37.

Melanomul malign epidemiologie istorie naturala clasificare TNM si histopatologica, simptomatologie, diagnostic evoluie indicaie terapeutic principalele asocieri de chimioterapie. Melanomul malign cutanat (MMC) este neoplazia cea mai sever a pielii; apare prin transformarea malign a melanocitelor, celule de origine neuroectodermic ce sintetizeaz pigmentul melanin [1]. Frecvena MMC este n cretere, mai ales la rasa alb. Incidena crescut n ultimele decade se datoreaz expunerii mai intense la radiaii ultraviolete tip B (RUV-B) [1,2]. n ciuda unor progrese terapeutice, prognosticul pacienilor cu MMC rmne nefavorabil. Media de supravieuire variaz ntre 6-8 luni, cu o supravieuire la 5 ani mai mic de 5%. MMC metastatic rmne incurabil [3]. EPIDEMIOLOGIE Geografie: Incidena brut a MMC este relativ redus, dar n continu cretere. n Uniunea European survin 10 cazuri/100000 locuitori/an, iar n S.U.A. sunt diagnosticate anual 55100 cazuri noi (10/100000 locuitori/an al 6-lea cancer ca frecven). Australia prezint rata cea mai crescut a incidenei MMC pe glob (17 cazuri/100000 locuitori/an).
Mortalitatea este de 2.4/100000 locuitori/an, cu variaii geografice mai reduse.

Brbaii tind s dezvolte MMC la nivelul trunchiului, iar femeile la nivelul extremitilor.

Sex: Incidena MMC este n cretere rapid la sexul feminin, mai rapid ca oricare alt cancer cu excepia celui pulmonar.

Vrst: MMC este rar la copilul mic i mai frecvent la aduli. Incidena ncepe s creasc la pubertate, pn la 65-70 ani, ulterior scade; vrsta medie la diagnostic este de 50 ani, cu 1015 ani naintea altor cancere (sn, plmn, colon). Ras: MMC este rar la persoanele de culoare, i mai frecvent la cei de ras alb. Incidena crete cu latitudinea (de la 3-5 cazuri/100000 locuitori/an n rile mediteraneene, pn la 12-17 cazuri/100000 locuitori/an n rile nordice) [4].

ETIOLOGIE Factorii de risc pentru MMC sunt urmtorii: Expunerea solar (RUV-B) - intermitent, brutal, la vrste tinere, la persoanele cu ten palid, cu pr blond / rou, cu ochi albatri.

 Factorii ereditari - circa 10% din MMC survin la membrii aceleiai familii

Nevii pigmentari - circa 70% din MMC survin pe nevi preexisteni (displazici, congenitali sau melanocitici dobndii). Nevii congenitali gigani prezint un risc foarte crescut de transformare n MMC; excizia acestora se recomand ori de cte ori este posibil. Leziunile genetice frecvente n melanom sunt:
precoce: pierderea cromozomial 10q i pierderea cromozomial 9p tardive: deleia 6q, 1p, duplicarea cromozomului 7 i deleia 11q23 Au fost descrise mutaii ale oncogenelor (N-ras, Ha-ras, K-ras), amplificri (N-ras, Ha-ras), ca i mutaii ale genei supresoare p53 [5].

Melanoamele familiale tumori cu transmitere autosomal dominant, multiple, la vrste tinere, asociate adesea cu nevii displazici. Sindromul nevilor atipici sau al nevului displazic sindrom familial cu transmitere autosomal dominant, cu expresie i penetran incomplet.

EVOLUIE Modificrile melanocitelor productoare de melanin, ce migreaz n piele, mucoase (i coroida ocular) n timpul dezvoltrii embrionare, determin apariia MM. Localizri rare - circa 5% din melanoame survin n sedii extradermale.

Diseminarea pe cale limfatic la ganglionii satelii (satelioz) se ntlnete mai des n MMC cu cretere vertical. Metastazarea poate implica orice organ, dar cel mai frecvent sunt afectate ficatul, plmnul, sistemul nervos central i glandele suprarenale. n circa 5% din cazuri, pacienii se pot prezenta cu metastaze de melanom cu punct de plecare neprecizat. Sindroamele paraneoplazice asociate cu MMC includ: vitiligo, dermatomiozit, ginecomastie, anomalii neurologice [2,6]. DIAGNOSTIC

MMC localizat n talp sau subungveal (police, haluce); mai frecvent la rasa neagr. MM al globului ocular (la nivelul coroidei, corpului ciliar sau uveei); metastazeaz de predilecie la nivelul ficatului MMC localizat la nivelul vlului palatin sau gingiei MMC dezvoltate pe mucoasa anal/ vaginal; 5% din MM ntlnite la femei sunt vulvare i 5-10% din cancerele vulvei sunt MM [3].

Examen fizic Examinarea ntregii suprafee corporale este un pas esenial n depistarea MMC; trebuie inspectate i zone ca axila, scalpul, zonele interdigitale, cavitatea oral, regiunea anal i genital. Examinarea ganglionilor limfatici este obligatorie; trebuie examinate toate grupele ganglionare accesibile [4]. modificarea unui nev pigmentar preexistent la nivelul tegumentului apariia unei leziuni cutanate noi mai relevant cnd survine dup vrsta de 40 ani, cnd apariia de nevi noi este rar. Elementele eseniale ale diagnosticului de MMC sunt incluse n regula ABCDE [3]:
A - asimmetry - leziune asimetric B - border - margini neregulate C - color - culoare neomogen, brun-maronie nchis, cu zone depigmentate D - dimension - diametru > 6 mm E - elevation, enlargement - supradenivelare > 1 mm, cretere recent > 1 cm

Examene paraclinice Biopsia leziunii primare n funcie de mrimea i localizarea acesteia, este singurul examen prin care se poate pune diagnosticul cert de MMC.
Biopsia excizional n totalitate i n profunzime a leziunii, cu limite de siguran n tegumentul sntos i evaluat de ctre un anatomopatolog cu experien este ntotdeauna preferabil; se evit biopsiile incizionale sau prin ciupire, criochirurgia i electrodesicaia.

Raportul histologic va urma clasificarea OMS i va include maximul de profunzime n milimetri (Breslow) i nivelul de invazie (Clark), evaluarea histologic a marginilor de rezecie, prezena ulceraiei, prezena i extensia regresiei [20].

MMC se clasific n 4 categorii clinico-histologice:

MMC superficial (70%)

Apare mai frecvent la femei, ca macule pigmentate, de culori variate (negru, maro, rou, alb), cu margini neregulate, localizate n special pe faa posterioar a trunchiului.
Leziunile, mai frecvente la brbai, sunt de culoare albastru nchis cu margine distinct i cu o form relativ simetric; au o cretere rapid. Melanomul nodular amelanotic este relativ frecvent, punnd probleme de diagnostic diferenial.

MMC nodular (10-15%)

MMC lentiginos (10%)

Survine fr predilecie de sex, fiind caracterizat de o leziune ntins (1-5 cm), plan, n special pe tegumentele feei i gtului i pe zonele frecvent expuse la soare. Leziunile precursoare sunt cunoscute sub denumirile lentigo malign sau pistrui Hutchinson.
MMC lentiginos acral (2-8% la caucazieni, 40-60% la negri, hispanici i asiatici)
Este localizat pe tegumentele palmelor, plantelor i subungveal. Melanoamele subungveale pot fi foarte uor confundate cu hematoamele cu aceeai localizare; prezena de pigment melanic subungveal este un indicator de melanom malign [7,8].

