GENETICA UMAN

Genetica uman este tiina care se ocup cu studiul relaiei dintre ereditate i boal, respectiv cu studiul rolului mutaiilor n producerea bolilor sau predispoziiei la boal. De asemenea, genetica uman are ca obiect de activitate diagnosticul bolilor genetice i ngrijirea pacienilor cu boli genetice, incluznd diagnosticul prenatal, screeningul neonatal, diagnosticul postnatal pre- sau postsimptomatic. La aceste arii de activitate s-au adugat mai recent consilierea genetic (sfatul genetic) i terapia genic. Bolile genetice sunt foarte numeroase, fiind deja cunoscute peste 10.000 de boli diferite, determinate sau condiionate genetic. Ele au o mare diversitate, se pot manifesta la orice vrst i pot afecta orice organ sau sistem de organe. Potrivit statisticilor internaionale, bolile genetice afecteaz cel puin 5-8% dintre noi-nscui (1 din 20) i ntre 30-40% din populaie n tot cursul vieii (Tabel 1.1). Bolile genetice sunt cauza major a deceselor la copii. De exemplu, 3050% dintre internrile n spitalele de copii sunt determinate de afeciuni genetice sau anomalii congenitale. Aproximativ 10% dintre internrile n spitalele de aduli sunt determinate de boli genetice sau condiionate genetic. Aproximativ 50% dintre avorturile spontane din trimestrul I de sarcin sunt cauzate de anomalii numerice sau structurale ale cromozomilor. Statisticile arat de asemenea c 2-3% dintre nou-nscui au o anomalie cromozomial sau o boal monogenic. Bolile genetice sunt boli cronice, care realizeaz frecvent un handicap fizic, senzorial, motor, sau mental. Ele sunt cauza a peste 50% dintre cazurile severe de retard mental, de surditate sau cecitate. Este aadar evident necesitatea cunoaterii determinismului genetic al bolilor umane, a modului de transmitere n descenden, a frecvenei lor la nivel populaional, a consilierii genetice, a screeningului i diagnosticului prenatal i neonatal, sau a diagnosticului presimptomatic. La trecerea a aproape 4 decenii de la descoperirea genei -globinei i identificarea mutaiei genice responsabile de apariia anemiei falciforme (

la sfritul anului 1970) i de la introducerea tehnicilor de citogenetic (n special a tehnicilor de bandare a cromozomilor), progresele nregistrate de genetica medical sunt remarcabile i impresionante. Prin utilizarea tehnicilor de bandare i analiza cariotipului este posibil identificarea oricrei anomalii cromozomiale numerice i a majoritii anomaliilor cromozomiale structurale. Explozia informaticii a oferit posibilitatea introducerii unor tehnici de imagistic cu putere de rezoluie crescut, studiul cromozomilor trecnd din era citogeneticii clasice n cea a citogeneticii moleculare, bazate pe hibridizarea in situ i examinarea n microscopie cu fluorescen (fluorescence in situ hibridization sau FISH). S-a trecut de la marcarea monocolor a cromozomilor (black age) i de la marcajul clasic n benzi cromozomiale (multiple gray tones), la marcarea policrom (FISH age), care permite att studierea cromozomilor metafazici ct i a secvenelor cromozomiale din nucleii interfazici. Astfel, se pot studia rearanjamentele i remanierele cromozomiale complexe (cum ar fi sindroamele cu microdeleii), precum i celulele canceroase (prin hibridare genomic comparativ); de asemeni, tehnica este folosit n diferite programe de screening pentru diagnostic preimplantator, prenatal, presimptomatic, precum i pentru depistarea strii de purttor n unele afeciuni specifice. In prezent, analiza citogenetic uman a intrat n perioada desemnat ca multicolor age, n care tehnicile clasice sunt combinate cu tehnici de imagistic spectral, ajungndu-se la realizarea de cariotipuri multicolore (tip Multiplex FISH) i de cariotipuri spectrale (tip SKY). La nceputul celui de al treilea mileniu, folosind tehnologia FIS H, erau deja identificai aproape 7600 markeri citogenetici, markeri ce au ajutat la identificarea genelor modificate produse de aberaii cromozomiale specifice n anumite afeciuni.

