Stimularea neuroprotectiei

cerebrale prin mijloace

farmacologice si de
neuroreabiltare
Prof. Dr. C.D. Popescu
Clinica Neurologie
Spital Clinic de Recuperare
U.M.F. Gr. T. Popa Iasi

Plasticitatea cerebral

Experientele duc la creterea

reprezentrilor
Restrngerea activitii/limitarea
aferentelor periferice (amputaie,
imobilizare) duc la alterarea
reprezentrilor

Modificri ale reprezentrii

somatosenzitive a minii dup stroke

AVC
partea sanatoasa

partea afectata

Normal

Plasticitatea cerebral

Capacitatea sistemului nervos de a genera

variatii ale comportamentului adaptate
modificarilor mediului intern si/sau extern.
Substratul morfologic al neuroplasticitatii poate fi
privit la nivel molecular, celular, regional,
interregional si in final cognitiv si
comportamental.

Ca rezultat al fenomenelor de neuroplasticitate uneori

anumite proiectii corticale pot migra fiind practic
preluate de alte zone (ex. ariile implicate in vorbire)

Neuroplasticitatea este
privita in general ca un
proces favorabil fiind
implicata in procesele de
invatare si recuperare.
Exista insa si o latura negativa a
plasticitatii: dependenta,
anumite boli, si frecvent
DUREREA

Reprezinta un fenomen prezent

permanent la nivelul sistemului nervos:
Cuprinde mai multe aspecte:

dezvoltarea prenatala

dezvoltarea postnatala:

maturarea creierului

achizitionarea de noi acte motorii

adaptarea in conditiile unei leziuni cerebrale

n cazul unor leziuni, pot apare:

Reorganizarea regiunilor afectate

Reorganizarea regiunilor conectate functional
in emisferul afectat
in emisferul sanatos

Homeostazie
neuronala

Recuperarea dup leziuni ale

SNC

Recuperare rapid

Plasticitate functionala

Folosirea unor circuite alternative

Modularea conexiunilor deja existente

Recuperare mai lent

Plasticitate structurala

Permanentizarea i optimizarea cilor alternative

Sinaptogeneza, arborizare dendritica formare de circuite
noi
Neuronogenez

Plasticitatea cerebral

Factori care contribuie la reorganizarea cerebral:

recrutarea de ci diferite anatomic dar similare funcional (de ex. ci

corticospinale non-piramidale)
Crearea unor ci noi : sinaptogeneza, arborizarea dendritic, nmugurirea neuronilor
restani.
ntrirea unor ci sinaptice preexistente dar mute funcional (mai ales la
periferia leziunii). Potenarea sinaptic.
Proliferare astrocitic

Mecanisme celulare/moleculare implicate:

Modificri ale excitabilitii membranare

Dispariia inhibiiei
modularea transmiterii sinaptice (posibil datorit potenrii/inhibarii de lung durat)
Dispariia inhibiiei GABAergice perilezionale (posibil prin diminuarea activitii
receptorilor GABAA)
Creterea activitii glutamatergice;

Legea Hebb (1949)

Stimularea repetata sau persistenta a celulei A fata de B
determina modificari metabolice in unul sau ambii neuroni
si eventual axodendritice care moduleaza eficienta
transmisiei sinaptice.
A

Conexiune
puternica
Cresterea
eficientei
sinaptice

Conexiune slaba

Plasticitate
sinaptica

Conexiune puternica

Multitudinea conexiunilor sinaptice

Plasticitatea cerebral modele

teoretice pentru intervenia terapeutic
Neuroplasticitate

Achiziia de
abiliti
motorii
Principii de
nvare
motorie

Principii ale
kinetoterapiei

Sullivan, Fisher, 2004

Plasticitatea cerebral

Factori determinani pentru neuroplasticitate

Factori determinani pentru formarea abilitilor motorii

Antrenamentul comportamental induce plasticitate morfologic i

neurochimic i recuperare funcional
Procesul formrii de abiliti motorii este critic

Caracterele exerciiului practic repetiii, feedback

Specificitatea i intensitatea sarcinii
Implicarea emotionala
Momentul in care survine programul de invatare
Varsta

Teoretic: procesele implicate in neuroplasticitate si invatare sunt

similare procesul recuperator ar trebui sa aiba aceeasi eficienta in
orice moment