Exist de asemenea unele subtipuri histologice mai rare: MMC lentiginos mucos (oral, genital), MMC desmoplastic, MMC verucos [7]. Biopsia ganglionilor limfatici ganglionii palpabili suspectai a fi invadai pot fi diagnosticai prin puncie-aspiraie cu ac fin. Dac examenul citologic este pozitiv se realizeaz disecia total cu evidarea ganglionar, ns un examen citologic negativ nu exclude metastazarea n ganglionii regionali. Biopsia ganglionului-santinel n 30% din cazuri pacienii cu MMC prezint invadarea ganglionilor limfatici, chiar fr semne clinice. De aceea, tehnica detectrii ganglionului santinel (prima staie limfatic) este extrem de eficace. Lactatdehidrogenaza (LDH) i proteina S100 constituie ali factori importani. Proteina S100 este eficace n diferenierea MMC amelanotic slab difereniat de alte tumori cu origine histologic imprecis [1,2]. STADIALIZARE Procedurile de stadializare includ: examinarea fizic - atenie special la grupele ganglionare. metastazele n tranzit (ntre leziunea primar i adenopatia regional), manifestrile clinice sistemice (pulmonare, hepatice, cerebrale) care pot sugera prezena metastazelor. excluderea bolii metastatice - radiografie toracic standard, echografie abdominal teste de laborator - hemoleucogram, LDH, fosfataz alcalin Alte explorri se vor efectua numai n funcie de simptom (V,D). Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) nu se recomand pentru stadializarea iniial a MMC localizat (III,B) [20]. Evaluarea riscului de metastazare i a indicaiei de tratament se va face n funcie de nivelul Clark i Breslow, sistemul de stadializare TNM AJCC/UICC 2002 (Tabel 1), prezena ulceraiei, a adenopatiilor regionale sau a metastazelor.
TABEL 1. Corelaia ntre nivelele Clark-Breslow i supravieuire n MMC
Nivel Clark Clark I Clark II Clark III Clark IV Extensia tumorii Profunzime Breslow tumora limitat la epiderm (in situ) 0.1 mm tumora invadeaz dermul papilar 0.1-1 mm tumora extins dincolo de dermul papilar, dar nu invadeaz dermul reticular 1-2 mm tumora invadeaz dermul reticular 2-4 mm Supravieuire la 5 ani 100% 85% 65% 50%

Clark V

tumora invadeaz grsimea subcutan

> 4 mm

15%

Nivelele Clark sunt grupate n 5 stadii, n funcie de gradul invaziei n raport cu straturile pielii. n ceea ce privete profunzimea invaziei Breslow, nivelele clasice sunt 0.75, 0.76-1.5, 1.51-4.0 i >4 mm. Recent (ASCO 2000), n urma unor studii clinice s-a propus modificarea acestor limite: T1 corespunde unei leziuni <1 mm T2 corespunde unei leziuni de 1-2 mm T3 corespunde unei leziuni de 2-4 mm T4 corespunde unei leziuni >4 mm
TABEL 2. Clasificarea stadial TNM AJCC/UICC 2002 a MMC [9]
T (tumora primar) To melanom in situ Tis hiperplazie atipic / displazie melanocitic sever; leziune neinvaziv (nivel Clark I) T1 tumor 1 mm n profunzime T2 T3 T4
T1a T1b T2a T2b T3a T3b T4a T4b

tumor > 1 mm, dar 2 mm n profunzime tumor > 2 mm dar 4 mm n profunzime tumor > 4 mm n profunzime
fr ulceraie cu ulceraie fr ulceraie cu ulceraie fr ulceraie cu ulceraie

fr ulceraie i nivel Clark II-III cu ulceraie sau nivel Clark IV-V

N (adenopatiile regionale) No fr adenopatii regionale metastatice N1 metastaz n 1 ganglion N2

N1a N1b N2a N2b N2c

metastaz n 2-3 ganglioni

micrometastaze macrometastaze

N3

4 ganglioni cu metastaze, bloc adenopatic, sau metastaze n tranzit / satelite, cu metastaze n ganglionii regionali

micrometastaze macrometastaze metastaze n tranzit sau metastaze satelite, fr metastaze n ganglionii regionali

M (metastazele la distan) Mo fr metastaze la distan M1 cu metastaze la distan

M1a M1b M1c

metastaze cutanate, subcutanate sau ganglionare la distan, cu valori normale ale LDH metastaze pulmonare, cu valori normale ale LDH metastaze n alte viscere, sau metastaze la distan asociate cu valori crescute ale LDH

Gruparea pe stadii Stadiul 0 Tis Stadiul IA T1a Stadiul IB T1b-2a Stadiul IIA T2b-3a Stadiul IIB T3b-4a Stadiul IIC T4b Stadiul III Orice T Stadiul IV Orice T

No No No No No No N1-3 Orice N

Mo Mo Mo Mo Mo Mo Mo M1

PROGNOSTIC Factori prognostici n MMC sunt: n stadiile I i II: indicele Breslow, ulceraia, localizarea i sexul masculin n stadiul III cu ganglioni pozitivi: numrul i localizarea ganglionilor n stadiul III cu metastaze n tranzit: numrul i localizarea acestora, invadarea ganglionilor regionali n stadiul IV: natura metastazelor viscerale.

Analizele statistice multifactoriale au relevat gradul de invazie n profunzime ca fiind cel mai important factor prognostic n MMC.

MMC diagnosticate n stadii precoce prezint nivele de invazie reduse. Circa 85% din MMC n stadiile I i II sunt curabile. 40-50% din MMC n stadiile III sunt nc n via la 5 ani, iar mai puin de 5% din pacienii n stadiul IV supravieuiesc 5 ani [2]. PRINCIPII DE TRATAMENT
Tratamentul loco-regional: Chirurgia

Excizia leziunii primare Se recomand ca n cazul oricrei leziuni suspecte de MMC rezecia tumorii primare s se fac n limite oncologice de siguran:
tumor in situ: excizie la 0.5 cm distan profunzime < 1 mm: excizie la 1 cm distan profunzime 1-2 mm: excizie la 2 cm distan profunzime > 2 mm: excizie la > 2 cm distan

Marginile de rezecie trebuie controlate microscopic; dac se dovedete c sunt infiltrate cu melanocite atipice, hiperplazice, atunci este indicat reintervenia [10].
Marginile pot fi modificate n funcie de considerente anatomice particulare sau cosmetice. n cazul leziunilor de lentigo malign cu margini ru definite situate n zona cap-gt, este important confirmarea anatomopatologic a rezeciei n esut sntos [1,2,13].

Limfadenectomia Pentru cazurile de MMC cu ganglioni regionali palpabili clinic i fr metastaze la distan (stadiul III) trebuie efectuat evidarea ganglionar limfatic regional. Prognosticul recidivei i al supravieuirii (circa 20-40% pe termen lung) este influenat de numrul ganglionilor invadai (Tabel 2).
TABEL 2. Relaia ntre numrul de ganglioni invadai i supravieuire n MMC
Numr de ganglioni invadai 0 1-3 4 Supravieuire la 5 ani 75% (85% pentru ganglionul-santinel negativ) 50% 25%

Disecia ganglionar complet

Standard, presupune excizia i analiza a 10 ganglioni inghinali, 15 ganglioni axilari, 15 ganglioni latero-cervicali (nivelele II-V); va include nivelul I (ganglionii submandibulari) sau parotidectomia numai dac este clinic indicat. n regiunea inghinal, se va lua n considerare disecia ganglionar selectiv dac exist o adenopatie palpabil clinic sau dac cel puin 3 ganglioni superficiali sunt pozitivi. Disecia ganglionar inghinal profund este indicat dac examinarea CT este pozitiv sau dac ganglionul Cloquet este pozitiv. MMC cu invazie redus (< 1 mm) prezint o rat de invazie n ganglionii regionali foarte mic (< 5%); excizia leziunii primare cu margini libere de 1 cm este suficient, ns ulterior este necesar supravegherea pacientului prin controale clinice (i imagistice) regulate [12].
Leziune cutanat pigmentar suspect Biopsie excizional (melanom) Ganglioni nepalpabili Indice Breslow < 1 mm Nivel Clark III Excizie 1 cm Indice Breslow 1 mm Nivel Clark > III Ganglioni palpabili Excizie 2 cm + limfadenectomie Trial-uri clinice

Biopsia ggl.-santinel + excizie 2 cm Ganglioni negativi

Ganglioni pozitivi

FIGURA 1. Algoritm pentru tratamentul chirurgical al MMC localizat (stadiile I i II) [dup Karakousis N, 2001].

