SUBIECTE IMUNOLOGIE -EXAMEN ORAL

1.Obiectul de studiu, ramurile si istoricul Imunologiei (momente

semnificative).
a)Obiectul de studiu.
Imunologia sau stiinta imunitatii,care studiaza mecanismele de aparare ale
organismului,este o ramura a biologiei fundamentale care a restructurat concepte
fundamentale din alte domenii,impactul sau cel mai puternic fiind asupra stiintelor
medicale.In comparatie cu alte domenii ale stiintelor biomedicale,imunologia este o
stiinta relativ tanara care a aparut initial ca un domeniu particular al
Microbiologiei,dupa descoperirile lui Jenner,Pasteur,Metchnikoff,in prezent fiind
considerata una din cele mai importante ale stiintelor biologice.
Beneficiind de progresele realizate in alte domenii(microbiologie,biochimie,biologie
celulara si moleculara,inginerie genetica),precum si de progresele majore ale
tehnicilor de explorare(microscopie electronica,metode fizico-chimice de mare
finete),imunologia insasi a inregistrat progrese remarcabile si restructurari
esentiale,fiind considerata ca unul dintre domeniile cele mai dinamice ale
biologiei.Tehnicile imunologice la randul lor au fost preluate,datorita specificitatii si
sensibilitatii lor deosebite,pentru determinari analitice si de diagnostic,prin care se
poate evidentia si cuantifica o gama larga de substante,de la molecule mici ale unor
medicamente/droguri,la substante macromoleculare.
Termenul de imunitate si termenii derivati din acesta isi au originea in cuvantul
din limba latina immunis,utilizat in Roma antica pentru a desemna persoanele
scutite de dari si impozite-respectiv senatorii romani,pe timpul exercitarii
mandatului;termenul a capatat ulterior,prin extensie,un sens mai larg fiind folosit
pentru desemnarea persoanelor care erau scutite de imbolnavire in timpul
epidemiilor.Domeniul de cel mai mare interes a fost legat de rezistenta fata de bolile
infectioase,fapt care explica aparitia imunologiei ca stiinta in cadrul
microbiologiei,ca ramura a stiintelor medicale(existand si in prezent un capitol
numit imunologie antiinfectioasa).
In acceptiunea clasica,imunologia reprezenta starea de nereceptivitate/rezistenta a
unui organism fata de agentii patogeni(virusuri,bacterii,ciuperci
microscopice,protozoare)pe care ii face incapabili sa genereze o infectie si boala
consecutiva,atunci cand sunt intrunite toate conditiile pentru ca aceasta sa se poata
produce.In aceasta conceptie clasica,starea de imunitate era considerata ca fiind
intotdeauna benefica,conferind protectie organismului.In conceptia actuala,starea
de imunitate in anumite conditii poate avea si efecte negative,manifestate ca boli
autoimune,stari de hipersensibilitate sau reactii de respingere a transplanturilor de
tesuturi si organe.Astfel,s-a demonstrat ca anumite celule/substante proprii
organismului,modificate(ca rezultat al unor boli infectioase,prin integrarea de
substante toxice,medicamentoase,prin iradiere),nu mai sunt recunoscute ca atare
de catre sistemul imunitar,care declanseaza un raspuns imun,manifesat printr-o
boala autoimuna.
Hipersensibilitatea caracterizeaza situatia in care un organism,dupa un prim contact
cu o anumita substanta din mediul inconjurator,se sensibilizeaza fata de aceasta si
dobandeste o hiperreactivitate,iar la un contact ulterior,chiar daca substanta se
gaseste in cantitati infime,organismul reactioneaza cu fenomene patologice uneori
dramatice(soc anafilactic),care pot conduce la un sfarsit letal(exitus).Ex: febra
fanului si unele cazuri de astm bronsic,rinita alergica,hipersensibilitatea fata de
substante chimice,medicamentoase,hipersensibilitatea tegumentara(dermatita de
contact),urticaria/eczema.
Respingerea grefelor de tesuturi si organe are la baza un fenomen imunitar:tesutul
de la donor este recunoscut de sistemul imunitar al receptorului de grefa ca

strain,se activeaza mecanisme imune celulare si umorale si are loc respingerea

tesutului grefat.
Desi in prezent cadrul conceptual al imunologiei s-a largit,iar aceasta este
considerata o ramura a stiintelor biologice,deoarece imunitatea este o proprietate a
tuturor sistemelor biologice,de la cele mai simple,la cele mai evoluate.Aceasta
proprietate biologica fundamentala se manifesta prin discriminarea constituentilor
proprii organismului respectiv,de cei straini,cu tolerarea perfecta a propriului si
reactia vehementa impotriva non-propriului.Aceasta recunoastere a propriilor celule
a reprezentat insasi conditia evolutiei,a cresterii gradului de complexitate a
organismelor vii,prin stabilirea unor activitati cooperante intre celulele de acelasi tip
si aparitia unor tesuturi si organe specializate.Sistemul de recunoastere primitiv a
preluat apoi o a doua functie,la fel de importanta,aceea a eliminarii celulelor si
substantelor straine din organism,mentinand individualitatea si integritatea
acestuia.
b)Ramurile Imunologiei.
Imunologia a inregistrat progrese spectaculoase dupa 1960,fiind in prezent un
domeniu bine definit al stiintelor biomedicale,in continua diversificare si
restructurare si ocupand o pozitie centrala in biologia contemporana.Astfel,in cadrul
Imunologiei s-au diferentiat urmatoarele ramuri:
-Imunobiologia=studiaza aspectele biologice ale reactiilor imunitare,celulele
sistemului imunitar si procesele de diferentiere si maturare ale acestora,ca si
factorii umorali ce influenteaza aceste procese;studiaza fenomene imunitare din
cursul evolutiei procesului tumoral,mecanismele imunitare ale respingerii grefelor
de tesuturi si organe,ca si bazele celulare si moleculare ale fenomenelor alergice.
-Imunochimia=studiaza procesele imunitare dpdv chimic,respectiv antigenele si
anticorpii la nivel molecular si toate aspectele moleculare si cantitative ale reactiilor
imunologice.
-Imunogenetica=studiaza determinismul si controlul genetic al raspunsului
imun,modul de recunoastere a antigenelor,biosinteza si generarea diversitatii
anticorpilor,ca si mecanismele genetice ale rezistentei fata de agentii infectiosi.
-Imunohematologia=este o ramura care a aparut odata cu stabilirea deosebirilor
dintre eritrocitele diferitilor indivizi si cu precizarea grupelor sangvine de catre
Landsteiner in 1901 si care s-a extins odata cu descoperirea deosebirilor chimice in
cadrul aceluiasi grup sangvin,dupa descoperirea factorului Rh.
-Imunologia medicala umana si veterinara care s-a diferentiat in:
profilactica(obtinerea de noi vaccinuri care sa creeze dupa administrare o stare de
imunitate crescuta a organismului),terapeutica(obtinerea de seruri imune care sa
protejeze organismele expuse unor antigene de care organismul nu poseda
anticorpi),de diagnostic(identificarea agentilor patogeni/anticorpilor specifici cu
ajutorul reactiilor imunologice->Imunoserologia).
-Imunopatologia=studiaza patologia consecutiva unor reactii
imunitare,manifestata prin fenomene de hipersensibilitate de diferite tipuri,maladii
autoimune,imunodeficiente primare(congenitale)si dobandite(SIDA,consecutiv
infectiei cu virusul HIV).
c)Istoricul Imunologiei (momente semnificative).
Prima imunizare antivariolica propriu-zisa i se datoreaza medicului Edward
Jenner(1798)care,afland de procedeul de variolizare si bazandu-se pe observatia
ca mulgatorii de vaci erau rezistenti la variola pentru ca veneau in contact cu vacile
care contracteaza vaccina,a inoculat un baiat de 8 ani cu lichid dintr-o pustula de
vaccina si dupa un timp,intentionat,l-a inoculat cu un lichid de pustula
variolica.Vaccina este determinata de un virus asemanator virusului
variolic,respectiv virusul cow pox,iar faptul ca anticorpii anti-cow pox ofera

protectie organismului si impotriva virusului small pox(agentul patogen al

variolei)este explicat printr-o reactie de imunitate incrucisata.
Din secolul al XIX-lea incepe perioada stiintifica,care a fost impartita de catre
imunologul danez N.K.Jerne(1977)in mai multe etape:
Etape aplicatiilor practice.
Savantul francez Louis Pasteur(1822-1895)a initiat practica vaccinarii in scop
profilactic,numita astfel(de la lat.vacca)in onoarea lui Jenner.In 1879,a obtinut
vaccinul antiholera aviara(bacteria Pasteurella multocida).In 1881,a realizat vaccinul
anticarbunos,pentru protectia animalelor impotriva bolii numita
carbune/antrax(bacteria Bacillus anthracis).In 1885,a produs vaccinul
antirabic,prin recoltarea de maduva spinala de la iepurii infectati cu virusul
rabic,urmata de uscarea acesteia in exicator.Pasteur a stabilit deci ca in anumite
conditii,agentii infectiosi isi modifica proprietatile de patogenitate si
virulenta,pastrandu-si antigenitatea,punand astfel bazele stiintifice ale vaccinarii.In
1888,s-a inaugurat Institutul Pasteur Paris.Ion Cantacuzino,care a studiat cu
Metchinikoff in laboratoarele institutului Pasteur a infiintat la Bucuresti,in 1901
Institutul National de Seruri si Vaccinuri.El a introdus in schema de vaccinare
obligatorie vaccinul tifoparatific,variolic,carbunos,BCG.Victor Babes,un alt pionier
al microbiologiei,virologiei si imunologiei romanesti,a initiat seroterapia antidifterica.
Etapa descriptiva(1890-1930).
Germanul E.A.Behring si japonezul S.Kitasato(Berlin,1890)au demonstrat ca
activitatea protectoare indusa prin vaccinare este localizata in sange.Behring a dat
denumirea de anticorpi factorilor serici cu activitate antibacteriana si a evidentiat
prezenta acestora in toate umorile organimului,creand conceptele de raspuns imun
mediat umoral si imunitatea umorala.Emile Roux(1894)a aratat ca serul recoltat
de la un animal vaccinat poate fi injectat intr-unul nevaccinat si il protejeaza fata de
boala respectiva(imunizare pasiva).G.L.Ramon a observat ca exotoxinele
bacteriene isi pierd calitatea de toxine,daca sunt supuse formolului 4%,la
40,pastrandu-si capacitatea imunogena(antigenitatea)si putand fi folosite ca
vaccinuri,denumite anatoxine/toxoizi.Pfeiffer(1894-1895)a descoperit
prezenta in ser a unei substante care in cooperare cu anticorpii produce liza
celulelor straine(ex.:bacterii).Antigenele(celulele invadatoare)sunt atacate efectiv
de complement,in timp ce anticorpii au doar functia de recunoastere a acestora si
de activare pe calea clasica,a sistemului complement,a carui functie esentiala
este citoliza celulelor straine.K.Landsteiner(1901)descrie sistemul grupelor de
sange AB0,punand bazele realizarii transfuziilor de sange
izogrup.E.Metchnikoff(1882)descopera fagocitoza,cel mai important mecanism de
aparare al organismului,bazat pe ingerarea materialului strain patruns in organism
de anumite celule.
1930-1950-elucidarea structurii moleculare a antigenelor si
anticorpilor.
A fost descoperita si calea alternativa de activare a sistemului complement,de
catre L.Pillemer si A.C.Wardlaw(1954),considerata initial ca fiind determinata
exclusiv de un grup de proteine diferite de cele ale sistemului
complement.G.Edelman si R.Porter(1963)au determinat structura anticorpilor(Ig
G).
Perioada elucidarii mecanismelor celulare ale ereditatii(~19501970).
S-a demonstrat rolul limfocitelor ca celule-cheie in raspunsul imun specific dupa
ce,pana la jumatatea secolului XX,limfocitele fusesera considerate
celulespectator,fara importanta si functii speciale.F.M.Burnet a elaborat si
documentat teoria selectiei clonale asupra anticorpogenezei,teorie care a avut un

rol important in evolutia imunologie ca stiinta.A pus in evidenta si functia

imunologica a timusului.
Perioada sistemica(1970-2010).
Se caracterizeaza printr-o abordare integratoare a sistemului imunitar si prin analize
de mare finete.S-a realizat si se continua studiul la nivel molecular al factorilor
implicati in activarea si cooperarea diferitelor categorii de celule care participa la
elaborarea
raspunsului
imun,al
factorilor
de
imunoreglare(interleukine,interferoni,alte
citokine),ca
si
posibilitatile
de
manipulare(stimulare/supresie)a sistemului imunitar cu ajutorul imunomodulatorilor.
2.Proprietatile sistemului imunitar (S.I.).
Organizarea S.I. in plan biologic este teleonomica,in sensul ca este perfect organizat
pentru a-si indeplini functia sa esentiala :diferentierea self-ului de non-self.Sistemul
imunitar are urmatoarele particularitati :
a)Are o structura in retea,a carei constituenti sunt situati mai ales in zonele de
contact cu substantele straine,la portile de intrare in organism.In aceasta
retea,celulele sistemului imunitar isi indeplinesc rolul fiziologic prin interactiuni cu
alte
celule
si
mecanisme
fiziologice,inclusiv
cu
cele
nespecifice,neadaptative,acestea reprezentand prima linie de aparare,pe cand cele
specifice,adaptative,fac parte din linia a II-a de aparare,care actioneaza dupa o
perioada de latenta.
b)Receptioneaza informatii din mediul extern,le recunoaste si reactioneaza
fata de acestea,ocupand din acest punct de vedere,locul al II-lea dupa sistemul
nervos.Sistemul imunitar apare ca un organ de simt pentru stimuli(de natura
chimica-macromolecule)care nu sunt recunoscuti de sistemul senzorial clasic.
c)Celulele specifice ale sistemului imunitar poarta pe suprafata lor un
numar mare de receptori membranari.De ex. :o clona de limfocite are receptori
pentru Ag,cu situsuri de combinare identice,care difera de receptorii altor
clone ;rezulta ca o clona difera de alta si prin natura antigenului pe care il poate
recunoaste si de care poate fi activata.
d)Capacitatea de a raspunde la toate antigenele pe care virtual le poate
intalni in natura,datorita repertoriului imens de subpopulatii/clone diferite,fiecare
purtand receptori pentru anumite antigene,fiind deci imunocompetente.Dupa
patrunderea in organism,un antigen interactioneaza,teoretic,numai cu o clona
limfocitara,deci cu un numar mic de celule.Din acest punct de vedere exista o
redundanta,care este benefica,pentru ca desi numarul celulelor imunocompetente
este mult mai mare,nu sunt utilizate decat cateva la un moment dat,astfel ca
apararea organismului se realizeaza cu mare economie de mijloace.Dupa stimularea
realizata prin contactul cu antigenul,clona respectiva este activata si intra intr-un
proces de proliferare intensa si de diferentiere functionala,celulele devenind
efectoare,angajate,Ag-reactive.La baza raspunsului imun se afla selectia
clonala,care determina marea eficienta a acestui raspuns,derivata din capacitatea
de amplificare a efectelor sale,consecutiva stimularii antigenice.
e)Activitatea de supraveghere a sistemului imunitar este facilitata de
capacitatea de circulare si recirculare a limfocitelor,din sange in organele limfoide
secundare(ganglioni limfatici,splina,amigdale,placi Peyer)care reprezinta locul de
intalnire dintre limfocite si Ag,si invers.
f)Memoria imunologica,netransmisibila ereditar,determina un raspuns imun mai
rapid,mai intens,mai durabil,la a doua intalnire si urmatoarele,cu acelasi
antigen=raspuns anamnestic/fara uitare,pe acesta proprietate bazandu-se
procedeul imunoprofilaxiei prin vaccinare.
g)Sistemul imunitar al vertebratelor poate fi asimilat celorlalte sisteme si
poate fi considerat integrat acestora,sistemul nervos in primul rand,ceea ce

explica scaderea capacitatii de aparare a sistemului imunitar,sub influenta stresului