Modificarea variabilelor practice pare s fie critic

pentru fenomenele de plasticitate cerebral
evocate i recuperarea comportamental
Complexitatea actului motor
Jones et all, 1999

Dificultatea actului motor

Proces de
nvare
motorie

Plautz, Miliken and Nudol, 2000

Specificitatea actului motor

Nudo et all, 1997

Intensitatea actului motor

Sullivan et all, 2002
Van Pragg et all,1999

Parametrii
programului de
antrenament

Plasticitatea cerebral dup

antrenarea unei sarcini specifice
1. Proiecia cortical a membrului
superior la oarece:

SRC Skilled reach condition

URK unskilled reach condition

La animalele antrenate proiecia

poriunii distale (gri deschis) s-a
extins n teritoriul proximal

2. mbuntirea performanelor a
aprut din ziua a 3a de
antrenament i a fost maxim n
ziua a 7a.
Modificrile corticale au fost evidente
dup 10 zile i au persistat fr
repetarea antrenamentelor, dup
100 i respectiv 220 zile
Neuronii din ariile respective au
demonstrat creterea (persistent)
a numarului de sinapse, evident
dup 7 zile de antrenament
(Sullivan, 2003)

Plasticitatea cerebrala dupa AVC

Dup AVC apare activarea ariilor motorii asociate, i a ariilor

controlaterale
La pacienii urmrii o perioad mai lung de timp, activarea
legat de activiti motorii scade n unele dintre ariile recrutate
suplimentar

De cele mai multe ori o evoluie clinic i funcional favorabil se

asociaz cu limitarea excitaiei
Activarea extins a ariilor ipsilaterale deficitului pare a anticipa o evoluie
nesatisfctoare a recuperrii.
La pacienii cu recuperare foarte bun evoluia tiparelor de activare se
apropie n timp de normal, cu realocarea unor zone vecine (periinfarct)
pentru funciile/segmentele afectate
n cazul cilor cortico spinale directe i indirecte proiecia cortical este
diferit

Plasticitatea cerebrala dupa AVC

Activarile anormale procese de

adaptare/reactie spontana a circuitelor
cerebrale la perturbare vizand echilibrarea
acestora

Subiect cu stenoz
carotidian i infarct
emisferic ntins al
emisferului stng (mb
superior drept paretic)
Activitate perilezional n
partea stng i activare
colateral a cortexului
motor suplimentar n
ambele emisfere (galben).

1 aria motorie primar

controlateral
2 aria motorie
suplimentar controlateral
3 cerebelul ipsilateral

Posibile mecanisme ale hiperactivrii

ariilor adiionale
Recrutare de
arii motorii
adiionale

Imposibilitatea
redirecionrii

Redirecionare spre o zon cu ci

cortico-spinale intacte
Conexiuni mai puternice cu
alte regiuni ale M1
Recrutare de fibre mielinizate corticospinale cu diametru mic (mai rezistente la
ischemie)
Recrutare persistent a ariilor
motorii adiionale
Evoluie mai puin favorabil

Recuperarea dupa AVC

Depinde de tip, localizare, dimensiuni

Secvente cronologice:

Anumite forme ale plasticitatii succed altora si se

bazeaza pe ele.

Perioada cu progrese maxime: primele 3 luni

Ameliorare functionala pana la 1-2 ani

modificarea expresiei genetice sinteza proteica

adaptatamodificari celulare (sinaptogeneza, potenta sinapsei)
modificarile ariilor corticale.

Stabilitatea modificarilor ar putea fi dependenta de

relatia temporala cu leziunea si cu antrenamentul.
Maximizarea recuperarii in timpul perioadelor optime ar
putea imbunatati rezultatul

Recuperarea spontan imediat

Variabilitatea evolutiv ar putea fi influenat de:

Evoluia local diferit edem perilezional, etc

Eficacitatea sistemului de colaterale vasculare
Resursele de reorganizare ale sistemului nervos

n perioada imediat post infarct excitabilitatea

cortexului motor este sczut i reprezentrile
corticale sunt reduse (alarm cortical)