Rezecia metastazelor Un procent foarte redus MMC metastatice pot beneficia de tratament chirurgical. Metastazele cerebrale unice pot fi excizate, dar supravieuire postoperatorie redus. Metastazele pulmonare beneficiaz rar de tratament chirurgical, i aceasta doar n cazul n care sunt unice [2].
Tratamentul loco-regional: Radioterapia

Astzi, radioterapia (RT) nu mai joac un rol n terapia primar sau adjuvant a MMC. Dei MMC este considerat o tumor radiorezistent, RT postoperatorie poate determina un beneficiu clinic dup chirurgia primar i disecia limfatic n circumstane precum;
melanoame ale capului i gtului adenopatii regionale multiple afectarea ganglionilor glandei parotide invazie ganglionar extracapsular recidiv local metastaze cerebrale

RT este utilizat ca tratament paliativ n unele localizri specifice MM (metastazele osoase simptomatice, metastazele multiple cerebrale sau cutanate regionale diseminate); poate reduce intensitatea simptomelor i poate conduce la regresia tumorilor circumscrise.
Tratamentul loco-regional: Perfuzia de membru izolat

Perfuzia de membru izolat (PMI) permite administrarea intravenoas regional a chimioterapiei (la doze maxim tolerate) la nivelul extremitii afectate. Hipertermia i hiperoxigenarea poteneaz efectele tumoricide.

Indicaii: tratament adjuvant dup limfadenectomie, tratament paliativ n MMC recidivat sau MMC voluminos al extremitilor (cu sngerare, ulceraie sau edem). Ageni chimioterapici utilizai n PMI: melfalan, thiotepa (RR=50-60%), mecloretamina, factorul de necroz tumoral (TNF), interferon. Avantaje poteniale: diminuarea toxicitii sistemice, creterea controlului local, scderea ratei de metastaze n tranzit, rezoluia edemului, sngerrilor sau ulceraiei, diminuarea durerii. Dezavantaje: cost crescut, procedur chirurgical laborioas, ischemia membrului, miopatie, neuropatie, supresie medular, evenimente embolice relativ frecvente. Rezultate: ameliorarea supravieuirii fr boal, reducerea metastazelor regionale/ n tranzit, dar nu i a celor sistemice, fr impact n ameliorarea supravieuirii generale.
PMI n regim de hipertermie cu melfalan TNF la pacieni cu metastaze n tranzit sau cu leziuni satelite (stadiul IIIC) ale extremitilor a obinut RR mai mari i beneficii paliative. Un studiu multicentric randomizat de faz II nu a nregistrat nici un beneficiu prin asocierea IFN la un regim cu melfalan i TNF.

 Studii clinice ce evalueaz PMI cu melfalan n asociaie cu TNF sau ali ageni chimioterapici sunt n curs.

Tratamentul sistemic: Chimioterapia

Trebuie manifestat precauie n interpretarea rspunsurilor la terapiile sistemice de orice fel n MMC, acesta fiind o neoplazie capricioas, uneori cu regresie spontan. Monochimioterapia Dintre agenii antitumorali, numai 3 grupe de citostatice agenii alkilani, nitrozureele i alcaloizii de Vinca au demonstrat o activitate semnificativ n MMC.
Agenii alkilani
Dacarbazina (Daltrizen, DTIC) 250 mg/m2 850 mg/m2 I.V. I.V. zilele 1-5 ziua 1

Se repet la fiecare 4 sptmni.

Rate de rspuns obiectiv (RR) 15-20% (n studiile mai vechi), respectiv 10% (n studiile recente multicentrice) Durata median a rspunsului 4 luni Supravieuire la 5 ani <2%

efecte secundare majore: grea i vrsturi; efecte hematologice modeste [1,2,4]

150-200 mg/m2 P.O. zilele 1-5

Temozolomid (Temodal, TMZ) Se repet la fiecare 4 sptmni.

nu a demonstrat o ameliorare semnificativ fa de DTIC, cu excepia unei creteri marginale a supravieuirii fr progresie a bolii (1.9 vs. 1.7 luni) [1].

Nitrozureele

Carmustin (BCNU) 150 mg/m2 Lomustin (CCNU) 100-130 mg/m2 Se repet la fiecare 3-6 sptmni.
RR 15-20%

I.V. P.O

ziua 1 zilele 1-15

Fotemustin (Muphoran, FTMU)

RR 20-25% (rspunsuri complete 5-8%) [1]

Alcaloizii de Vinca

Activitate marginal n MMC metastatic (RR 15%)

se folosesc n polichimioterapie.

Srurile de platin
Cisplatin (C-DDP)

RR 12-35% (testat la un numr redus de pacieni)

100 mg/m2 400 mg/m2

I.V. I.V.

ziua 1 ziua 1

Carboplatin (CBDCA) Se repet la fiecare 3 sptmni.

RR 15%

Taxanii

Paclitaxel (Taxol, Onxol) Docetaxel (Taxotere) Se repet la fiecare 3 sptmni.

RR 10-15% [1,2,3]

135-215 mg/m2 60-100 mg/m2

I.V. (perfuzie 3h) I.V. (perfuzie 1h)

ziua 1 ziua 1

Polichimioterapia Mai multe protocoale de CHT (Tabel 3) au indicat rate de rspuns crescute (19%) i cu durate mai mari comparativ cu monoterapia cu DTIC, ns nici unul nu a demonstrat un impact cert asupra supravieuirii. n acelai timp, toxicitatea (mielosupresia, greaa, vrsturile i astenia) sunt semnificativ mai frecvente dup polichimioterapie. Asocierea de tamoxifen (numai pe durata terapiei), interleukin-2 (IL-2) sau interferon alfa (IFN- 2a , IFN- 2b ) la DTIC amelioreaz ratele de rspuns i, posibil, supravieuirea.
TABEL 3. Protocoale de polichimioterapie n MMC [4]
DI(T) DTIC 850 mg/m2 Temozolomid 250 mg/m2 I.V. (perfuzie scurt) I.V. (perfuzie scurt) ziua 1 2 150 mg/m P.O. zilele 1-5 i zilele 1-5 sau i/sau

Interferon alfa 3 x 10 MU Se repet la fiecare 4 sptmni.

S.C.

zilele 2-7

DCBT Dartmouth DTIC 220 mg/m2 I.V. (perfuzie scurt) Se repet la fiecare 3 sptmni (doz total/ciclu 650 mg/m2). 2 BCNU 150 mg/m I.V. Se repet la fiecare 6 sptmni (doz total/ciclu 150 mg/m2). CCNU 60-100 mg/m2 P.O. Se repet la fiecare 6 sptmni (doz total/ciclu 100 mg/m2). 2 C-DDP 25 mg/m I.V. Se repet la fiecare 3 sptmni (doz total/ciclu 75 mg/m2) Tamoxifen 20 mg/zi P.O. Se repet la fiecare 3 sptmni. BOLD Bleomicin 15 U Vincristin 1 mg/m2 CCNU 80 mg/m2 DTIC 200 mg/m2 Se repet la fiecare 4 sptmni. CVD (MD Anderson) C-DDP 20 mg/m2 Vinblastin 1.6 mg/m2 DTIC 800 mg/m2 Se repet la fiecare 3 sptmni. I.V. I.V. P.O. I.V.

zilele 1-3 ziua 1 zilele 1-15 zilele 1-3 zilele 1-42

i sau i i

zilele 1,4 zilele 1,5 zilele 1,5 zilele 1-5

I.V. I.V. I.V.

zilele 1-4 zilele 1-4 ziua 1

Chimioterapia este adesea ineficace datorit rezistenei intrinseci/extrinseci a celulelor melanomatoase. MMC umane pot prezenta modificarea cilor apoptotice i un nivel redus al moleculelor proapoptotice.
Tratamentul sistemic: Terapiile biologice

Monoterapia Cteva molecule par mai active n tratamentul MMC metastatic:

Interferon alfa (IFN-2a, Roferon; IFN-2b, Intron-A)

Uzual: 3 MU/m2 S.C. x 3/sptmn (aparent superioar administrrii intermitente)

RR = 8-22% (uneori cu durat de cteva luni sau chiar mai mult) [17,18]. Nu exist nici o diferen semnificativ n OS sau DFS ntre administrarea de IFN-2b high-dose timp de 1 an sau 1 lun (Bakaloukos D. ASCO 2007, A8505).
dozele mari (20 MU/m2 I.V.) - mai eficace prin inhibarea proliferrii celulelor tumorale dozele reduse (<5 MU/m S.C.) - mai mult efect imunostimulator

Interferon pegylat (pegIFN)

studii n curs (EORTC18991 rezultate interimare 2007: administrarea adjuvant pe termen lung a pegIFN n MMC stadii III prezint un impact asupra supravieuirii fr recidiv, dar nu i asupra supravieuirii generale sau a celei fr metastaze la distan).

