Aspecte bioetice ale cercetrii medicale pe subieci umani

Studii clinice Studiul clinic reprezint orice investigaie efectuat asupra subiecilor umani, pentru: a descoperi sau a confirma efectele clinice, farmacologice ale unuia sau mai multor produse medicamentoase investigationale a identifica reaciile adverse a studia absorbia, distribuia, metabolismul i excreia moleculelor de investigat n vederea evalurii siguranei i/sau eficacitii lor. Farmacologia clinic studiaz aciunea medicamentelor asupra omului prin intermediul studiilor clinice. Acestea pot confirma sau infirma rezultatele obinute n urma studiilor preclinice. armacologia clinic este ultima etap care trebuie parcurs nainte de autorizarea unui produs nou pe piaa farmaceutic. r aceste confirmri terapeutice, o anumit substan nu poate fi acceptat ca medicament de uz uman. !nstituia care are rol de evaluare a documetaiei c"imico#farmaceutice, preclinice i clinice i de autorizare a acestor produse noi n $om%nia este Agenia Naional a Medicamentului, n cadrul creia i desfoar activitatea persoane specializate at%t n domeniul legislaiei medicamentului, c%t i n domeniul medicinei i farmaciei. &tudiile clinice trebuie conduse n conformitate cu normele 'ood (linical )ractice *'()+ i cu legislaia n vigoare din statul n care se desfoar. Tipuri de studii clinice ,n funcie de: raportarea temporal fa de studiul clinic: studii clinice prospective, studii clinice retrospective obiectivul urmrit: studii clinice de eficacitate, studii clinice de siguran, studii clinice de farmacocinetic, studii clinice de bioec"ivalen loturile de subieci implicai: studii clinice necontrolate, studii clinice controlate *cu placebo sau comparator activ+ Tipuri de studii controlate: - Desc is: subiecii studiului i investigatorul cunosc tratamentul administrat - Simplu orb: una dintre pri *subiectul sau investigatorul+ nu cunoate tratamentul administrat - Dublu orb: ambele pri *subiectul i investigatorul+ nu cunosc tratamentul administrat

- Dublu dumm!: te"nic folosit pentru c . medicamente care difer macroscopic s nu poat fi deosebite de subieci i de investigator/ subiecilor li se administreaz ambele medicamente *dintre care numai unul conine substana activ+ Autorizarea unui medicament pentru tratamentul uman parcurge 0 faze: Fa"a # $ %rima administrare la om dup etapa preclinic &preautori"are' &ubiecii inclui n studiu sunt voluntari sntoi. &e urmrete evaluarea farmacocineticii i evaluarea siguranei la administrare. Fa"a ## $ %rimele e(perimente terapeutice &preautori"are' &ubiecii inclui n studiu sunt pacieni care prezint boli susceptibile de a fi tratate cu medicamentul investigat. &e evalueaz eficacitatea i sigurana administrrii medicamentului respectiv. $ezultatele acestor studii au un caracter orientativ asupra utilizrii ulterioare a medicamentului. Fa"a ### $ )onfirmarea terapeutic &postautori"are' &ubiecii inclui n studiu sunt randomizai n dou grupuri perfect comparabile din mai multe puncte de vedere. 1n grup este tratat cu medicamentul de investigat, cellalt grup este tratat fie cu placebo, fie cu un medicament comparator. Aceste studii controlate au ca obiectiv determinarea eficacitii i siguranei medicamentului. $ezultatele din aceast etap sunt mai concludente dec%t cele din faza !!. Fa"a #* $ +tili"are terapeutic &postautori"are' &tudiile din aceast faz sunt studii clinice controlate ca i n faza !!!, i sunt conduse n acord cu condiiile descrise n Autorizaia de )unere pe )ia *A))+. &e urmrete evaluarea eficacitii, reaciile adverse pe termen lung i farmacocinetic specific. Agenia Naional a Medicamentului este autoritatea competent care are puterea de a emite reglementri i de a verifica datele clinice prezentate. Definiii )omisia de ,tic # un organism independent constituit din membrii cu profesie n domeniul medical/tiinific i membrii cu profesie n afara domeniului medical/tiinific, a cror responsabilitate este s asigure protecia drepturilor, sigurana i starea de bine a subiecilor umani inclui n studiul clinic. )omisiile de ,tic trebuie s -ndeplineasc urmtoarele criterii: 2 (el puin 3 membri 2 (el puin un membru a crui activitate s nu fie n domeniul tiinific *la4 person+ 2 (el puin un membru care s fie independent de instituia n care se realizeaz studiul 2 5umai membrii (6 care sunt independeni de investigator i de sponsor trebuie s i exprime opinia privind studiul. 2 Subiect # o persoan care particip voluntar ntr#un studiu clinic, fie c primete produsul

