Markerii tumorali n

laboratorul clinic
Prof. dr. Minodora Dobreanu
Incidena
cancerului
10 milioane cazuri noi /an
(prognoza OMS n urmatorii
20 de ani: cretere la 15
milioane cazuri noi /an)

7 milioane decese /an
(prognoza OMS n urmatorii
20 de ani: cretere la 10
milioane decese /an)

1. Clarificarea definiiei antigenelor tumorale
2. Clarificarea definiiei markerilor tumorali
3. Semnificaia unor markeri frecvent uzitai:
AFPCEAPSA / fPSACA125CA19-9,
CD 15-3, CA 72-4, TPA, proteinele Bence-
Jones, Feritina
4. Reguli de baz n testarea markerilor
tumorali in practica clinic
Ce i propune cursul ! ?
1. Antigene tumorale
TSA-Tissue Specific Ag - Antigene care aparin doar
celulelor tumorale
TAA-Tissue Associated Ag - Antigene care aparin i
celulelor normale

Dei nu toate celule neoplazice dispun de markeri deosebii
de cei fiziologici, la majoritatea pot fi identificate structuri
antigenice diferite, numite neoantigene. Aceste structuri
pot fi nirate n urmtoarele 2 grupe:


Antigenele retrogenetice: n condiii fiziologice ele sunt
exprimate exclusiv pe suprafaa celulelor embrionare,
dar nu i a celor de dup natere antigene oncofetale
(-fetoproteina (AFP) i antigenul carcinoembrionar
(CEA); pot reapare dup natere
Antigenele de difereniere: apar numai ntr-o faz
determinat a maturaiei unor serii celulare (elementele
imature din leucemii).

Antigenele de difereniere
Pentru leucemii acute:
LLA: CD10 (CALLA)-forma comun; CD19, TdT(n) *- forma null
LLA cu preB: CD19, lanuri m libere intracitoplasmatic
LLA cu T: CD3 (citoplasmatic), CD7, TdT(n)
LMA: CD13, CD33, mieloperoxidaza
* Terminal deoxynucleotidyl transferase (nuclease)

Pentru leucemii cronice:
LLC cu B: CD19, CD21, CD5, CD23
Sindromul Sezary: CD3, CD4
LLC cu T: CD3, CD8


TdT-CD34-HLADR-CD19-CD10-CD79b-cy m Ig-FMC7-CD5-CD23-CD22-sIg-CD38
Markerul tumoral este substana produs de ctre un esut tumoral, care
rmne n / pe celula productoare (markeri celulari, de ex. crz Ph, p53,
receptori hormonali) sau este secretat n umorile nconjurtoare (markeri
umorali / solubili n lichide biologice) i a crei identificare / dozare este
util in diagnosticul sau management-ul clinic al afeciunilor canceroase.
2. Markeri tumorali - definiie
a) 1846 - proteina Bence Jones a fost descris ca marker pentru
mielomul multiplu
b) 1930 - gonadotropina chorionic (hCG) a devenit un test
standard, iniial n diagnosticul i apoi n monitorizarea
choriocarcinomului
c) 1963 - AFP a fost identificat ca marker pentru carcinomul
hepatoceluar (Tatarinov)
d) 1965 - CEA a fost identificat ca antigen oncofetal i exploatat
clinic (Gold i Freedman).
e) din 1975 tehnica anticorpilor monoclonali este folosit pentru
a descoperi noi markeri tumorali (Kohler si Milstein)
2. Markeri tumorali - istoric
a. screening populaie la risc (Calcitonina in familii cu
afeciuni neoplazice endocrine multiple tip 1, AFP la pacienii
cu ciroze hepatice alcoolice - risc nalt de carcinom
hepatocelular)
b. diagnosticul tumorilor, pentru completarea
simptomatologiei clinice (5 HIAA urinar n sindr.
carcinoide)
c. stabilirea prognozei (n unele cazuri, concentraia
markerului este n strns relaie cu masa esutului tumoral)
d. monitorizarea rspunsului la tratament chirurgical,
chimioterapic sau radioterapic
e. stabilirea recurenei / recderii / metastazrii
2. Markeri tumorali - utilitate
Efectuat din snge sau alt lichid uor de prelevat, cu
rezultat pozitiv doar pentru pacienii cu cancer
(SPECIFICITATE), corelat cu stadiul i rspunsul la
tratament (SENSIBILITATE), uor de msurat i
reproductibil.
2. Marker-ul tumoral ideal
NU EXIST MOMENTAN Markeri Tumorali IDEALI !!
Tumora
Prezent Absent Total
Rezultatele
testrii
markerului
tumoral
Pozitiv
RP
(Real
pozitiv)
FP
(Fals
pozitiv)
RP+FP
Negativ
FN
(Fals
negativ)
RN
(Real
negativ)
FN+RN
Total
RP+FN FP+RN
Se=[RP/(RP+FN)]x100
Sp=[RN/(RN+FP)]x100
100
cancer de cazurilor al total nr.
tumorali markerilor ale anormale valori cu cazurilor nr.
Se
2. Marker-ul tumoral ideal
100
cancer fr cazuri total nr.
tumorali markerilor ale normale valori cu cazurilor nr.
Sp
100
anormale cu valori cazurilor al total nr.
reale anormale cu valori cazurilor nr.
VPP
100
normale cu valori cazuri de total nr.
reale normale cu valori cazurilor nr.
VPN
Sensibilitatea (Se) unui test diagnostic - este
probabilitatea ca un individ bolnav s aib
rezultatele testului pozitive:
Specificitatea (Sp) unui test diagnostic - este
probabilitatea ca un individ fr boala respectiv
s aib rezultatele testului negative:
Rata fals negativ (RFN) - este probabilitatea ca un individ bolnav s aib
rezultatele testului negative:
RFN=[FN/(FN+RP)]x100
Rata fals pozitiv (RFP) - este probabilitatea ca un individ fr boala respectiv
s prezinte rezultate pozitive ale testului:
RFP=[FP/(FP+RN)]x100
Valoarea predictiv pozitiv (VPP), sau probabilitatea posttest, este
probabilitatea ca un individ cu valori pozitive ale testului s prezinte boala
(~ Sp crescut a testului):
VPP=[RP/(RP+FP)]x100
Valoarea predictiv negativ (VPN) - este probabil. ca un individ cu valori
negative ale testului s nu aib boala (~ Se crescut a testului):
VPN=[RN/(RN+FN)]x100
Acurateea global a testului (AG) - este probabilitatea global ca valorile
pozitive sau negative ale testului s identifice corect prezena/absena
bolii:
AG=[(RN+RP)/(RN+RP+FN+FP)]x100
2. Marker-ul tumoral ideal -
caracteristici
2. Caracteristicile unui marker
tumoral ideal
sensibilitate 100% - capacitatea de a identifica toi
pacienii cu tumor, n stadiu ct mai precoce;
specificitate 100% - capacitatea de a discrimina
ntre indivizii sntoi i cei cu neoplazii;
specificitate de organ capacitatea de a localiza
tumora;
corelaie ntre concentraia seric a markerului i
stadiul tumorii;
capacitatea de a indica modificrile induse de
tratament;
capacitate prognostic n funcie de concentraie.
Valoarea cut off: este valoarea concentraiei la care
sensibilitatea i specificitatea metodei sunt optime.
De obicei corespunde concentraiei la care
specificitatea este de minimum 80%
A. Antigene oncofetale CEA i AFP