Interleukina 2 (IL-2)

High-dose: 0.6 MU/kg I.V. (15) la fiecare 8 ore, n total 14 doze

18 MU/m I.V. (24h), zilele 1-5

necesit supraveghere atent

Sedii viscerale: RR 15-20%, RC 6% (unele de lung durat); sedii cutanate: RR 50% Efecte secundare: sindromul extravazrii capilare (hipotensiune, retenie lichidian, hipoperfuzie hepatic i renal, edem pulmonar) administrarea trebuie efectuat n sistem de spitalizare i cu titlu experimental

n absena unor studii de faz III care s demonstreze un avantaj de supravieuire (pentru orice doz), IL-2 nu a fost aprobat n Europa ca tratament standard iar n prezent nu se cunoate care categorie de pacieni ar putea beneficia de acest tratament.

Sorafenib

inhibitor de factor de cretere endotelial (VEGF-2) i de Braf, anticorp anti-CTLA-4 care evoc actual atenie substanial n terapia MMC metastatic [19].

Oblimersen

nucleotid antisens care se leag de proteina Bcl-2 mARN, inhibnd-o, i astfel crete sau reface apoptoza indus de CHT pe liniile celulare tumorale, inclusiv de MMC.

Asocierea agenilor biologici Rolul asociaiilor de ageni biologici este n continuare n studiu. IL-2 i IFN- au fost utilizate mpreun, dar majoritatea studiilor nu au demonstrat avantaje n termenii ratelor de rspuns sau duratei acestuia, fa de monoterapie. Utilizarea IFN- dup terapia cu vaccinuri antitumorale determin rate de rspuns mai crescute [18]. Asocierea IFN- cu thalidomida este subiectul unor studii actuale. Asocierea limfocitelor killer autologe activate cu IL-2 (LAK) cu limfocitele infiltrante tumoral n prezena IL-2 derivate din tumorile izolate din cultur nu a ameliorat ratele de rspuns sau durata acestuia suficient pentru a justifica costurile i complexitatea administrrii. Biochimioterapia Rezultatele modeste observate obinute cu chimioterapia i terapiile biologice singure justific tentativele de asociere a acestor modaliti terapeutice, sub numele de biochimioterapie sau chimioimunoterapie. Utilizarea IFN- n asociere cu scheme de mono-/polichimioterapie n MMC metastatic a condus la rate de rspuns de 12-53% (cele mai crescute au fost observate consecutiv asocierii DTIC sau protocolului BOLD cu IFN-).
Asocierea CHT cu IFN sau IL-2 nu aduce nici un avantaj n termenii ratelor de rspuns, timpului de supravieuire fr boal i supravieuirii generale; efectele secundare toxice sunt ns mai frecvente i mai severe [12,13, 19].

TABEL 3. Protocoale de biochimioterapie studiate n MMC [4]

BOLD + IFN- BOLD (vezi mai sus) Interferon alfa 3 x 10 MU

S.C.

zilele 2-7

CVD + IL-2 + IFN- CVD (vezi mai sus) Interleukin 2 9 MU/m2/zi I.V. (perfuzie continu 96h) Interferon alfa 5 MU/m2 S.C. Filgrastim (G-CSF) 5 g/kg S.C. Se repet la fiecare 3 sptmni (maxim 4 cicluri).

zilele 1-4 zilele 1-5,7,9,11,13 zilele 7-16

Ciclofosfamid + IL-2, doz moderat Ciclofosfamid 350 mg/m2 I.V. ziua 1 Interleukina-2 22 MU/m2 I.V. ziua 4-8,11-15 Se repet la fiecare 3 sptmni (3 cicluri), ulterior la fiecare 4-6 sptmni.

Studiu randomizat de faz III (771 pacieni cu MMC n stadiile III-IV) tratai cu DTIC monoterapie vs. DTIC + oblimersen creterea supravieuirii (9 luni vs. 7.8 luni), progresiei fr boal (3.1 vs. 1.6 luni) i ratelor de rspuns (13.5% vs. 7.5%) n al doilea grup, mai semnificative la pacienii fr valori crescute ale LDH [20]. Studiile de proteomic i genomic n curs urmresc identificarea populaiei de pacieni cu MMC n stadiul IV care ar putea beneficia de aceste terapii.

STRATEGIE TERAPEUTIC
Stadiul 0

Excizie radical cu margini de rezecie minime, dar libere de invazie tumoral

Stadiul I

Excizie radical cu margini de rezecie de 1 cm

 Disecia selectiv a ganglionilor regionali poate obine un beneficiu clinic Biopsia ganglionului santinel i mapping-ul limfatic la pacienii cu tumori de grosime intermediar i/sau ulcerate
Identificarea pacienilor cu metastaze oculte care ar putea beneficia de limfadenectomie regional i/sau terapie adjuvant, cu rat redus a rezultatelor fals-negative (5.2%) Siguran crescut (rata complicaiilor minore 10.1%) [6,7,8,9].

Nu au fost semnalate diferene ntre excizia la distan de 2 cm vs. 4-5 cm, n termenii recidivelor locale, dezvoltrii metastazelor la distan i supravieuirii generale. Din contra, reducerea marginilor de rezecie de la 4 cm la 2 cm a fost asociat cu o reducere statistic semnificativ a necesitii de gref cutanat (46% vs. 11%, p<0.001) i a numrului de zile de spitalizare.

Stadiul II

Leziuni cu grosime 2-4 mm Excizie radical cu margini de rezecie 2 cm Leziuni cu grosime > 4 mm Excizie radical cu margini de rezecie largi (3 cm) Limfadenectomia regional profilactic (n absena adenopatiilor palpabile) Limfoscintigrafia i evaluarea ganglionului-santinel
Stadiul III
Fr beneficiu n termenii supravieuirii generale Evidenierea metastazelor oculte ganglionare, i (posibil) identificarea pacienilor ce pot fi exceptai de la limfadenectomia regional, sau ar putea beneficia de terapie adjuvant Poate necesita reparare prin chirurgie plastic (lambouri / gref cutanat)

Excizie radical cu margini de rezecie de 1-3 cm (n funcie de grosimea leziunii i localizare) poate necesita reparare prin chirurgie plastic (lambouri/gref cutanat) Limfadenectomie regional radical Terapia adjuvant n MMC stadiile II-III Nu exist un tratament n general acceptat ca terapia adjuvant pn n prezent pentru pacienii cu melanom primar de risc crescut sau cu metastaze ganglionare rezecate complet. Tratamentul chirurgical nu s-a dovedit suficient la pacienii cu MMC i ganglioni pozitivi (ratele de supravieuire specific de boal la 5 ani variind de la 40% la 65%). Chimioterapia adjuvant la pacienii cu MMC nu a demonstrat nici un beneficiu i nu se recomand n practica curent. Utilizarea citostaticelor convenionale n terapia adjuvant nu a demonstrat o ameliorare a supravieuirii. Chimioterapia adjuvant high-dose asociat cu transplant autolog de mduv nu a demonstrat o ameliorare a supravieuirii [1]. Terapia adjuvant cu interferon rmne o controvers perpetu. Au fost testate trei tipuri de administrare a IFN n adjuvan [11]:

a) Doz redus (low-dose) (3 MU/m2 x 3/sptmn) impact asupra intervalului liber de boal (DFS) n stadiul III, cu o ameliorare mai consistent n stadiul II, dar fr beneficiu de supravieuire general; nu se recomand a fi utilizat dect n cadrul unor studii clinice. Rezultatele sugereaz c durata administrrii IFN este mai important dect doza. n ciuda acestor rezultate, EMEA a aprobat utilizarea n Europa a dozelor reduse de IFN n adjuvan. FDA nu a permis ns utilizarea acestora n S.U.A. b) Doz intermediar/crescut (5-10 MU/m2 x 3/sptmn) activitate prezent, dar nesemnificativ statistic (studii mari de faz III: EORTC18952) c) Doz foarte mare (high-dose) (>10 MU/m2 x 3/sptmn) rmne experimental i nu este utilizat n practica curent, datorit rezultatelor controversate (un singur studiu pozitiv). Trialul ECOG1684: IFN- 2b n MMC stadiile IIB i III, doz de inducie 20 MU/m I.V. x 5/7, 4 sptmni, apoi doz de meninere 10 MU/m S.C. x 3/7, 48 sptmni
toxicitate semnificativ (hepatic, neurologic, astenie, sindrom pseudogripal) rezultate pozitive pentru ameliorarea supravieuirii fr boal (46% vs. 37% la 5 ani), dar nu i a supravieuirii generale, comparativ cu braul de control