medicamentos de investigat, fie pe cel de control. 2 #nvestigator # un medic responsabil de conducerea studiului clinic ntr#un centru *de investigaie clinic+. 7ac, ntr#un centru de investigaie clinic, studiul este realizat de o ec"ip, investigatorul este conductorul ec"ipei i poate fi numit investigator principal 2 Studiu clinic multicentric # un studiu clinic condus cu respectarea unui singur protocol, dar desfurat n mai mult dec%t un centru i deci de ctre mai mult dec%t un singur investigator, centrele put%nd s fie localizate numai n $om%nia sau n $om%nia i n alte ri. 2 Sponsor # o persoan, instituie sau organizaie responsabil de iniierea, conducerea *managementul+ i/sau finanarea unui studiu clinic. 2 Monitori"area - activitatea de supraveg"ere a evoluiei studiului clinic activitatea care asigur c acesta este condus, nregistrat i raportat n concordant8 cu protocolul, procedurile standard de operare, $egulile de 9un Practic n Studiu Clinic i reglementrile legale n domeniu. 2 .rgani"aie de )ercetare prin )ontract &.))' : (ontract $esearc" ;rganization *($;+ - persoan sau organizaie *comercial, academic sau de alt natur+ contractat de sponsor pentru a realiza una sau mai multe sarcini i funcii n cadrul unui studiu clinic 2 %rodus medicamentos de investigat # forma farmaceutic a unei substane active sau placebo care este testat sau folosit ca referin ntr#un studiu clinic. %rotocol # un document care descrie obiectivul *obiectivele+, proiectul de desfurare, metodologia, consideraiile statistice i *modul de+ organizare ale unui studiu. <ermenul protocol se refer la protocol, la versiunile succesive ale protocolului precum i la amendamentele acestuia. /ro0ura investigatorului # un ansamblu de date clinice i non#clinice privind produsul medicamentos sau produsele medicamentoase investigationale, care sunt relevante pentru studierea produsului su produselor pe subieci umani. Formular de raportare a ca"ului - document destinat nregistr8rii tuturor informaiilor impuse prin protocol despre fiecare subiect, document care trebuie s8 fie trimis sponsorului. Date surs1 - toate informaiile sub form de nregistrri originale i copii autentificate ale nregistr8rilor originale privind constat8ri clinice, observaii sau alte activiti n studiul clinic, necesare pentru reconstituirea i evaluarea studiului. Documente surs1 documente i nregistrri n care sunt coninute datele surs - nregistr8ri originale sau copii autentificate )onsimm2ntul informat