Se ateapt ca tehnologia genetic s duc la o mbuntire a posibilitilor de prevenire i de terapie a bolilor, ameliornd sau vindecnd multe forme de suferin. Identificarea i nelegerea rolului genelor care alctuiesc genomul uman pot permite elaborarea de strategii pentru prevenirea sau reducerea efectelor produse de o boal genetic. Sunt ns necesare progrese semnificative n continuare, dat fiind faptul c n unele boli comune cum ar fi cancerul, bolile cardiace i diabetul zaharat, sunt implicate multiple erori genetice, iar relaiile dintre acestea sunt extrem de complexe. Mai mult, majoritatea bolilor survin nu numai ca rezultat al predispoziiei genetice, ci ca rezultat al interaciunii genelor cu factorii de mediu (care includ ocupaia, modul de via i regimul alimentar al individului).

DETERMINISMUL BOLILOR EREDITARE LA OM

Dup rolul factorilor genetici n cauzalitatea lor, bolile umane pot fi clasificate n trei mari categorii:
-

boli ecologice, negenetice, produse de factorii din mediul extern;

- boli multifactoriale, produse de aciunea combinat a factorilor de mediu i a factorilor genetici; - boli genetice, determinate predominant de mutaii (genice, cromozomiale i genomice). Este greu de conceput c o boal poate fi integral negenetic, deoarece factorii genetici sunt prezeni de la concepie, iar dezvoltarea unui individ depinde de interaciunea factorilor genetici i de mediu. Orice variaie uman, att n starea de sntate, ct i de boal, implic aciunea ntr-o anumit proporie a factorilor genetici. Se poate afirma c aproape toate bolile umane au o component genetic mai mare sau mai mic.

Bolile genetice pot fi definite ca afeciuni determinate de mutaii genice i anomalii cromozomiale (numerice i/sau structurale), dar genetica medical include n sfera sa de aciune i bolile multifactoriale, condiionate genetic sau cu predispoziie genetic, mai ales acelea n care factorii genetici au o contribuie mai mare de 50%, exprimat prin heritabilitate (majoritatea malformaiilor izolate, bolile comune ale adultului i numeroase forme de cancer). Se poate afirma c mutaiile reprezint o cauz major de boal sau predispoziie la boal. Mutaiile genetice sunt modificri accidentale, permanente, neprogramate, ereditare, aprute n structura i funcia materialului genetic, n mod spontan (tautomeria bazelor azotate din ADN) sau sub aciunea unor ageni mutageni fizici precum radiaiile ionizante (raze X, , ) sau neionizante (raze ultraviolete), sub aciunea unor mutageni chimici (analogi ai bazelor azotate, ageni alchilani, unele pesticide) sau sub aciunea agenilor biologici (virusurile, micoplasmele, micarea prin genom a elementelor genetice mobile transpozoni). Asemenea modificri nu sunt consecina segregrii sau recombinrii genetice. In funcie de tipul de modificri genetice, de localizarea i aciunea lor, bolile genetice, se pot clasifica n cinci categorii: - boli cromozomiale - boli monogenice - boli mitocondriale - boli multifactoriale
-

boli ale genomului celulelor somatice

Bolile cromozomiale sunt produse de modificri n numrul i structura cromozomilor, vizibile la microscop; aberaiile cromozomiale sunt principalele cauze ale anomaliilor congenitale multiple, retardului mintal, tulburrilor pubertare sau de reproducere (sterilitate, avorturi spontane, nou-nscui mori).

