare periferice” [14]. Williams & Wilkins. et al. Paris: Masson. Mele A. Sabel MS. Bibliografie 1. şi numai 25% din aceşti pacienţi supravieţuiesc 1 an. Ganz PA. 2003. Harary PM. Melanoma and other skin cancers. Oncology . 14. Philadelphia: Lippincott. Se va practica un examen fizic complet. Interobserver variability on the histopathologic diagnosis of cutaneous melanoma and other pigmented skin lesions. Skin cancers. Cancerologie clinique.19(16):3635-3648. Margolin KA. Allegra CJ. URMĂRIRE • Nu există standarde actuale privind frecvenţa controalelor şi examinarea periodică.• Supravieţuirea medie a pacienţilor cu metastaze cutanate de MMC este de 7 luni. et al. Berti EF. Atkins M. 7. eds. 17. et al. Hum Pathol 1996. Corona R. consideraţi de risc crescut pentru MMC trebuie urmăriţi pe toată durata vieţii. Albertini MR. Pacienţii cu nevi displazici sporadici sau familiali. Wanek LA. 10. TNM .126(12):1461-1468. Arch Surg 1991. În: Chang AE. Ann Oncol 2005. treatment and follow-up of cutaneous malignant melanoma. 12.18(22):3782-3793.an evidence based approach. ed. New York: Wiley & Sons. Longley J. 13. 13% pentru două şi practic nulă la pacienţii cu trei sedii interesate). În: Bonadonna G. Jensen EH. • Nu există suficiente date care să susţină monitorizarea periodică prin teste de sânge sau examinări imagistice. Malignant melanoma: current state of primary and adjuvant treatment. 5th ed. 2006:1073-1092. şi la 6-12 luni ulterior. eds. Sondak VK. 2nd ed. Wittekind Ch. ed. Plast Reconstr Surg 2000. 10th ed. 2005:1745-1824. Discordance in the histopathologic diagnosis of melanoma and melanocytic nevi between expert pathologists. În: DeVita VT Jr. Herlyn M.4(3):187-199. IRM sau PET. Cutaneous melanoma. Manola J.14(4):1218-1223. În: Casciato DA. In: Pazdur R. 7th ed. UICC Manual of oncology. Gause B. Casciato DA. Pacienţii trebuie instruiţi să evite expunerile excesive solare sau radiaţiile ultraviolete artificiale. 2006:40-43. Shen P. Purkalne G. inclusiv grupele ganglionare regionale. a 6-a (2002). Melanoma. Cancer Future. New York: Springer. urmărirea va dura >5 ani. J Clin Oncol 1996. 2005:283-307. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. Hayes DF. Buzaid AC. Sena P. León P. Cancer: principles and practice of oncology. Gordon MS. Cancer management: a multidisciplinary approach. În: Abraham J. 2003:741-750. Eggermont AM. Ed. Gulley J. 9. Skin cancers and melanoma. 11. 6. Can elective lymph node dissection decrease the frequency and mortality rate of late melanoma recurrences? Ann Surg Oncol 2000. 2005:123-130. În: Pollock RE. eds. UICC/AJCC – Cancerele pielii. 19. J Clin Oncol 2000. Williams & Wilkins. Philadelphia: Lippincott. Curr Treat Opt Oncol. Gonin R. 16. hepatice şi osoase supravieţuiesc în medie 2-6 luni (supravieţuire la 1 an 8-12%). Daly JM. Jelic S. Sondak VK. Sabel SM. Jost LM. Philadelphia: Lippincott. eds. 7th ed. Editura Ministerului Sănătăţii. Wagner JD. Deoarece nu există încă un tratament considerat un standard real. Melanomul malign tinde să părăsească renumele de „cenuşăreasă” a oncologiei odată cu apariţia şi introducerea în clinică de noi terapii moleculare şi imunoterpii deşi continuă să reprezinte o preocupare importantă pentru cercetarea biologică şi clinică. et al. 3.3:76-82. În: 17th International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT) Abstract Book. Soong SJ. The prognostic implications of microscopic satellites in patients with clinical stage I melanoma. inspecţia şi palparea localizării primare tumorale la 3 luni timp de 2 ani. şi 10 ani pentru celelalte tipuri. Carcinomi cutanei. eds. Prognostic factors in metastatic melanoma: a pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology Group trials. Hanna MP. 5. 