B. Carbohidrai CA 15-3, CA 19-9, CA 125, CA 72-4,
TPA, PSA
C. Hormoni hCG, Calcitonina

D. Proteine non-oncofetale Tireoglobulina, Feritina,
b2-mg, S-100, Bence Jones
E. Enzime NSE, TK
F. Markeri genetici p53
3. Markeri tumorali clasificare
utilitate n practica clinic
n viaa embrionar se produce n pancreas i n tractul gastro-intestinal.
Este o glicoprotein complex 180 kD cu 45-60% carbohidrai, fixat n
membrana celulei neoplazice (de unde se elibereaz n snge)
S-au descris cel puin 6 epitopi (heterogenitatea se datoreaz coninutului
variabil n glucide)

Valori normale serice: 0-4,6 ng/ml, Fumtori : < 10 ng/ml
Timpul de njumtire n ser : 1-2 sptmni

Valori crescute se ntlnesc n carcinoame ale tractului gastro-intestinal:
colo-rectal, pancreatic, gastric i pulmonar, mamar, cervical, ovarian.
n urin, concentraii de peste 35 ng/ml (dac infecia urinar este
exclus) poate indica un carcinom al vezicii urinare
valori crescute n lcr, apar n metastaze cerebrale
3A. Antigene oncofetale CEA
Tumori primare Se (%)
Carcinom pulmonar cu celule mici 60-70
Carcinoame pulmonare altele
dect cele cu celule mici
75-85
Cancer mamar preoperator (T3)
Cancer mamar postoperator
40-95
75-85
Ficat 30-40
Pancreas 30-40
Carcinom colo-rectal preoper.
Carcinom colo-rectal postoper.
10-85
65-75
Vezic urinar <10
Prostat <10
Ovar 20-30
Tiroid <10
Cap, gt 60-80
3A. Antigene oncofetale CEA
Sensibilitatea n tu. primare i secundare
Locul metastazei Se (%)
Multiple 87
Ficat 71
Oase 57
Plmni 56
Peritoneu 33
Sistem limfatic 11
Se/Sp sunt modeste nu se poate
utiliza n scop de screening
Concentraia plasmatic a markerului
se coreleaz destul de slab cu masa
tumoral
Persistena valorilor patologice
postoperator indic o tumor rezidual
Este o glicoprotein de origine oncofetal, cu masa molecular 70 kD
(conine 4% carbohidrai), sinteza ei fiind suprimat la adult.
n cursul vieii intrauterine se formeaz n sacul vitelin, iar mai trziu n
ficat i tract gastro-intestinal (sinteza max - n spt 14-20), fiind o protein
plasmatic; n serul mamei concentraia max este atins n spt 35-38).