prelungit.De asemenea,orice disfunctie a sistemului imunitar,perturba functiile
celorlalte
sisteme.In
medicina
se
foloseste
expresia
de
status
imunologic ,investigat si in cazul unor boli ale altor sisteme,deoarece este dovedit
ca multe afectiuni au o componenta imuna.
De altfel,exista numeroase analogii intre sistemul imunitar si sistemul
nervos :complexitate functionala si structura in retea(~creier mobil),capacitatea de
a raspunde diferentiat la o varietate de stimuli,o serie de dichotomii si
dualitati :ambele sisteme primesc si transmit semnale,utilizeaza semnale excitatorii
si inhibitorii,in prezenta unor organe limfoide primare si secundare(similar celor
nervoase :centrale si periferice).
Raspunsul imun este o reactie adaptativa a sistemului imunitar ;spre deosebire de
mecanismele de rezistenta naturala/imunitate innascuta,raspunsul imun are
caracter adaptativ,fiind indreptat spre o anumita substanta non-self si realizat prin
mobilizarea anumitor celule preprogramate,care asteapta sa fie activate de un
anumit antigen specific.
3.Antigene:definitie si clasificare in functie de originea lor;exemple de Ag
endogene.
Antigenele=molecule care introduse in organismul unui animal determina un
raspuns imun reprezentat de proliferarea celulelor limfoide si sinteza de molecule
de recunoastere,respectiv anticorpi si receptori celulari pentru Ag,care au
proprietatea de a se combina in vivo si in vitro cu antigenul inductor al raspunsului
imun(J.Fr.Bach,1974).
Nu exista o relatie de identitate perfecta intre antigene si substantele straine,nonproprii(non-self),deoarece
antigenele,dupa
origine,pot
fi
exogene,dar
si
endogene,provenite din interiorul organismului si rezultate prin transformarea,in
anumite circumstante,a substantelor proprii(self).
Antigenele endogene.Transformarea self-ului poate fi o consecinta a uzurii
celulelor,a iradierii,a actiunii unor substante chimice/chemoterapeutice,a unor
agenti infectiosi paraziti intracelular care exprima antigene proprii pe membrana
celulelor gazda.
Exemple
de
Ag
endogene :
antigene
alterate(self
alterat),antigene
sechestrate/mascate(ex. :proteinele din cristalin,din anumite structuri ale
tiroidei,mielina,antigene
din
structura
spermatozoizilor),antigene
tumorale.Antigenele oncofetale sunt diferite de Ag-le tumorale specifice/TSA!!
4.Clasificarea antigenelor exogene in functie de criteriile provenientei si
structurii lor chimice.
Antigenele exogene,se clasifica dupa provenienta lor in :naturale,artificiale si
sintetice.Aceasta clasificare interfera cu cea bazata pe criteriul chimic.
a)Antigenele naturale au fost descrise in 1897 de catre Robert Kraus care a
descoperit actiunea imunogena a proteinelor.Ag-le naturale sunt reprezentate de
virusuri,microorganisme,celule eucariote si componente de suprafata ale
acestora,proteine solubile :
*particulate/corpusculare :virusuri,microorganisme,celule eucariote ;
*solubile-diferite macromolecule,cum ar fi :
=>proteine-foarte variabile ca structura primara(secventa aminoacizilor)si
conformatie spatiala ;de ex. :
-proteine structurale :mioglobina(153AA),albumina serica umana,albumina serica
bovina(BSA),ovalbumina,proteinele capsidale ale VMT(2130 de capsomere,alcatuite
din cate 158AA) ;
-proteine catalitice :enzime(ribonucleaza pancreatica bovina,lizozim-129AA) ;

-hormoni proteici :insulina,glucagonul,hormonii tiroidieni ;

-exotoxinele bacteriene,de natura proteica,sintetizate si eliminate in mediu,mai ales
de catre bacteriile Gram pozitive ;
=>alte macromolecule :polizaharide,lipide,LPS(lipopolizaharide/endotoxinele din
structura peretelui celular al bacteriilor Gram negative),acizi nucleici.
Dupa intensitatea raspunsului imun determinat,antigenele se clasifica in antigene
puternice(proteine,glicoproteine)si antigene slabe :polizaharide,lipide,acizi nucleici.
b)Antigenele artificiale sunt antigene naturale modificate chimic prin
cuplarea,adesea prin legarea covalenta a una sau mai multor grupari chimice care
le modifica specificitatea.Din acest proces de cuplare rezulta conjugate.Astfel de
antigene artificiale au fost create pentru prima data de Landsteiner,in 1917,care a
continuat sa le studieze timp de ~50 ani.Cele mai utilizate antigene artificiale sunt
conjugatele obtinute din proteine cuplate cu diferite grupari chimice,proteinaproteina,proteine
adsorbite
de
suporturi
insolubile,de
tipul
derivatilor
celulozici :Sephadex si Sepharose,rezultand un asa-numit imunosorbent.Acest ultim
tip de antigene artificiale este utilizat pentru producerea coloanelor folosite in
tehnica cromatografiei de afinitate,metoda foarte eficienta de purificare a
proteinelor.Proteine adsorbite pe un suport de plastic se utilizeaza si in metoda de
diagnostic imunologic de tip ELISA(Enzyme linked immunosorbent assay).
c)Antigenele sintetice sunt antigene produse in laborator prin polimerizarea
aminoacizilor,rezultand polipeptide(sintetizate pentru prima data de catre
Sela,1960).Se pot obtine homopolimeri/heteropolimeri,acestia din urma fiind Ag mai
puternice,mai ales daca au structura ramificata(de ex. :poli-L-Lys+grupari laterale
de poli-D-L-Ala,cu glicocol si tirozina la capete,in pozitii intamplatoare).
5.Particularitati
structurale
si
functionale
definitorii
ale
antigenelor.Antigene timo-dependente si timo-independente.
Studiul antigenelor artificiale si sintetice a contribuit la descifrarea structurii,ca si
particularitatilor care definesc in prezent termenul de Ag,ca si ale reactiilor Ag-Ac.
Antigen=o substanta care,patrunsa intr-un organism imunocompetent,initiaza un
proces biologic complex,constand in proliferarea si diferentierea celulelor specifice
ale S.I.,respectiv a celulelor limfoide capabile sa faca sinteza unor molecule de
recunoastere(receptori pentru Ag si molecule libere de Ac),care au proprietatea de a
se combina cu Ag-ul care le-a indus sinteza.Din aceasta definitie,care o include si pe
cea a raspunsului imun,reies cele doua particularitati functionale definitorii ale Aglor :
imunogenitatea-capacitatea Ag-lor de a provoca un raspuns imun
decelabil(producere de efectori imunitari),cand patrund in organismul unui
animal apt sa raspunda(imunocompetent);
specificitatea-capacitatea Ag-lor de a fi recunoscute de efectorii
imunitari(celule si molecule)a caror sinteza au indus-o;aceasta recunoastere
are ca efect combinarea specifica a fiecarui Ag cu efectorii
corespunzatori(reactia Ag-Ac).
Deci,antigenele se caracterizeaza printr-o dualitate functionala,careia ii corespunde
si o dualitate la nivelul structurii moleculare.Astfel,s-a constatat ca antigenele sunt
compuse dintr-un suport macromolecular(un lant polipeptidic)denumit
purtator/carrier,pe suprafata caruia se gasesc determinanti antigenici(D.A.),numiti
si epitopi/grupari determinante de specificitate(G.D.S.).Epitopii reprezinta
componentele antigenului care sunt recunoscute si care reactioneaza cu situsurile
combinative corespunzatoare ale efectorilor imunitari(receptori limfocitari si
respectiv situsurile combinative/paratopii anticorpilor).Epitopii pot fi diferiti sau
identici/repetitivi;antigenele naturale sunt adevarate mozaicuri
antigenice,prezentand un numar mare de epitopi diferiti.

Epitopii separati de molecula purtatoare,care au capacitatea de a se lega specific de

situsurile combinative ale efectorilor imunitari corespunzatori,dar nu pot induce un
raspuns imun,poarta denumirea de haptene.Haptenele sunt dotate deci cu
specificitate,dar sunt lipsite de imunogenitate(de capacitatea de a induce un
raspuns imun)astfel ca,dpdv functional sunt considerate jumatati de antigen si pot fi
transformate in antigene complete prin cuplare cu o molecula-purtator,rezultand
conjugate(Ag artificiale).Haptenele,pot fi naturale sau sintetice.Ca moleculepurtator pot fi utilizate proteine(albumina,globuline),hematii,capside virale,ca si
suporturi sintetice inerte,insolubile(microbile de latex,Sephadex).Astfel de conjugate
se folosesc in reactii de aglutinare pasiva,folosind ca purtatori particule pe care se
adsorb molecule solubile de Ag/Ac,cu scopul de a amplifica efectul vizibil al
reactiilor,utile atat imunodiagnosticului,cat si serotipizarii agentilor infectiosi.S-a
demonstrat existenta unui efect de carrier,in sensul ca molecula-purtator poate
modula raspunsul imun,in sensul diminuarii/intensificarii acestuia.
Antigene timo-dependente.Sunt Ag care necesita pentru producerea unui
raspuns imun umoral,respectiv pentru sinteza de Ac,cooperarea dintre limfocitele Th
si B.Prototip al acestor Ag,sunt proteinele serice heterologe,polipeptidele sintetice
formate din L-aminoacizi,hematiile heterologe,flagelina monomera si in
general,produsi nepolimerizati.
Antigene timo-independente.Sunt Ag care determina activarea directa a
limfocitelor B,fara interventia limfocitelor Th.Prin urmare,determina sinteza de Ac,la
fel de intens la soarecii normali,ca si la cei nuzi,lipsiti de timus si LT
imunocompetente.Aceste Ag sunt in general compusi polimerizati,cu numerosi D.A.
repetitivi,au o structura tridimensionala care favorizeaza interactiunea cu receptorii
de Ag de pe membrana LB,au o rezistenta deosebita la degradarea enzimatica si o
persistenta indelungata in organism.Determina aproape exclusiv sinteza de
IgM.Ex.:polizaharide pneumococice-tip III,LPS,dextrani,levani,flagelina
polimerizata,polipeptide sintetice formate din D-aminoacizi.
6.Conditiile dependente de molecula de antigen,care influenteaza
imunogenitatea unei substante;exemple.
a)Calitatea de non-propriu(non-self),de strin este o condiie esenial,o
substan
fiind cu att mai imunogen,cu ct este mai strin,mai diferit de substanele
proprii gazdei;aceast proprietate este determinat de structura primar,de
secvena monomerilor ntr-o macromolecul,dar i de structura steric a
acesteia,care
permite
expunerea
la
suprafa
a
acelor
secvene
specifice,nentlnite la substanele proprii;de ex. :hormonii proteici sunt antigene
slabe pentru c au o structur chimic relativ uniform la specii animale diferite;de
ex. :insulina(5700Da)se compune din dou lanuri polipeptidice A i B,de 21 i
respectiv 30 de aminoacizi;diferenele de secven la molecule de insulin de
diferite proveniene,sunt limitate la aminoacizii din poziiile 8,9i10 i ultimul
aminoacid carboxiterminal;astfel,nefiind imunogen insulina de origine animal
poate fi folosit n terapia diabetului zaharat insulino-dependent;
b)Greutatea molecular influeneaz imunogenitatea,bune imunogene fiind n
general substanele a cror greutate molecular este mai mare de
40kDa;ex. :ovalbumina-g.m.=40kDa;serumalbumina-g.m.=70 kDa.Aceast regul
are excepii n ambele sensuri:
*cel mai mic polipeptid sintetic fa de care s-a obinut un rspuns imun n anticorpi
avea 1400Da;glucagonul este cea mai mic molecul proteic natural imunogeng.m.=3800Da;se pare c anumite molecule polipeptidice cu g.m. mic se pot lega
de anumite componente proprii organismului cu rol de purttor,fcndu-le

accesibile limfocitelor i deci imunogene,un exemplu n acest sens fiind

sensibilizarea organismului fa de penicilin;
*gelatina,dextranul-dei au g.m. mare,nu sunt imunogene;de ex.:dextranul este un
polimer al D-glucozei cu g.m. variabil(50-100kDa),produs de sintez al unor
bacterii capsulate(Leuconostoc mesenteroides),utilizat ca nlocuitor de plasm dup
hemoragii mari pentru refacerea volemiei;totui prin injectare repetat,pot aprea
Ac- anti-dextran;
c)Rigiditatea moleculei-este o condiie necesar,deoarece prin rotaia liber n
jurul axului propriu al moleculei a determinanilor antigenici,se pierde
imunogenitatea,deoarece sunt expui limfocitelor mereu ali determinani
antigenici;de ex.:gelatina(protein rezultat prin denaturarea colagenului)dei are
g.m. mare,nu este imunogen datorit bogaiei n resturi de glicocol care determin
o
lips
de
rigiditate
a
moleculei;prin
inserarea
unor
aminoacizi
aromatici(Tyr,Trp,Phe),molecula devine rigid i imunogen,deoarece se asigur o
dispuneren coluria lanurilor polipeptidice;
d)Izomerismul optic-influeneaz imunogenitatea,n sensul c moleculele cu AA
levogiri sunt mai imunogene dect cele cu AA dextrogiri;se pare ca moleculele
levogire sunt mai imunogene pentru c pot fi mai uor degradate de ctre enzimele
din fagolizozomii celulelor fagocitare,regula fiind c un antigen este cu att mai
imunogen,cu ct este mai uor desfcut n componente de ctre enzimele
lizozomale ale macrofagelor;
e)Persistena moleculei n organism(mai ales a epitopilor);substanele care sunt
complet degradate,cum este cazul celor fagocitate de ctre leucocitele PMNN,nu
mai pot stimula funciile imunitare,deoarece att eliminarea rapid a antigenului,ct
i remanena sa ca molecul intact n fagocite,scade antigenitatea pn la anulare;
f)Compoziia chimic i complexitatea moleculei de antigen :
*compozitia chimica-proteinele i glicoproteinele(Ag puternice) :
-lipidele, polizaharidele, acizii nucleici (Ag slabe);
-lipidele i acizii nucleici(se pot comporta ca haptene);
-polizaharidele ramificate(bune imunogene);
*complexitatea moleculei-homopolimerii nu sunt imunogeni,dar heteropolimerii
au aceast calitate;de ex. :polipeptidele alctuite din 34 aminoacizi(AA)diferii,sunt
imunogene,deoarece
succesiunea
aminoacizilor(structura
primar)determin
structura secundar,teriar,ceea ce explic imunogenitatea puternic a proteinelor
naturale :
-D.A. ai proteinelor pot fi secveniali(succesiunea AA n lanul polipeptidic)sau
conformaionali(AA din regiuni diferite ale unui lan sau din lanuri diferite,pot fi
adui n apropiere de legturi S-S sau de legturi necovalente);de ex. :peptidul
buclat al lizozimului-prin reducere/alchilare este anulat reacia cu Ac anti-LZ;
-n general se consider c Ac produi fa de proteinele naturale sunt dirijai mai
ales fa de determinanii conformaionali i mai rar fa de cei
secveniali ;demonstrarea existenei determinanilor conformaionali n structura
proteinelor globulare a explicat i
mecanismul de legare Ag-Ac bazat pe
complementaritatea de tip lact-cheie.
g)Modul de exprimare a D.A. pe suprafaa moleculelor purttoare-s-a
demonstrat c zonele imunologic importante trebuie s fie situate la suprafaa
moleculei i accesibile celulelor sistemului imunitar,nu ascunse n interiorul
moleculei;se explic astfel,de ce polimerii ramificai sunt mai imunogeni dect cei
liniari.
7.Conditii
referitoare
la
organismul
imunogenitatea unei substante.