Dei terapia cu IFN high-dose continu s aib suporterii si, nici o modalitate particular de administrare nu poate fi considerat ca standard. Numeroi terapeui sunt sceptici cu privire la rezultatele studiilor cu HDI (ce au inclus populaii heterogene de pacieni cu MMC), care nu se aplic bolii micrometastatice ganglionar, desemnate ca stadiul IIIA n noul sistem de stadializare AJCC/UICC revizuit.

5 studii randomizate i meta-analizele ce au comparat IFN- high-dose (HDI) cu pacieni n observaie sau vaccinarea cu gangliosid BM2/hemocianin, au demonstrat numai un beneficiu modest al HDI n supravieuirea fr recidiv (3 din 5 studii) i supravieuirea general (1 din 5 studii). Eficacitatea terapiei high-dose la pacienii cu MMC din grupa de risc crescut (stadiile IIB-III) s-a diminuat n timp [10,16,17,18].

n MMC stadiul II, supravieuirea fr recidiv la 5 ani cu IFN high-dose, low-dose i observaie este de 44%, 40%, i respectiv 35%. Nici una dintre formele de administrare a IFN nu aduce un beneficiu de supravieuire comparativ cu observaia fr tratament (HR=1.0; p=0.995) (I,A).

Utilizarea dozelor mari de IFN a fost aprobat de FDA n S.U.A. i de EMEA n Europa pentru melanomul de risc crescut (stadiile IIB-III), dar acest protocol nu este universal acceptat i nu se utilizeaz curent (mai ales n Europa), datorit:
absenei unui impact clar dovedit pe supravieuirea general toxicitii de grad III/IV (78% dintre pacieni) costului foarte ridicat (95.304$ per an de via ctigat [quality-adjusted life years, QALY], n stadiul IIIB, i 76.068$ per QALY n stadiul IIIC) [2,26].

Alegerea terapiei trebuie individualizat pentru fiecare pacient, lund n considerare toxicitatea secundar previzibil, substanial, care limiteaz att acceptabilitatea pacientului ct i a medicului. Trebuie ncurajat nrolarea pacienilor n studii clinice cu terapie adjuvant [27]..
Stadiul IV

Tratamentul standard pentru pacienii cu MMC metastatic rmne nedefinit. Metastaze la distan n ganglionii limfatici limfadenectomie regional paliativ Metastaze izolate n plmn, tub digestiv, os sau creier - rezecie paliativ (cu supravieuiri ocazionale pe termen lung).
Radioterapia Chirurgia

Rol paliativ n metastazele cerebrale, osoase i viscerale (eficacitate variabil).

Tratamentul sistemic

MMC metastatice sunt refractare la majoritatea terapiilor sistemice; toi pacienii n acest stadiu ar putea fi candidai pentru studii clinice. Ratele de rspuns obiectiv la dacarbazin, carmustin i lomustin n MMC metastatic sunt de aproximativ 10-20%. Rspunsurile sunt de scurt durat (3-6 luni) iar remisiunile pe termen lung sunt foarte rare. Ali ageni cu activitate modest sunt: alcaloizii de Vinca, srurile de platin i taxanii. Recent noi terapii au fost introduse cu succes ]n tratamentul MM metastatic. Ipilimumab este un anticorp care activeaza sistemul imun pentru a lupta mpotriva celulelor melanice prin inhibarea antigenul 4 asociat limfocitelor T citotoxice (CTLA-4) care joac un rol critic n reglarea rspunsului imun natural. Blocarea CTLA-4 stimuleaz sistemul imun s distrug melanocitul malign. Cele mai frecvente efecte secundare ale ipilimumab sunt la nivel gastro-intestinal ( diareea i inflamaia colonului), cutanate ( rash-ul i inflamaia pielii); efecte secundare mai rare sunt: hepatita inflamatorie, uveita i nefrita. CTLA-4 este o molecul coinhibitorie care este exprimat pe celulele T, asociat cu un semnal inhibitor care reduce activarea celulelor T conducnd la reducerea activrii celulelor T i a produciei de citokine i crend un micromediu inhibiror. Blocarea CTLA-4 prin
Asociaii de 2 sau 3 citostatice (ex. regimul Dartmouth) pot obine rate mai crescute de rspuns (22-45%) fa de cele obinute prin monoterapie, dar fr impact demonstrat asupra supravieuirii generale, i cu o toxicitate secundar semnificativ crescut.

utilizarea unui anticorp anti-CTLA-4 blocheaz semnalul inhibitor i activeaz rspunsul imun antitumoral. Ipilimumab determin prelungirea supravieuirii la pacienii cu melanom malign metastatic. Vemurafenib intete mutaia V600E a genei BRAF la pacienii cu melanom malign metastatic care prezint acest tip de mutaie (40-60%) care nu apare n celulele normale. Pacieni cu melanom malign metastatic cu mutaia identificat la acest nivel prezint o supravieuire general de 84% la cei tratai cu vemurafenib fa de 64% la cei tratai cu dacarbazin. Metastazele la nivelul SNC Survin la aproape 50% dintre pacienii cu MMC avansat (cea mai frecvent localizare), fiind primul sediu de metastazare n 15-20% din cazuri. Supravieuirea median este de 2-4 luni, iar cea la 1 an este <10-15%. Radioterapia beneficii modeste Rezisten extrem la terapia sistemic, datorit imposibilitii traversrii BHE

asocierea temozolomid (75 mg/m2/zi, 6 sptmni, la fiecare 10 sptmni) cu RT cerebral total (whole brain) DT 30 Gy, 2 sptmni rezultate dezamgitoare monoterapia cu temozolomid rezultate ncurajatoare, dar RR contradictorii: 7-40% substituirea dacarbazinei cu temozolomid n protocolul CVD+IL-2+IFN- studii n curs

Boala recidivat

Decizia terapeutic depinde de mai muli factori, printre care terapia anterioar, localizarea recidivei etc. Dac este posibil, pacienii trebuie introdui n studii clinice. Rezecia metastazelor izolate cutanate, viscerale, cerebrale la pacieni selecionai este cea mai eficient metod. Se asociaz uneori cu prelungirea supravieuirii. Iradierea paliativ a metastazelor osoase / SNC amelioreaz simptomatologia. Au fost raportate unele rezultate pozitive dup terapia cu ageni biologici.
MELANOMUL MALIGN AL MUCOASELOR

Melanomul malign primar la nivelul mucoaselor respiratorii, digestive (MMM) este rar, reprezentnd 3-4% din toate melanoamele diagnosticate anual. Cele mai frecvente localizri sunt: capul i gtul, vulva i vaginul, anusul i rectul. MMM sunt considerate mai agresive i de prognostic mai nefavorabil dect MMC i nu sunt microstadializate, datele de prognostic neopernd n acelai mod. Tratamentul MMM primare ct mai conservator posibil, cu excizia total obinnd margini libere, dar evitnd rezeciile radicale. Terapie sistemic postoperatorie (frecvent, MMM prezint metastaze la diagnostic).
MELANOMUL MALIGN INTRAOCULAR