Bolile monogenice sunt produse de mutaia unei singure gene (din genomul nuclear) cu efect major, care codific o protein de structur sau o enzim. Aceste mutaii se transmit n succesiunea generaiilor dup tipul mendelian: autozomal dominant, autozomal recesiv sau legat de X. n circa 40% dintre bolile monogenice a fost localizat (deseori clonat) gena implicat i se cunoate defectul primar, proteina anormal; pentru aceste afeciuni se folosete deseori, n practic, termenul boli moleculare. Majoritatea bolilor monogenice devin manifeste clinic n perioada neonatal sau n copilrie. Doar aproximativ 10% dintre bolile monogenice cunoscute debuteaz clinic dup pubertate, iar 1% dintre ele dup sfritul perioadei reproductive. Bolile mitocondriale sunt un tip particular de boli monogenice produse de mutaii n genomul mitocondrial care afecteaz producerea de energie n muchi i nervi; ele au un rol important n mbtrnirea celular. Se cunosc pn n prezent 60 de boli mitocondriale, majoritatea rare. Bolile multifactoriale pot avea o distribuie familial, dar nu se transmit mendelian. Aceast caracteristic demonstreaz intervenia unor factori ereditari (reprezentai de obicei prin mai multe gene poligenie) care interacioneaz permanent i complex cu factorii de mediu pentru a produce starea de boal. De cele mai multe ori, factorii genetici realizeaz o predispoziie genetic, o vulnerabilitate individual la mbolnvire. Bineneles, nu toi indivizii predispui se mbolnvesc, deoarece vulnerabilitatea se distribuie n populaie sub forma curbei Gauss i este necesar intervenia factorilor de mediu care atunci cnd depesc un anumit prag transform predispoziia n boal. Bolile prin mutaii somatice rezult prin efectul cumulativ al unor mutaii somatice succesive, n gene diferite, unele produse prin erori de replicare a ADN, iar altele de ctre factorii de mediu. n aceast categorie se includ marea majoritate a cancerelor, multe boli autoimune, precum i procesul de mbtrnire; bolile prin mutaii somatice se produc dup concepie, sunt limitate la celulele somatice i deci nu se transmit la descendeni. ntr-un procent mic de cazuri, o mutaie

iniial se poate moteni de la unul dintre prini, producnd predispoziie genetic la boal. Indiferent de tipul de boli genetice, n determinismul lor intervin n proporii variabile, factori genetici, mutaii patogene sau neutre n celulele germinale sau somatice. Bolile genetice sunt determinate prenatal, prezente la natere, dar manifeste clinic neonatal sau mai trziu n alte perioade de via, inclusiv la adult (de exemplu, hemocromatoza, hipercolesterolemia familial sau ADPKD se manifest fenotipic dup 30-40 de ani). O parte dintre bolile genetice sunt ereditare, n sensul transmiterii lor n succesiunea generaiilor, frecvent dup un model mendelian. Termenul de boal genetic produs prin mutaii este mai general i nu se suprapune obligatoriu cu cel de boal ereditar care presupune, evident, prezena afeciunii la bolnavi din generaii diferite. Multe boli cromozomiale i monogenice sunt genetice, dar modificrile fenotipice consecutive mutaiilor fie sunt letale nainte de perioada de reproducere, fie determin o incapacitate de reproducere. De asemenea, aproximativ 2/3 dintre cancere se produc prin acumularea de mutaii succesive n unele celule somatice (ce formeaz o clon anormal), care ns nu se transmit la descendeni. In acest context, trebuie precizat c nu trebuie s se fac eroarea de a considera ereditare unele boli exogene, pentru c sunt prezente la bolnavi din generaii diferite; nu se poate vorbi de tuberculoz ereditar (dei exist o predispoziie genetic) i nici de sifilis ereditar (pentru c Treponema pallidum nu afecteaz genomul, ci doar se transmite transplacentar de la mam la ft). BOLI DETERMINATE DE MUTAII ALE GENELOR Mutaiile genice afecteaz structura i funcia genelor. Ele determin modificri n secvena nucleotidelor, interesnd ntreaga gen, o parte a ei (rearanjri intragenice) ori numai o pereche sau cteva perechi de nucleotide (mutaii punctiforme). Apare astfel o varietate alelic a genei normale de tip slbatic.