gazda

care

influenteaza

a)Maturitatea sistemului limfoid(imunocompetena)-inocularea unui antigen la

un organism care nu i-a dezvoltat precursorii celulari,respectiv limfocitele care s
exprime receptorii pentru Ag,nu numai c nu induce un rspuns imun,dar poate
determina fenomenul de toleran imunologic;
b)Vrsta organismului-la vrstele extreme,rspunsul imun este mai slab;imediat
dup natere,sistemul imunitar nu este suficient de matur funcional;la vrste
naintate,se produc modificri fiziologice,inclusiv la nivelul sistemului imunitar,cum
ar fi :scderea numrului de limfocite Th(ajuttoare),creterea proporiei de
limfocite Ts(supresoare),scderea activitii celulelor NK(natural ucigae),ceea ce
conduce la instalarea unei stri de imunodepresie fiziologic,responsabil n mare
msur de creterea incidenei bolilor infecioase(mai ales virale)ineoplazice(mai
frecvente dect la aduli);
c)Condiia fiziologic a organismului n momentul ntlnirii cu antigenul poate
face ca stimulul antigenic s fie inoperant,pentru c organismul nu-l recepioneaz
sau nu reacioneaz la intensitatea normal,cum ar fi n urmtoarele situaii:
*n sarcin-cnd organismul se afl n aceast condiie,se manifest o toleran
imunologic materno-fetal care se manifest de la nceputul i pe tot parcursul
sarcinii;nsi nidarea este favorizat de faptul c sperma conine factori
imunosupresori,spermatozoizii nu prezint molecule CMH de clasa I,ca i
sinciiotrofoblatii i citotrofoblatii.Ulterior,progesteronul are o aciune inhibitorie
pronunat asupra limfocitelor T(care au receptori pentru hormon),determin
scderea numrului i activitii celulelor NK,crete concentraia complementului
seric,mai ales la sfritul perioadei.Se constat o diminuare a imunitii
celulare,mediat de Th1(n consecin scade sinteza de IL-2,IFN-,TNF-)ceea ce are
ca efect ameliorarea poliartritei reumatoide(eventual prezente),n timp ce hormonul
gonadotrofin corionic(HGC)inhib diferenierea limfocitelor Tc(citotoxice)i o
stimuleaz pe cea a Ts;se remarc i o accentuare a imunitii umorale,cu creterea
sintezei de IL-4,5,6,10,ceea ce are ca efect agravarea L.E.D.,n eventualitatea
prezenei acestei boli autoimune(Wood, 2003).
*n cursul tratamentelor cu corticosteroizi(cu efect antiinflamator)sau alte substane
imunosupresoare ;
*n starea de malnutriie(caren de proteine,de vitamine,minerale);
d)Specia animalului imunizat-aceast condiie ilustreaz rolul factorilor
genetici;cu ct Ag provine de la o specie mai ndeprtat filogenetic de specia
animalului imunizat,cu att rspunsul va fi mai intens;insulina de cal i bovin,nu
difer structural mult
de cea uman,fiind tolerat de ctre om;la specii
apropiate:om i maimu sunt diferene structurale mici ntre proteine,astfel c la
inoculari interspecie se obine un rspuns imun slab/nul.
8.Conditii dependente de modalitatile de administrare ale unui
antigen,care influenteaza imunogenitatea acestuia.
a)Calea de administrare(inoculare);calea parenteral este preferat pentru c
antigenul vine rapid n contact cu celulele imunocompetente din ganglionii limfatici
regionali,dup inoculare pe cale i.d.,s.c.,i.m. sau cu cele din splin dup inoculare
i.v.Pe cale bucal Ag sunt degradate de enzimele digestive(excepie:vaccinul
antipoliomielitic);
b)Cantitatea de Ag inoculat sau doza;dozele prea mari sau prea mici pot avea
efect contrar celui scontat,astfel c n loc de rspuns se instaleaz tolerana
imunologic de zon nalt sau joas.Dozele fracionate,repetate la intervale optime
determin producerea unei cantiti mari de Ac,mai mare dect dac aceeai doz
de Ag s-ar administra printr-o injecie unic;

c)Intervalul dintre imunizri;administrarea prelungit i la intervale prea scurte

a aceluiai Ag,poate determina supresia imunologic i nu activarea funciilor
imunitare;
d)Asocierea cu adjuvani;un adjuvant este o substan sau un complex de
substane,de origine mineral,organic sau biologic(endotoxine,BCG,adjuvant
pertussis),care administrate mpreun cu un Ag mresc imunogenitatea acestuia.Un
antigen stimuleaz funciile imunitare mai eficient n asociere cu un
adjuvant,deoarece este mai bine fagocitat de ctre macrofage i mai bine prezentat
de ctre acestea celulelor limfoide(se formeaz granuloame bogate n macrofage n
esuturi)i astfel se prelungete stimularea antigenic i crete sinteza de
anticorpi.Punctul de plecare n utilizarea adjuvanilor a fost vaccinul TAB(anatoxin
tetanic,Salmonella paratyphi A i B)i observaia c rspunsul n Ac anti-anatoxin
tetanic este mai mare de aprox.20 de ori,fa de cazul cnd aceasta se
administreaz singur.Intensitatea mare a rspunsului imun este rezultatul unui
aflux mare de macrofage i limfocite la locul injectrii celulelor de
Salmonella(bacterii Gram negative),datorit unei reacii inflamatorii i creterii
capacitii imunogene a Ag-lui,datorit prezenei LPS(endotoxina din structura
peretelui celular al bacteriilor Gram negative).Fenomenul este important,mai ales
dac Ag are o g.m. mic,astfel c prin amestecarea cu substane care i cresc
reinerea(remanena)i dispersia n organism se obine creterea timpului de
contact cu celulele sistemului imunitar.Cel mai folosit este adjuvantul Freund,un
amestec emulgator care conine 85% ulei de parafin sau Bayol F i 15%
emulgator(lanolin,Arlacel
A
sau
monooleat
de
manoz).Sub
aceast
form,amestecul constituie adjuvantul Freund incomplet(se administreaz
parenteral i nu i.v.).Adjuvantul Freund complet conine n plus i o suspensie
inactivat de celule de Mycobacterium tuberculosis sau de cear D,extras din
peretele celular al acestor bacterii(compus din glicolipide si peptidoglicolipide,cu
efect adjuvant+acizi micolici esterificai cu trehaloz).Stimuleaz proliferarea
celulelor imunocompetente,maturarea i activarea acestora,ca i sinteza de Ac.n
general,adjuvanii se utilizeaz pentru imunizarea animalelor.
Ali adjuvani:
-sruri de aluminiu=compui ai aluminiului cu capacitate adjuvant,care n soluii
apoase au proprietatea de a adsorbi diferite tipuri de proteine,constituind
precipitate gelatinoase cu caliti de adjuvant;de ex.:gelul de hidroxid de
aluminiu,alaunul dublu de amoniu,alaunul de potasiu-prin inocularea n organism a
acestor geluri,proteina antrenat la formarea lor este eliberat treptat n
esuturi,gelul fiind astfel un depozit de antigen ce asigur remanena mare a
antigenului n esuturi i intensificarea rspunsului imun;
-siliciul(sub forma dioxidului de siliciu sau a silicatului de aluminiu hidratat numit i
bentonit):stimuleaz reactivitatea sistemului imunitar chiar dac sunt administrate
separat de Ag,avnd deci caliti de adjuvani cu aciune central sau
imunomodulatoare;bentonita are i caliti de depozit de Ag).
9.Specificitatea de specie a antigenelor;antigene heterofile exemple si
semnificatie.
Specificitatea de specie/izotipica se refera la faptul ca membrii unei specii au Ag
specifice speciei lor numite izoantigene,care lipsesc la alte specii.De exemplu,Ag-le
de pe suprafata muschilor striati,a leucocitelor,a moleculelor de albumina,de
Ac(Ig),se deosebesc de Ag-le existente la nivelul organelor,celulelor sau moleculelor
analoage ale altor specii,deci specificitatea de specie/izotipica este comuna tuturor
membrilor unei specii.
Antigenele heterofile constituie o exceptie de la regula specificitatii de specie si
se caracterizeaza prin faptul ca sunt exprimate la nivelul indivizilor unor specii

diferite,chiar foarte indepartate filogenetic.Din punct de vedere chimic sunt in

majoritate de natura polizaharidica.Exemplul tipic de Ag heterofile il constituie Ag-le
Forssman,care sunt prezente la mamifere,reptile,pesti,bacterii,unele plante.Exemple
de
mamifere
Forssman
pozitive-om
de
grup
A,cal,caine,pisica,capra,oaie,camila,soarece,cobai ;Forssman negative-om cu alta
grupa sangvina,cimpanzeu,gorila,bovine,iepure.Alte Ag heterofile :Ag-ul Rh-prezent
la Macaccus rhesus si pe eritrocitele umane a 85% dintre indivizi,numiti Rh pozitivi.
Alte heteroantigene sunt comune unor specii de mamifere si unor bacterii :
-Ag A din sistemul AB0 si polizaharidul capsular al pneumococului serotip XIV ;
-Ag A din sistemul AB0 si virusul variolic ;
-Ag B din sistemul AB0 si E.coli serotip O(tulpina enteropatogena) ;
-Ag H(pe eritrocitele din grupul 0)si Yersinia pestis(agentul patogen al ciumei).
10.Specificitatea de grup,organ si de stadiu evolutiv a antigenelor.
Specificitatea de grup/alotipica este caracteristica unor grupe de indivizi dintr-o
specie.Aceste Ag se numesc aloantigene si se intalnesc la nivelul
hematiilor,limfocitelor si in domeniile constante ale lanturilor din structura
moleculelor de Ig.De exemplu,la nivelul eritrocitelor umane exista ~100 de D.A.
diferiti care pot provoca reactii imunologice,grupati in 20 de sisteme
aloantigenice(AB0,Rh,Lewis,Ii,Kell,MNSs,Duffy).
Deosebirile antigenice de specie si de grup sunt cunoscute si la organismele
procariote :astfel,stafilococii,salmonelele prezinta in structura lor D.A. care pot fi
situati la diferite nivele ale celulei,cu specificitate de specie,prin urmare bacteriile
pot fi usor diferentiate,cu ajutorul anticorpilor specifici anti-Staphylococcus sp. si
anti-Salmonella sp.In cadrul aceleiasi specii exista specificitati serologice de
grup(serogrupuri)sau de tip(serotipuri)care permit diferentierea tulpinilor bacteriene
utilizand seruri monospecifice de grup si de tip(de ex. :serotipizarea tulpinilor de
Salmonella sp.).Specificitati de grup si de tip sunt prezente si la virusuri si pot fi
numeroase(la virusurile gripale)sau mai putin numeroase(virusul variolei).
Serotipizarea bacteriilor si virusurilor are o mare importanta practica,pentru
imunodiagnosticul bolilor infectioase,dar in special in studiile de epidemiologie.
Specificitatea de organ este caracteristica unor organe/tesuturi,indiferent de
specie.De exemplu,exista unele organe,cum ar fi ficatul,cristalinul,cu D.A. specifici
lor,care nu sunt prezenti la nivelul altor organe ale aceluiasi organism,dar exprimati
pe ficatul/cristalinul indivizilor altor specii.
Specificitatea de stadiu evolutiv/de dezvoltare ontogenetica caracterizeaza
majoritatea celulelor organismului,dar mai ales celulele sistemului limfoid.De
ex. :limfocitele T aflate in stadii timpurii de dezvoltare ontogenetica exprima
anumiti D.A.,care dispar la celulele mature,aparand alti D.A. caracteristici acestui
stadiu de diferentiere.
Un alt exemplu il constituie Ag-le specifice tesuturilor si lichidelor embrionare,care
la maturitate dispar,reaparand in cazuri patologice,de exemplu in neoplazii,prin
derepresia genelor care codifica aceste proteine,represate la nastere,fenomenul
fiind numit reversie antigenica.Deci,exista si specificitati antigenice patologice,de
un
interes
deosebit
fiind
Ag-le
neoplazice/oncofetale :antigenul
carcinoembrionar(CEA)si alfa-fetoproteina(AFP).La indivizii sanatosi aceste Ag se
gasesc in cantitati extrem de mici,de ordinul nano- si pico-gramelor.La pacientii cu
anumite forme de cancer(de colon si alte localizari la nivelul tubului digestivCEA ;hepatom primar si metastaze hepatice-AFP)aceste Ag sunt prezente in
cantitati mari atat in ser,cat si pe membranele celulelor anumitor tesuturi si
organe.Ag-le oncofetale,aparute prin reversie antigenica,sunt diferite Ag-le tumorale
specifice(tumor specific antigens=TSA).

11.Imunitatea dobandita;bazele stiintifice ale vaccinarii;clasificarea

vaccinurilor;exemple.
Imunitatea dobandita/adaptativa(inductibila,este o proprietate individuala):
*natural=>activ-prin
infectie-aparenta(simptomatica)-starea
de
boala
si
inaparenta(asimptomatica)-starea de purtator.
-natural=>pasiv-transplacentar(IgG)sau prin secretia lactata(sIgA).
*artificial=>activ-prin vaccinare;
-artificial=>pasiv-prin
seroterapie
si
prin
transfer
de
celule
imunocompetente(transplant de maduva hematogena).
Imunitatea dobandita artificial activ se realizeaza prin vaccinare,procedeu
care a fost acceptat inca din perioada pasteuriana ca o parte a modului nostru de
viata,constituind confirmarea practica a cunostintelor fundamentale de imunologie
si un exemplu de manipulare,de modulare a activitatii sistemului imunitar.
Vaccinuri conventionale.Imunologia ca stiinta a debutat prin aplicatii practice,mai
exact prin vaccinari sau imunizari active empirice.Incepand de la Jenner din 1798,se
realiza protectia antivariolica,prin inocularea oamenilor prin scarificare,cu pulbere
obtinuta din crustele de vaccina,boala infectioasa a vacilor,asemanatoare cu
varioala(numita si varsatul negru),dar mult mai putin grava.Mai tarziu s-a inteles ca
aceasta protectie se baza pe fenomenul de imunitate incrucisata,respectiv pe
proprietatea anticorpilor anti-virus cow pox(agentul patogen al vaccinei)de a
recunoaste si lega si virusul small pox(agentul patogen al variolei),datorita
asemanarii lor antigenice.Boala era transmisa in serie pe om si ulterior,datorita
dificultatilor,era transmisa in serie pe animale.Aceste inoculari au primit numele de
vaccinare,de la termenii latinesti vacca=vaca si vaccinia=boala specifica a
bovinelor.Situatia acestor doua virusuri este neobisnuita,pentru ca alti agenti
patogeni nu au un echivalent natural nepatogen,ceea ce a furnizat in cazul acestor
virusuri o sursa de vaccin gata facuta.
Clasificarea vaccinurilor conventionale.
a)Dupa modul de obtinere:
=>Vaccinuri atenuate.Bazele stiintifice ale vaccinarii au fost puse de
L.Pasteur,care a stabilit principiul atenuarii virulentei agentilor patogeni(atenuarea
trebuie sa fie stabila si ireversibila).Ex.:vaccinul antirabic,vaccinul BCG(Bacilul
Calmete-Gurin),antituberculos,vaccinul antirujeolic,vaccinul antioreion,vaccinul
antipoliomielitic,vaccinul antivariolic.
=>Vaccinuri cu agenti infectiosi neviabili.Metoda s-a folosit initial pentru
virusuri,inactivate
prin
caldura
si
agenti
chimici,pentru
a
le
anula
infectiozitatea.Aceste vaccinuri stimuleaza eficient sinteza de anticorpi,dar nu mai
pot
stimula
imunitatea
celulara.Ex.:vaccinul
antigripal,antirabic,antipoliomielitic(vaccinul
Salk),anti-HAV(virusul
hepatitei
A),vaccinuri antibacteriene,vaccinul TAB,antiholeric,antistafilococic,anti-E.coli.
=>Anatoxinele.Toxinele isi pierd complet toxicitatea(incalzire),dar isi pastreaza
imunogenitatea.Ex.:anatoxina difterica,tetanica,stafilococica.
b)Dupa continutul lor,vaccinurile pot fi:
->monovalente.Ex.:vaccinul antistafilococic);
->bi-,tri- si polivalente.Ex.:vaccinul DiTePer,Polidinul este un polivaccin.
c)Dupa provenienta agentilor patogeni folositi la prepararea vaccinurilor:
-autovaccinuri.Ex.:vaccin anticolibacil,anti-stafilococic,anti-piocianic.
-stock-vaccinuri.Ex.:vaccinurile antigripal,antirujeolic,DiTePer,antistafilococic.
12. Fenomenul de variatie antigenica:mecanisme si semnificatie;exemple.
Variatia
antigenica
a
agentilor
infectiosi.Agentii
patogeni(virusuri,microorganisme)contin
numeroase
Ag,fiind
mozaicuri
de

