Ereditatea poligenic i multifactorial

un mare numr de caractere normale i anormale se transmit conform legilor mendeliene alt parte nu se supun acelorai legi dar au totui o anumit concentraie familial

Ereditatea poligenic i multifactorial

Trsturi normale nlimea Greutatea Circumferina cranian Culoarea pielii Inteligena Tensiunea arterial Malformaii congenitale comune Despictura labio-palatin Malformaii congenitale de cord Defecte de tub neural Stenoza congenital de pilor Luxaia congenital de old Picior strmb congenital Boli comune ale adultului Diabet zaharat Hipertensiune arterial Cardiopatia ischemic Epilepsia Schizofrenia Glaucomul

O mic parte din aceste trsturi sunt cauzate de factori de mediu (Ex.: MCC datorate rubeolei congenitale)
O alt mic parte se poate datora unor anomalii monogenice (Ex.: hiperbetalipoproteinemia asociat cardiopatiei ischemice)

DAR,
cele mai multe din aceste trsturi anormale, n special

cazurile izolate fr asocierea altor anomalii,

sunt determinate ntr-un mod mult mai complicat, care se explic prin aa numitul model poligenic aditiv

poligenic = un numr mare de gene, fiecare adugnd un mic efect.

multifactorial = componente att poligenice ct i de mediu

aditive = efectele genelor sunt cumulative, deci nu sunt unele dominante i altele recesive, ci fiecare gen adaug un mic efect

Particularitile caracterelor poligenice

1. Genele, situate pe loci i cromozomi diferii, acioneaz independent unele de altele i au efecte cantitative, mici i aditive 2. Ele au n populaie, fie o distribuie continu (normal, gaussian), fie o distribuie discontinu; cele monogenice au totdeauna o distribuie discontinu;

3. Expresia fenotipic a caracterelor poligenice poate fi influenat de factorii de mediu.

Trsturi multifactoriale continui

Cele mai multe trsturi normale la om sunt determinate ca

trsturi multifactoriale continui

Prin definiie, aceste trsturi au n populaie o distribuie gradat, continu

Nr.pers.

140 150 160 170 180 190 200 210 cm.

Trsturi multifactoriale continui

Frecventa in populatie Frecventa in populatie aa Scund 2Aa Mediu AA nalt Genotip: aabb aaBb aaBB AaBB AABB Aabb AaBb AABb AAbb Fenotip: Scund I n t e r m e d i a r nalt Fenotip: Scund Frecvena n populaie Intermediar nalt

Genotip:
Fenotip:

Trsturi multifactoriale continui

Culoarea pielii depinde de cantitatea de melanin, un pigment brun-nchis, depozitat sub form de granule n celulele pielii Pigmentaia pielii este diferit de la o populaie la alta. Selecia natural a fixat cea mai favorabil combinaie de gene, dependent de condiiile de mediu. Astfel, populaia scandinav care se bucur de puine zile cu soare are o pigmentaie redus, n timp ce populaia de la tropice are o pigmentaie bogat care o protejeaz de radiaiile solare intense.

Pigmentaia pielii
Caracterul este determinat de un numr de 2-6 gene. genele A i B determin o cantitate de pigment egal cu 1

genele a i b determin o cantitate de pigment egal cu 0.

Negrii, homozigi dominant, cu genotipul AA i BB au o cantitate de pigment egal cu 4 , Albii, homozigoi recesiv, cu genotip aa i bb au o cantitate de pigment egal cu 0

PIGMENTAIA PIELII
N A X

Negru (AA;BB)

Alb (aa;bb)

F1

Mulatru (Aa;Bb)

M Mulatru (Aa;Bb) X Mulatru (Aa;Bb) X

M MI MD A

F2

Pigmentaia pielii
Negru AA ; BB X Alb aa ; bb Aa ; Bb Aa ; Bb X

Gamei:
AB = 2

AB = 2
AA/BB = 4 N AA/Bb = 3 M

Ab = 1
AA/Bb = 3 M AA/bb = 2 M

aB = 1
Aa/BB =3 M Aa/Bb = 2 M

ab = 0
Aa/Bb = 2 M Aa/bb = 1 MD

Ab = 1

aB = 1

Aa/BB = 3 M
Aa/Bb = 2 M

Aa/Bb = 2 M
Aa/bb = 1 MD

aa/BB = 2 M
aa/Bb = 1 MD

aa/Bb = 1 MD
aa/bb = 0 A

ab = 0

Pigmentaia pielii

Dac trstura ar fi determinat de 3 alele independente,

proporia ar fi:
N 1 M 4 M 6 MD 4 A 1 1 6 15 20 15 6 1

In determinismul culorii pielii, pe lng cantitatea de pigment pot interveni i ali factori de mediu ca: sexul, vrsta, grosimea pielii, alimentaia, lumina solar, etc. De aceea, acest tip de trsturi se numesc poligenice, multifactoriale

Trsturi multifactoriale discontinui

Pentru trsturile multifactoriale discontinui, riscul n familiile afectailor este mai mare dect n populaia general

Grad de nrudire
Gemeni

Afectai
MZ DZ

Proporia de afectai
aprox. 40% aprox. 4%

Coeficient de risc

Gradul 1
Gradul 2 Gradul 3

Frai
Mtui & Unchi Nepoi & Nepoate Veri primari

3.2% - 4.9% 3.0% - 4.3%

0.6% - 0.8% 0.7% - 0.8% 0.3%

40 X
7X 3X

Ne-nrudii

Populaia general

0.1%

1X

Ereditatea poligenic cu efect prag

Ne-afectai No. indivizi

PRAG

Afectai

Numr mic de gene

Numr mare de gene

Conform acestui model, toi factorii care influeneaz dezvoltarea unor tulburri multifactoriale, fie ei genetici sau de mediu, pot fi considerai ca o singur entitate, cunoscut ca susceptibilitate (predispoziie)