Modificarea secvenei de nucleotide a genei se poate realiza prin substituie (nlocuirea unei baze azotate cu alta), adiie (adugarea unei baze azotate n secvena de baze azotate a genei), deleie (scoaterea unei baze azotate din secvena genic) i inversie (inversarea, pe un anumit segment, a secvenei de baze azotate a genei). Alternd funcia unei proteine, mutaiile pot avea consecine patologice majore. Mutaiile patogene pot avea, n funcie de tipul i mecanismul de aciune, 4 tipuri de efecte asupra funciei proteinei codificate de gena care a suferit mutaia: 1. Pierderea funciei se produce o pierdere total sau parial a activitii normale a genei i deci a expresiei proteinei. Aceste mutaii sunt la originea majoritii bolilor cu transmitere recesiv i n unele boli cu transmitere dominant prin haploinsuficien cum ar fi hipercolesterolemia familial (formele heterozigote sunt mai puin severe dect cele homozigote), ns pierderea a 50% din funcia genei este suficient pentru producerea bolii. 2. Ctigul de funcie mutaiile asociate cu un ctig de funcie a proteinei sunt mult mai rare acionnd prin creterea nivelului de expresie a proteinei sau prin creterea abilitii proteinei de a-i efectua funcia normal. 3. Achiziia unor proprieti noi de ctre proteina mutant, prin mecanisme diverse: modificarea proprietilor structurale ale proteinei (n anemia falciform de exemplu), achiziia de funcii noi, producia unei proteine toxice (forme precoce de boal Alzheimer), participarea polipeptidului mutant la formarea de complexe multimerice. 4. Expresia inadecvat a genei, ca timp (expresie heterocronic), ca loc (expresie ectopic) sau ambele (de exemplu persistena ereditar a hemoglobinei fetale sau expresia oncogenelor). Relaia clasic o gen un caracter o boal rmne valabil pentru multe boli, dar nu este singura corelaie posibil ntre genotip i fenotip.

Mutaia unei gene poate determina apariia unei boli ca de exemplu anemia falciform, acondroplazia, boala Huntington, etc., unde mutaia este unic (o gen o boal). Exist ns numeroase exemple care demonstreaz c mutaii produse ntr-o singur gen determin boli distincte, diferite (o gen mai multe boli). De exemplu, mutaiile genei pentru -globin (11p ter) produc: anemia falciform, -talasemia, methemoglobinopatia i o hemoglobin instabil. Mutaii n gena RET (11p12) produc boala Hirschprung i 3 forme de cancer ereditar al glandelor tiroid i suprarenal.
MUTAII GENICE PRIN EXPANSIUNEA UNOR REPETIII DE NUCLEOTIDE I SCHIMBAREA CADRULUI DE CITIRE

Uneori mutaii n gene diferite se manifest fenotipic identic sau foarte asemntor (mai multe gene o boal). Se cunosc ns i cazuri de boli care apar prin mutaii concomitente n 2 gene nealele, mutaii care nu determin ntodeauna acelai fenotip dei se produc n aceeai gen (fenotipul este influenat de aciunea altor gene sau factori de mediu), mutaii n aceeai gen care determin forme dominante sau recesive ale bolii. Bolile genice pot fi clasificate dup mai multe criterii: 1. dup tipul cromozomului pe care se gsete gena se clasific n: boli autozomale; boli heterozomale.

2. dup modul de transmitere: boli dominante; boli recesive.

Bolile autozomale se manifest n proporii egale la ambele sexe. Boli autozomal dominante sunt: prognatismul, sindactilia, brahidactilia, polidactilia, hipercolesterolemia familial, etc. Boli autozomal recesive sunt: albinismul, anemia falciform, etc.

Bolile heterozomale afecteaz cromozomii de sex (maladii sexlinkate) i sunt dominante (exemplu : rahitism rezistent la vitamina D) i recesive (hemofilia, daltonismul, etc). 3. dup efectele produse de mutaii: A. Boli produse de pierderea funciei proteinei, de exemplu: galactosemia, fenilcetonuria, albinismul, guta, sindromul Lesch-Nyhan, boala Gaucher, etc. Mutaiile care afecteaz gena pentru hipoxantin-guanin-fosforiboziltransferaz (HPRT) de pe cromozomul X determin diferite boli, n funcie de nivelul activitii enzimatice: - reducerea activitii enzimei la peste 60 % nu determin simptome clinice; - reducerea la 1.6 8% determin gut; - reducerea la 1.4 1,6% determin coreoatetoza i automutilare; - reducerea sub 1.4% determin sindromul Lesch-Nyhan clasic: coreoatetoza, automutilare i retard mintal. Galactosemia este determinat de mutaia genei GALT, are loc substituia glutaminei cu arginin i este afectat capacitatea de conversie a galactozei n glucoz ca urmare a deficitului enzimatic de galactozo-1-fosfat-uridil-transferaz. Fenilcetonuria este determinat de mutaii ale genei PAH pentru fenilalanin-hidroxilaz, iar fenilalanina nu se mai transform n tirozin. Albinismul are la baz un deficit n enzima tirozinaz. B. Boli produse de mutaii cu ctig de funcie: - boala Charcot-Marie-Tooth este o degenerescen nervoas periferic determinat de creterea nivelului de expresie al genei PMP22 pentru mielina periferic datorat duplicaiei ei.