2004. Farmer ER. • Supravieţuirea la 1 an este clar corelată cu numărul de sedii metastatice (36% pentru un singur sediu. Hegge PU. 2004:355-358. ESMO minimum clinical recommendations for diagnosis. toţi pacienţii cu MMC metastatic ar trebui propuşi pentru includerea în studiile clinice. 4. În: Robin LH. Smithers BM. 1998:256-261. J Clin Oncol 2001. et al. 20. Wagner WR Jr. Poulsen MG. 16(suppl 1):i66-i68. Sondak VK. Skin and melanoma cancer. Adjuvant therapy in malignant melanoma: an update based on randomized trials.5 mm. Synnestvedt M. Hoskins WJ. Ibrahim J. Rosenberg SA. Bethesda handbook of clinical oncology.27(6): 528-531. Milano: Masson. 15.clasificarea tumorilor maligne. să-şi autoexamineze pielea şi să o protejeze prin creme-ecran adecvate. Amini M. 1999:325-340. Marchesi L. . Guenther JM. Oncologia medica. 18. Chuang TY. 7ma ed. Current therapy of cutaneous melanoma. pacienţii cu recidive cerebrale.7(2):114-119. Paris. Williams & Wilkins.105(5):1774-1799. 8.

2005:355-368. 5th ed. Bissett D. În Casciato DA. Color. Manual of clinical oncology. Dynamics) [3]. Narrow excision (1-cm margin).71(4):209-213. Cascinelli N. J Clin Oncol 2006.25(17):2442-2448. Astăzi.126(4):438441. tratament şi urmărire R.18(suppl. Kirkwood JM. Ernstoff MS. Rata mortalităţii este de 2/100000/an pentru femei şi 3/100000/an pentru bărbaţi cu o mică variaţie geografică. Universitatea Ioannina.1093/annonc/mdp152 | iv131 Incidenţa Incidenţa melanomului malign variază de la 3-5/100000/an în ţările Mediteraneene la 12-20/100000 în ţările Nordice. 24. Assymetry. nivel I-V). 27. culoare heterogenă. Stern SL. Strawderman MH. Oxford: Oxford University Press 2010:460.14(1):7-17. Sober AJ.and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of Intergroup trial E1690/S9111/C9190. In: Cassidy J. Border.18(12):2444-2458.2):ii71-ii73. Stadializare . J Surg Oncol 1999. Williams & Wilkins. 31. Cancer 1997. Cosimi AB. Millward M. Raportul histologic trebuie să urmeze clasificarea Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (WHO) şi include grosimea maximă în milimetri (Breslow). Germania. 22. Cutaneous malignant melanoma: ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis. What is the role of biological response modifiers in the treatment pf melanoma? In: Newton Bishop JA. Gore M. Casciato DA. eds. et al. A. Universitatea Kiel. prezenţa şi extinderea regresiei şi aspectul marginilor chirurgicale (dacă sunt libere de tumoră). ed. et al. 26. Grecia Annals of Oncology clinical recommendations Volume 20 | Supplement 4 | May 2009 doi:10. Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. Diagnosticul va fi bazat pe o biopsie excizională pe toată grosimea. Jost L. et al. cu o mică margine în jurul leziunii. Kirkwood JM. Melanoma: critical debates. 25. Expunerea crescută la radiaţii ultraviolete-B a unei populaţii cu predispoziţie genetică pare responsabilă de creşterea continuă a incidenţei în ultimele decade [2]. Ibrahim JG.79(12):2361-2370. multe melanoame primare au un diametru <5 mm [4] [B]. Mortalitatea prin melanom la bărbaţi s-a dublat în ultimii 25 de ani. Pehamberger H. Ultra-late recurrence (15 years or longer) of cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2000. Pentheroudakis2 1 Departmentul de dermatologie. prezenţa ulceraţiei. Obe AJS. et al. Melanomul malign cutanat Recomandările clinice ESMO 2009 pentru diagnostic. 2Departamentul de oncologie medicală. High. Eggermont AMM. Bcl-2 antisens (oblimersen sodium) plus dacarbazine in patients with advanced melanoma. Xing Y. Philadelphia: Lippincott. Payene A. Wagner WR Jr. A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Tsao H. Ann Oncol 2007. treatment and follow-up. Keiholty U. Diagnostic Leziunile suspecte sunt caracterizate de asimetrie. timp în care a apărut o tendinţă de declin al incidenţei şi mortalităţii în ţările nordice cu risc crescut combinată cu o creştere continuă în Europa de Sud [1]. elevaţiei sau mărimii) (regula “ABCD”. 