Recuperarea precoce

Date de laborator
Recuperarea intensiv imediat
(dup 24 de ore) are efect negativ,
de cretere a ariei leziunii

nceperea recuperrii la 5 zile dup

eveniment

Aceasta nu pare s influeneze

rezultatul final

Nu s-a nsoit de creterea leziunii

Eficiena a fos superioar comparativ
cu nceperea recuperrii dup 14 sau
30 zile

n perioada cronic s-au obinut mici

ameliorri funcionale

Date clinice
Care este fereastra optim de
timp pentru nceperea
recuperrii?
Asociere ntre acceptarea
precoce ntr-un centru
specializat pentru reabilitare i
rezultate funcionale mai bune
Reevaluarea potenialului
recuperrii n faza cronic

Recuperarea

Integrarea ntr-un program de mobilizare intensiv

precoce (nceperea fizioterapiei la 8 ore de la internarea
n unitatea de stroke, comparativ cu 72 ore), cu
focalizare pe obiective funcionale a contribuit la
rezultate superioare (Indredavik et al, 1999).
Programul recuperator initiat precoce are rezultate
favorabile, posibil prin limitarea pierderii proiectiilor
corticale de la periferia infarctului
Lipsa antrenamentului comportamental va duce la
adoptarea de strategii compensatorii, posibil ineficiente,
si eventual la learned non use

Terapia prin constrangere (Constraint

induced movement therapy),

Taub 1980, Dromerick 2000

Teorie: pacientii pot reinvata

efectuarea miscarilor comlexe
atunci cand sunt constransi sa
efectueze corect activitatile
functionale cu membrul afectat.
Cresterea intensitatii
antrenamentului duce la
rezultate mai bune
Invatarea directionata spre actul
motor
1/2 ora, 3/sapt X10 sapt

Page, ,20 203

Terapia prin constrangere

(Constraint induced movement
therapy)

Mobilizare prin constrngere (Constraint Induced Movement

Therapy - CIMT)

Ignorarea membrului dup stroke (learned non-use) duce la recuperare

deficitar

Evitarea folosirii membrului afectat

Strategii compensatorii
Comportament de supresie nvat a micrii

Antrenare progresiv a micrilor cu relevan funcional n timp ce

membrul sntos este imobilizat (Taub & Wolf, 1997)

mpiedicarea folosirii membrului sntos 90% din timpul de veghe timp de

2 sptmni
Exerciii funcionale la limita capacitii curente (imediat deasupra) 6 ore/zi

Exerciii pe covorul rulant,

susinere parial/total a
greutii Hesse 192

Invatare, antrenament si
achizitia de abilitati in mod
fiziologic
saptamana 1- 65% ditre
pacienti au necesitat
sustinerea a cel putin 30%
din greutate
saptamana 6- 80% nu au
mai necesitat sustinere
Visintin, Stroke 1998

Exerciii pe covorul rulant cu susinere

parial/total a greutii (Body Weight
Supported Treadmill Training)

Amelioreaz recuperarea locomotorie

(Sullivan et al., 2002, Visintin et al, 1998)

(Malouin i colab, 1992 - la o lun de la AVC, Mercier i

colab, 1999 la peste 19 luni de la AVC).

Circuitele locomotorii spinale

interpreteaz informaiile senzitive
locale, ducnd la nvare
dependent de activitate (Harkema
et al, 1997)
Studiile includ exerciii de mers, condiionarea i
optimizarea mersului n AVC cronic
Asociere cu exerciii de antrenare a mb inferioare (Kwakkel,
1999) i cu exerciii specifice pentru for, echilibru, rezisten
(la domiciliu) (Duncan, 1998)

Exerciii mentale

Modelul de activare al reelei senzitivomotorii cerebrale n timpul execuiei i

imaginrii execuiei unor micri
Cortex prefrontal
Aria motorie
suplimentar

Lobul parietal
superior

M1

Deficitul motor poate mpiedica participarea la

un program de reabilitare
n cazul practicii mentale a unor micri sunt
activate reele neuronale similare ca n cazul
execuiei fizice a micrii
Practica mental ar putea fi folosit pentru
meninerea activitii unor circuite
Studiile arat eficien mai redus comparativ
cu exerciiile fizice, dar mai bun dect
inactivitatea