Valori normale: < 5 ng/ml (< 3,5 U/ml) la adult
2-5 mg/ml la ft, < 500 ng/ml la femeia gravid
Raportul normal al concentraiei de AFP n :
serul fetal : lichidul amniotic : serul matern = 10.000 : 100 :1

Timpul de njumtire: 5 zile

Valori crescute (peste 500 ng/ml): carcinom hepatocelular (poate fi utilizat
i pentru screening la persoane AgHBs+), testicular,
moderat crescute: n neoplazii testiculare, ovariene, retro-
peritoneale, mediastinale i n boli non-maligne: hepatita alcoolic, ciroza
hepatic, hepatita acut viral, hepatita cronic activ
3A. Antigene oncofetale AFP
3A.Sensibilitatea AFP n diverse
afeciuni tumorale i non-
tumorale
AFP ng/ml <10 10-215 215-7500 >7500
Persoane sntoase ~100%
Ciroza hepatic/hepatita ~80% ~15% ~5%
Carcinoame extrahepatice
cu metastaze hepatice
~65% ~30% ~5%
Carcinoame primare
hepatocelulare
~5% ~10% ~35% ~50%
CA 125 (1981) este o glicoprotein cu masa molecular de 200 kD,
produsul genei MUC16, prezent n 80 % din carcinoamele ovariene
nemucinoase (seroase, nedifereniate).
Este prezent n epiteliul: ovarian, pancreas, vezica biliar, stomac, bronhii,
rinichi, colon. Se gsete n cantiti crescute n lichidul amniotic, laptele i
serul femeilor nsrcinate.

Valori normale: 0-35 U/ml.
Interval de grani: 35-65 U/ml.
Timpul de njumtire n ser: 2-6 zile.

Sensibilitatea n stadiile I i II este n medie de 65%; n stadiile III si IV de
85%

n cazul tu mucinoase (10% din carcinoamele ovariene), sensibilitatea este
mic; este mai sigur combinarea CA 125 cu CA 72-4
3B. Antigene carbohidrai CA
CA 125
Cauza frecvent a rezultatelor fals pozitive este
endometrita, diabetul zaharat, ciroza hepatic,
insuficiena renal cronic.

Este indicat mai ales pentru monitorizarea
evoluiei bolii i a terapiei. Dac nivelul CA 125
rmne n mod constant peste 100U/ml i/sau dac
dou testri succesive (la 1-2 spt. interval) arat
o cretere cu 50% a concentraiei acestui marker,
atunci probabilitatea ca boala s fie progresiv
este de > 90%.
Ag gastro-intestinal CA 72-4
Este o GP (400 kD), identificat cu 2
AcMo (CC49, B72.3). Este prezent n:
stomac, ovare, celule epiteliale
pulmonare.

Valori normale: 0-8 ng/ml.
Timp de njumtire: 4-6 zile

Este indicat n carcinom colo-rectal,
gastric, ovarian, endometrial, mamar i
adenocarcinom pulmonar.

Exist o corelaie mai exact ntre CA
72-4 i stadiile bolii, comparativ cu
valorile CEA i CA19-9.

CA 72-4 poate fi folosit pentru
monitorizarea carcinomului gastric
postoperator pentru c indic
devreme recidiva bolii.
Tumori Sensibilitate (%)
Gastric 78
Ovarian (mucinos) 82
Pulmonar (altele
dect cu celule mici)
72
Boli benigne Valori crescute (%)
Stomac 4
Ovar 4
Dup menopauz 3
Ag gastro-intestinal CA 19-9
Este un gangliozid, prezent numai la persoanele cu
antigenele de grup sanguin Lewis prezente.
Persoanele cu grup sanguin relativ rar, Lewis -
(3-5% din populaie) nu dispun de sialyl-
transferaza necesar pentru sinteza CA19-9. La
aceste persoane CA19-9 rmne la valori foarte
sczute, chiar dac este prezent o neoplazie.
La astfel de persoane markerul tumoral
recomandat este CA 50.

CA19-9 este prezent n celulele epiteliale i
mucoase: pancreas, stomac, intestin

Valori normale: 0-37 U/ml.

Timp de njumtire: 4-6 zile.

Intervalul de grani: 37-100 U/ml poate fi
ntlnit att la persoane cu boli benigne, ct i
cu boli maligne. Valori > 63 U/ml: probabilitatea
ca boala s fie de natur malign este de 95%

CA19-9 este markerul de prim linie n carcinomul
pancreatic. n alte boli maligne prezint o
sensibilitate mai sczut
Sensibilitatea CA 19-9 n diverse
afeciuni tumorale

Tumorile Sensibilitate
(%)
Pancreas 70-95
Ci biliare 55-75
Colon 60
Ficat 50
Stomac 60
Plmni 15
Glanda mamar 14
Specificitatea CA 19-9

Boala Valori crescute
(%)
Ciroz hepatic 12
Colecistit 25
Pancreatit 18
Apendicit 11
Hernie 3
Este o mucin (GP) polimorf epitelial
(300 - 450 kD)

A fost identificat cu 2 Ac Mo diferii:
1. 115 D8 (obinut prin imunizare cu lipide
din laptele uman) i
2. DF3 (prin imunizare cu membrana
celulelor din cc mamar).