Este o malignitate rar, care afecteaz tractul uveal (mai frecvent coroida). Factorii de risc includ: expunerea la radiaiile UV, irisul de culoare deschis, bronzarea dificil i istoricul personal i familial de melanom. Diagnosticul este frevent incidental, la individul asimptomaticn (vizit de rutin la oftalmolog). Uneori, sunt descrise tulburri vizuale sau dureri loco-regionale. Biopsia nu trebuie ntreprins, diagnosticul putnd fi formulat adesea pe baza examenului clinic. Opiunile terapeutice includ: observaia fr tratament brahiterapia cu plcue radioactive aplicate ocular (ex. 106Ru sau 125I) iradierea cu particule radioactive (neutroni, protoni) rezecia local sau enucleerea

Diseminarea este numai hematogen, cu afectare hepatic (90% dintre pacienii cu boal metastatic). Prognosticul este n general nefavorabil, cu decesul prin boal metastatic [30]. Recomandri practice
Tratamentul bolii localizate n stadiile I-III se recomand excizia larg cu margini de rezecie n piele sntoas la 0.5 cm distan pentru MMC in situ, la 1 cm pentru MMC cu grosime Breslow de 1-2 mm i de 2-3 cm la cel de grosime mai mare (IIIII,A). Unele abateri pot fi necesare pentru conservarea funciei (MMC localizate la degete sau ureche). Limfadenectomia sau radioterapia selectiv a ganglionilor regionali n absena adenopatiilor clinice nu se recomand (II,B). Biopsia ganglionului santinel, cu evidarea selectiv complet a ganglionilor regionali cnd acesta a fost gsit pozitiv, poate fi util, dar se recomand a fi efectuat numai de echipele din centrele cu experien n aceast procedur. Pn n prezent nu exist o terapie standard pentru MMC de risc crescut. Imunoterapia adjuvant cu interferon n doze foarte mari determin o prelungire semnificativ a intervalului liber de boal dar nu i a supravieuirii generale. Acest rezultat trebuie judecat innd cont de toxicitatea foarte crescut a acestui tip de tratament (III,A). Chimio- i hormonoterapia adjuvant nu au fost nc demonstrate ca fiind benefice. Terapia adjuvant cu alte citokine (interleukina-2), vaccinuri tumorale i imunoterapia este controversat (III,B) i nu se recomand a se utiliza n afara unor studii clinice. Radioterapia va fi luat n considerare n situaia leziunilor rezecate fr margini de adecvate, cnd reexicizia nu este fezabil (MMC de la nivelul capului i gtului). Tratamentul bolii avansate loco-regional (metastaze ganglionare) Rezecia chirurgical complet a ganglionilor regionali pozitivi trebuie preconizat la toi pacienii care tolereaz chirurgia (II-III,C). Metastazele n tranzit sau tumorile primare inoperabile ale extremitilor pot fi tratate prin procedura de perfuzie a membrului izolat utiliznd melfalan sau factorul de necroz tumoral (TNF) (II-III,C). Totui, aceast procedur necesit o intervenie chirurgical major i va fi limitat numai la unele centre cu experien. n aceste circumstane poate fi recomandat radioterapia (V,D). Se poate administra terapia adjuvant sistemic dup rezecia chirurgical complet menionat. Nici un tratament adjuvant nu este considerat standard actual. Tratamentul bolii metastatice Nu exist nici un tratament sistemic care s dovedeasc ameliorarea semnificativ a supravieuirii n boala metastatic. Chimioterapia paliativ (monoterapie cu dacarbazin, vindesin, temozolomid) poate fi administrat la pacienii cu status bun de performan (III,C), la restul pacienilor se va administra tratament de susinere. Pn n prezent, asocierile de chimio- sau chimio-imunoterapie nu s-a dovedit superioar monoterapiei cu dacarbazin n studiile de faz III. Chirurgia metastazelor viscerale poate fi adecvat la anumite cazuri selecionate cu status bun de performan i simptome tumorale izolate. Radioterapia poate fi luat n considerare, mai ales n cazul metastazelor cerebrale sau osoase simptomatice, localizate [18].

PROGNOSTIC Supravieuirea median global n MMC este n jur de 55% la 5 ani i de 45% la 10 ani. Factorul prognostic cel mai important pentru recidiv este profunzimea leziunii cutanate: supravieuire la 10 ani de 80-90% n stadiul pT1, respectiv 20-30% n pT3. La circa 40% din pacienii cu MMC stadiul I recidiva survine n ganglionii regionali, n cursul primilor 5 ani de la excizia chirurgical a tumorii primare. Atunci cnd sunt prezente i metastaze ganglionare regionale (N+), supravieuirea la 5 ani este de 25%, fa de pacienii fr ganglioni invadai (65-70%). Prognosticul la 10 ani este particular dependent de extensia ganglionar i de tipul metastazrii.

 Supravieuirea medie a pacienilor cu metastaze cutanate de MMC este de 7 luni, i numai 25% din aceti pacieni supravieuiesc 1 an; pacienii cu recidive cerebrale, hepatice i osoase supravieuiesc n medie 2-6 luni (supravieuire la 1 an 8-12%), iar supravieuirea median a celor cu metastaze leptomeningiene este de 5-16 sptmni. Supravieuirea la 1 an este clar corelat cu numrul de sedii metastatice (36% pentru un singur sediu, 13% pentru dou i practic nul la pacienii cu trei sedii interesate). URMRIRE Nu exist standarde actuale privind frecvena controalelor i examinarea periodic. Nu exist suficiente date care s susin monitorizarea periodic prin teste de snge sau examinri imagistice, inclusiv echografie, examen CT, IRM sau PET.
Pacienii cu nevi displazici sporadici sau familiali, considerai de risc crescut pentru MMC trebuie urmrii pe toat durata vieii. Pentru melanomul localizat cu grosime Breslow < 1.5 mm, urmrirea va dura >5 ani, i 10 ani pentru celelalte tipuri. Se va practica un examen fizic complet, inclusiv grupele ganglionare regionale, inspecia i palparea localizrii primare tumorale la 3 luni timp de 2 ani, i la 6-12 luni ulterior. Pacienii trebuie instruii s evite expunerile excesive solare sau radiaiile ultraviolete artificiale, s-i autoexamineze pielea i s o protejeze prin creme-ecran adecvate, s-i autopalpeze grupele ganglionare periferice [14].