Ganglioni
bazali

Talamus

Aria premotorie

S1
Cerebel

Trunchi
Mduv
Muchi

Receptori

Activare n cursul micrilor reale i

imaginare
Activare doar n timpul micrilor reale

Recuperarea limbajului

Corelaii anatomo-clinice: indicele de lateralitate la IRM

funcional (gradul de activare a ariilor corticale
contralaterale leziunii) se coreleaz bine cu prognosticul
recuperrii.
Succesul recuperrii sindroamelor afazice depinde de tipul
i extinderea leziunilor cerebrale, momentul nceperii i
ritmicitatea recuperrii, indicii de performan iniiali,
nivelul de pregtire, vrsta i gradul de motivare al
bolnavului

Activitatea cognitiv poate fi translat n cellalt

emisfer

Evolutia ariilor de activare asociate

cu limbajul dupa AVC

Recuperarea clinica a fost insotita de

redistributia rapida a functiei in cadrul unei
retele preexistente de mare intindere, care a
asigurat refacerea rapida in cursul a cateva zile,
urmata de consolidarea noii distributii in cursul
lunilor urmatoare.

O leziune a unui nod al retelei va dezechilibra

ntreaga reea
Pentru a compensa deficitul crete activitatea
celorlalte noduri.

Neurofarmacologia recuperarii

Factori neurotrofici

Reprezinta o familie de
proteine implicata in
cresterea si supravietuirea
neuronala in timpul
dezvoltarii neuronale dar si
mentinerea troficitatii
neuronilor adulti.
Ei sunt implicati
deasemenea in regenerarea
neuronala dupa leziuni.

1954: experimentul cresterii neuritelor

1960: purificarea NGF

1969: NGF purificat omogen

extract
Stanley Cohen

+ extract

Rita Levi-Montalcini

1986: Levi-Montalcini si Cohen

primesc premiul Nobel pentru
Medicina si Fiziologie pentru
descoperirea factorilor de
crestere

Neurotrofine

NGF: neuronii simpatici si unii neuroni senzitivi

(neuronii din SNC nu necesita prezenta NGF pentru

supravietuire)

BDNF: factor inrudit cu NGF, izolat in 1982 din

creierul de porc (similaritatea structurii proteice cu
NGF de ~50%)
NT-3 si NT-4/5: obtinuti prin PCR
Toti acesti factori sunt sintetizati sub forma unor precursori de ~250
aminoacizi, care ulterior sunt procesati in proteine de 120 aminoacizi

Receptori pentru neurotrofine

receptori cu afinitate mare

Trk A, B si C
receptori cu afinitate
scazuta
p75NTR
Legarea ligandului este urmata
de activarea activitatii tirozin
kinazice intracitoplasmatice si
initierea unui raspuns celular

Receptori pentru neurotrofine

- receptorul cu afinitate scazuta

Cunoscut ca LNGFR, or P75.

Exprimat in numeroase populatii celulare,
atat neuronale cat si nonneuronale
Toate neurotrofinele se leaga de p75
NTR
Rolul exact al receptorului p75 nu este
inca foarte clar
Interactiunea p75 cu receptorii Trk (mai
ales TrkA) duce la cresterea afinitatii
acestora fata de ligand
Prezenta p75 NTR este necesara pentru
mielinizare

Structura p75NTR
Roux and Barker (2002) Prog
Neurobiol 67:203-233

37

Receptori pentru neurotrofine -

TrkA

Afinitate maxima pentru NGF

Reglarea conurilor de crestere, expresia de
gene implicate in sinteza enzimelor pentru
neurotransmitatori
Neuroni senzitivi nociceptivi, dar si pe neuroni
simpatici, celule Schwann, mastocite, limfocite
Receptor pentru NT-3

Receptori pentru neurotrofine

TrkB

Afinitate maxima pentru BDNF si NT-4

BDNF are roluri importante in supravietuirea si
functionarea neuronilor din SNC
Legarea BDNF de receptorul TrkB activeaza mai multe
cascade intracelulare, care regleaza dezvoltarea neuronala
si plasticitatea, LTP si apoptoza
Desi atat BDNF cat si NT-4 au afinitate mare pentru TrkB,
actiunea lor nu este echivalenta
Receptorul TrkB ar putea fi implicat in boala Alzheimer