Valori normale: 0-22 U/ml
Timpul de njumtire: 4-6 zile

Peste 40 U/ml probabilitatea neoplaziei
este de 80%.

Are o sensibilitate semnificativ mai mare n
comparaie cu CEA n detectarea cc
mamar aflat n diferite stadii

CA 15-3
Sensibilitatea CA 15-3 i CEA n
diverse stadii ale cc mamar

Stadiul
bolii
CA15-3 >
25 U/ml(%)
CEA >
5 U/ml(%)
T1
T2
T3+T4
25
32
35
9
11
14
Media: 30 11
Meta
Locale
Osoase
Hepatice
46
79
79
12
44
75
Media: 69 41
CA 15-3
CA 15-3 este folosit pentru monitorizare
postoperatorie, pentru c indic recidiva cu cteva
luni nainte ca diagnosticul clinic s fie posibil.

Lead time este perioada de timp care trece de la
prima cretere a concentraiei markerului i pn
cnd detectarea clinic a recderii devine posibil.

Valoarea CA 15-3 n monitorizarea postoperatorie

Cut-off
(U/ml)
Valori crescute nainte
de diagnostic clinic (%)
Valori n momentul
diagnosticului (%)
Lead time
maxim (luni)
25 70 76 9
40 63 76 7
Specificitatea CA 15-3
Concentraia CA15-3 n alte boli benigne i maligne
U/ml >22 >25 >30 >35 >40 X +/- DS
Persoane
sntoase%
9,4 5,5 1,3 0,5 0,09 13,3+/-6
Hepatita acut % 63 50 38 25 0 24,7+/-10
Hepatita cronic % 57 43 29 29 14 25,4+/-13
Ciroz % 39 39 31 27 23 26,8+/-19
Boli maligne
Stomac % 14 7 7 7 7 20,5+/-30
Ficat % 36 28 21 14 14 44,2+/-124
Pancreas % 80 80 70 70 50 51,2+/-53
Prostat % 100 50 30 28 20 26,2+/-11
Plamni % 71 71 60 53 40 63,6+/-76
Ovare % 66 64 55 39 34 59+/-64
Antigenul polipeptidic tisular
(Tissue Polypeptide Antigen) - TPA
Este un antigen asociat tumorilor universal,
deoarece prezint valori crescute
indiferent de locul tumorii.
Este un polipeptid cu masa molecular de
180 kD, fiind de fapt un amestec de
citocheratine:
Citocheratina 19 - 44%;
Citocheratina 18 - 36%;
Citocheratina 8 - 20%.
Este prezent n: esuturile fetale, placent,
epiteliul organelor cavitare.
Valori normale n ser: 0-90 U/l, iar n urin:
< 500U/l
Timp de njumtire: 1 zi
TPA este sintetizat n faza S a ciclului
celular i concentraia TPA se coreleaz cu
proliferarea tisular.
Poate fi identificat n urin, saliv, lichidul
de lavaj bronho-alveolar, ascit. Aceste
determinri sunt de multe ori mai valoroase
dect determinrile din ser.
Sensibilitatea TPA n
diverse tumori maligne
Localizarea tumorii Se (%)
Plmni - cu celule mici 90-95
Plmni - altele dect
cele cu celule mici
90-95
Mamar preoperator
postoperator
40-95
75-85
Ficat 80-90
Pancreas 80-90
Colon, rect
Preoperator
Postoperator

10-85
70-80
Vezica urinar 80-90
Prostat 80-90
Ovar 80-90
Tiroid 40-60
Cap, gt 60-80
Antigenul polipeptidic tisular - TPA

Plamn Colon / rect Vezica Sn
TPA ++++ ++++ ++++ ++++
CYFRA 21-1 ++++ + + +
CEA ++ +++ ++ +
NSE +++ + + +
CA 15-3 + + + ++
CA 19-9 + ++ + +
Sensibilitate (%):+ = 0-20 , ++= 21-40 , +++ = 41-60 , ++++ = 61-80
Sensibilitatea TPA n comparaie cu ali markeri n cteva tumori frecvente
Specificitatea este medie / slab. TPA crete frecvent n inflamaii, infecii
respiratorii, diabet, hepatit, pancreatit, ciroz hepatic. Este folosit i
singur n acele cazuri n care nu exist ali markeri specifici (ex. tumorile
vezicii urinare). Combinat cu ali markeri tumorali, poate crete
semnificativ eficacitatea diagnostic. n contrast cu ceilali markeri, a
cror concentraie se coreleaz cu masa tumoral, TPA indic activitatea
actual a tumorii, de aceea mai este numit i antigen de proliferare.