Melanomul malign tinde s prseasc renumele de cenureas a oncologiei odat cu apariia i introducerea n clinic de noi terapii moleculare i imunoterpii dei continu s reprezinte o preocupare important pentru cercetarea biologic i clinic. Deoarece nu exist nc un tratament considerat un standard real, toi pacienii cu MMC metastatic ar trebui propui pentru includerea n studiile clinice.
Bibliografie
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. Liu ZJ, Herlyn M. Melanoma. n: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: principles and practice of oncology. 7th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:1745-1824. Albertini MR, Longley J, Harary PM, et al. Cutaneous melanoma. n: Chang AE, Ganz PA, Hayes DF, eds. Oncology - an evidence based approach. New York: Springer, 2006:1073-1092. Burmeister BH, Smithers BM, Poulsen MG. Skin and melanoma cancer. n: Pollock RE, ed. UICC Manual of oncology. 7th ed. New York: Wiley & Sons, 1999:325-340. Marchesi L, Sena P, Berti EF. Carcinomi cutanei. n: Bonadonna G, ed. Oncologia medica, 7ma ed. Milano: Masson, 2003:741-750. Hegge PU, Gause B. Skin cancers and melanoma. n: Abraham J, Allegra CJ, Gulley J, eds. Bethesda handbook of clinical oncology. 2nd ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:283-307. Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. n: Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004:355-358. Corona R, Mele A, Amini M, et al. Interobserver variability on the histopathologic diagnosis of cutaneous melanoma and other pigmented skin lesions. J Clin Oncol 1996;14(4):1218-1223. Farmer ER, Gonin R, Hanna MP. Discordance in the histopathologic diagnosis of melanoma and melanocytic nevi between expert pathologists. Hum Pathol 1996;27(6): 528-531. UICC/AJCC Cancerele pielii. n: Robin LH, Wittekind Ch, eds. TNM - clasificarea tumorilor maligne. Ed. a 6-a (2002). Editura Ministerului Sntii, 2005:123-130. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer staging system for cutaneous melanoma. J Clin Oncol 2001;19(16):3635-3648. Manola J, Atkins M, Ibrahim J, et al. Prognostic factors in metastatic melanoma: a pooled analysis of Eastern Cooperative Oncology Group trials. J Clin Oncol 2000;18(22):3782-3793. Len P, Daly JM, Synnestvedt M, et al. The prognostic implications of microscopic satellites in patients with clinical stage I melanoma. Arch Surg 1991;126(12):1461-1468. Shen P, Guenther JM, Wanek LA, et al. Can elective lymph node dissection decrease the frequency and mortality rate of late melanoma recurrences? Ann Surg Oncol 2000;7(2):114-119. Sabel SM, Sondak VK. Malignant melanoma: current state of primary and adjuvant treatment. Cancer Future, 2004;3:76-82. Eggermont AM. Adjuvant therapy in malignant melanoma: an update based on randomized trials. n: 17th International Congress on Anti-Cancer Treatment (ICACT) Abstract Book, Paris, 2006:40-43. Schweitzer ND. Cancerologie clinique. Paris: Masson, 1998:256-261. Jensen EH, Margolin KA, Sondak VK. Melanoma and other skin cancers. In: Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, eds. Cancer management: a multidisciplinary approach. 10th ed. New York: CMP Medica Oncology 2007:523-554. Jost LM, Jelic S, Purkalne G. ESMO minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up of cutaneous malignant melanoma. Ann Oncol 2005; 16(suppl 1):i66-i68. Wagner JD, Gordon MS, Chuang TY, et al. Current therapy of cutaneous melanoma. Plast Reconstr Surg 2000;105(5):1774-1799. Terando A, Sabel MS, Sondak VK. Melanoma: adjuvant therapy and other treatment options. Curr Treat Opt Oncol, 2003;4(3):187-199.

21. Kirkwood JM, Ibrahim JG, Sondak VK, et al. High- and low-dose interferon alfa-2b in high-risk melanoma: first analysis of Intergroup trial E1690/S9111/C9190. J Clin Oncol 2000;18(12):2444-2458. 22. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of high-risk resected cutaneous melanoma: the ECOG trial EST1684. J Clin Oncol 1996;14(1):7-17. 23. Wagner WR Jr, Casciato DA. Skin cancers. n Casciato DA, ed. Manual of clinical oncology, 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2005:355-368. 24. Bedikin AY, Millward M, Pehamberger H, et al. Bcl-2 antisens (oblimersen sodium) plus dacarbazine in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 2006;24(9):4738-4745. 25. Tsao H, Cosimi AB, Sober AJ. Ultra-late recurrence (15 years or longer) of cutaneous melanoma. Cancer 1997;79(12):2361-2370. 26. Veronesi U, Cascinelli N. Narrow excision (1-cm margin). A safe procedure for thin cutaneous melanoma. Arch Surg 1991;126(4):438441. 27. Ollila DW, Hsueh EC, Stern SL, et al. Metastasectomy for recurrent stage IV melanoma. J Surg Oncol 1999;71(4):209-213. 28. Cornier JN, Xing Y, Ding M, et al. Cost-effectiveness of adjuvant interferon in node-positive melanoma. J Clin Oncol 2007;25(17):2442-2448. 29. Eggermont AMM, Keiholty U, et al. What is the role of biological response modifiers in the treatment pf melanoma? In: Newton Bishop JA, Gore M, eds. Melanoma: critical debates. Oxford: Blackwell Science 2002:195-211. 30. Jost L. Cutaneous malignant melanoma: ESMO Minimum clinical recommendations for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2007;18(suppl.2):ii71-ii73. 31. Payene A. Skin cancers. In: Cassidy J, Bissett D, Obe AJS, eds. Oxford Handbook of oncology. 2nd ed. Oxford: Oxford University Press 2010:460.

Melanomul malign cutanat Recomandrile clinice ESMO 2009 pentru diagnostic, tratament i urmrire R. Dummer1, A. Hauschild1 & G. Pentheroudakis2
1

Departmentul de dermatologie, Universitatea Kiel, Germania; 2Departamentul de oncologie medical, Universitatea Ioannina, Grecia Annals of Oncology clinical recommendations Volume 20 | Supplement 4 | May 2009 doi:10.1093/annonc/mdp152 | iv131 Incidena Incidena melanomului malign variaz de la 3-5/100000/an n rile Mediteraneene la 12-20/100000 n rile Nordice. Rata mortalitii este de 2/100000/an pentru femei i 3/100000/an pentru brbai cu o mic variaie geografic. Mortalitatea prin melanom la brbai s-a dublat n ultimii 25 de ani, timp n care a aprut o tendin de declin al incidenei i mortalitii n rile nordice cu risc crescut combinat cu o cretere continu n Europa de Sud [1]. Expunerea crescut la radiaii ultraviolete-B a unei populaii cu predispoziie genetic pare responsabil de creterea continu a incidenei n ultimele decade [2].

Diagnostic Leziunile suspecte sunt caracterizate de asimetrie, margini neregulate, culoare heterogen, dinamic (dinamic a coloritului, elevaiei sau mrimii) (regula ABCD, Assymetry, Border, Color, Dynamics) [3]. Astzi, multe melanoame primare au un diametru <5 mm [4] [B]. Diagnosticul va fi bazat pe o biopsie excizional pe toat grosimea, cu o mic margine n jurul leziunii. Dermoscopia efectuat de un examinator cu experien poate mbunti acurateea diagnostic. E obligatoriu ca procesarea fie fcut ntr-un serviciu anatomopatologic cu experien. Raportul histologic trebuie s urmeze clasificarea Organizaiei Mondiale a Sntii (WHO) i include grosimea maxim n milimetri (Breslow), nivelul de invazie (Clark, nivel I-V), prezena ulceraiei, prezena i extinderea regresiei i aspectul marginilor chirurgicale (dac sunt libere de tumor). Stadializare

Este obligatoriu examenul obiectiv cu atenie special asupra altor leziuni cutanate pigmentate suspecte, tumorilor satelite, metastazelor n-tranzit i semnelor i simptomelor sugestive pentru metastazele n ganglionii limfatici regionali i sistemice. n melanoamele cu risc redus (grosimea tumorii <1 mm) nu sunt necesare alte investigaii. n stadiile mai mari, pentru o stadializare corect sunt recomandate metode de diagnostic imagistic ale bazinului ganglionar, i pentru torace/abdomen/ pelvis. Sistemul de clasificare de elecie este versiunea revzut a American Joint Comittee on Cancer (AJCC) de stadializare i clasificare, care include stadializarea ganglionilor limfatici pozitivi microscopic [5]. Tratamentul bolii localizate Este recomandat excizia larg a tumorii primare cu o margine de tegument normal de 0.5 cm pentru melanoamele in situ, de 1 cm pentru tumorile cu grosimea Breslow pn la 2 mm i 2 cm pentru tumorile mai groase [6,7] [IIB]. Pot fi necesare modificri pentru pstrarea funciei n melanoamele degetelor i clcielor, sau ale urechii. Limfadenectomia electiv de rutin sau iradierea electiv a ganglionilor limfatici regionali nu este recomandat [II, B]. Biopsia ganglionului santinel n melanomul cu o grosime >1mm ofer o informaie de stadializare de mai mare acuratee, n special pentru leziunile de grosime intermediar (1-4 mm) dar nu are valoare terapeutic ntruct nu a adus i un beneficiu de supravieuire global. Poate fi urmat de ndeprtarea complet a ganglionilor limfatici regionali, dac ganglionul santinel a fost gsit pozitiv pentru micro-metastaze [C]. Totui, aceast procedur nu are un efect dovedit asupra supravieuirii globale [8,9]. Biopsia ganglionului santinel va fi efectuat doar de echipe antrenate n centre cu experien, lund n considerare morbiditatea potenial versus beneficiu. Nu exist n prezent o terapie adjuvant general acceptat pentru pacienii cu melanom malign cu risc crescut sau metastaze ganglionare complet rezecate (stadiul III). Datorit absenei unui beneficiu consistent, semnificativ de supravieuire global al oricrei forme de terapie, nrolarea pacienilor n studii clinice va fi ncurajat. Imunoterapia adjuvant cu interferon alfa (IFN-alfa) duce la o prelungire semnificativ a supravieuirii fr semne de boal n unele, dar nu n toate studiile randomizate. Cteva studii independente pe scar larg utiliznd doze intermediare (sau interferon pegilat) au demonstrat un efect pozitiv asupra supravieuirii fr semne de boal i fr metastaze la distan la pacieni cu micrometastaze (N1a) [10]. Tratamentul adjuvant la pacienii cu ganglioni excizai cu interesare macroscopic (N1b) este de preferin aplicat n contextul studiilor clinice randomizate n centre specializate. Chimioterapia adjuvant, extractele de vsc, viscum album, i terapiile hormonale nu sunt benefice [11,12]. Imunoterapia adjuvant cu alte citokine inclusiv interleukina-2, vaccinarea tumoral i imunochimioterapia sunt experimentale i nu sunt recomandate n afara unor studii clinice controlate. Radioterapia pentru control tumoral local va fi luat n considerare n caz de margini de rezecie inadecvate ale melanomului tip lentigo malign[13] sau rezecii R1 ale metastazelor de melanom cnd re-excizia nu este fezabil [B]. Tratamentul bolii metastatice locoregionale n cazul metastazelor ganglionare locoregionale izolate, este indicat ndeprtarea chirurgical, care s includ i regiunea ganglionar nconjurtoare; excizia limitat la ganglionii invadai nu este suficient [14]. Intervenia chirurgical este de asemenea recomandat n cazul unei metastaze izolate ntr-un organ parenchimatos, inclusiv n sistemul nervos central. Totui, nainte de iniierea unor tratamente adiionale chirurgicale locale agresive, sunt necesare investigaii detaliate de stadializare, incluznd tehnici ca tomografia