Receptori pentru neurotrofine

TrkC

In principal NT-3
Neuroni senzitivi proprioceptivi axonii
neuronilor care exprima acest tip de
receptori sut mult mai grosi in comparatie
cu cei care exprima TrkA

Neurotrofinele NGF
Structura NGF (legat de
receptor)

Sintetizat si eliberat din tesuturile tinta de neuronii simpatici si

neuronii colinergici din creierul bazal anterior
Sintetizat si in alte tesuturi glande salivare, prostata, mastocite
Promoveaza supravietuirea si cresterea neuronilor senzitivi si
accelereaza sinteza de neurotransmitatori in acestia
Pare sa stimuleze cresterea si diferentierea limfocitelor B si T, in
acest fel promovand o posibila conexiune intre sistemul nervos si cel
imunitar

Structura NGF - forma activ

Asp Ser Val

Ser Val Trp

Ser Val Cys

Val Gly Asp Lys Thr

Thr

Thr

20

Phe

30 Asn

Glu

Tyr
Ser

Gly 10

Phe
Val
Pro
His

Thr

Thr

His

Thr

80

90
His

Lys Ser Asp

Ile

Pro Val Val Ser Gly Cys Arg

Asn
Cys Val Leu Ser Arg
Ser Ala Arg
Val 110
Lys
Cys
60
O
Cys
Arg Thr Ala
C
Lys
HO
Ala
Thr
Thr

Glu

Asn

Phe

Ser

Phe
Tyr

N
H

Ile

Arg

Ile

Phe Val Lys Leu

Gly 70

Thr

Ser

Thr

Asn Trp

Met
His

Ala

Ile

Thr

Lys

Thr

Gly

Asp

Lys

Glu

Glu

Lys

Val

Gln

Thr

Ala

Val

Ala

Leu

Phe Arg Trp

100
Gln Arg Phe Val Ser Asn Asn Ile

40 Ala
Asn Val Glu

50

(Ebewe 1992)

Neurotrofinele - BDNF, NT-3,-4/5,-6

BDNF este localizat predominant in SN

central (in contrast cu NGF).
neurotrofina 3 (NT-3) : este exprimata
precoce, si apoi pe intreg parcursul
embriogenezei

BDNF

NT-4/5 : clonata initial de la Xenopus si

apoi de la mamifere
NT-6 : descoperita la pesti (Xiphophorus)

Nu este eliberata de celula care o

produce
Ramane asociata cu suprafata celulara
a acesteia

NT-3

Ciliary neurotrophic factor

(CNTF)

CNTF si GDNF sunt cei mai recent descoperiti membri ai familiei

factorilor neurotrofici.
Nu exista omologie cu celelalte neurotrofine

Caracterizat initial ca factor de

supravietuire pentru neuronii
ciliari de gaina
Efect antiinflamator si
neuroprotector intermediat de
microglie (Krady et al, 2008)
Reducerea aportului alimentar (mecanism
leptin like)

Receptorul CNTF:

neobisnuit nu este o
proteina transmembranara,

prezinta omologii cu
receptorul pentru IL-6.

Legarea ligandului pare sa

induca interactiunea CNTF
cu proteine membranare
asociate, cu fosforilarea
acestora

Glial cell line-derived neurotrophic factor

(GDNF)

Face parte din familia TGF-b

Influenteaza un numar mare de populatii
neuronale, inclusiv neuroni spinali senzitivi
si motori
Stimuleaza neuronii dopaminergici
(supravietuirea si diferentierea acestora in
culturi)
Cel mai puternic factor de supravietuire
pentru neuronii motori in vitro.
Regleaza dezvoltarea rinichiului,
spermatogeneza, ar putea fi implicat in
cosumul de alcool

Efectul administrarii de GDNF asupra

capacitatii de stocare a dopaminei la 1
2 ani de la administrare locala (sageata
marcheaza pozitionarea canulei)

CNTF si GDNF sunt cei mai recent descoperiti membri ai familiei factorilor neurotrofici.
Nu exista omologie cu celelalte neurotrofine

Rolul neurotrofinelor in dezvoltarea si

functionarea neuronala

NT sunt exprimate in regiunile embrionului traversate de

axonii senzitivi care se dirijeaza spre destinatia lor
Afecteaza proliferarea si diferentierea progenitorilor
neuroepiteliali ai SNC, celulelor crestelor neurale si a
progenitorilor neuronilor enterici in vitro (in unele cazuri
aceasta este confirmata si in vivo).
In cadrul SNCsemnalizarea prin BDNF/TrkB este implicata in
dezvoltarea si mentinerea circuitelor corticale

Neurotrofinele pot proteja

neuronii striatali de leziuni
excitotoxice
Albrech et al. (2002) Brain Res Bull 57:817-822.