Ereditatea poligenic cu efect prag

Numr de indivizi Populaia general
rude gr. II rude gr. I

PRAG

Susceptibilitate
Rudele gr. I au, n medie, 50% din gene comune cu individul afectat iar numrul su mediu de gene de risc va fi aproximativ media dintre nr. mediu de gene din populaia general i nr. mediu de gene de risc ale individului afectat. Curba de distribuie deplasat spre direcia cu numr mai mare de gene de risc va atinge pragul de risc mult mai curnd. Rudele de gr. II au o distribuie a genelor cu 1/4 mai mare dect populaia general iar curba de distribuie a genelor va fi deplasat la fel, dar mai aproape de curba distribuiei din populaia general. Rudele de gr. III au o curb de distribuie apropiat de cea a populaiei generale.

Ereditatea poligenic cu efect prag

Toi factorii care au un rol, o influen, n dezvoltarea unei trsturi multifactoriale, fie ei genetici sau de mediu, pot fi considerai ca o singur entitate cunoscut ca susceptibilitate. Susceptibilitatea tuturor indivizilor dintr-o populaie formeaz o variabil continu care are o distribuie normal (de tip Gauss) att n populaia general ct i la cei nrudii cu indivizii afectai. Atingerea i depirea pragului de risc depinde de numrul de gene de risc pe care o persoan le motenete de la ambii prini. n populaia general, proporia celor de dincolo de prag reprezint incidena n populaie a trsturii respective, n timp ce proporia indivizilor de dincolo de prag la persoanele nrudite reprezint incidena familial.

Criteriile pentru ereditatea poligenic multifactorial

1. Riscul difer de la o familie la alta, i de la o populaie la alta, fiind empiric stabilit 2. Prinii bolnavului pot fi sntoi. 3. Un individ afectat are un risc mai mare (2-5%) de a avea descendeni bolnavi n comparaie cu indivizii din populaia general. 4. Dac 2 prini sntoi, fr alte antecedente familiale, au un copil afectat cu o anomalie congenital multifactorial, riscul de recuren la sarcinile urmtoare este de 2-5%; 5. Pentru bolile multifactoriale ale adultului care au n populaie o inciden de cca 1/1000, riscul de recuren n fratria i la copiii unui individ afectat este de 5-10%;

Criteriile pentru ereditatea poligenic multifactorial

6. Riscul la descendeni crete peste 5% dac: a. bolnavul prezint o form mai grav de boal; ex.: riscul n DLP unilateral este de 2,5%, n cea bilateral este de 6%. b. sunt mai multe persoane afectate printre rudele de gradul I sau II; de exemplu, riscul pentru DLP, dac mai este un individ afectat n familie este de 4%, dac sunt 2 indivizi afectai n familie, riscul este de 10%; c. au loc cstorii consangvine; d. dac unul din sexe este mai frecvent afectat riscul de recuren este mai mare dup naterea unui copil care aparine sexului mai rar afectat. Astfel, n stenoza de pilor cu sex-ratio de 5M:1F, dac tatl a fost afectat, recurena este de 5,5% la biei i de 2,4% la fete; dac mama a fost afectat, riscul este de 19,4% pentru biei i de 7,3% pentru fete. 7. Cu ct afeciunea este mai rar n populaia general, cu att boala este mai frecvent printre rude
Frecvena n populaia general Despictura labial Despictura palatin 1:1000 0,5:1000 Frecvena la rude gr.I 3% 5%

EREDITATEA BOLILOR COMUNE

5% din populaie pn la vrsta de 25 ani va suferi de o boal genetic.

60% din populaie va suferi n timpul vieii de o boal cu o component genetic major sau minor.

Unul din obiectivele geneticii medicale moderne = studiul componentei ereditare a bolilor comune, ( a cuta existena genelor de susceptibilitate la boal i de a modifica factorii de mediu cunoscui prevenind astfel mbolnvirea persoanelor cu susceptibilitate genetic).

Markerii genetici
Markerii genetici = caractere transmise dup un model ereditar bine definit, altfel spus, sunt gene cu efecte fenotipice detectabile a cror localizare este cunoscut i care permit localizarea altor gene. Cele mai utilizate, fiind i cele mai accesibile, sunt elementele coninute n snge, adic sistemele AB0, Rh, HLA. Tehnica este relativ simpl: se compar frecvena unui marker genetic, un grup de snge particular de exemplu, la bolnav i la martori.

Sistemul AB0 i bolile grupa sangvin A este mai frecvent la bolnavii cu cancer de stomac grupul sangvin 0 se asociaz mai frecvent cu ulcerul duodenal.

Markerii genetici
Sistemul HLA i bolile
Human Leucocytes sau Histocompatibility Leucocytes A = primul sistem de histocompatibilitate descoperit situat pe braul scurt al cromozomului 6, format din cel puin 5 loci distinci: A, B, C, D, DR,. Fiecare locus este reprezentat printr-o liter ( A, B, C, D, DR ) i fiecare alel poart un numr. Ex.: A1, A2, B18,...
Frecvena (%) Boala Spondilita ankilozant Hiperplazia cong. a suprarenalelor Psoriazis Diabet insulino-dependent Pemfigus HLA B.27 B.47 Cw.6 D/DR.4 D/DR.4 Bolnavi 90,0 9.0 87.0 75.0 87.0 Martori 9.4 0.6 33.1 32.2 32.1 Risc relativ % 87.4 15.4 13.3 6.4 14.4

Boala celiac

D/DR.3

79.0

26.3

10.8