antigene,foarte diferite ca localizare,compozitie chimica(P,GP,GL,LPS,A.N.)si

imunogenitate.Variatia antigenica este un rezultat al coevolutiei gazdaparazit.Deoarece organismele gazda au dezvoltat mecanisme de aparare fata de
microorganismele parazite si factorii lor de patogenitate si virulenta,acestea la
randul lor au dezvoltat noi mecanisme de virulenta si strategii de evitare a
raspunsului imun.Acest fenomen al variatiei antigenice reprezinta un mecanism prin
care anumite specii de microorganisme patogene sintetizeaza succesiv un numar
mare de variante diferite ale moleculelor sau structurilor de suprafata,pentru a
scapa de apararea imuna a organismului gazda.Este asigurata astfel supravietuirea
unei parti din populatia de microorganisme infectante,chiar in prezenta unui
raspuns imun foarte eficient,pornind de la care se reface o populatie de
microorganisme cu o structura antigenica diferita.Dupa Abraham si Beachey,variatia
antigenica produsa in vivo ar fi determinata de presiunea imuna,care ar putea
accelera evolutia/selectia unor noi variante antigenice.
Exemple:
-flagelii(Salmonella sp.)sunt structuri imunogene(antigene H)fata de care
organismul gazda produce anticorpi;
-capacitatea fimbriilor(E.coli)de a suferi variatii de faza;
-Neisseria gonorrhoeae-gonococul,comparat datorita acestei particularitati,cu un
cameleon iscusit;
-Klebsiella pneumoniae-bacterie capsulara care determina infectii cronice,dificil
de tratat;s-a incercat stimularea imunitatii,utilizand antigene capsulare K-specifice
ca vaccinuri anti-adezine;
-Trypanosoma sp.-membrana plasmatica a acestui parazit este acoperita de un
invelis gros de glicoproteine variabile de suprafata(GVS)si impachetarea stransa a
acestor molecule impiedica accesul Ac-lor la D.A. criptici.
13.Imunoglobuline;definitie si modelul general de structura:lanturi
polipeptidice si fragmente.
Imunoglobulinele=glicoproteine a caror sinteza este indusa de prezenta in
organism a unor substante antigenice,care au functie de anticorpi si rol determinant
in reactiile de imunitate umorala.
Termenul de anticorp,utilizat inca de la sfarsitul secolului al XIX-lea,s-a impus prin
consens international din 1905 ;prima observatie a fost legata de proprietatea
serului de a neutraliza actiunea unor toxine ;apoi,s-a observat ca fractia proteica
anihila actiunea unor antigene corpusculare(bacterii),iar moleculele respective au
fost denumite anti-corpi .In 1930,Tiselius a realizat separarea proteinelor serice
prin migrarea in camp electric,stabilind ca proteinele cu functie de anticorpi
migreaza in fractia ,realizare pentru care a primit premiul Nobel in 1937.Exista si
-globuline fara functii de anticorpi,respectiv proteinele Bence-Jones.
In 1970,un comitet de experti O.M.S. a decis includerea anticorpilor in categoria
imunoglobulinelor,pentru ca aceste molecule au functii imunitare si sunt
proteine globulare.
Ac=molecule care poseda situsuri de recunoastere si combinare specifice cu
Ag,legate de o structura cu functii efectoare.Anticorpii naturali sunt
heterogeni,pentru ca si antigenele sunt complexe,heterogene,astfel ca dupa
injectarea unui antigen se obtine un ser imun care contine anticorpi cu specificitati
foarte diferite,datorita diversitatii epitopilor.Aceasta diversitate a anticorpilor a
intarziat studiul structurii lor.
Ig=o grupa de proteine inrudite,cu functie de Ac,care exista sub forma de molecule
libere/de receptori membranari pentru Ag,prezenti pe suprafata limfocitelor B,care
sunt celulele efectoare ale raspunsului imun mediat umoral,secretoare de Ac in faza

lor finala de diferentiere,care poarta denumirea de plasmocit.Migreaza

electroforetic in zona -globulinelor si mai putin in zona -globulinelor.
Modelul general de structura a imunoglobulinelor.Anticorpii constituie cele
mai heterogene proteine cunoscute,dar in ciuda diversitatii lor,unitatea de structura
moleculara este caracteristica,tipica.Diversitatea se manifesta mai ales la nivelul
unor situsuri cu structura chimica diferita de la Ac la Ac,care determina
specificitatea de reactie cu Ag care le-a determinat sinteza.Structura
imunoglobulinelor a fost descifrata de catre R.Porter si G.Edelman,descoperire
pentru care in 1972 au fost distinsi cu premiul Nobel.
Modelul general de structura al monomerilor de Ig a fost descifrat pe IgG,care
reprezinta ~80% din cantitatea totala de Ig.Autorii au scindat prin proteoliza
enzimatica limitata moleculele de Ig in fragmente si lanturi,care au fost studiate
biochimic si functional.De ex. :prin hidroliza enzimatica cu papaina s-au obtinut 3
fragmente :
a)IgG-->papaina-->2 fragmente Fab(fragment antigen binding)+1 fragment
Fc(fragment crystalisable/cytotropic/complement binding) ;care cristalizeaza prin
pastrare la 4C.
Fab-g.m.45kDa ;situat la capatul NH terminal al lanturilor polipeptidice ;leaga
Ag,dar nu formeaza aglutinate si precipitate vizibile;monovalent.
Fc-g.m.=50kDa ;situat la capatul COOH terminal al lanturilor polipeptidice;leaga
complementul ;se poate lega citofil la receptorii pentru Fc de pe membrana unor
celule.Sub actiunea pepsinei se obtine un singur fragment.
b)IgG-->pepsina-->F(ab)-g.m.=100kDa(fara Fc).Fragment bivalent,care leaga Ag si
participa in calitate de Ac complet la reactiile de aglutinare si precipitare.
c)IgG>reducereaS-S+alchilare--->4 lanturi polipeptidice :2 lanturi H(heavy)cu
g.m.=50kDa+2 lanturi L(light)cu g.m.=25kDa.
-nici unul dintre lanturi nu poate lega singur Ag,fiind necesara legarea lor 2 cate
2(L+H) ;
-cele 4 lanturi sunt unite intre ele prin punti disulfurice S-S-,formate la nivelul
resturilor de cisteina ;intra- si intercatenare ;
-lanturile L sunt comune pentru toate clasele de Ig ;dpdv antigenic sunt insa de tip
k/ ;
-in moleculele de Ig ambele lanturi L sunt de acelasi tip ;65%dintre moleculele de Ig
umane contin lanturi Lk ;la soarece-95%-Lk.
Lanturile H se deosebesc prin proprietatile antigenice,conferind caracterul de
clasa al Ig-lor:clasa IgG(lant ),clasa IgM(lant ),clasa IgA(lant ),clasa IgD(lant
),clasa IgE(lant ).
Analiza structurala si chimica a lanturilor moleculelor de Ig s-a realizat folosind
populatii moleculare omogene,de la bolnavi cu mielom multiplu(plasmocitom)-stare
patologica caracterizata printr-o sinteza crescuta de molecule de Ig normale-usor de
purificat si analizat(~95%).In alte stari patologice se sintetizeaza in exces molecule
patologice de Ig ;de ex. :in mielomul micromolecular sinteza de lanturi L in
exces,conduce la dimerizarea si eliminarea lor prin urina(proteine Bence-Jones) ;in
boala lanturilor grale lipsesc AA care formeaza domeniul CH1.
Analiza cristalografica in raze X a Ig-lor a relevat faptul ca lanturile polipeptidice nu
sunt secvente lineare,ci pliate,formand regiuni globulare compacte numite
domenii,spatial distincte,cu o structura tridimensionala foarte asemanatoare.
Lanturile L contin 214 AA,au o g.m.=25kDa,se compun dintr-o regiune variabila VL
si o regiune constanta CL,fiecare de 107 resturi de AA.Intotdeauna se ataseaza
Vk+Ck si V+C.
-regiunea Vk prezinta importante variatii antigenice :grupele Vk I,Vk II,Vk III ;
-regiunea Ck este codificata de 2 gene care determina 2 izotipuri :KA si KB ;

-regiunea C este codificata de 3 gene si prezinta 3 secvente care determina

aparitia izotipurilor C I,C II,C III,care se datoreaza permutarii Lys-Arg din pozitia
190(factorul Oz)si Gly-Ser din pozitia 154(factorul Kern).
-C I sunt K-,O-,Ser,Arg ; C II sunt K-,O+,Ser,Lys ; C III sunt
K+,O-,Gly,Arg.
Lanturile H contin 450-600 AA ;regiunea CH are 3-4 domenii alcatuite din 100-110
AA :CH1,CH2,CH3,(CH4).Ig din clasele G,A,D au 3 domenii C,iar clasele M si E au 4
domenii C.Domeniile se pot nota si astfel C1,C2,C3-pentru IgG.
Lanturile L si H sunt legate prin legaturi disulfidice intercatenare ;exista si legaturi
S-S- intracatenare :pe lantul L sunt 2 legaturi,una in regiunea V si una in regiunea
C ;aceste legaturi realizeaza bucle/domenii care contin 60-70 AA ;pe lanturile H sunt
mai multe legaturi disulfidice(de ex. :pe lantul determina aparitia a 4 domenii).

14.Modelul general de structura al Ig-lor:organizarea pe domenii.

La bifurcatia moleculei in Y se afla regiunea balama ,compusa din 15 AA si 2
legaturi S-S-,care asigura legatura intre cele 2 perechi de lanturi si simetria
moleculei.Regiunea este sensibila la actiunea enzimelor,datorita resturilor de
prolina,care impiedica formarea structurii -helicoidale.
Este
regiunea
care
uneste Fab si Fc,rezultand un complex molecular unic.
Regiunea balama este formata dintr-un octapeptid ciclic,rigid,care actioneaza ca un
pivot al partii flexibile a regiunii,enzimele proteolitic(papaina,tripsina)clivand
molecula de Ig inaintea pivotului.IgA este mai putin sensibila la atacul
enzimatic,datorita bogatiei de HC din vecinatate.La clasele IgM si IgE acesta
regiunea lipseste,fiind prezent un domeniu suplimentar,care este considerat
precursorul sau evolutiv.
Regiunea balama are un rol important si in flexibilitatea si functionalitatea
moleculei,in
sensul
ca
permite
fragmentelor
Fab
orientarea
in
spatiu,rotirea,desfacerea,apropierea
bratelor
in
functie
de
spatierea
epitopilor,asigurand eficienta de legare a acestora.
Prin regiunea balama ,se transmit din fragmentele Fab(de la situsurile
combinative),in fragmentul Fc efectele complexarii moleculei de Ig cu Ag,avand deci
un rol de transductor de semnale informationale.In absenta acestei
regiuni,moleculele de Ig isi pierd functia,astfel ca prin legarea directa a Fab de CH
rezulta molecule rigide in forma literei T,cu functii alterate(aceste molecule sunt
incapabile sa lege C1q,sa interactioneze cu receptorii Fc de pe membrana
leucocitelor PMNN,a limfocitelor B,au o slaba afinitate pentru cei de pe membrana
macrofagelor,au o capacitate redusa de legare de sincitiotrofoblastii placentari,dar
isi pastreaza capacitatea de legare a proteinei A stafilococice SpA).
Situsurile combinative ale anticorpilor(S.C.)sau paratopii sunt situati la
extremitatile NH-terminale ale fragmentelor Fab.Reprezinta locul prin care molecula
de Ig recunoaste si leaga specific Ag.Paratopul este alcatuit din regiunile variabile
VH+VL,fiind diferit ca forma,dimensiuni.O molecula de IgG(monomer)are doua
situsuri combinative(paratopi),fiecare cu o suprafata de ~100nm,in timp ce
intreaga molecula are ~7000nm,deci reprezinta 1/70 din aceasta.Situsul
combinativ contine 3 regiuni hipervariabile,noate CDR(regiuni determinante de
complementaritate),care sunt inserate intre 4 segmente notate Fr(frame
work=regiuni cadru),conservate in cursul evolutiei.In aceste zone este prezent
glicocolul,care contribuie la invariabilitatea lor.Prin plierea lanturilor H si L,zonele
hipervariabile de pe lantul H se apropie de cele de pe lantul L,astfel incat formeaza
o unitate functionala,respectiv situsul combinativ /paratopul.Prin cercetari de

radiocristalografie s-a demonstrat ca suportul molecular al reactiei Ag-Ac este

reprezentat de interactia dintre D.A.,cu anumiti aminoacizi din regiunile
hipervariabile ale moleculei de Ig.Ceilalti aminoacizi apartin domeniilor
variabile,deci nu sunt implicati direct in legarea antigenului,indeplinesc un rol foarte
important,functionand ca un schelet pentru plierea catenelor regiunilor variabile si
pentru pastrarea integritatii S.C.
Secventa aminoacizilor in CDR este variabila,numarul specificitatilor rezultate fiind
destul de mare pentru a corespunde tuturor epitopilor existenti in natura.
Fragmentul Fc este alcatuit din domeniile constante CH si CH ale lanturilor
H,unite prin punti disulfidice(un domeniu suplimentar CH este prezent la IgM si
IgE).La un pH acid(2,5)regiunea dintre domeniile CH si CH devine sensibila la
clivajul enzimatic,iar la pH neutru devine rezistenta.Daca prin hidroliza enzimatica
cu papaina a moleculei de IgG se obtin 2 fragmente Fab si un fragment Fc,prin
actiunea prelungita a acestei enzime,pe langa fragmentele Fab se obtine si un
fragment Fc sau pFc(pepsic).Asa s-a demonstrat ca domeniul CH leaga
complementul si este responsabil de rata catabolismului intregii molecule.
Moleculele de Ig reprezinta sediul unei dualitati functionale :fragmentele Fab leaga
specific antigenul,datorita variabilitatii lor,pe cand fragmentele Fc,caracterizate prin
constanta,confera moleculelor de Ig posibilitatea de a prezenta antigenele fixate de
Fab,sistemelor celulare si umorale de distrugere si eliminare.
15.Heterogenitatea izotipica a Ig-lor(definitie);clasa Ig G-proprietati
structurale si functionale.
Specificitatea/heterogenitatea izotipica a imunoglobulinelor reprezinta
caracterul antigenic al moleculelor de Ig caracteristic tuturor indivizilor unei
specii.Pe baza acestei specificitati,in cadrul aceleiasi specii sunt mai multe clase si
subclase de molecule de Ig,care difera prin proprietatile lor antigenice si
functionale.La mamifere se cunosc 5 clase de Ig,unele diferentiindu-se in subclase.
De ex.:clasa IgG are 4 subclase,lanturile H ale acestora fiind notate cu -.IgA si
IgM au cate 2 subclase.La variantele antigenice izotipice contribuie si frecventa
raspandirii lanturilor usoare k si .Diferentele antigenice ale lanturilor H sunt
semnificative,gradul de omologie fiind de 40%.Acesti D.A. localizati in domeniile
constante sunt comuni indivizilor unei specii si se manifesta ca antigene dupa
inocularea intr-un organism apartinand altei specii.Clasele si subclasele de Ig au
proprietati structurale,antigenice,dar si functionale diferite:
Clasa Ig G-Ig-le din aceasta clasa constituie tipul reprezentativ de Ig,fiind cel mai
bine cunoscute Ig;reprezinta 70-75% din totalul Ig-lor serice,astfel ca sunt usor de
obtinut in stare pura,de studiat biochimic si functional.Formula moleculara:k sau
.Constanta de sedimentare este de 7S, g.m.=150kDa,concentratia serica variind
intre 800-2000mg%.Moleculele de IgG sunt termorezistente,nefiind denaturate la
75C,timp de 30 min;au un mic procent de glucide(2-3%),un timp de injumatatire(T
)lung,de 21-23 zile(mai redus la IgG).O concentratie mare de IgG este prezenta
in infectiile cronice.
Moleculele de IgG reprezinta anticorpii raspunsului imun secundar,fiind sintetizati
dupa stimularea antigenica secundara sau in cursul raspunsului primar,dupa
comutarea clasei.Sunt anticorpii tipic precipitanti,fiind principalii Ac cu rol in
neutralizarea
toxinelor
bacteriene
si
a
virusurilor(reactia
de
seroneutralizare).Mediaza
citotoxicitatea
anticorpo-dependenta,ca
si
fagocitoza opsonica(imuna),dupa interactiunea cu receptorii Fc de pe suprafata
fagocitelor.IgG leaga C1q si activeaza sistemul complement pe calea
clasica(cu exceptia subclasei IgG),leaga proteina A stafilococica(SpA),reactioneaza
cu
factorii
reumatoizi-FR(autoanticorpi
IgM/IgG,anti-IgG
proprii,modificate
conformational,datorita unui defect de glicozilare,care se produce in cursul