Antigenul specific prostatic
(Prostate-Specific Antigen)- PSA
Este o glicoprotein cu masa molecular de 36 kD (Wang et al 1977),
sintetizat de celulele epiteliale prostatice i secretat n lichidul
seminal.
Valori normale: 0-2,5 ng/ml, iar cut-off: 3 ng/ml
Timp de njumtire: 1-2 zile.
Valori crescute apar n boli benigne (prostatit, hipertrofie de
prostat) i n carcinom de prostat.
In intervalul 4-10 ng/ml, pentru excluderea dg de hipertrofie
benign, se recomand dozarea free PSA
Este un marker specific de organ, care poate fi folosit i pentru
screening-ul grupelor de risc (brbai cu vrste cuprinse ntre 50-70
ani), mai ales n asociere cu tueul rectal
PSA poate fi folosit i pentru monitorizarea terapiei i detectarea
recidivelor.
3C. MARKERI TUMORALI
HORMONI
Sinteza de hormoni peptidici este o trstur
comun a celulelor canceroase. Cele mai multe
studii se refer la cancerul bronic: 10% din
pacienii cu aceast boal prezint sintez ectopic
de hormoni.
Tumorile celulelor APUD (amine precursor uptake
and decarboxylation) - APUD-oamele au o
activitate intens de sintez hormonal.
Aceste tumori sunt: cancerul bronic cu celule mici,
carcinoidul, carcinomul celulelor Langerhans
(insulinomul)
Sintez ectopic de hormoni n tumori
TUMORI HORMONI
APUD-oame
Cancer bronic cu celule mici
Carcinoid
Tumorile celulelor insulare
(pancreas)

ACTH, Lipotrofina (LPH)
Serotonina, Vasopresina (ADH)
Calcitonina, PTH, Gastrina,
(Insulina, Glucagon)
Non APUD-oame
Plamni- carcinom epidermoid i
adenocarcinom
Calcitonina, PTH, STH, Prolactina,
Insulina, Glucagon
Cancer mamar hCG, HPL, Calcitonina, PTH, ACTH
Carcinoidul
Tumor din grupa APUD-oamelor, se dezvolt din
celulele enterocromafine n tractul gastrointestinal,
pancreas, ci biliare = sistem de celule cu
caracteristici histochimice i raspndire heterogen,
cu rolul de a sintetiza amine biogene: dopamina i
noradrenalina.
Produsul cel mai caracteristic al acestor tumori este
serotonina (5-hidroxitriptamina). Metabolitul
serotoninei, acidul 5-hidroxiindolacetic (5 HIAA)
este excretat n urin. Determinarea acestui
metabolit este un test indispensabil pentru
diagnosticul biochimic al carcinoidului > 25mg /24 ore
(atenie la recoltarea Urinei: paracetamol, banane,
alune - 5 HO-Indol).
Este un hormon GP heterodimeric (cu dou subuniti:
a i ) produs n mod normal de ctre trofoblatii
placentari; este detectabil dup aprox 1 sptmn de
la nidare i crete exponenial (dublndu-i
concentraia la 1,5-2,5 zile).

Determinarea hCG este utilizat de obicei pentru
confirmarea sarcinii i evaluarea tumorilor
trofoblastice.

A fost introdus n screening-ul matern, valori
crescute fiind asociate (+AFP +E3) cu riscul crescut
de sindrom Down, Eduards
Human Chorionic Gonadotropin - hCG
Human Chorionic Gonadotropin - hCG
Valori normale:
la brbai i la femei < 5 U/l
la femei n menopauz < 10 U/l.

Valori crescute: Identificarea n afara sarcinii este
caracteristic tumorilor trofoblastice, n particular
coriocarcinomului i tumorilor cu celule germinale ale
testiculului (seminoame) i ovarului, rareori n carcinoame
mamare, pulmonare, adenocarcinomul gastric i pancreatic
(uneori nsoite de ginecomastie).
Exist o corelaie destul de bun ntre nivelul acestui marker
i masa tumoral, determinarea putnd fi utilizat pentru a
monitoriza rspunsul la tratament i eventualele recderi.
Determinarea este util i pentru screening-ul femeilor cu
mol hidatiform, n sensul depistrii transformrii acesteia n
coriocarcinom.
Calcitonina este secretat de celulele parafoliculare C ale
tiroidei. Efectul principal este de scdere a calciului seric,
prin inhibarea resorbiei osoase i stimularea eliminrii urinare
a calciului.

Creterea concentraiei serice a calcitoninei apare n variate
situaii patologice, incluznd sindroamele mieloproliferative.

Una dintre cele mai importante proliferri maligne nsoite de
sinteza exagerat de calcitonin este carcinomul medular tiroidian.

Valori normale:
< 0.150 ng/ml la brbai
< 0.100 ng/ml la femei
Calcitonina
3D. Peptide: lanurile uoare, Tireoglobulina,
Feritina, b2-mg, Proteina S-100
Proteina(/-ele) Bence Jones

Este considerat primul marker tumoral (cunoscut din 1846:
nclzirea la 60C -> pp--100C dizolvare -> re pp prin
rcire)

Se utilizeaz doar din 1960, cnd a fost identificat natura
monoclonal a acestora (lanuri uoare libere k sau l).