)ot fi acceptate doar rezultatele obinute din studii realizate n conformitate cu 7eclaraia de la =elsin>i, doar dup obinerea consimm%ntului informat. %rincipiile consimm2ntului informat: 2 <rebuie s fie obinut n mod liber de la fiecare subiect nainte de participarea acestuia la studiu 2 &ubiectul este liber s se retrag din studiu n orice moment 2 (onsimm%ntul informat trebuie s fie ntotdeauna aprobat de o (omisie de 6tic 2 &ubiectul nu trebuie constr%ns sau influenat incorect pentru a participa la studiu 2 !nformaia dat subiectului trebuie s fie ntr#un limba? inteligibil pentru acesta 2 &ubiectului trebuie s i se acorde timp suficient pentru a decide dac particip la studiu 2 ,n cazuri de urgen - aparintorul legal/beneficiu clar pentru subiect 2 (azurile de urgen trebuie stipulate clar n protocol i aprobate de (6 )onsimm2ntul informat necesit includerea urmtoarelor informaii pentru pacient: 2 aptul c studiul este o cercetare medical 2 ;biectivul studiului 2 7urata estimat pentru participarea la studiu 2 7escrierea procedurilor care vor fi realizate 2 !dentificarea i descrierea tuturor aspectelor studiului care sunt experimentale 2 $iscurile previzibile sau inconvenientele care pot s apar 2 9eneficiile pe care le poate avea subiectul 2 )rezentarea tratamentului/ procedurilor alternative pentru subiect 2 <oate documentele care permit identificarea subiectului vor fi pstrate confidenial 2 @a documentele medicale ale subiectului vor avea acces i alte persoane *reprezentanii sponsorului, ai autoritilor i ai (6+ 2 (oordonatele de contact ale persoanei cruia subiectul poate pune ntrebri despre studiu i despre drepturile subiecilor inclui n studiu 2 (oordonatele de contact ale persoanei care trebuie anunat n cazul apariiei unui eveniment neateptat n timpul derulrii studiului 2 7ocumentele de consimm%nt informat trebuie semnate i datate personal de ctre subiect

Aspecte bioetice -n studiile controlate cu placebo Aprobarea unui medicament nou, insuficient testat sub aspectul eficacitii sau al profilului sau de siguran, ar reprezenta un risc ma?or pentru sntatea public. 6ste, de asemenea, necesar ca un numr c%t mai redus de subieci s fie expui riscului administrrii unui medicament nou, cu un profil de siguran incert, iar designul i desfurarea studiilor s asigure, pe c%t posibil, prevenirea rezultatelor fals pozitive, fals negative sau cu semnificaie incert.

Studiile controlate cu placebo reprezint studiile n care subiecii primesc fie produsul investigat, fie placebo *o substan inactiv farmacologic+. 9aza de comparaie pentru evaluarea eficacitii i a profilului de siguran pentru noul medicament este reprezentat de o substan inactiv, fapt ce confer: msura absolut a eficacitii substanei investigate discernerea cu precizie a reaciilor adverse *la produsul investigat+ expunere a unui numr minim de subieci, deoarece puterea statistic este mare

A)ermi%nd randomizarea i tratamentul dublu#orb, se realizeaz controlarea tuturor influenelor ce acioneaz asupra cursului actual sau aparent al bolii, altele dec%t cele cauzate de aciunea farmacologic a medicamentului testatB *6C6A, .DDD+. 7intre aceste influene, amintim: cursul natural al bolii ateptrile subiectului sau ale investigatorului alte elemente supuse subiectivismului, precum evaluarea diagnosticului sau a simptomatologiei. 7ezavanta?ele studiilor controlate cu placebo sunt de asemenea multiple i trebuie avute n vedere n evaluarea balanei risc#beneficiu a acestui tip de design. 7eclaraia de la =elsin>i reprezint un cod etic internaional pentru cercetarea medical care implic subieci umani. )oziia autorilor acesteia n ceea ce privete utilizarea placebo a evoluat n timp, astfel nc%t: 2 -n anul 3445, utilizarea placebo era permis doar n studiile n care metodele diagnostice sau terapeutice nu erau dovedite. <oi pacienii trebuiau s beneficieze de cea mai bun metod diagnostic i/sau terapeutic existent. $espectarea strict a acestor indicaii fcea c singurele studii acceptate s fie cele de tip Eadd#onB. -n anul 6777, noile metode trebuiau testate n comparaie cu cele mai bune metode profilactice, diagnostice sau terapeutice existente. 1tilizarea placebo era permis atunci c%nd nu existau metode profilactice, diagnostice sau terapeutice dovedite pentru indicaia respectiv. -n 6776, placebo devine etic acceptabil c"iar i atunci c%nd exist tratament dovedit, atunci c%nd utilizarea sa este necesar din motive metodologice riguroase din punct de vedere tiinific, iar subiecii participani la studiu nu sunt expui unui risc crescut de vtmare ireversibil *Forld Cedical Association 7eclaration of =elsin>i, .DD0+. 6xist numeroase metode de minimizare a riscurilor expunerii la tratamentul cu placebo n cadrul studiilor clinice: 2 informarea corect, posibilitatea retragerii n orice moment a consimm%ntului de