infectiilor streptococice cronice si al complicatiilor acestora).De asemenea,se

fixeaza de celule si tesuturi cu receptori Fc,inclusiv de sincitiotrofoblastii
placentari,fiind singurii Ac care pot traversa placenta,asigurand imunitatea
dobandita pasiv a nou-nascutului.Nivelul seric al IgG la nou-nascut este de 110%
fata de cel matern,IgG fiind pompate activ in organismul fetal.Ac materni persista
pana la varsta de 3-6 luni,sinteza proprie de IgG incepe la 3 luni,iar nivelul normal
este atins la 3-6 ani.Filogenetic,IgG au aparut la pestii dipnoi.
In cadrul acestei clase exista 4 subclase,prezente la toti indivizii(este
izotip).Dozarea cantitativa a acestora in ser a putut fi realizata numai dupa punerea
la punct a metodologiei de investigare care utilizeaza anticorpi monoclonali,de
ex:prin tehnici imunoenzimatice(ELISA).Subclasele IgG se deosebesc prin secventa
aminoacizilor,numarul de legaturi disulfidice(un numar neobisnuit de mare este
prezent la IgG,care are rata de sinteza cea mai scazuta si rata catabolica cea mai
crescuta),modul de formare a legaturilor H-L,dar si prin proprietatile biologice.
16.Clasa Ig M:structura si functii.
Moleculele de IgM au cea mai mare greutate moleculara-950 kDa,19S.Reprezinta 310% din cantitatea totala de Ig(concentratie serica cuprinsa intre 60-280 mg
%).Lantul are 576 de aminoacizi si 5 domenii,dintre care 4 constante.IgM
constituie anticorpii raspunsului imun primar,care apar dupa primul contact cu
Ag.Anticorpii IgM au T =10 zile,sunt termorezistenti si au un continut de 12%
glucide.
Structural,sunt molecule pentamerice,libere in circulatie sau molecule monomere
fixate pe membrana limfocitelor B.Pentamerul este alcatuit din 5 unitati
identice,legate intre ele prin legaturi disulfidice si prezinta 10 situsuri identice de
combinare cu Ag,dintre care sunt active 5,maximum 6,datorita unui efect de
mascare sterica.IgM pentamera are in structura sa si un alt component,esential
pentru polimerizare,un lant care reuneste monomerii la nivelul domeniului
CH,motiv pentru care a fost numit lantul J(joining chain=lant de unire),deci formula
moleculara este (L)-J.Ansamblul are o mare flexibilitate,molecula avand forma de
stea sau paianjen ,cu diametrul de 30 nm,forma ce se modifica in functie de
relatia cu Ag.Datorita volumului mare al moleculei,este numita si -macroglobulina
si prezenta mai ales in sistemul circulator si in mica masura in tesuturi(in lichidul
interstitial).
Moleculele de IgM au o mare capacitate de aglutinare,fiind Ac tipic
aglutinanti(capacitate de 1000x mai mare decat IgG),de precipitare si mai ales de
activare a sistemului complement pe calea clasica(de 100x mai mare decat
IgG).Pentru legarea componentului C1q si activarea C pe calea clasica,ce conduce la
citoliza,conditia obligatorie este ca 2 molecule de Ig foarte apropiate sa lege acest
complement,concomitent,la nivelul fragmentelor Fc.IgM fiind o molecula
pentamera,este suficienta o singura molecula pentru activarea C,deoarece conditia
obligatorie se realizeaza de la sine,respectiv legarea C1q de 2 fragmente Fc.La IgM
situsul de activare a C este situat la nivelul domeniilor CH-CH si devine
accesibil(ca si in cazul moleculelor de IgG)in urma modificarii conformatiei
sterice,dupa interactiunea cu Ag,lantul J nefiind implicat in acest proces.
Au rol in apararea fata de antigene cu D.A. repetitivi,fata de Ag complexe,activand
citoliza celulelor straine mediata de complement,mecanism de aparare activ in
bacteriemii.
In dezvoltarea ontogenetica,primii Ac sintetizati apartin acestei clase.In serul nounascutului Ig-le dominante sunt deci IgM.Chiar si la acesta varsta,un nivel crescut
de IgM sugereaza existenta unor infectii cu virusurile rubeolic sau citomegalic,cu
bacteriile Treponema pallidum,Listeria monocytogenes sau protozoarul Taxoplasma
gondii,agenti infectiosi care se pot transmite transplacentar.Atinge nivelul seric

normal la varsta de 1 an.Filogenetic,forma mononera a aparut la vertebratele

inferioare,iar forma polimerica,cu lantul J-la rechini.
17.Clasa Ig A:structura si functii.
Unitatea de baza este monomerul cu formula k sau .Se prezinta si in forma
dimerizata.Monomerul are 7S,g.m.=160 kDa si o structura asemanatoare cu cea a
IgG.Dimerul se formeaza cu ajutorul unui lant de unire J.IgA sunt prezente atat in
ser,cat si in secretii.Clasa IgA este mai bogata in hidrati de carbon comparativ cu
IgG,legati in special de regiunea balama (7-11%).Anticorpii IgA au T =6 zile si
sunt termorezistenti.
Exista 2 subclase de IgA :IgA si IgA.Subclasa IgA este prezenta in proportie de
90% in ser(80% fiind monomera).Subclasa IgA are o structura originala,lanturile L
fiind legate intre ele prin legaturi covalente,iar de lanturile H prin interactiuni
necovalente(astfel,lanturile L pot fi disociate de lanturile H in prezenta ureei sau
guanidinei,fara a fi necesara prezenta agentilor reducatori).Este predominanta in
secretii.
Ig A serica are o concentratie relativ mare(90-450 mg%),reprezentand cca 15-20%
din totalul Ig-lor aflate in circulatie.Desi in cantitate mare in ser,IgA serice au o
activitate slaba de Ac.Nivelul seric normal este atins la varsta de 14 ani.
Ig A secretorie.Un sistem imun secretor a fost pentru prima data observat de
catre Besredka in 1919,reprezentat de coproanticorpi ;in 1965,Tomasi si colab.
au dovedit ca secretiile externe contin o Ig unica,numita apoi IgA
secretorie(sIgA),denumire considerata improprie stricto sensu.
sIgA este forma prezenta in secretii predominand ca dimer,cu constanta de
sedimentare 11S si g.m.=400 kDa.Sunt prezenti si polimeri(n=3,4,5)ca si monomeri
in cantitate foarte redusa.Este secretata de plasmocitele din foliculii limfoizi prezenti
in chorionul mucoaselor(stratul profund al acestora fiind vascularizat).In afara de
lantul J,dimerul mai contine o glicoproteina suplimentara denumita piesa
secretoare /piesa S/CS,care nu are nici o relatie structurala sau genetica cu
moleculele de IgA,fiind sintetizata de catre celulele epiteliale si nu de catre
plasmocite.Formula moleculara a dimerilor este urmatoarea :(L).CS serveste ca
ligand al dimerilor IgA pe suprafata celulelor epiteliale,in momentul traversarii
acestora.CS confera moleculelor si rezistenta sporita la actiunea enzimelor
proteolitice prezente in secretii(in plus si regiunea balama este mai rezistenta la
proteoliza,fiind mai scurta).
Functiile Ig A.
Moleculele de IgA serice nu activeaza complementul pe calea clasica,nu
favorizeaza fagocitoza opsonica,nu aglutineaza,nu precipita Ag-le.Rolul lor este de a
indeparta Ag-le provenite din alimente sau Ag solubile ale bacteriilor din microbiota
normala patrunse in circulatie,care astfel vor fi eliminate rapid,impiedicand accesul
acestora la celulele sistemului imunitar si devierea raspunsului imun de la functia sa
normala de indepartare a non-self-ului.In alte lichide biologice ale corpului,cum ar fi
LCR,lichidul pleural,amniotic,sinovial,ca si in ser-predomina IgG,raportul IgG :IgA
serica,fiind de 5 :1.
Moleculele de
IgA
secretorie
sunt prezente in toate tipurile de
secretii(nazala,bronsica,suc
gastric,intestinal,secretie
biliara
pancreatica,vaginala,lichidul prostatic,lacrimal,in saliva,lapte si colostru),dar in
concentratii diferite.Copilul la nastere are un nivel seric redus de IgA,dar primeste
sIgA de la mama,sinteza proprie incepand dupa 30 zile de la nastere.De aceea,copiii
alimentati natural sunt mai putin receptivi la infectii intestinale si
respiratorii,comparativ cu cei alimentati artificial.
Moleculele de sIgA au un rol important in apararea locala antivirala si
antibacteriana,determinand imobilizarea si agregarea agentilor infectiosi.S-a

demonstrat ca nivelurile crescute de sIgA cu specificitate fata de microorganismele

cariogene(Streptococcus sobrinus)au un rol important in generarea rezistentei la
carii.Se pare ca sIgA regleaza cantitativ si calitativ(componenta in specii)microbiota
normala a mucoaselor.In caz de mieloame de tip IgA predomina forma polimerica de
IgA.Filogenetic,IgA este prezenta pentru prima data la pasari.
18.Clasa Ig D si Ig E:structura si functii.
Clasa Ig D a fost descoperita in anul 1965 in serul unui bolnav cu mielom de tip
IgD,nivelul fiziologic in ser fiind foarte scazut(cca 40 mg/l),ceea ce reprezinta ~0,21% din cantitatea totala de Ig.Are o g.m.=185 kDa, 7S si formula moleculara :k
sau .Lantul are 3 domenii constante si o regiune balama foarte lunga(65
aminoacizi),responsabila de marea sensibilitate a anticorpilor din aceasta clasa la
proteoliza enzimatica si temperatura(la 56C,timp de 30 min).Lanturile sunt
puternic glicozilate(9-14% hidrati de carbon).Catabolismul acestor molecule este
exterm de rapid,T =3 zile.IgD exista in organism sub doua forme,si anume ca
molecule solubile,circulante in plasma si ca receptor pentru Ag pe membrana
limfocitelor B.Aceste molecule au un fragment hidrofob la extremitatea
carboxiterminala,prin care molecula se fixeaza la membrana LB,datorita caruia au si
o g.m. mai mare decat a moleculelor libere.
Rolul lor biologic,in special al moleculelor serice,este de importanta
minora.Astfel,IgD nu fixeaza si nu activeaza C,nu traverseaza placenta,nu provoaca
degranularea bazofilelor si a mastocitelor,nu se fixeaza citofil pe monocite sau
limfocite.Se pare ca moleculele IgD ar avea un rol important numai la nivel
celular,ca receptor pentru Ag pe membrana LB,in asociere cu IgMm monomere,cu
aceeasi specificitate.Se pare ca intervin si in diferentierea limfocitelor B ca si in
instalarea memoriei imunologice.
Clasa Ig E a fost descoperita in anul 1966.Notatia E,deriva de la tipul de lant greu
,dar si de la eritem (roseata),pentru ca reprezinta asa-numitele molecule de Ac
reaginici/Ac sensibilizanti ai pielii(citotropi).Formula moleculara este k sau
,g.m.=190 kDa,8S,T =2 zile si sunt molecule termosensibile(sunt denaturate
la 56C,timp de 30 min).Prin incalzire,IgE isi pierde capacitatea reaginica,nu insa si
functia de Ac,de recunoastere specifica a Ag-lor.Lanturile au 5 domenii(g.m.=75
kDa)si contin un procent mare de hidrati de carbon(12%).Concentratia serica este
rudesa,de ~250 ng/ml(0,004% din totalul Ig-lor),dar crescuta in colostru(sute de
ng),scazand apoi in laptele matern,ramanand la valori crescute numai la mamele cu
alergii.Nu se transmit transplacentar,dar copilul o primeste prin colostru,desi sinteza
proprie incepe inca din perioada intrauterina.Nivelul seric normal este atins la 14
ani.
IgE nu activeaza C,dar se leaga citofil de receptorii Fc de pe membrana
mastocitelor(bazofile tisulare,prezente si la nivelul mucoaselor si a tesutului
conjunctiv),inducand degranularea acestora si eliberarea de amine vasoactive.La
indivizii normali se pot fixa pe suprafata mastocitelor cca 10.000-40.000 molecule
de IgE,cifra care la bolnavii atopici(alergici),ajunge pana la valoarea de 500.000.IgE
are un rol important si in cursul inflamatiei.
Ca si celelalte molecule de Ig,moleculele de IgE sunt secretate de catre
plasmocite,aflate sub controlul limfocitelor Th si Ts,actiunea acestui ultim tip celular
tinzand sa limiteze durata si intensitatea raspunsului imun in general,inclusiv prin
IgE.Factorii genetici sunt fundamentali in determinarea nivelului seric al acestei Ig.
19.Heterogenitatea
alotipica
genetic,aplicatii practice.

Ig-lor:definitie,determinism

Defineste caracterul antigenic specific unor grupuri de indivizi din cadrul unei
specii.Se datoreaza unor modificari minore in secventa aminoacizilor de la nivelul
regiunilor constante ale lanturilor H/L.La inocularea acestor molecule modificate in
organismul altor indivizi apartinand aceleiasi specii,sunt recunoscute ca
straine,genereaza un raspuns imun in Ac si sunt eliminate ca oricare alt Ag.Alotipia
este expresia unui fenomen de polimorfism/polialelie in structura genelor care
codifica regiunile constante ale lanturilor H si L.Exemple de markeri alotipici/genetici
ai Ig-lor:
-Gm(gamma marker)de la nivelul lanturilor (la subclasele IgG,,);
-IsF(Ig San Francisco)localizat pe fragmentul Fc al moleculelor de IgG;
-Km(kappa marker)pe lanturile Lk;
-Am(alfa marker)de pe C2 ale subclasei IgA;au fost descrisi 2 markeri Am si
Am,primul de tip caucazian si al doilea mongoloid.
Fiind expresia unui polimorfism genetic,supus legilor medeliene de segregare a
caracterelor,alotipia va fi transmisa la descendenti,generand un caracter
particular,propriu unui grup de indivizi inruditi.Determinantii genetici alotipici pot fi
prezenti pe toate/pe jumatate din moleculele subclasei de Ig,dupa cum individul
este homozigot/heterozigot pentru caracterul respectiv,determinat de gene alele
codominante.
Aplicatii practice ale alotipiei.Detectarea particularitatilor alotipice ale Ig-lor si-a
gasit numeroase aplicatii:
-in studiul sintezei in vivo a Ig-lor si al evolutiei Ig-lor;
-in aprecierea reusitei grefelor de maduva hematogena;
-in stabilirea paternitatii(cand alte metode se dovedesc nerelevante);
-in studii de antropologie si de genetica populatiilor.
20.Heterogenitatea idiotipica a Ig-lor:definitie,localizare,semnificatie
teoretica si practica.
Se refera la caracterul antigenic particular pe care il capata molecula de Ac care
apartine unui individ imunizat cu un anumit D.A.Aceasta specificitate este expresia
modificarilor sterice de la nivelul situsului combinativ,induse de catre un anumit
Ag.Astfel,aceasta specificitate este localizata la nivelul regiunilor variabile(VH si
VL)ale moleculei de Ig,care coopereaza functional pentru a forma paratopii.De
ex.:daca un individ este imunizat cu un epitop oarecare(X),moleculele de Ig anti-X
vor avea un paratop cu o conformatie complementara epitopului X,conformatie care
la randul sau este recunoscuta ca non-proprie de catre o alta clona de limfocite ale
aceluiasi organism,care va sintetiza Ac pentru a o elimina.
Conformatia sterica a paratopului complementara unui anumit epitop poarta
numele de specificitate idiotipica,fiind localizata exclusiv la nivelul domeniilor
variabile.Acest tip de specificitate a fost demonstrat(Oudin,1974)prin urmatorul
experiment:Ac anti-Salmonella typhi,produsi pe iepure,au fost injectati unui alt
iepure cu acelasi alotip ca si donatorul care produce Ac ce reactioneaza specific cu
Ac sintetizati de primul animal.
-dupa inocularea unei suspensii de Salmonella typhi la iepure:
Ser1->Ac1 anti-Salm.typhi(ser aglutinant)
Ser2->Ac2anti-Ac1
Ser1(Ag)+Ser2(Ac)=>reactie de imunoprecipitare
Aceasta reactie demonstreaza ca datorita unicitatii lor structurale,Ac se pot
comporta ei insisi ca Ag.Ulterior,s-a demonstrat ca specificitatea idiotipica este
legata mai ales de regiunile hipervariabile ale lanturilor H si L,datorita existentei la
nivelul acestora a unor D.A. particulari,numiti idiotipi.Totalitatea idiotipilor din
structura unei molecule de Ig formeaza idiotipul sau,raportul dintre idiotip si
idiotopi,fiind acelasi ca cel dintre Ag si epitopi.Idiotopii sunt localizati in cavitatea