23. Skin cancers. Bedikin AY. Skin cancers. margini neregulate. 29.24(9):4738-4745. nivelul de invazie (Clark. Oxford: Blackwell Science 2002:195-211. Dermoscopia efectuată de un examinator cu experienţă poate îmbunătăţi acurateţea diagnostică. Ollila DW.21. 30. et al. eds. Hsueh EC. et al. Cornier JN. Cost-effectiveness of adjuvant interferon in node-positive melanoma. 2nd ed. Sondak VK. Hauschild1 & G. Arch Surg 1991. Oxford Handbook of oncology. Dummer1. dinamică (dinamică a coloritului. E obligatoriu ca procesarea şă fie făcută într-un serviciu anatomopatologic cu experienţă. J Clin Oncol 1996. J Clin Oncol 2007. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the ECOG trial EST1684. Ding M. Veronesi U. 28.

inclusiv în sistemul nervos central. care include stadializarea ganglionilor limfatici pozitivi microscopic [5]. metastazelor în-tranzit şi semnelor şi simptomelor sugestive pentru metastazele în ganglionii limfatici regionali şi sistemice. viscum album. pentru o stadializare corectă sunt recomandate metode de diagnostic imagistic ale bazinului ganglionar. şi terapiile hormonale nu sunt benefice [11.7] [IIB]. această procedură nu are un efect dovedit asupra supravieţuirii globale [8. Sistemul de clasificare de elecţie este versiunea revăzută a American Joint Comittee on Cancer (AJCC) de stadializare şi clasificare. Tratamentul bolii metastatice locoregionale În cazul metastazelor ganglionare locoregionale izolate. Câteva studii independente pe scară largă utilizând doze intermediare (sau interferon pegilat) au demonstrat un efect pozitiv asupra supravieţuirii fără semne de boală şi fără metastaze la distanţă la pacienţi cu micrometastaze (N1a) [10]. de 1 cm pentru tumorile cu grosimea Breslow până la 2 mm şi 2 cm pentru tumorile mai groase [6. Chimioterapia adjuvantă.12].9]. sunt necesare investigaţii detaliate de stadializare. B]. sau ale urechii. Intervenţia chirurgicală este de asemenea recomandată în cazul unei metastaze izolate într-un organ parenchimatos. Pot fi necesare modificări pentru păstrarea funcţiei în melanoamele degetelor şi călcâielor. În melanoamele cu risc redus (grosimea tumorii <1 mm) nu sunt necesare alte investigaţii. semnificativ de supravieţuire globală al oricărei forme de terapie. Radioterapia pentru control tumoral local va fi luată în considerare în caz de margini de rezecţie inadecvate ale melanomului tip lentigo malign[13] sau rezecţii R1 ale metastazelor de melanom când re-excizia nu este fezabilă [B]. Biopsia ganglionului santinelă va fi efectuată doar de echipe antrenate în centre cu experienţă. dar nu în toate studiile randomizate. extractele de vâsc. înainte de iniţierea unor tratamente adiţionale chirurgicale locale agresive. Limfadenectomia electivă de rutină sau iradierea electivă a ganglionilor limfatici regionali nu este recomandată [II. care să includă şi regiunea ganglionară înconjurătoare. Poate fi urmată de îndepărtarea completă a ganglionilor limfatici regionali. luând în considerare morbiditatea potenţială versus beneficiu. este indicată îndepărtarea chirurgicală. vaccinarea tumorală şi imunochimioterapia sunt experimentale şi nu sunt recomandate în afara unor studii clinice controlate. Imunoterapia adjuvantă cu interferon alfa (IFN-alfa) duce la o prelungire semnificativă a supravieţuirii fără semne de boală în unele. Datorită absenţei unui beneficiu consistent. Totuşi.Este obligatoriu examenul obiectiv cu atenţie specială asupra altor leziuni cutanate pigmentate suspecte. Biopsia ganglionului santinelă în