- acondroplazia este o boal caracterizat prin hipostatur diproporionat datorat activrii permanente a receptorului pentru factorul de cretere a fibroblatilor chiar n absena ligandului. - hemoglobinopatia cu hemoglobin Kempsey unde prin substituia Asp99Asn la nivelul lanului , se accentueaz afinitatea acesteia pentru oxigen i reducerea nivelului de eliberare al ei. C. Boli produse de mutaii cu dobndire de noi funcii ca de exemplu sicklemia n care hemoglobina S are afinitate normal fa de oxigen, dar precipit n condiiile scderii presiunii pariale a oxigenului, determinnd deformarea n secer a eritrocitelor. D. Boli produse de mutaii asociate cu expresia heterocronic sau ectopic, de exemplu persistena ereditar a hemoglobinei fetale sau cancerele.

MODIFICRI STRUCTURALE ALE CROMOZOMILOR IMPLICATE IN APARIIA BOLILOR GENETICE

Mutaiile cromozomiale produc schimbri n structura cromozomilor i deci n ordinea liniar a genelor n cromozomi. Se produc n mod clasic prin ruperea cromozomilor i reunirea anormal a capetelor cromozomilor rupi. Cele mai multe anomalii structurale spontane din celulele germinale sau somatice se produc ns, foarte probabil prin erori de recombinare: - mperecherea incorect a cromozomilor omologi n meioz, determinat prin crossing-over inegal; - deleia sau duplicarea unor segmente cromozomiale.

n funcie de consecinele fenotipice produse, anomaliile de structur a cromozomilor se mpart n : - anomalii echilibrate, cnd nu se produce pierdere sau ctig de material cromozomial, fenotipul fiind de regul normal (translocaii reciproce, inversii); - anomalii neechilibrate, cnd exist pierdere sau ctig de material cromozomial i apare un fenotip anormal (deleii, cromozomi inelari, duplicaii). Anomalii structurale ce implic un singur cromozom Deleiile (del) sunt anomalii neechilibrate caracterizate prin pierderea unui fragment cromozomial. Dup localizarea segmentului pierdut, pot fi: - terminale, cnd cromozomul se rupe ntr-un punct, se pierde fragmentul terminal acentric i se formeaz un nou telomer la captul rupt; - interstiiale, cnd cromozomul se rupe n 2 puncte situate pe acelai bra, se pierde fragmentul interstiial i se reunesc fragmentele rmase. Cromozomii inelari (r) sunt cromozomi anormali, cu o conformaie circular, care apar n urma ruperii unui cromozom n 2 puncte situate pe brae diferite i a unirii capetelor fragmentului centric, cu pierderea fragmentelor acentrice; se realizeaz o monosomie parial a unor segmente terminale din braele cromozomului. Duplicaiile (dup) sunt anomalii neechilibrate caracterizate prin prezena pe unul dintre cromozomi a unui segment n dublu exemplar, rezultatul fiind o trisomie parial pentru segmentul duplicat. Inversiile (inv) rezult prin ruperea cromozomilor n 2 puncte urmat de rotirea fragmentului intermediar cu 180 i reunirea fragmentelor. Ele sunt:

paracentrice, cnd fragmentul rotit nu conine centromerul; pericentrice, cnd fragmentul rotit conine centromerul.