paratopului,dar si in exteriorul acestuia,deci la nivelul regiunilor cadru(fiind notati

si ).
Anticorpii a caror sinteza este indusa sub actiunea idiotopilor si capabili sa se
combine specific cu acestia,poarta denumirea de Ac anti-idiotipici.
Teoria
retelei
idiotipice
a
sistemului
imunitar,formulata
de
catre
N.K.Jerne(1974)pentru care a primit premiul Nobel pentru medicina(1984),s-a bazat
pe ideea ca intr-un organism animal,fiecare molecula de Ac este recunoscuta de
situsurile combinative de pe alte molecule de Ac.
Semnificatia teoretica:conform teoriei retelei idiotipice,nici un epitop din mediul
extern nu este realmente strain,deoarece toti epitopii capabili sa induca un raspuns
imun sunt reprezentati in sistem,prin imaginea lor interna,inainte de stimularea
antigenica.Concluzia care decurge de aici:anumiti idiotopi reprezinta imaginea
interna a unor compusi self,deci a unor autoantigene;aceasta ipoteza a fost validata
de observatii experimentale privind anumite perturbari ale retelei care pot sta la
baza producerii unor boli autoimune.Existenta acestei retele se pare ca ar avea un
rol important si in memoria imunologica.
Aplicatii practice:
a)Vaccinurile anti-idiotipice cu Ac2,ca surogat de Ag,recomandabile in cazurile cand
Ag este dificil de obtinut sau nu poate fi utilizat din diferite motive;
b)Aplicatii in terapia oncologica.De ex:in cazuri de limfoame,toate limfocitele
exprima acelasi tip de receptori cu Ig(cu D.A. specifici=idiotopi),astfel ca un antiidiotop ar putea elimina celulele limfocitare maligne(aplicatie aflata in faza
experimentala);
c)Aplicatii in terapia pre- si post-transplant,pentru suprimarea raspunsului fata de
Ag histoincompatibile;
d)Aplicatii in cercetare,in detectarea receptorilor de virus.
21.Superfamilia Ig-lor;receptorul T-celular(TCR)-structura si functie.
O alta clasa de molecule de recunoastere este receptorul T-celular(TcR=T cell
receptor),descris ca un heterodimer - alcatuit din 2 lanturi polipeptidice,care
prezinta la capatul COOH-terminal o regiune transmembrana de 23 AA si o coada
citoplasmatica de 4 AA,iar la capetele NH-terminale domenii variabile,diversificate
clonal.Este exprimat pe celulele CD4 si CD8.
Exista si un receptor de tip - exprimat pe unele celule CD8,cu domenii variabile
mai putin diverse.Acest tip de receptor este prezent la nivelul limfocitelor asociate
cu mucoasa intestinala si se pare ca este implicat in recunoasterea si apararea fata
de agentii patogeni ajunsi la acest nivel,aceasta mucoasa avand o suprafata de
~300 m si fiind un teritoriu foarte infectat.
Toti receptorii TcR specifici sunt asociati pe suprafata limfocitelor care ii exprima,cu
o molecula marker CD3=T3,molecula exprimata pe suprafata tuturor limfocitelor T
umane mature.Acest marker este alcatuit din mai multe subunitati si se considera
ca functioneaza in semnalarea transmembranara a intalnirii cu Ag,in citoplasma si
nucleu.TcR are o structura si o origine evolutiva comuna cu Ig-Ac,ca si un mecanism
genetic similar de generare a diversitatii lor de recunoastere.
Modul de recunoastere de catre receptorii prezenti pe membrana LT a substantelor
non-self este diferit de recunoasterea realizata de catre receptorii imunoglobulinici
ai LB si Ac liberi,in sensul ca LT nu recunosc Ag libere,ci numai daca acestea sunt
prezentate pe membrana celulelor prezentatoare de Ag(CPA)in asociere cu markeri
celulari de self,respectiv cu molecule codificate de CMH,ale caror structuri si functii
vor fi prezentate la cap.
S-a demonstrat ca RTC leaga cu afinitate mica peptidele asociate cu CMH,ceea ce
sugereaza ca stabilirea contactului CPA-LT este asigurata de interactiuni
suplimentare.

22.Tehnologia de obtinere a Ac-lor monoclonali si aplicatiile practice ale

acestora.
Anticorpii monoclonali(AMC)sunt Ig omogene,normale,artificiale.Pot fi considerati
o varianta in vitro a proteinelor de mielom,pentru ca sunt produsi de catre o clona
de limfocite care prolifereaza si secreta Ac cu o anumita specificitate.Tehnologia de
obtinere a fost imaginata de catre Khler si Milstein,in 1975.Metoda consta in
fuzionarea limfocitelor B splenice de la soarece(dupa imunizarea acestuia cu un
Ag)cu
celule
neoplazice,in
prezenta
unor
agenti
fuziogeni(virusul
Sendai,PEG).Rezulta celule hibride,in care limfocitele aduc proprietatea lor
secretoare de Ac,ca si enzima HG-PRT,necesara metabolizarii hipoxantinei(implicata
in sinteza nucleotidelor),iar celulele neoplazice aduc capacitatea lor de proliferare
intensa si mentinere indefinita in vitro.Dupa fuzionarea celor doua tipuri de
celule(1 :1000),se adauga mediul HAT(hipoxantina,aminopterina si timidina),care va
omora celulele mielomatoase nefuzionate,care nu pot utiliza hipoxantina(in lipsa
HG-PRT).Celulele normale nefuzionate mor in cursul pasajelor urmatoare,ramanand
viabile doar celulele fuzionate,hibride,care au mostenit atat capacitatea de
proliferare indefinita in vitro,cat si pe cea de metabolizare a hipoxantinei.Acestea
sunt dispersate in placi cu godeuri,distribuindu-se in fiecare godeu cate o celula,din
a caror proliferare rezulta clone/populatii celulare omogene numite si hibridoame
celulare.Se determina natura anticorpilor sintetizati si eliberati in mediu de catre
diferitele clone si se selecteaza cele de interes,care produc Ac cu anumite
specificitati si care se vor mentine in continuare in vitro.Se inoculeaza i.p. la
soarece,unde celulele hibride prolifereaza si sintetizeaza Ac cu aceeasi
specificitate,deoarece sunt produsi de o singura clona,adica de o populatie de
limfocite derivate dintr-o singura celula,de unde si denumirea de Ac
monoclonali(AMC).Soarecii la care se inoculeaza clona de celule hibride,trebuie sa
fie consangvini,adica sa apartina aceleiasi linii genetice cu cei de la care provin
celulele fuzionate(altfel,celulele vor fi respinse).Metoda are un randament mare.
Aplicatii practice ale AMC.Anticorpii monoclonali s-au dovedit utili in numeroase
domenii ale stiintelor biomedicale(cercetare,imunodiagnostic,serotipizare),ca si ale
biotehnologiei(metode de purificare a proteinelor) :
a)In studiul moleculelor de suprafata sau markerilor membranari ai diferitelor tipuri
de celule,proteinele membranare fiind greu de studiat pentru ca sunt prezente in
cantitati mici,deci dificil de purificat si adesea lipsite de activitate biologica
cuantificabila.AMC au devenit adevarati reactivi standard pentru detectarea unor
structuri
mai
putin
accesibile
prin
metode
biochimice/imunologice
clasice(imunofluorescenta,citometrie in flux).
b)Utilizarea ca reactivi de diagnostic in vitro pentru diagnosticul virozelor si al unor
infectii bacteriene,fungice si parazitare,al socului endotoxic(determinat de infectii
sistemice cu bacterii Gram negative),al sarcinii si al unor anomalii genetice fetale,al
infarctului
de
miocard,pentru
testarea
compatibilitatii
grefelor,in
endocrinologie.Tehnici :imunofluorescenta(IF),tehnici
imunoenzimatice(ELISA),radioimunodozare(RIA),imunoblotting,in diferite variante
calitative(de triere sau screening)si cantitative.
c)Utilizarea in seroterapia unor afectiuni neoplazice,infectii si intoxicatii,cum ar
fi :limfomul Burkitt,rabie,tetanos,intoxicatii cu medicamente,droguri,antibiotice,in
tratarea infectiilor cu tulpini de Pseudomona aeruginosa plurirezistente la
antibiotice.
d)Utilizarea
in
cercetarea
medicala,pentru
detectarea
polipeptidelor
oncogene,localizarea D.A.,a receptorilor de virus,a unor factori de virulenta
bacterieni(adezine,invazine,toxine).

e)Utilizarea in terapia oncologica a unor conjugate intre agentii terapeutici(care

induc apoptoza)si AMC,cu rol de ghidare a medicamentelor spre celulele tinta
tumorale,evitand afectarea celulelor normale.
f)Imunotoxine(AMC+ricina sau toxina difterica)si conjugate intre citostatice de tipul
methotrexatului cu g.m. mica si AMC.
23.Functia de specificitate a moleculelor de imunoglobuline.(PAGINA 89)
Functia de specificitate consta in capacitatea moleculelor de Ig de a recunoaste
si de a se combina cu epitopul complementar din structura Ag-lui,fiind deci
localizata la nivelul situsului combinativ al Ac-lui sau al paratopului(rezultat din
cooperarea regiunilor hipervariabile ale lanturilor H si L).Acest situs este o cavitate
moleculara
care
prezinta
substructuri
concretizate
in
ridicaturi
si
adancituri.Configuratia spatiala interna a cavitatii este rezultatul secventei de AA
din regiunile
24.Functiile biologice efectoare ale Ig-lor.

25.Bazele moleculare ale reactiilor Ag-Ac si particularitatile acestora.

Reacia Ag-Ac depinde de interaciunea necovalent dintre paratopii i epitopii
corespunztori.Mrimea energiei de legare,cunoscut sub denumirea de afinitate a
Ac-lui pentru Ag omolog este determinat de gradul lor de potrivire
stereochimic.Formarea complexului Ag-Ac are loc n dou etape:
a)Etapa iniial,foarte specific,bazat pe complementaritatea
structural,adaptarea tridimensional a celor 2 reactani:determinantul antigenic i
situsul de combinare al anticorpului.Aceast complementaritate,considerat de
tiplact-cheie,n care cheia(determinantul antigenic)se potrivete exact n
lact(situsul combinativ al anticorpului),n concepia actual,depinde de
complementaritatea steric i electrochimic a gruprilor.
b)Etapa a-II-a.Diferite fore intermoleculare intr n aciune dup adaptarea strns
Ag-Ac,consolidnd aceast legtur.Dei complementaritatea strict nu este absolut
necesar,un grad mare de complementaritate i zone de contact ntinse,furnizeaz
fore de atracie intermolecular i legturi multiple,mai stabile,depind forele de
repulsie.Forele de atracie care particip la reacia Ag-Ac sunt slabe,n comparaie
cu legturile covalente.
Datorit caracterului lor,aceste fore(fore electrostatice,legturi de H,legturi van
der Waals,fore hidrofobe)sunt eficiente numai dac sunt multiple,deci energia lor
global va depinde de numrul de legturi,care va fi cu att mai mare,cu ct gradul
de complementaritate steric va fi mai mare.Faptul c aceste fore sunt
nespecifice,face ca reacia Ag-Ac s fie reversibil,ceea ce conduce la ideea c
specificitatea este condiionat de complementaritate.
Legtura dintre doi atomi este cu att mai puternic cu ct acetia sunt mai
apropiai unul de altul.Distana dintre doi atomi de hidrogen legai covalent este de
0,74 ,pe cnd distana dintre doi atomi de hidrogen legai cu fore van der Waals
este de 1,2 .Forele slabe de legare sunt eficiente numai dac sunt
multiple.Energia de legare a forelor este dat de numrul lor,iar numrul lor
depinde de complementaritatea steric dintre antigen i anticorp.Aceasta implic o
anumit aliniere a atomilor sau a gruprilor reactive ale situsului de combinare al
anticorpului,n raport cu atomii sau gruprile complementare ale antigenului,aa

nct unei grupri chimice reactive proeminente sau unei sarcini pozitive pe
suprafaa unei molecule s-i corespund o concavitate sau o sarcin negativ pe
cealalt.De aceea,orice diminuare a gradului de complementaritate determin o
cretere a forelor de repulsie i o diminuare a celor de atracie,deci o scdere a
energiei globale de legare.
Particularitile reaciilor Ag-Ac sunt:
*Afinitatea-msoar fora de
legare
dintre
un
epitop i
paratopul
corespunztor,respectiv rezultanta forelor de atracie i de repulsie dintre cele
dou molecule ale complexului Ag-Ac,care depinde de proprietile fizico-chimice
ale moleculelor respective.
Au fost imaginate mai multe tehnici de apreciere a afinitii S.C.al Ac-lor,cea mai
simpl tehnic prin care s-a apreciat afinitatea situsului activ al anticorpului este
dializa la echilibru.Aceast tehnic se bazeaz pe proprietatea haptenelor
mici,monovalente(neprecipitante),de a traversa membranele de dializ care rein
anticorpii i complexele hapten-anticorp.n acest scop,soluia concentrat de Ac
este repartizat ntr-un sac de dializ care este imersat ntr-un volum cunoscut de
soluie tampon,pH=7,4,care conine o concentraie cunoscut a haptenei.Haptena
liber difuzeaz prin membran,n compartimentul care conine Ac.La echilibru,se
msoar concentraia haptenei libere de la exterior(care este egal cu cea a
haptenei libere din interiorul sacului)i concentraia haptenei legat de
Ac(concentraia total a haptenei din sacul de dializ este mai mare deoarece o
parte din ea este legat de Ac).
Concentraia de hapten legat se poate stabili ca fiind diferena dintre cantitatea
de hapten liber adugat la nceput i cantitatea de hapten liber din cele dou
compartimente ale sistemului de dializ.Aceste valori la echilibru depind de
concentraia i afinitatea Ac.Constante de afinitate(Ka)se calculeaz dup formula:
Ka=Kas/Kdis=[Ag]-[Ac]/ [Ag]x[Ac],n care:
Ka=constanta de afinitate
Kas=constanta de asociere
Kdis=constanta de disociere
[Ag]-[Ac]=concentraia complexului imun
[Ag]=concentraia determinailor antigenici liberi
[Ac]=concentraia situsurilor de legare libere ale Ac
Relaia exprim cantitativ tendina SC i a haptenei(Ag)de a forma un complex
stabil,mai exact afinitatea situsului pentru haptena respectiv.Ka este direct
proporional cu afinitatea Ac i invers proporional cu cantitatea de hapten
necesar pentru a ocupa jumtate din situsurile combinative ale Ac.
*Aviditatea-este definit ca o proprietate ce caracterizeaz energia medie a
interaciunii de legare a unui Ag avnd D.A.multipli i diferii,cu S. C. heterogene ale
Ac-lor indui de acetia.Aadar,spre deosebire de afinitate care furnizeaz date
privind natura fizico-chimic a reaciei Ag-Ac,aviditatea este semnificativ pentru Ag
naturale sau multivalente.
Aviditatea depinde de afinitatea fiecrui S.C. al Ac-lor pentru D.A.diferii i este n
cazul Ag-lor i Ac-lor multivaleni,superioar sumei acestor afiniti.
S-a observat c anticorpii dintr-un antiser imun,excluznd anticorpii monoclonali
care sunt perfect omogeni,au o mare heterogenitate de afinitate.Aceast observaie
nu este considerat a fi surprinztoare,deoarece chiar i n cazul unor substane
simple,cum ar fi unele haptene,anticorpii pot fi dirijai fa de diferite regiuni ale
moleculei.n cazul macromoleculelor naturale,numrul determinanilor antigenici
este necunoscut aproape ntotdeauna.
S-a demonstrat c o legtur multivalent ntre Ag i Ac(aviditatea)este mult mai
stabil dect o legtur monovalent(aviditate intrinsec).Ex.:valoarea aviditii n