melanomul cu o grosime >1mm oferă o informaţie de stadializare de mai mare acurateţe. şi pentru torace/abdomen/ pelvis. înrolarea pacienţilor în studii clinice va fi încurajată. în special pentru leziunile de grosime intermediară (1-4 mm) dar nu are valoare terapeutică întrucât nu a adus şi un beneficiu de supravieţuire globală. Tratamentul bolii localizate Este recomandată excizia largă a tumorii primare cu o margine de tegument normal de 0. incluzând tehnici ca tomografia . Totuşi. Nu există în prezent o terapie adjuvantă general acceptată pentru pacienţii cu melanom malign cu risc crescut sau metastaze ganglionare complet rezecate (stadiul III).5 cm pentru melanoamele in situ. dacă ganglionul santinelă a fost găsit pozitiv pentru micro-metastaze [C]. În stadiile mai mari. tumorilor satelite. excizia limitată la ganglionii invadaţi nu este suficientă [14]. Tratamentul adjuvant la pacienţii cu ganglioni excizaţi cu interesare macroscopică (N1b) este de preferinţă aplicat în contextul studiilor clinice randomizate în centre specializate. Imunoterapia adjuvantă cu alte citokine inclusiv interleukina-2.

un asemenea tratament implică chirurgie majoră şi trebuie restricţionat la câteva centre experimentate. Metastazele “în transit” nerezecabile sau tumorile primare inoperabile ale membrelor fără alte metastaze pot fi tratate cu perfuzia izolată a membrului.7/35. metastaze 2.5 subcutanate cu LDH normal 6.8 T2b = Breslow 1.9 T1a = Breslow ≤1 mm. fără ulceraţie (U)şi nivel Clark ≤III 83. cutanate la distanţă.9/50.7 M1a = metastaze ganglionare cu LDH normal. N1a = 1 ganglion limfatic microscopic +/ N2 = 2-3 ganglioni 24. N3 ≥4 ganglioni. U+/ T4a >4.4/15.2 T2a = Breslow 1. deşi nu există date care să arate efectul pozitiv asupra nici unui parametru de eficacitate clinică. N1a = 1 ganglion limfatic microscopic +/ N2 = 2-3 ganglioni 47.01-4.9 U+.9 U-. Totuşi.0mm U32. întrucât nici o terapie sistemică nu a dus la prelungirea supravieţuirii ci doar la palierea simptomelor [15.or U+. Terapia adjuvantă sistemică după rezecţia completă aşa cum a fost menţionată mai sus. Pacienţii cu status de performanţă bun cu boală metastatică viscerală cu volum mare care necesită o paliere rapidă a simptomelor pot fi trataţi cu regimuri de polichimioterapie sau combinaţii ale chimioterapiei cu citokine având în vedere rata de răspuns superioară raportată în unele trialuri.4 U.0 mm U+ 63. U+/ T3a = 2. Radioterapia poate fi utilizată în loc [V.1 T1b = Breslow ≤1 mm cu ulceraţie (U+) sau nivel Clark ≥IV 79.01-2. AJCC TNM IA IB IIA IIB IIC IIIA IIIB IIIC T1a N0 M0 T1b N0 M0 T2a N0 M0 T2b/T3a N0 M0 T3b/T4a N0 M0 T4b N0 M0 Orice Ta N1a/N2a M0 Orice Tb N1a/N2a M0 Orice Tb N1b/N2b M0 Orice T N3 M0 Orice T orice N M1a Orice T orice N M1b Orice T orice N M1c Supravieţuirea Criteriile pentru stadializare la 10 ani (%) 87.3 T4b = Breslow >4. folosind de exemplu melfalan şi factorul de necroză tumorală [II-III.8 T3b = Breslow 2.0 U+.0 mm U64. ca dacarbazină. sateliţi sau metastaze în tranzit 15.4/63. C].0mm U53. 16] [C]. această activitate vine cu preţul unei toxicităţi crescute şi nu este asociată cu prelungirea supravieţuirii [17].01-4. Întrucât nu există un . N1b = 1 ganglion limfatic macroscopic +/N2 = 2-3 ganglioni 18.0 mm.computerizată (CT) sau tomografia cu emisie de pozitroni (PET) care sunt necesare pentru a exclude prezenţa altor metastaze [3] [B].0/56.01-2.D]. temozolomidă. Tabel 1.0 mm.0 M1b = metastaze pulmonare cu LDH normal M1c = LDH crescut şi/sau orice metastaze viscerale nonpulmonare IV Tratamentul bolii metastatice sistemice (stadiul IV AJCC) Terapia paliativă pentru boala avansată cu câteva metastaze în diferite regiuni anatomice va utiliza iniţial citostatice bine tolerate în monoterapie. Totuşi.