participare la studiu de pacient fr a oferi nici o explicaie/ posibilitatea retragerii n orice moment a pacientului din studiu atunci c%nd investigatorul consider c aceasta este n interesul pacientului 2 selecionarea adecvat a participanilor la studiu *pe criterii de stabilitate clinic, excluderea celor cu risc cunoscut de "eteroagresivitate sau suicid etc.+ 2 mprirea pe grupe terapeutice astfel nc%t un numr c%t mai mare de pacieni s primeasc tratament activ, cu o mai redus posibilitate de a primi placebo 2 msuri de protecie pe perioada desfurrii studiului precum: stabilirea unei persoane de contact din antura?ul imediat al bolnavului *supraveg"etor+, permiterea unor medicamente concomitente adecvate pentru simptomatologia tranzitorie, limitarea duratei tratamentului cu placebo la strictul necesar, monitorizarea atent cu identificarea rapid a semnelor de agravare a bolii, un prag intervenional sczut cu iniierea rapid a medicaiei active

7intre alternativele metodologice la studiile controlate cu placebo, amintim: G. Studiile cu comparator activ *de non#inferioritate+. &e administreaz substana de investigat n paralel cu un medicament cu aciune cunoscut. )rincipalele probleme legate de acest tip de design sunt: dificultatea de identificare # uneori # a unui control activ aprobat pentru indicaia respectiv necesit un numr mai mare de subieci n comparaie cu studiile controlate cu placebo *pentru c diferena ateptat ntre substana investigat i comparatorul activ este mai mic dec%t aceea dintre substana investigat i placebo, iar pentru a detecta o diferen mai mic, este nevoie de un numr mai mare de subieci+. .. Studiile de tip 8add$on9 sunt studii placebo controlate n care subiecii primesc n acelai timp i tratament standard. Acest tip de design reprezint norma recomandat pentru studiile pe epilepsie, cancer, insuficiena cardiac sau alte afeciuni grave. 6valuarea mecanismului de aciune pentru produsul investigat este foarte dificil. ; posibil variant a acestui design este cunoscut sub denumirea de Estudiu prin nlocuireB, constituit dintr#o etap iniial de tip Eadd#onB, dup care tratamentul standard se ntrerupe i se urmrete evoluia sub tratament cu produsul investigat n comparaie cu cea sub control activ sau cu placebo. H. Studiile cu comparator e(tern *definit # control istoric sau nedefinit # bazat pe cunotinele medicale asupra evoluiei bolii respective+, ca i studiile controlate n funcie de statusul anterior nceperii tratamentului *EbaselinecontrolledE+ sunt n general considerate ca av%nd o slab validitate. Acest tip de design poate fi acceptabil doar n situaiile n care evoluia bolii are un nalt nivel de predictibilitate, iar evaluarea variabilelor este obiectiv *6C6A, .DDD+. 0. Studii -n care grupul control nu prime0te tratament &activ sau placebo' # necesare atunci c%nd realizarea unui design de tip dublu#orb nu este posibil *de exemplu, n cazul tratamentelor cu toxicitate uor recognoscibil+.