La nivelul striatului
receptorii TrkB sunt
cel mai bine
reprezentati, urmati
de TrkC

Implicarea BNDF in
selectia sinapselor SNC

O activitate presinaptica
intensa duce la eliberarea unei
cantitati mai mari de BDNF.
Versantul postsinaptic raspunde
prin cresterea nivelului
receptorilor pentru AMPA si
nNOS.
Acest mecanism ar putea
contribui la facilitarea selectiva
(de exemplu mentinerea LTP).

BDNF ar putea fi secretat de neuronul presinaptic intro maniera dependenta de activitate

Dovezi indirecte:

BDNF este evidentiat in preparatele pentru vezicule

presinaptice
receptorii TrkB se gasesc la nivelul dendritelor
Axotomia axonilor neuronilor care exprima BDNF duce la
epuizarea BNDF in aria tinta a acestora

Dovezi directe:
Kohara, K. et al. (2001) Activity-dependent transfer of brainderived neurotrophic factor to postsynaptic neurons
Science 291: 2419-2423.

Factorii neurotrofici: a matter of survival and life

In dezvoltarea ontogenetica - NEUROTROFICITATE
- Controleaz proliferarea celular si induc diferenierea neuronilor
nmugurirea i creterea axonilor i dendritelor
exprimarea fenotipului de mediator
exprimarea canalelor ionice

Pe tot parcursul vietii - intervin in NEUROPROTECTIE SI

NEUROPLASTICITATE

- Promoveaza supravietuirea neuronilor

- Mentin fenotipul de mediator
- Asigura neuroprotectia impotriva diverselor injurii (ischemice, toxice,etc).
- Stimuleaza neuroplasticitatea
- Stimuleaza neurogeneza

NEUROPROTECTIA
Agenti etiologici diferiti declanseaza mecanisme
fiziopatologice comune capabile sa invinga
mecanismele endogene de aparare

Strategia terapeutic de neuroprotectie

actuala cauta sa blocheze la diferite niveluri
ale
mecanismelor
cascadele
moleculare
fiziopatogenice ce determina disfunctii neuronale si
in final moarte neuronala

NEUROPROTECTIA FARMACOLOGICA

completeaza neuroprotectia endogena

invinsa de procesul patologic

Cerebrolysin este o combinatie de

fragmente biologic active ale principalilor
factori neurotrofici naturali

- greutate moleculara mica (<10kD),

- strabat bariera hemato-encefalica si
- exercita la nivelul SN o actiune similara factorilor
neurotrofici naturali (neurotrophic factors-like activity)

Cerebrolysin

- Mecanism de actiune
- Fragmente active
factori neurotrofici

Fragmente
active FN
Receptor
FN
TrK

- Receptori specifici pt
FN (TrK)

MEMBRANA CELULARA

- Cascada de kinaze ->

Proteinkinaza

Proteinkinaza C

Inactiva

Activa

Proteina

-> factori de
transcriptie ->
exprimare proteine

P Proteina

Raspuns

Efect neurotrofic
Stimuleaz creterea axonal i dendritic (sprouting)
Promoveaz supravieuirea neuronilor
Introdus n cultur
Cerebrolysin a indus:
- creterea prelungirilor
axonale si dendritice,
- formarea sinapselor i
Cultura de celule nervoase dupa adaugarea de
Cerebrolysin in mediul de cultura

1 Shimazu

et al, 1992.

- supravieuirea neuronilor n
cultur (activitate NTF-like)

Efect neuroprotector prin

mecanism de actiune pleotrop

Cerebrolysin blocheaza simultan si la

diferite niveluri, cascadele moleculare
implicate in procesul fiziopatologic din
AVC, TCC si bolile neurodegenerative, fara
a bloca neuroplasticitatea reparatorie
secundara.