50-80% dintre pacienii cu mielom multiplu au BJ+. Mai puin
frecvet, apar ns i n alte tipuri de maligniti:
limfoame,
leucemii cu Ly B,
sarcom osteogen,
insuficiena renal cronic
Tireoglobulina
Funcia acestei glicoproteine este aceea de a transporta hormonul
tiroidian n timpul sintezei i acumulrii acestuia n tiroid.
Tireoglobulina crete la majoritatea bolnavilor cu carcinom tiroidian,
de aceea aceast protein este folosit ca marker al cancerului
tiroidian. Cea mai mare sensibilitate diagnostic o are n tumorile
tiroidiene difereniate (>90%).
Nu exist date suficiente despre sensibilitatea i specificitatea
tireoglobulinei n tumorile nedifereniate.
Nu exist nici o corelaie ntre valorile tireoglobulinei i carcinomul
medular tiroidian.
Concentraia tireoglobulinei crete i n alte boli tiroidiene: tiroidite,
noduli tiroidieni benigni.
Tireoglobulina este important mai ales n monitorizarea evoluiei
cancerului tiroidian: este folosit n asociaie cu scintigrafia sau o
poate chiar nlocui.
Valori normale: 0-75 ng/ml. Valori peste 500 ng/ml sunt observate n
metastaze osoase sau pulmonare.
Feritina
Proteina responsabil de depozitarea fierului cu o mas
molecular de 440 kD
Feritina este denumirea a 20 de izoferitine. Izoferitinele
sunt alctuite din combinaia a trei subuniti:
H caracterizeaz izoferitinele acide;
L caracterizeaza izoferitinele alcaline;
HL izoferitine mixte n cord i ficat.

n esuturile tumorale se gsesc mai ales izoferitinele acide.
n caz de exces de fier, esuturile tumorale sintetizeaz
subuniti H, iar esuturile normale subuniti HL.
Valori normale:
Brbai: 18-440 ng/ml.
Femei: nainte de menopauz: 8-120 ng/ml, dup menopauz: 30-
300 ng/ml.
Nou-nscut < 600 ng/ml.
Valori crescute: inflamaii, tumori, talasemie, sideroblastoz,
hemocromatoz, hepatopatii;
Valori sczute: sideropenie, sindrom nefrotic, sindrom
malabsorptiv, graviditate.
n urmtoarele neoplazii feritina crete n 40-70% din cazuri:
leucemia acut; limfom Hodgkin; carcinom pulmonar; carcinom
de colon; carcinom hepatic; carcinom de prostat.
2 microglobulina
Este o protein mic 11,8 kD, alctuit din ~100 de aminoacizi,
identic cu lanul uor al antigenului de histocompatibilitate
leucocitar HLA clasa I-a. Se gsete pe membranele tuturor
celulelor difereniate.
Este prezent n lichidele biologice n concentraie sczut (ser,
urin, saliv, lcr, etc). Este eliminat de rinichi n proporie de
98%.
Valori normale:
ser: 1,2-2,5 mg/l;
urin: 0,02-0,3 mg/l (pH-ul acid < 6, o distruge!);
LCR: 0,8-1,8 mg/l.
Timp de njumtire: 40 minute.
Cauzele creterii b-2-microglobulinemiei:
sinteza crescut;
distrugerea celulelor / turn-over crescut n celulele sistemului imun;
scderea ratei filtrrii glomerulare.

n cazul tumorilor, concentraia b-2-mg crete datorit sintezei
crescute n esutul tumoral, dar poate crete i datorit inflamaiei
sau alterrilor suferite de esuturile din jurul tumorii.
Creterea concentraiei b-2-mg nu este specific tumorilor; apare
i n inflamaii, n boli renale, hepatice, infecii, SIDA etc.
Sensibilitatea b-2-mg n
diagnosticul diverselor tumori
Tumori Sensibilitate
Pulmonar 42 %
Mamar 40 %
Colo-rectal 52 %
Gastric 57 %
Pancreatic 75 %
col uterin 57 %
Limfom Hodgkin 48 %
Limfom nonHodgkin 62 %
LLC 69 %
Proteina S-100
Este o protein astroglial cu o mas
molecular de 21 kD, cu capacitatea de a
lega calciul, alctuit din 2 subuniti (,
b) care se cupleaz n forme homo- i
heterodimere.
Este prezent n:
bb - celule gliale i celule Schwann;
b - celule gliale;
aa - muchi striai (cord, rinichi).

Testul S-100 msoar izoformele bb i b
n ser i LCR. Valori normale: < 0,3 g/l.
Proteina S-100 detecteaz cu o mare
sensibilitate bolile sistemului nervos
central. Ca marker tumoral este folosit
n:
tumori primare i metastaze (neurinom,
glioblastom, astrocitom, meningiom);
monitorizarea melanomului.

Nivelul S-100 se coreleaz exact cu
stadiul clinic al melanomului i este folosit
ca factor de prognostic i pentru
monitorizarea terapiei melanomului.
Concentraia
S-100 (g/l)
Supravieuire la
3 ani (%)
< 0,3 85%
0,3-0,6 50%
> 0,6 10%
Valoarea prognostic a S-100
3E.Enzime
Celulele canceroase au o activitate
enzimatic diferit att cantitativ, ct i
calitativ.
LDH, Amilaza, CK, g-GT, nu sunt utile pentru
diagnosticul primar al tumorilor, dar sunt
utilizate pentru monitorizarea terapiei i
evoluiei bolii, ca markeri de linia a doua
Cteva enzime i izoenzime ns, pot fi
folosite i ca markeri tumorali de prim linie
3E.Enzime markeri tumorali: NSE
Enolaza neuronspecific - NSE 87 kD, este o
enzim citoplasmatic cu rol n metabolizarea
intracelular a glucozei, prezent n toate
celulele organismului.