cazul legrii unui Ac monovalent(Fab)este de 10 4,la IgG(molecul bivalent)-energia

de legare crete de 103 ori,la IgM(decavalent)-crete de 107 ori(valori arbitrare).
Importana determinrii afinitii i aviditii anticorpilor.Aceste proprieti
condiioneaz proprietile lor fiziologice i imunopatologice.Ac cu afinitate mare
sunt mai eficieni n numeroase reacii biologice:eliminarea imunitar a Aglor,protecia
antibacterian,neutralizarea
virusurilor,hemoliz,lezarea
membranelor.n imunopatologie:complexele Ag-Ac cu Ac cu afinitate mic,persist
n circulaie,se depun.De ex.:pe membrana bazal a glomerulului renal i determin
insuficiena renal,pe cnd cele care conin Ac cu afinitate mare sunt eliminate
rapid.
26.Mecanismele genetice de generare a diversitatii anticorpilor.
In ultimii ani,diversitatea anticorpilor se explic prin participarea mai multor
mecanisme genetice:
a)Organizarea genelor pentru regiunile variabile ale Ig n linia
germinala,rezultnd o diversitate mare de combinaii posibile:
-regiunile VL sunt codificate de 2 tipuri de gene(V+J),cu cte 250 i respectiv 4
variante alelice;250x4=1000 combinaii;
-regiunile VH sunt codificate de 3 tipuri de gene(V+D+J),cu cte 250,12 i 4
variante alelice;250x12x4mutaii somatice punctiforme=12.000 combinaii;
b)Flexibilitatea joncional are la baz apariia unor secvene genice variabile la
nivelul extremitilor regiunilor V,J,D(prin deleii,adiii,substituii de baze care
modific jonciunile i implicit secvena aminoacizilor n lanurile polipeptidice);
c)Adiii de nucelotide la extremitile secvenelor genice care corespund
capetelor NH-terminale(domeniilor variabile);adiia de nucleotide se face sub
aciunea enzimei terminal-transferaza activ n limfocitul matur prin adugarea de
nucleotide la captul 3 al catenei de ADN n curs de sintez,fr s fie nevoie de
matri;
d)Asocierea combinatorial realizarea de combinaii diferite ntre catenele H i
L,n momentul asamblrii moleculelor de Ig,rezultnd variabilitatea izotipic;
e)Mutaii somatice punctiforme care apar n cursul fazei tardive de
difereniere a LB,datorit hipermutabilitii genetice a limfocitelor n aceast
perioad,mai ales n cursul imunizrii intense,ceea ce explic creterea afinitii Aclor pentru epitopul corespunztor.Creterea afinitii se face sensul:receptor Ig
pentru Ag(BCR)=>IgM=>IgG.

27.CMH:structura si functii.
Complexul major de histocompatibilitate este o notiune generica,acest complex
genic fiind prezent la toate vertebratele.CMH a fost descoperit mai intai la
soarece,fiind denumit complexul H-2,litera H derivand de la histocompatibilitate,iar
indicele 2 semnificand al II-lea locus identificat la soarece,respectiv o secventa ADN
de 4 Mpb de peste 100 gene.
Snell(1948)a creat prin consangvinizare(incrucisari repetate frate-sora)linii de
soareci inbred(grad de homozigotie de peste 99%).Diferitele linii se deosebesc prin
proprietatile de compatibilitate la alogrefe.Snell a denumit moleculele codificate de
genele care determina fenomenele de respingere si prezente pe suprafata celulelor
unui tesut-Ag de histocompatibilitate,iar genele care controleaza exprimarea lorgene de histocompatibilitate.
Dausset(1950)a descris prezenta unui sistem de Ag pe leucocitele umane,cu o
complexitate mare,analog celor de tip AB0 si Rhesus pe hematii.Soarta
transplanturilor la animale depinde de existenta unui set de gene strans

asociate(linkate)cu rol in compatibilitatea tesuturilor,care formeaza C.M.H.,notat la

soarece H-2(crz 17),iar la om HLA(human leucocyte antigen),localizat pe bratul
scurt al cromozomului 6.
Termenul
de
complex
este
justificat
de
numarul
mare
de
gene
componente.Termenul de major este legat de semnificatia lui deosebita in
realizarea unor functii imunologice importante:
-respingerea rapida a grefelor(14-20 zile).Exista si un complex minor-respinge
grefele in 50-200 zile,fiind activat de antigene specifice de tesut si de sex;
-stimularea reactiei limfocitare mixte,in cazul punerii in contact a limfocitelor
provenite de la organisme genetic diferite;
-reactiile grefa contra gazda;
-recunoasterea Ag-lor straine,diferentierea lor de cele proprii si restrictia genetica a
raspunsului imun;
-recunoasterea si liza celulelor infectate cu virusuri;
-reglarea raspunsului imun.
CMH participa si la sinteza unor constituenti ai SC(C,C,B-care participa la formarea
C-convertazelor),numite molecule CMH cls.III,cu rol important in distrugerea si
eliminarea Ag-lor corpusculare,in general(bacterii,paraziti,celule infectate cu
virusuri).Tot din aceasta clasa a III-a de molecule CMH fac parte si citokinele
inflamatorii TNF si ,ca si proteina de soc termic Hsp 70(heat shock proteins).
Ag HLA au fost detectate cu ajutorul Ac-lor prezenti in serul femeilor multipare,ca si
in serul indivizilor politransfuzati si al voluntarilor imunizati cu leucocite straine.HLA
este format din locusuri genice,dispuse in ordinea D-P,Q,R,B,C,A.Locusurile A,B,C ce
codifica moleculele CMH cls.I se afla in partea telomerica,iar locusul D in
vecinatatea centromerului.In acest locus sunt localizate gene ce codifica cateva
proteine cu rol critic in prelucrarea Ag-lor,una dintre acestea fiind transportul
asociat cu prelucrarea Ag-lor=TAP,care este un heterodimer ce transporta peptidele
din citosol in R.E.,unde se asociaza cu molecule nou-sintetizate de CMH cls. I.
Cele doua subunitati ale dimerului TAP sunt codificate de 2 gene situate in locusul
CMH cls.II.Alte gene din acest cluster codifica subunitati ale unui complex proteazic
citosolic numit proteasom,care genereaza din proteinele citosolice peptidele ce vor
fi prezentate de moleculele CMH cls.I.
Intre clusterele genelor CMH cls.I si II se afla genele clasei III ce codifica o parte din
componentele
sistemului
complement(C,C,Bf),3
citokine
inrudite
structural(TNF,limfotoxine,limfotoxina ),cateva proteine de soc termic(HSP).
Genele care codifica moleculele CMH cls.I au o diversitate enorma.Combinarea
aleatorie a alelelor A,B,C explica polimorfismul acestor molecule de
suprafata.Numarul combinatiilor genice posibile este de 10(numar mai mare decat
cel al locuitorilor planetei din toate timpurile).
Din punct de vedere evolutiv,rolul CMH nu este cel de a respinge
grefele(fenomen artificial),ci de a indeparta celulele tumorale,inainte de proliferarea
masiva si aparitia de microtumori,ca si celulele infectate cu virusuri,inainte de
replicarea masiva a acestora de catre celulele-gazda si propagarea
infectiei.Eliminand chiar celulele care realizeaza replicarea,o infectie virala poate fi
stopata.
28.Molecule de recunoastere codificate de CMH:localizare,structura si
functii.
Moleculele CMH apartin la doua clase :I si II.
a)Molecule CMH cls.I.
Ag CMH cls.I sunt molecule ubicuitare,prezente pe suprafata tuturor celulelor
nucleate din organism(cu exceptia hematiilor,neuronilor,epiteliului cornean si a
spermatozoizilor).Sunt molecule inalt si usor modificabile,prin mutatie,infectii sau in

evolutie.Aceste
molecule,expuse
asemenea
unor
antene
pe
suprafata
celulelor,devin tinta sistemului imunitar,in 3 situatii :
-in cazul transplanturilor de tesuturi si organe histoincompatibile ;
-cand moleculele de suprafata sunt modificate de Ag virale,tumorale sau substante
chimice si sunt recunoscute ca non-self,de catre limfocitele Tc ;
-cand moleculele CMH sufera modificari prin mutatie,devin autotinte.
Moleculele CMH cls.I pot fi identificate serologic si mai nou,genele codificatoare sunt
cunoscute la nivel molecular,prin secventiere.
Moleculele clasei I=Ag clasice de transplantare sunt proteine membranare
integrate,de 40-45 kDa,alcatuite dintr-un lant cu o extremitate NH variabila si
extremitatea COOH-terminala inclavata in membrana,la care este asociata
necovalent o regiune globulara cu structura Ig-like,respectiv lantul 2microglobulina,de 12 kDa,o proteina foarte omogena la specii diferite(codificata de
o gena diferita,situata pe cromozomul 15 la om),descoperita in urina bolnavilor cu
disfunctie renala.
b)Molecule CMH cls.II.
Sunt codificate de genele IR(immune response)la soarece,care codifica molecule
Ia(immunity associated)si de regiunea D la om,cu 3 locusuri DP,DQ,DR(DR
determina intensitatea raspunsului imun),fiecare cu 12 alele,care codifica 3
subpopulatii de produsi.
Moleculele codificate au o exprimare mai redusa,fiind prezente pe suprafata
celulelor sistemului imunitar:LT(+subpopulatiile),LB,PMN,M-fage,celule dendritice,ca
si celulele endoteliale ale capilarelor sangvine si pe celulele reticuloendoteliale din
organele limfoide primare.
Moleculele HLA-DR nu pot fi identificate serologic,ci numai prin reactia limfocitara
mixta,care consta in cultivarea in vitro a limfocitelor provenite de la 2 indivizi din
aceeasi specie,neinruditi genetic,care determina stimularea reciproca,transformarea
blastica si proliferarea limfocitelor.Moleculele DR sunt indispensabile cooperarii
dintre celulele imunocompetente,asigurand interactiunea lor,prin contact direct si
recunoasterea acestor molecule de receptori specifici.Recunoasterea este dubla,a
non-self-ului,dar si a self-ului.Mesajul nu este perceput decat daca celulele apartin
aceluiasi organism,deci raspunsul imun este supus restrictiei genetice.
Moleculele CMH clasa a II-a sunt heterodimeri - si au aceeasi organizare pe
domenii.
Exprimarea moleculelor CMH este crescuta de citokinele produse in timpul
raspunsului imun nespecific(innascut)si specific(adaptativ).Pe majoritatea celulelor
nivelul exprimarii moleculelor CMH cls.I este crescut de IFN ,,,dar si TNF si
limfotoxinele pot avea acelasi efect.
Exprimarea moleculelor de cls.II este reglata si ea de diferite citokine.IFN- este
principala citokina implicata in stimularea exprimarii moleculelor clasei II,mai ales
pe suprafata monocitelor si macrofagelor.La celulele dendritice exprimarea
moleculelor cls.II este prezenta la cele mature,adesea sub influenta citokinelor,cum
ar fi TNF.
29.Sistemul complement:caracterizare generala si principiul activarii
precursorilor.
SC reprezinta un complex de proteine serice care interactioneaza pentru a forma un
sistem efector,capabil sa determine liza unor celule straine si/sau o serie de
activitati biologice importante,cu rol esential in desfasurarea raspunsului imun.
Actiunea sa a fost descoperita de catre Pfeiffer(1895),in cursul studiilor privitoate
la bacterioliza imuna a vibrionului holeric,studii care au demonstrat ca activitatea
anticorpilor depinde de prezenta unui factor termolabil,prezent in serul sangvin
proaspat,numit
de
Buchner(1899)alexina
si
de
catre
Bordet(1900)-

complement.Ag,reprezentate de celule invadatoare,sunt atacate efectiv de

complement,in timp ce Ac au doar functia de recunoastere si identificare a acestora
si de activare a SC,a carui functie esentiala este citoliza celulelor
straine.Complementul
este
un
sistem
alcatuit
din
~26
componente
proteice,organizate in 9 grupe,care se gasesc in ser in stare inactiva,dar pot fi
activate enzimatic pe 2 cai:clasica si alternativa.
Proteinele SC reprezinta 10-15% din globulinele serice normale,a caror concentratie
nu este influentata de stimularea antigenica(imunizare),nici de gradul de activare a
celulelor S.I.,ci de starea de nutritie si de factorii genetici.Sunt proteine termolabile
sintetizate mai ales de catre hepatocite,dar si de catre macrofage,monocite;C1q
este sintetizat de catre epiteliul gastrointestinal si urogenital.Unele componente au
rol efector,altele au rol de reglare.Indiferent de calea de activare,primul component
odata activat,declanseaza o reactie in lant/in cascada,inducand activarea
urmatorului component.
Din punct de vedere functional,moleculele SC se impart in 3 grupe:2 realizeaza
cascada de reactii care vor activa C(pe una din cele doua cai);odata activat,C
activeaza a 3-a grupa care formeaza complexul de atac al membranei(C-C).
Activarea precursorilor inactivi ai SC se face intr-o succesiune riguroasa,prin clivare
proteolitica limitata,in general in doua fragmente active:
a)fragmentul major-cu 2 situsuri,unul pentru atasarea la membrana celulara si un
situs activ enzimatic,necesar clivarii urmatorului component,astfel se creeaza un
efect de cascada enzimatica;o parte din moleculele activate se leaga de
membranele celulare si devin activatoare pentru secventele ulterioare,restul sunt
eliberate in circulatie si rapid degradate,inactivate;astfel efectele nocive ale SC sunt
limitate la Ag declansator al raspunsului,iar celulele organismului-gazda sunt
protejate;
b)fragmentul minor-nu este implicat in citoliza;ramane in circulatie si exercita
efecte biologice importante:chemotaxia,cresterea permeabilitatii vasculare.
Activarea se realizeaza pe cele 2 cai:
-calea clasica-mai rapida si mai eficienta-expresia unor mecanisme specifice;
-calea alternativa-mai lenta si mai putin eficienta-o cale primitiva,nespecifica,cu rol
major in apararea antibacteriana la vertebratele inferioare si cu rol important la
vertebratele superioare,mai ales la inceputul unei infectii,inainte de sinteza
anticorpilor specifici.
30.Calea clasica de activare a sistemului complement.
Calea clasica de activare a SC evolueaza ca o cascada de reactii enzimatice
specifice si interactiuni proteina-proteina,asociate cu un consum mare de
componente C,C si C,care conduc la activarea secventei de ataca membranelor
celulelor straine si liza acestora.
Etapa de recunoastere.Legarea moleculelor de Ig de Ag membranare genereaza
un semnal informational transmis de la paratop,prin regiunea balamala
fragmentul Fc,la nivelul caruia determina o modificare conformationala si expunerea
unui situs anterior mascat(in domeniul CH al moleculei de IgG si in CH pentru
IgM),pentru recunoasterea si legarea complexului C,care declanseaza cascada de
reactii.Nu toate clasele si subclasele de Ig pot activa C,unele fiind inactive din acest
punct de vedere.La om,intensitatea activarii C creste in sensul IgG,,,IgM.La
soarece,cobai,porc-IgG,IgM.
Complexul C1q este format din 3 subunitati in forma de Y,fiecare alcatuita din 2
parti,in compozitia fiecareia dintre ele intrand 3 lanturi polipeptidice legate intre ele
prin legaturi disulfidice;intreg complexul este compus din 18 lanturi polipeptidice si
are ascpectul unui buchet de lalele,fiind un complex flexibil.Extremitatea globulara