Efect neuroprotector prin mecanism de actiune

pleotrop
1. Inhiba reversibil sistemul proteolitic calpainic
implicat in degradarea citoscheletului neuronal ce determina in
final moarte neuronala1

2. Efect neuroprotector impotriva excitoxicitatii, fara a

bloca mecanismele de neuroplasticitate reparatorie secundara
mediate de receptorii sinaptici NMDA 2.
3. Inhib moartea celulara apoptotic-like in zona de
penumbra ischemica 3.
4. Efect neuroprotector impotriva inflamatiei, fara a
bloca mecanismele de regenerare induse induse de inflamaie
5. Inhib formarea radicalilor liberi

6. Stimuleaz metabolismul neuronal aerob i sinteza

proteinelor specifice6.
1. Wronsky R et al., 2000.Inhibitory effect of a brain derived preparion on the Ca 2+- dependent protease, calpain. 2 C Riley , Hutter-Paier B, U, Windisch M., E Doppler, H. Moessler, R Wronski. A peptide preparation
protects cells in organotypic brain slices against death after glutamate intoxication. J Neural Transm 2006. 3 Wronski et al, JNT 2000. 4 Lombardi et al, 1999. 5. Sugita et al - Protective effects of Cerebrolysin against free
radicas: radicals measured before and after ischaemia

Neurochimie si
plasticitate

Substante care exercita efecte favorabile asupra plasticitatii:

D-amphetamine
levodopa
Amantadina
Bromocriptina
metilfenidat

Substante care induc efecte negative:

Alfa si beta blocante,

anticolinergice,
Antagonisti NMDA
Medicatie gabaergica
Fenitoin

(Baezner 2001; Grade 1998, Fleet 1987 , Walker-Baston 2001, Goldstein 1995)

Neurochimie si plasticitate

Studiile au fost efectuate in general in conditiile

administrarii unei doze unice.
Administrarea cronica poate induce efecte
contrare prin scaderea numarului sau a
sensibilitatii receptorilor (down-regulation of
stimulated receptors)
Toate datele experimentale au arata ca
manipularea farmacologica devine eficienta doar
in conditiile asocierii si a unor tehnici de
neuroreabilitare cum ar fi de exemplu
kinetoterapia activa.

Neurochimie si plasticitate

Lezarea cailor noradrenergice centrale a dus la

afectarea recuperarii dupa leziuni corticale

Afectarea recuperarii: substante care epuizeaza

noradrenalina, blocheaza receptorii alfa 1 adrenergici, scad
eliberarea de dopamina (agonisti alfa2 adrenergici)
Facilitarea recuperarii: cresterea eliberarii de noradrenalina
(agonisti alfa2 adrenergici), simpaticomimetice
(amfetamine)

agonistii/antagonistii dopaminergici efecte variabile

asupra functiilor cognitive

circuite complexe este dificil de corelat efectul clnic cu

actiunea celulara

Neurochimie si plasticitate

Lezarea creierului bazal anterior a impiedicat reorganizarea reprezentarilor

motorii din cadrul cortexului motor dupa lezarea corticala (Conner 2005);
Admininstrarea de agonisti acetilcolinergici poate ameliora recuperarea
dupa leziuni cerebrale (Brown, Gonzales, Kolb 2000).
Imbunatatirea raportului semnal/zgomot, posibil prin cresterea puterii
impulsului aferent relativ la feedback, si accentuarea modificarilor sinaptice
(Hasselmo si Giocomo 2006)
La om

Asocierea unui anticolinergic cu stimularea auditiva (dupa antrenarea selectarii

unui stimul) se asociaza cu lipsa raspunsului cortical pentru stimulul diferit.
Cresterea potentialului evocat motor dupa stimularea nervului median nu a putut
fi obtinuta daca atentia subiectului nu este dirijata spre membrul stimulat.
Administrarea unui agonist dopaminergic imbunatateste efectul antrenamentului.

Stimularea unui circuit de recompensa (aria ventrala tegmentara) sau

asocierea cu o recompensa sunt foarte eficiente in promovarea efectuarii
sarcinilor recuperatorii la animalele de experienta.