computerizat (CT) sau tomografia cu emisie de pozitroni (PET) care sunt necesare pentru a exclude prezena altor metastaze [3] [B]. Metastazele n transit nerezecabile sau tumorile primare inoperabile ale membrelor fr alte metastaze pot fi tratate cu perfuzia izolat a membrului, folosind de exemplu melfalan i factorul de necroz tumoral [II-III, C]. Totui, un asemenea tratament implic chirurgie major i trebuie restricionat la cteva centre experimentate. Radioterapia poate fi utilizat n loc [V,D], dei nu exist date care s arate efectul pozitiv asupra nici unui parametru de eficacitate clinic. Terapia adjuvant sistemic dup rezecia complet aa cum a fost menionat mai sus. Tabel 1. AJCC TNM IA IB IIA IIB IIC IIIA IIIB IIIC T1a N0 M0 T1b N0 M0 T2a N0 M0 T2b/T3a N0 M0 T3b/T4a N0 M0 T4b N0 M0 Orice Ta N1a/N2a M0 Orice Tb N1a/N2a M0 Orice Tb N1b/N2b M0 Orice T N3 M0 Orice T orice N M1a Orice T orice N M1b Orice T orice N M1c Supravieuirea Criteriile pentru stadializare la 10 ani (%) 87.9 T1a = Breslow 1 mm, fr ulceraie (U)i nivel Clark III 83.1 T1b = Breslow 1 mm cu ulceraie (U+) sau nivel Clark IV 79.2 T2a = Breslow 1.01-2.0 mm U64.4/63.8 T2b = Breslow 1.01-2.0 mm, U+/ T3a = 2.01-4.0mm U53.9/50.8 T3b = Breslow 2.01-4.0 mm, U+/ T4a >4.0mm U32.3 T4b = Breslow >4.0 mm U+ 63.0/56.9 U-, N1a = 1 ganglion limfatic microscopic +/ N2 = 2-3 ganglioni 47.7/35.9 U+, N1a = 1 ganglion limfatic microscopic +/ N2 = 2-3 ganglioni 24.4/15.0 U+, N1b = 1 ganglion limfatic macroscopic +/N2 = 2-3 ganglioni 18.4 U- or U+, N3 4 ganglioni, satelii sau metastaze n tranzit 15.7 M1a = metastaze ganglionare cu LDH normal, cutanate la distan, metastaze 2.5 subcutanate cu LDH normal 6.0 M1b = metastaze pulmonare cu LDH normal M1c = LDH crescut i/sau orice metastaze viscerale nonpulmonare

IV

Tratamentul bolii metastatice sistemice (stadiul IV AJCC) Terapia paliativ pentru boala avansat cu cteva metastaze n diferite regiuni anatomice va utiliza iniial citostatice bine tolerate n monoterapie, ca dacarbazin, temozolomid, ntruct nici o terapie sistemic nu a dus la prelungirea supravieuirii ci doar la palierea simptomelor [15, 16] [C]. Pacienii cu status de performan bun cu boal metastatic visceral cu volum mare care necesit o paliere rapid a simptomelor pot fi tratai cu regimuri de polichimioterapie sau combinaii ale chimioterapiei cu citokine avnd n vedere rata de rspuns superioar raportat n unele trialuri. Totui, aceast activitate vine cu preul unei toxiciti crescute i nu este asociat cu prelungirea supravieuirii [17]. ntruct nu exist un

impact global al terapiei sistemice asupra supravieuirii pacienilor cu melanom avansat, acetia vor fi tratai preferenial n studii clinice controlate care s evalueze terapii novatoare combinaii de chimioterapie cu ageni noi, citokine, terapie intit, imunoterapie). Chirurgia metastazelor viscerale poate fi potrivit pentru cazuri selecionate cu status de performan bun i manifestri tumorale izolate. La toi pacienii tratai prin chirurgie, scopul trebuie s fie rezeciile R0. Radioterapia paliativ trebuie considerat n special pentru metastazele cerebrale simptomatice sau metastazele osoase localizate. Informarea pacientului i urmrire Pacientul va fi instruit s evite arsurile solare, expunerile extinse neprotejate la soare sau expunerea la radiaii ultraviolete artificiale i va fi sftuit pentru autoexaminarea periodic a tegumentului i a ganglionilor limfatici periferici pe toat perioada vieii. Pacientul trebuie s fie fcut contient c membrii familiei au un risc crescut de melanom [B]. n cursul perioadei de urmrire pentru melanom, pacienii sunt monitorizai clinic pentru a detecta ct mai precoce posibil o recidiv i a recunoate tumori cutanate adiionale, n special un al doilea melanom [3] [B]. Un al doilea melanom se dezvolt la 8% din pacienii cu melanom, n 2 ani de la diagnosticul iniial [18]. Pacienii cu melanom au de asemenea un risc crescut pntru alte tumori cutanate. La pacienii cu melanom de tip lentigo malign, 35% din pacieni au dezvoltat un alt cancer cutanat n decurs de 5 ani [14]. Totui, n acest moment nu exist un consens n ceea ce privete frecvena vizitelor de urmrire i utilizarea tehnicilor de imagistic. Tipic pacienii vor fi vzui la fiecare 3-6 luni n timpul primilor 3 ani i la fiecare 6-12 luni ulterior. Aceast recomandare se bazeaz pe profilul riscului de reut n funcie de timp, cu vizite mai puin frecvente la pacienii cu melanoame localizate mai subiri. Urmrirea va fi orientat de prognostic i va include ngrijirea psihologic a pacienilor. ntruct pacienii cu un melanom primar subire au doar un risc redus de recdere, tehnicile de imagistic nu sunt necesare la aceast populaie de pacieni. Ultrasonografia ganglionilor limfatici, CT sau PET/PET-CT pot fi utilizate pentru urmrirea pacienilor cu tumori primare groase sau dup tratamentul metastazelor. Totui, ntruct n prezent nu este disponibil o terapie de salvare eficient, aceste investigaii doar arareori duc la diagnosticul precoce i chirurgia de salvare a pacienilor ocazionali cu metastaze solitare, cu excepia participrii la studii clinice cu terapii experimentale.