imunoterapie). cu vizite mai puţin frecvente la pacienţii cu melanoame localizate mai subţiri. în 2 ani de la diagnosticul iniţial [18]. Întrucât pacienţii cu un melanom primar subţire au doar un risc redus de recădere. pacienţii sunt monitorizaţi clinic pentru a detecta cât mai precoce posibil o recidivă şi a recunoaşte tumori cutanate adiţionale. în acest moment nu există un consens în ceea ce priveşte frecvenţa vizitelor de urmărire şi utilizarea tehnicilor de imagistică. Tipic pacienţii vor fi văzuţi la fiecare 3-6 luni în timpul primilor 3 ani şi la fiecare 6-12 luni ulterior. Un al doilea melanom se dezvoltă la 8% din pacienţii cu melanom. întrucât în prezent nu este disponibilă o terapie de salvare eficientă. La pacienţii cu melanom de tip lentigo malign. citokine. Radioterapia paliativă trebuie considerată în special pentru metastazele cerebrale simptomatice sau metastazele osoase localizate.impact global al terapiei sistemice asupra supravieţuirii pacienţilor cu melanom avansat. aceştia vor fi trataţi preferenţial în studii clinice controlate care să evalueze terapii novatoare combinaţii de chimioterapie cu agenţi noi. Totuşi. La toţi pacienţii trataţi prin chirurgie. tehnicile de imagistică nu sunt necesare la această populaţie de pacienţi. În cursul perioadei de urmărire pentru melanom. Această recomandare se bazează pe profilul riscului de reşută în funcţie de timp. terapie ţintită. aceste investigaţii doar arareori duc la diagnosticul precoce şi chirurgia de salvare a pacienţilor ocazionali cu metastaze solitare. scopul trebuie să fie rezecţiile R0. Ultrasonografia ganglionilor limfatici. 35% din pacienţi au dezvoltat un alt cancer cutanat în decurs de 5 ani [14]. Urmărirea va fi orientată de prognostic şi va include îngrijirea psihologică a pacienţilor. cu excepţia participării la studii clinice cu terapii experimentale. CT sau PET/PET-CT pot fi utilizate pentru urmărirea pacienţilor cu tumori primare groase sau după tratamentul metastazelor. Pacientul trebuie să fie făcut conştient că membrii familiei au un risc crescut de melanom [B]. Pacienţii cu melanom au de asemenea un risc crescut pntru alte tumori cutanate. Totuşi. expunerile extinse neprotejate la soare sau expunerea la radiaţii ultraviolete artificiale şi va fi sfătuit pentru autoexaminarea periodică a tegumentului şi a ganglionilor limfatici periferici pe toată perioada vieţii. Chirurgia metastazelor viscerale poate fi potrivită pentru cazuri selecţionate cu status de performanţă bun şi manifestări tumorale izolate. Informarea pacientului şi urmărire Pacientul va fi instruit să evite arsurile solare. în special un al doilea melanom [3] [B]. .

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->