Stimularea cortical

Stimulare magnetic transcranian

Poate fi folosit pentru a genera o hart cortical bidimensional

Evaluarea excitabilitatii (puls unic), sau modularea excitabilitatii
(puls pereche, stimulare repetitiva)
Efectul pulsului unic dureaza 80-120 ms.
Stimularea repetitiv induce un efect ce dureaz, n functie de
parametri, minute sau zeci de minute.

Frecvente crescute activare corticala

Frecvente mici inhibitie corticala

Stimularea repetitiv, aplicat mai multe zile consecutiv induce

un efect care poate dura sptmni sau luni.

Stimularea cortical

Stimularea electric transcranian

Excitaie direct a axonilor cortico-spinali

Efectele depind de polaritate (stimularea anodica
duce la cresterea excitabilitatii, stimularea catodica o
scade) (Nitsche 2003)
Modificarile plastice pot fi blocate prin administrarea
unui antagonist NMDA (Liebetanz 2002)
Cortex motor, somatosenzorial, vizual, prefrontal
(psihiatrie)

Neuronogeneza

Neurogeneza in creierul adult al mamiferelor:

hipocamp
bulb olfactiv

Importanta in memorie?
Neurogeneza este urmata de integrarea in retelele
neuronale locale fenomene asemanatoare celorlalte
tipuri de plasticitate

producerea de factori neurotrofici competitia pentru aferente

sinaptice provenite de la fibrele comisurale si asociative
depolarizarea neuronilor tineri in sistemul nervos central creste
sansele acestora la supravietuire
Efecte diferite ale neuromediatorilor in stadii iferite de maturatie

Neuronogeneza

Leziuni cicatrici gliale impenetrabile

studii cu implantarea intralezionala de celule
stem la sobolan rezultate promitatoare

tratamentul recuperator creste supravietuirea

grefonului
animalele implantate par sa evolueze mai bine

La adult persista un numar mic de celule stem

stimularea multiplicarii?
declansarea maturarii?
integrarea in retele functionale?

Relatia cauzala neuronogeneza / necesar

de crestere a numarului de sinapse ?
Relatia factori de crestere /
neuronogeneza?

Concluzii

Plasticitatea este o caracteristica intrinseca a sistemului

nervos.

Plasticitatea nu duce intotdeauna la consecinte utile pentru

subiectul in cauza. Poate fi patologica si disabilitatnta, in aceeasi
masura in care constituie un mecanism al invatarii si dezvoltarii

Plasticitatea este o consecinta obligatorie a oricarei

activitati neuronale (concretizata sau doar la nivel de
practica mentala) si a tuturor factorilor externi.

Concluzii

Modificarile care stau la baza plasticitatii adaptative sunt

aceleasi procese biologice cu cele care duc la
dezvoltarea sistemului nervos
Pot fi identificate cel putin doua etape ale
neuroplasticitatii: demascarea conexiunior preexistente
apare prima, fiind urmata de formarea unor noi
conexiuni.

In anumite situatii aceasta permite dezvoltarea unor capacitati

neasteptate cum sunt abilitatile auditive deosebite sau
memoria verbala la orbi).

Concluzii

In conditiile lezarii sistemului nervos

central acesta reactioneaza spontan,
incercand sa optimizeze functionalitatea
organismului; deseori este declansata cea
mai economica succesiune de evenimente
care sa permita pastrarea unui nivel de
echilibru acceptabil

Concluzii

Programele intensive de recuperare par s

stimuleze mecanismele cerebrale de
compensare/refacere, cu rezultate
funcionale mai bune.
Semnificatia functionala si experienta sunt
factori critici

Concluzii

Numerosi factori extrinseci si intrinseci pot modula

capacitatea de adaptare a sistemului nervos.

Modularea nivelului de activare al scoartei

Modularea circuitelor implicate in memorie
Manevrarea mediului/contextului neurotrofic

In lipsa unui factor comportamental semnificativ

stimularea farmacologica/electrica nu va imbunatati
evolutia functionala, ci doar va intari tiparele automate
postlezionale
Sarcina medicilor este ghidarea neuroplasticitatii pentru
a ajunge la un castig functional optim; aceasta se poate
realiza prin manipulari comportamentale sau
farmacologice, dar si prin stimularea directa a cortexului
(in mod invaziv sau neinvaziv).