Izocromozomii (i) sunt cromozomi anormali, caracterizai prin prezena n dublu exemplar a unuia dintre brae (trisomie parial) i absena celuilalt bra (monosomie parial). Se formeaz prin clivarea transversal a centromerului. Cel mai frecvent izocromozom este i(Xq), identificat la unele persoane cu sindrom Turner. BOLI DETERMINATE DE MODIFICRI STRUCTURALE ALE CROMOZOMILOR Sindroamele cu deleii autozomale Incidena sindroamelor cauzate de deleii autozomale este relativ redus, circa 1/7000 de nateri. Cele mai frecvent ntlnite n practic sunt sindromul cri du chat (5p) i sindromul Wolf-Hirschhorn (4p). Sindromul cri du chat este produs printr-o deleie a braului scurt al cromozomului 5. Denumirea deriv din particularitatea plnsului copiilor afectai, asemntor mieunatului de pisic, datorat unei anomalii a laringelui. Mrimea segmentului deletat variaz, dar este ntotdeauna implicat banda 5p15. Boala se caracterizeaz prin dismorfie craniofacial, microcefalie, facies rotund, epicantus, micrognaie, retard mintal sever, malformaii cardiace i genito-urinare. Supravieuirea este variabil. Sindromul Wolf-Hirschhorn este determinat de monosomia 4p i este caracterizat prin hipotrofie staturo-ponderal, microcefalie, dismorfie facial caracteristic (faa cu aspect de casc de lupttor grec), malformaii cardiace grave, retard mintal sever. Sindroame cu microdeleii i microduplicaii cromozomiale

Microdeleiile sunt deleii mai mici de 5 Mb i determin haploinsuficiena unor gene nvecinate. n sindromul Williams segmentul deletat este n regiunea 7q11.23 unde se afl gena elastinei (ELN), gena pentru factorul de replicare2 (RFC2), gena pentru kinaza tip 1 cu domeniu LIM (LIMK1) a cror haploinsuficien determin modificri ale esutului conjunctiv, tulburri de conducere nervoas i profilul psiho-comportamental (dismorfie facial caracteristic, stenoz aortic supravalvular, hipercalcemie, laxitate articular, hipostatur, retard mintal). Sindromul Prader-Willi del(15)(q11-q13): hipotonie neonatal, dismorfie cranio-facial caracteristic, obezitate, hipogonadism, retard mintal moderat, tulburri de comportament. Sindromul Angelman del(15)(q11-q13): microcefalie, retard mintal sever, tulburri de mers i de echilibru, absena vorbirii, tulburri caracteristice de comportament. i alte sindroame ncadrate n categoria maladiilor determinate de modificri numerice ale cromozomilor pot fi considerate i ca maladii determinate de modificri structurale ale cromozomilor. De exemplu, sindromul Down (cauzat de trisomia 21) apare n 4 5 % din cazuri prin translocaie Robertsonian neehilibrat ntre cromozomul 21 i alt cromozom acrocentric, cel mai frecvent t (14q; 21q) sau prin segregarea meiotic a cromozomilor derivativi rezultai prin translocaii reciproce echilibrate (ce implic un segment din cromozomul 21). Sindromul Patau (cauzat de trisomia 13) este produs n 20% din cazuri de trisomii complete sau pariale produse prin translocaii neechilibrate, de obicei t (13q; 14q) sau t (13q; 13q). Sindromul Edwards (cauzat de trisomia 18) poate aprea i datorit unor trisomii pariale determinate de translocaii sau inversii. Sindromul Turner apare i n urma formrii unor izocromozomi X de bra lung sau scurt, deleii Xp sau Xq, cromozomi inelari. Sindromul Klinefelter are la baz uneori un cariotip 46XX brbai XX la care un mic segment de pe Yp este translocat pe un cromozom X.