Are trei subuniti: , b, g prezente
ntotdeauna n forme dimere. Formele , gg
i g sunt prezente n neuroni, celule neuro-
ectodermale i trombocite.

Valori normale: 0-13 ng/ml

Tumorile nsoite de difereniere neuro-
endocrin (neuroblastom, carcinom pulmonar
cu celule mici) secret n snge o cantitate
nsemnat de NSE ca rezultat al distrugerii
celulare intense.

Cea mai important indicaie a NSE:
monitorizarea evoluiei i terapiei cancerului
pulmonar cu celule mici (indic foarte precis
eficacitatea chimioterapiei dac dup 48
ore de terapie nu se observ o cretere
semnificativ n activitatea NSE, atunci
tumora este rezistent la tratament)
Sensibilitatea NSE n diagnosticul
tumorilor nsoite de difereniere
neuro-endocrin
Tumori Se (%)
Neuroblastom 97
Carcinom pulmonar
cu celule mici
83
APUD-oame 74
3E.Enzime markeri tumorali:
dezoxi Timidin-kinaza - dTK

Enzima dTK (dezoxi timidin kinaza) catalizeaz fosforilarea
dezoxi timidinei la dT monofosfat.
n celulele organismului uman exist trei izoenzime de TK.
Izoenzima TK1 exist n cantiti crescute n celulele care
prolifereaz intens i n celulele maligne. Astfel, TK arat
activitatea proliferativ (ca i TPA).
Valori normale: 0-5 U/l.
Activitatea enzimatic se coreleaz cu gravitatea bolii; poate fi
folosit pentru stadializarea bolii i alegerea tratamentului,
precum i pentru evaluarea eficacitii terapiei. TK este folosit
mai ales n boli limfoproliferative (limfom Hodgkin, limfom
nonHodgkin, leucemie acut i cronic, mielom), tumori cerebrale,
carcinom pulmonar cu celule mici, cancer mamar
TK crete i n cteva boli virale (virus herpetic, citomegalic,
HIV). Este folosit i pentru monitorizarea acestor boli.
Oncogene
= gene care atunci cnd sunt exprimate anormal de intens
sau cnd sufer mutaii, contribuie la transformarea unei
celule normale ntr-o celul canceroas (angajat n
mitoz necontrolat).

3F. Markeri Genetici
Exist trei membri ai familiei de oncogene
Ras: H-Ras-1, K-Ras-2, N-Ras
3F. Markeri Genetici Oncogene Ras, Raf
Gene supresoare tumorale

Inhib sau frneaz creterea celular i ciclul
celular, prevenind dezvoltarea tumorilor

Mutaii ale acestor gene determin ignorarea din
partea celulei a unuia sau mai multor componeni ai
reelei de semnale inhibitorii, nlturnd frnele
ciclului celular, ceea ce conduce la o cretere celular
necontrolat - cancer.

1. p53 = Proteina citopl. supresoare a
creterii tu, monitorizeaz
integritatea ADN n timpul
diviziunii celulare (poate opri /
ncetini ciclul celular n faza S,
pentru a permite repararea ADN)
2. n caz de leziuni ireparabile,
declaneaz apoptoza celulei (prin
scderea expresiei Bcl-2)
3. Gena codificatoare p53 este
inactiv sau lipsete la peste 50%
din celulele canceroase

Gena supresoare p53 a
dezvoltrii tumorilor crz 17p13.1
Recomandri pentru utilizarea
Markerilor pentru dg. Cancerului de sn
CA 15-3 nu se utilizeaz ca i marker de screening de mas
(Se )
Determinarea receptorilor pentru Estrogen / Progesteron
este recomandat pentru a aprecia raspunsul la terapie
hormonal
Determinarea CD 15-3 i CA 27.29 sunt utile pentru
detecia precoce a recurenei la pacientele clinic
asimptomatice, dup tratament n std II i III
Determinarea CA 27.29 este utilizat doar in monitorizarea
pacientelor aflate n faz avansat de boal
Descreterea CD 15-3 = succes terapeutic
CEA dg precoce al metastazelor

Recomandri pentru utilizarea CEA
pentru dg. Cancerului colo-rectal
CEA nu este recomandat pentru screening (Se ~),
este utilizat pentru completarea stadializrii

Dozarea CEA imediat post-operator nu este
recomandabil, datorit eliberrii unei mari cantiti
intra-operator

Poate fi utilizat pentru monitorizarea rspunsului
terapeutic i progresiei bolii


Recomandri pentru utilizarea
Markerilor pentru Cancerul pulmonar
(NSE, CEA, CYFRA 21-1, SCC)
Tipul bolii N NSE (> 13 ng/ml) CEA (> 5 ng/ml)
Carcinom cu celule mici 81 74% 47%
Alte carcinoame 108 15% 46%
Boli pulmonare benigne 79 5.1% 13.9%
Persoane sntoase 92 0% ( 7.1 +/- 2.0) 0% ( 1.8 +/- 0.8)
Sensibilitateaa markerilor NSE (SCLC) CEA (NSCLC) n cancerul pulmonar
CYFRA 21-1 fragmente solubile de Citokeratina 19 (n NSCLC)
Valori normale: < 3,3 ng/ml
Valori crescute: carcinom bronic non-parvicelular specificitate 95%.
Antigenul celulelor carcinomatoase scuamoase (SCC)
Valori normale: < 3 ng/ml
Se recomanda dozarea tuturor markerilor pt a putea depista Leading
marker-ul, cu care se va monitoriza tratamentul !!!
(cel mai adesea biopsia este imposibil !)
Recomandri pentru utilizarea PSA
pentru dg. Cancerului de prostat
PSA se utilizeaz n asociere cu tueul rectal ! (cut-off: 3 ng/ml)

Recoltarea sngelui pentru analiz, se face nainte de orice manipulare /manevre
asupra prostatei

La valori < 4 ng/ml, nu se recomand biopsia

n intervalul 4-10 ng/ml, pentru excluderea dg de hipertrofie benign, se recomand
dozarea f PSA (dac < 25% din PSA, risc )
Standard PSA
Probabilitate
cancer
% free PSA
Probabilitate
cancer
0-2 ng/mL 1% 0-10% 56%
2-4 ng/mL 15% 10-15% 28%
4-10 ng/mL 25% 15-20% 20%
>10 ng/mL >50% 20-25% 16%
>25% 8%
Recomandri pentru utilizarea
Markerilor pentru Cancerul gastric
Sensibilitatea i specificitatea comparativ a CA72-4, CA19-9, CEA
CA72-4 > 8 ng/ml CA19-9 > 37 U/ml CEA > 5 ng/ml
Carcinom 78% 60% 51%
Boli benigne 1% 7% 9%
Corelaia ntre valorile crescute ale CA72-4, CA19-9, CEA i stadiul tumorii
Stadiul CA 72-4 > 8ng/ml CA 19-9 > 37 U/ml CEA> 5ng/ml
I 14% 4% 1%
II 28,5% 12,5% 12,6%
III 64% 46% 32%
IV 85% 70% 65%
Recomandri pentru utilizarea
Markerilor pentru Cancerul ovarian
Nu se recomand utilizarea CA 125 pentru
screening-ul populaiei asimptomatice (Se )

Istoric familial de cancer n sfera genital se
recomand dozarea la 6 luni interval + Ultra-
sonografie transvaginal

CD 125 poate fi utilizat ca marker prognostic n
terapia primar
Markeri tumorali de prim
linie recomandai n neoplazii
Tumori Markeri tumorali
Hepatic primar AFP, CEA
Germinale AFP + hCG
Prostat PSA, fPSA
Gastric CA 72-4, CEA, TPA
Pulmonar cu celule mici NSE, TPA, CEA
Pancreatic CA 19-9, TPA
Ovarian CA 125, TPA,, CA 72-4
Vezica urinar TPA
Colo-rectal CEA, TPA, CA 19-9
Neuroblastrom NSE
Tiroidian Tireoglobulina, Calcitonina
Metoda Limita deteciei
(fmol)
EIA 1-0,1
FIA 0,01
LIA 0,01-0,00001
ROC (Receiver Operating
Characteristics) markeri
tumorali n carcinomul
mamar

CEA: 42%
hCG: 21%
CA 15-3: 30%
p53: 10%
C-erB-2: 20-30%

Combinarea markerilor
tumorali n practica clinic
MCA = mucinous carcinoma
associated antigen (cut off:
11-14 U/l)

Combinarea
markerilor tumorali
n practica clinic
Carcinoamele pulmonare:
CEA: 88%
Calcitonina: 54%
NSE: 90% carcinomul cu
celule n boabe de ovz
C-k-ras2: 20%
C-myc: 45%
Recoltarea i stocarea
Recoltarea:
Se face dimineaa pe nemncate.
Sngele se recolteaz ca atare, fr aditivi.
Se recolteaz 7 ml de snge din venele cubitale. Trebuie evitat
aplicarea prelungit a garoului nainte de recoltarea sngelui.
Sngele poate fi stocat la temperatura camerei maxim 1-2 ore.
Stocarea:
Sngele coagulat trebuie centrifugat i serul transferat n 2-3
criotuburi nchise. n ser nu trebuie s rmn hematii.
Aceste probe pot fi stocate la 4
o
C 4-5 zile sau la temperatura
de -20
o
C, pentru cteva sptmni.
Pentru determinarea markerilor tumorali probele sunt
decongelate la temperatura camerei (1-2 h) i omogenizate.
Proba odat decongelat nu mai poate fi recongelat. Dup
decongelare proba poate fi stocat 4-5 zile la temperatura de
4
o
C.
Important!
Analizele nu pot fi fcute din probe biologice cu hemoliz i/sau
lipemie.