Mutaiile structurale ale cromozomilor pot duce la o serie de tulburri de reproducere. Sterilitatea feminin poate avea drept cauze deleii sau translocaii X autozom, n special POF1 (Xq26 q28) i POF2 (Xq13.3 q22), unde se gsesc probabil gene necesare dezvoltrii normale a ovarelor. n cazul sterilitii masculine, printre cauze, n afar de anomaliile cromozomiale de numr, avem i anomalii neechilibrate ale cromozomului Y (n special microdeleii Yq la nivelul regiunilor implicate n determinismul sexual i/sau controlul spermatogenezei) i anomalii cromozomiale structurale echilibrate, reprezentate de inversii i translocaii (reciproce, Robertsoniene, inserii). Anomalii structurale ce implic doi cromozomi Translocaiile se caracterizeaz prin transfer de segmente cromozomiale ntre 2 cromozomi, de obicei neomologi. Acestea sunt de trei feluri: - translocaii reciproce (t) care implic schimb reciproc de fragmente ntre cromozomii omologi, ducnd la formarea de cromozomi derivativi. n general, n acest caz fenotipul este normal, dar pot aprea tulburri de reproducere; - translocaii Robertsoniene (rob) - implic doi cromozomi acrocentrici (nu i Y), omologi sau neomologi, care se rup la nivelul centromerelor sau pe braele scurte, foarte aproape de centromer. Braele lungi fuzioneaz i formeaz un cromozom derivativ, monocentric sau pseudocentric,iar braele scurte se pierd. Numrul de cromozomi se reduce la 45, dar fenotipul este normal deoarece braele scurte ale cromozomilor acrocentrici au copii multiple ale genelor pentru ARNr; - inseriile (ins) translocaii nereciproce reprezint transferul unui fragment de pe un cromozom pe un altul neomolog. Nu se produc modificari ale fenotipului, dar pot duce la tulburri de reproducere.

Cromozomii dicentrici (dic) apar datorit unei translocaii neechilibrate, prin unirea a dou fragmente centrice a doi cromozomi i pierderea fragmentelor acentrice. Rezult un cromozom derivativ cu 2 centromeri, iar fragmentele acentrice rezultate n urma ruperii se pierd. Anomaliile cromozomiale neechilibrate determin un fenotip anormal al embrionului, care cel mai frecvent este letal, produsul de concepie eliminndu-se ca avort spontan sau nou-nscut mort. Anomaliile autozomale sunt mai grave dect cele gonozomale, manifestndu-se prin tulburri de cretere, retard mintal, anomalii somatice. Anomaliile cromozomilor sexului produc n special disgenezii gonadice. Anomaliile de structur echilibrate nu modific n marea majoritate fenotipul purttorului dar pot determina tulburri de reproducere, prin formare de gamei anormali sau blocarea gametogenezei.

BOLI DETERMINATE DE MODIFICRI NUMERICE ALE CROMOZOMILOR Anomaliile numerice ale cromozomilor sunt modificri ale

numrului de cromozomi n raport co numrul normal diploid de cromozomi (2n = 46). Anomaliile numerice se clasific n: poliploidii i aneuploidii, putnd fi la rndul lor omogene sau n mozaic. n funcie de numrul de celule afectate, anomaliile cromozomiale pot fi: - omogene, cnd anomalia este prezent n toate celulele individului afectat; - n mozaic, cnd exist dou sau mai multe linii celulare ce difer prin numrul de cromozomi, dar deriv din acelai zigot.

Poliploidiile Se caracterizeaz prin prezena n plus a unuia sau mai multor seturi haploide (n = 23) de cromozomi. Singurele poliploidii identificate la om sunt triploidia (3n = 69) i tetraploidia (4n = 92). Cauzele triploidiei pot fi: - dispermia fecundarea unui ovul de ctre doi

spermatozoizi; - fertilizarea unui gamet normal (n) de un gamet diploid (2n), mai rar. Tetraploidia apare n urma unei erori n prima diviziune a zigotului, cnd ADN s-a replicat (cantitatea total este 4C), dar nu are loc diviziunea. Poliploidiile produc modificri majore ale fenotipului cu efect (fr excepie) letal. Produsul de concepie poliploid se pierde n primele sptmni de sarcin. Aneuploidiile Sunt anomalii cromozomiale produse fie prin pierderea unui cromozom (monosomii), prezena unui cromozom n exces (trisomii), mai rar a doi cromozomi (tetrasomii). Aneuploidiile pot fi autozomale sau heterozomale. Aneuploidiile (omogene) sunt consecinele unor erori produse n cursul meiozei: nondisjuncia cromozomial n meioza I, nondisjuncia cromatidian n meioza II, ntrzierea (pierderea) anafazic. Monosomiile sunt caracterizate prin prezena ntr-o celul somatic a unui singur cromozom n locul unei perechi (2n - 1).

Monosomiile

autozomale

complete

sunt

letale.

Monosomia

(monosomie heterozomal) este compatibil cu viaa. Monosomia X (sindromul Turner) afecteaz nou-nscuii de sex feminin; n 95% din cazuri embrionii sunt avortai spontan. Se poate identifica timpuriu (la natere sau prepubertal) i se pot aplica terapii hormonale destul de eficiente. Simptomele includ: hipostatur, gt scurt cu exces de piele pe ceaf, pr jos inserat, distan intermamelonar mare, la pubertate amenoree primar, caractere sexuale secundare feminine deficitare, inteligen normal sau la limita inferioar. Trisomiile se caracterizeaz prin prezena ntr-o celul somatic a trei exemplare ale aceluiai cromozom (2n + 1), n locul perechii normale. Majoritatea trisomiilor sunt letale, ducnd la avorturi spontane precoce. Excepii fac trisomiile autozomale 21, 18, 13, 8 (n mozaic) i cele gonozomale (XXX, XXY, XYY). Trisomia 21 (sindromul Down) apare datorit unei non-disjuncii meiotice (n 92-95% din cazuri), cel mai frecvent matern, i are la baz prezena n triplu exemplar a cromozomului 21. Frecvena produilor de concepie cu trisomie 21 este mare dar sunt eliminai prin avort spontan. Vrsta mamei are un rol important dup 35 ani incidena crete de la 1:375 pn la 1:25 la 45 ani. Simptomele includ fa rotund, plat, fante palpebrale oblice, n sus, nas mic, gt scurt, pliu simian, malformaii viscerale (cardiovasculare, digestive, renale), retard mintal, talie redus, frecvent obezitate, brbai sterili, femei cu fertilitate redus. Rata de supravieuire la 50 ani este de 85%.

Trisomia 18 (sindromul Edwards) afecteaz sexul feminin (80% din cazuri), iar 95% din embrioni sunt eliminai prin avort. n trisomiile complete cromozomul adiional rezult n 95% din cazuri prin nedisjuncie matern, frecvena crescnd cu vrsta mamei. 90% din copii mor n primele 6 luni, doar 5% supravieuiesc dup 1 an. Simptomele includ o dismorfie cranio-facial caracteristic cu cap alungit,

micrognatism, urechi jos implantate, degetele minii la natere sunt flectate i nclecate n mod caracteristic (degetele 2 i 5 acoper degetele 3 i 4), stern scurt, picior cu aspect de piolet. Exist malformaii congenitale grave: cardiace, renale, cerebrale, vertebrale. Trisomia 13 (sindromul Patau) are o inciden mai mic (1:10000 - 1:20000), simptomele nou-nscutului incluznd microcefalie cu suturi larg deschise, microftalmie/anoftalmie, despicturi oro-faciale, pumn strns cu degete nclecate, polidactilie, malformaii ale SNC, cordului i sistemului urogenital. Doar 3% din bolnavi supravieuiesc peste 1 an, cu retard mintal sever. Trisomia X (sindromul triplo-X) afecteaz nou-nscui de sex feminin i nu produce modificri majore. Diagnosticul este dificil i e sugerat de semnele: talie deasupra mediei, coeficient de inteligen la limita inferioar, dismorfie facial, tulburri menstruale i de reproducere, dar de obicei femeile sunt fertile. Cauza este tot o non-disjuncie n meioza matern. Trisomia XXY (sindromul Klinefelter) se poate diagnostica doar postpubertal i se caracterizeaz prin: talie nalt, caractere sexuale secundare slab dezvoltate, ginecomastie (dezvoltarea glandelor mamare), sterilitate, dezvoltare intelectual aproape normal (coeficient de inteligen la limita inferioar). Sindromul 47, XYY este relativ frecvent, dar modificrile fenotipice sunt minore. Talia este nalt, dezvoltare intelectual normal dar deseori ntrziere n dezvoltarea limbajului, dificulti de nvare, hiperactivitate. Cazurile sunt consecina nedisjunciei n meioza II patern. n cazul anomaliilor gonozomilor sunt posibile i tetrasomii (48,XXXX; 48,XXYY; 48,XXXY) sau chiar pentasomii (49,XXXXX; 49,XXXXY).