se leaga la situsul pentru C de pe molecula de Ig.In prezenta Caacest complex

activeaza componentele C1r si C1s.
Pentru legarea C1q sunt necesare 2 situsuri,respectiv 2 fragmente Fc,suficient de
apropiate,ceea ce explica faptul ca SC poate fi activat de o singura molecula de
IgM,dar nu si de o singura molecula de IgG.
Dupa activare,C1r si C1s sunt convertite in enzime proteolitice care vor hidroliza
componentele C si C.C1s scindeaza C,in Ca si Cb;acesta are o afinitate pentru
C,care este scindat in Cb si Ca;acesta,in prezenta ionilor de Mg,se leaga de
fragmentul Cb,formand complexul Cba/convertaza C,cu T =5 min la
37C.Convertaza C taie componentul C in fragmentul minor Ca,inactiv
enzimatic,cu proprietati anafilactice si fragmentul Cb,care se leaga de convertaza
Cba si rezulta complexul Cbab=convertaza clasica C.Aceasta taie
complementul C in Ca,activ in reactiile inflamatorii,fiind o anafilatoxina mai slaba
decat Ca si Cb,care se ataseaza la membrana celulei-tinta,antrenand aditia
secventiala a componentelor C,,,,care in raport molar corect,formeaza
complexul de atac al membranei.
Odata clivat C,celelalte secvente se declanseaza automat,fara alte activari
enzimatice.Complexul Cb este hidrofil,dar cand leaga si C devine hidrofob,cu
exprimarea unor grupari apolare care ii confera proprietate de detergent,ce
solubilizeaza lipidele membranare.Dupa aditia C,complexul dimerizeaza si are
putere de dislocare a componentelor membranare si antreneaza si polimerizarea lui
C,generand instrumentele,de perforare ireversibila a membranei.Odata activat
SC,secventele activatoare continua sub regim automat,pana la consumarea totala a
componentelor,ceea ce reprezinta una dintre modalitatile de control si franarea
reactiilor fixatoare de C.
31.Calea alternativa de activare a SC;semnificatia biologica a acestei cai.
Calea
alternativa
de
activare
a
SC(descoperita
de
Pillemer
si
A.C.Wardlaw,1956)considerata initial ca fiind determinata exclusiv de un grup de
proteine(diferite de SC)alcatuind sistemul properdinic,implicat in rezistenta naturala
sau innascuta a organismului.Ulterior,s-a demonstrat ca aceasta cale are un trunchi
comun cu calea clasica,reprezentand o cale de inlocuire a acesteia prin
scurtcircuitare,deoarece nu necesita prezenta anticorpilor si nici a componentelor
C,C,C pentru activarea C.Aceasta cale de activare este neimunologica,fiind cea
mai frecventa si caracteristica.A fost observata la incubarea serului normal cu
polizaharide parietale sau capsulare de origine fungica(zimozan)si bacteriana si LPS
extrase din peretele celular al bacteriilor Gram negative.
Reactia centrala a caii este activarea C,dupa care functioneaza datorita unui
mecanism de feed-back pozitiv dependent de Cb,ale carui efecte sunt modulate de
factorii de reglare I si H.Componentul Cb,necesar pentru activarea caii
alternative,este produs continuu in organism,dar este inactivat rapid de factorul
H.Factorul de initiere I activeaza o glicoproteina(factorul B)care commpetitioneaza
cu factorul H,pentru ocuparea unui situs comun pe Cb.Odata activat factorul B,se
formeaza complexul CbBcare,sub actiunea enzimatica a factorului D si in prezenta
ionilor de Mg,pierde fragmentul minor Ba,fragmentul major ramanand atasat la
Cb.Se formeaza complexul CbBb=convertaza initiala C,de amorsare,care va
activa componentul C,cu formarea complexului de atac al membranei,in maniera
similara convertazei C din calea clasica.
Substantele
polimerice(polizaharidele
capsulare,LPS,peretii
celulari
ai
levurilor)ajunse in ser,activeaza conversia componentului C in fragment Cb.Acesta
se va fixa la suprafata polimerului activator si va atasa cantitati tot mai mari de
factor B,care devine sensibil la actiunea proteolitica a factorului D,cu eliberare de
fragmente Ba si Bb.Fragmentele Ba se pierd,iar cele Bb vor forma cu Cb

complexele CbBb instabile=convertaza initiala C(de amorsare)care va cliva

componentul C atasand mai mult Cb si care se stabilizeaza prin captarea
properdinei
P,cu
formarea
complexului
CbnBbp=convertaza
de
amplificare,stabila sau properdin-dependenta a caii alternative,cu functie de
convertaza C.
Evenimentele se amplifica progresiv,cu activarea complexului de atac al membranei
CbCCCC.
Procesul reactiv se stinge ca urmare a interventiei a cel putin 3 factori majori si
anume:
a)eliminarea bacteriilor/celulelor straine,urmata de scaderea din ser a polimerilor
activatori,care diminueaza conversia C in Cb;
b)degradarea spontana a fragmentului Bb,care are tendinta la disociere;
c)interventia competitiva a factorului H,care va forma complexul inactiv CbH.
Comparatie intre calea clasica si calea alternativa de activare a
complementului.Ambele cai au ca etapa fundamentala clivarea C si producerea
de
C
convertaze(Cba;CbBb),ca
raspuns
la
stimuli
diferiti.Diferenta
fundamentala:in calea alternativa,Cb reprezinta componentul esential al enzimei
de clivare a C,permitand caii sa amplifice activarea C printr-un mecanism de feedback pozitiv,indiferent de modul in care s-a realizat clivarea lui initiala.Aceasta
demonstreaza ca una din functiile caii alternative este cea de amplificare a
caii clasice.
Semnificatia biologica a caii alternative.Aceasta cale reprezinta un mecanism
mai natural,mai nespecific de aparare,important in fazele initiale ale unei
infectii,cand anticorpii specifici nu s-au format sau sunt in cantitati insuficiente.Fiind
activata si de LPS,aceasta cale este eficienta in apararea fata de bacteriile Gram
negative intestinale.
32.Formarea complexului de atac al membranei si mecanismul leziunilor
induse de SC.
Complexul C1q este format din 3 subunitati in forma de Y,fiecare alcatuita din 2
parti,in compozitia fiecareia dintre ele intrand 3 lanturi polipeptidice legate intre ele
prin legaturi disulfidice;intreg complexul este compus din 18 lanturi polipeptidice si
are ascpectul unui buchet de lalele,fiind un complex flexibil.Extremitatea globulara
se leaga la situsul pentru C de pe molecula de Ig.In prezenta Caacest complex
activeaza componentele C1r si C1s.
Pentru legarea C1q sunt necesare 2 situsuri,respectiv 2 fragmente Fc,suficient de
apropiate,ceea ce explica faptul ca SC poate fi activat de o singura molecula de
IgM,dar nu si de o singura molecula de IgG.
Dupa activare,C1r si C1s sunt convertite in enzime proteolitice care vor hidroliza
componentele C si C.C1s scindeaza C,in Ca si Cb;acesta are o afinitate pentru
C,care este scindat in Cb si Ca;acesta,in prezenta ionilor de Mg,se leaga de
fragmentul Cb,formand complexul Cba/convertaza C,cu T =5 min la
37C.Convertaza C taie componentul C in fragmentul minor Ca,inactiv
enzimatic,cu proprietati anafilactice si fragmentul Cb,care se leaga de convertaza
Cba si rezulta complexul Cbab=convertaza clasica C.Aceasta taie
complementul C in Ca,activ in reactiile inflamatorii,fiind o anafilatoxina mai slaba
decat Ca si Cb,care se ataseaza la membrana celulei-tinta,antrenand aditia
secventiala a componentelor C,,,,care in raport molar corect,formeaza
complexul de atac al membranei.
Mecanismul leziunilor induse de SC.S-a emis ipoteza ca SC ar crea in membrana
orificii suficient de mari pentru a putea permite trecerea masiva a apei si
electrolitilor(fiind hidrofile in regiunea centrala),dar prea mici pentru proteine si acizi

nucleici,care in final determina explozia celulei/citoliza.Prin microscopie electronica

pe membrane supuse tehnicii de inghetare-fracturare,s-a demonstrat prezenta de
leziuni care strapung dublul strat fosfolipidic membranar,ca un tunel format din mai
multe unitati dispuse inelar(la om,I=15 nm,=10 nm).Leziunile induse de SC au fost
reproduse si pe lipozomi,ceea ce a demonstrat ca agresiunea se produce asupra
dublului strat fosfolipidic.
33.Functiile si reglarea sistemului complement.
Functiile complementului.SC este un component al imunitatii umorale
nspecifice,cu rol in apararea antiinfectioasa si in inflamatie ;este un mecanism vechi
dpdv filogenetic si actioneaza timpuriu in ontogenie.Rolul sau in aparare este
complex si se concretizeaza in urmatoarele efecte ale componentelor sale activate
sau ale complexelor macromoleculare :
a)CITOLIZA-liza osmotica a celulelor straine :bacterii,microfungi,hematii si chiar a
virusurilor anvelopate(cu invelis
fosfolipidic derivat din membrana celulelor
gazda,in care au fost replicate si eliberate prin inmugurire).Celulele rezistente la
actiunea
complementului
fie
au
o
structura
speciala
a
peretelui
celular(ex. :microbacteriile si bacteriile Gram pozitive-fapt dovedit de sensibilitatea
protoplastilor proveniti din aceste bacterii la SC),fie au o capacitate neobisnuita de
a repara rapid leziunile produse.
b)IMUNOADERENTA-este
determinata
de
fragmentul
Cb(cu
rol
de
opsonina,impreuna cu molecule de IgG),care se depune ca o pelicula pe suprafata
celulelor-tinta(opsonizare)si permite interactiunea cu receptorii specifici de pe
suprafata fagocitelor(macrofage,PMN neutrofile)si fagocitoza imuna,ca si de pe
suprafata hematiilor si a limfocitelor B.Receptorii pentru Cb de pe suprafata
hematiilor in special,au rol in transportul complexelor imune Ag-Ac-C la ficat si
splina si eliminarea lor din circulatie,diminuarea activitatii acestor receptori
determina persistenta CIC in circulatie,depunerea lor in rinichi,plamani,ca si alte
manifestari patologice.Importanta imunoaderentei este demonstrata de deficitul de
C la anumiti indivizi,care fac frecvent infectii,chiar cu bacterii cu virulenta medie.
c)CHEMOTAXIA-urmata
de
intesificarea
fagocitozei
determinate
de
Cb,Ca,complexul 5b67,care au rol important mai ales in faza premergatoare
aparitiei anticorpilor,cand agentii infectiosi activeaza calea alternativa.Aceste
componente determina un aflux masiv de neutrofile si activeaza fagocitoza.
d)ACTIUNEA ANAFILATOXINELOR=peptide mici,derivate din C,C,C,eliberate in
cursul activarii SC ;functioneaza ca mediatori puternici ai reactiilor inflamatorii,care
se comporta ca molecule mesager,care se leaga cu mare afinitate de receptorii
specifici prezenti pe suprafata monocitelor,macrofagelor,celulelor musculare
netede,cu efecte spasmogene ;actiunea combinata Ca+Ca are ca efect eliberarea
de amine vasoactive din bazofile,mastocite,care maresc permeabilitatea
capilarelor,determina aflux leucocitar in tesutul infectat si eliberarea de enzime
lizozomale.
Reglarea SC se realizeaza nu numai prin consumarea fragmentelor si inactivarea
spontana a celor nereactionate,ci si prin interventia unor factori enzimatici,cum ar fi
inhibitorul C(o esteraza care inactiveaza componentul C,prin legarea de C1q si
indepartarea C1r+C1s),factorul inhibitor 1(inactiveaza componentul Cb,care este
clivat in Cc si Cd),factorii XI si XII ai coagularii(controleaza activitatea lui
C).Mecanismele de reglare vizeaza suprimarea potentialului autodistructiv si
limitarea activitatii SC asupra antigenelor straine.Insa aceste mecanisme nu
functioneaza intotdeauna perfect ;astfel,in unele cazuri,SC poate liza celulele proprii
organismului-gazda si declansa fenomene de hipersensibilitate de tip III(consecutive
formarii de complexe imune si activarii SC).

34.Clasificarea celulelor nespecifice ale sistemului imunitar;sistemul

fagocitar
mononuclear(SFM)-caracterizare
generala
si
stadii
de
diferentiere.
Sistemul fagocitar si fagocitoza.Fenomenul de fagocitoza a fost descoperit in
1882 de catre Metchnikoff,care a dat numele generic de fagocite=celule care
mananca,celulelor libere si fixe,care au capacitatea de a ingloba in citoplasma
particulele fine cu care vin in contact si de a le distruge prin digestie
intracelulara,ori de cate ori natura chimica a acestora le face accesibile enzimelor
fagocitului.
Fagocitoza este foarte raspandita pe scara animala,functia de aparare a acestui
process derivand din functia de nutritie,pe care o are la protozoare si metazoarele
primitive.In afara de aceasta,fagocitele sunt implicate in metamorfoza
nevertebratelor si a vertebratelor inferioare,realizand resorbtia celulelor distruse.
Fagocitele se grupeaza in doua categorii majore:
a)Fagocite profesioniste-adaptate prin definitie sa ingere particule straine in
stadiul matur si purtatoare de receptori specifici pentru opsonizare:Cb si IgG si
capabile de opsonofagocitoza:
-S.F.M.(monocite,macrofage);
-S.F.P.M.N.(neutrofile,eozinofile).
b)Fagocitele neprofesioniste-exercita aceasta functie facultative,ingerand
cantitati mici de particule straine si fara interventia receptorilor pentru
opsonine;sunt reprezentate de cellule reticulare dendritice din organelle limfoide
secundare,fibroblasti si cellule endoteliale.
Celulele dendritice sunt raspandite in toate tesuturile corpului cu exceptia creierului
si prezente in numar mare in piele si in cortexul nodulilor limfatici,este o populatie
de celule monocitare(similare macrofagelor);cele din piele poarte denumirea de
celule Langerhans,fiind cellule ce prezinta prelungiri citoplasmatice
filamentoase,lungi si nu au proprietati fagocitare.
Sistemul fagocitar mononuclear(S.F.M.)=acest concept a fost propus in 1972,de
un grup de experti O.M.S.,pentru a reuni toate celulele mononucleare dotate cu
mare putere fagocitara,ca si celulele lor de origine,indifferent de marime,forma si
localizare.
Din acest sistem fac parte:
a)celula-stem multipotenta-in maduva osoasa(in afara de celulele in acest
stadiu,sunt prezente si toate celelalte stadii de maturare la acest nivel);
b)monoblastul-in maduva osoasa;
c)promonocitul-in maduva osoasa;
d)monocitul-in sange;
e)macrofagele-in tesuturi,unele purtand denumiri specifice:celulele
Kupffer(ficat),histiocitele(tesut conjuctiv),M-fagele libere si fixe(ggl
limfatici),histiocitele si M-fagele(maduva oaselor si splina-pulpa rosie),M-fagele
alveolare(plamani),M-fagele din cavitatile
seroase(pleurale,peritoneale,sinoviale),celulele microgliale(sistemul
nervos),osteoclastele(tesutul osos).
La acestea se adauga macrofagele(Mf.)din exudate,Mf.stimulate si activate,cu corp
straine,celulele multinucleate gigante,formate prin fuziunea Mf.-lor,prezente in orice
tesut inflamat,ca si celulele Langerhans si interdigitate din piele,celulele reticulare
dendritice foliculare,a caror origine monocitara este controversata si considerate,de
catre unii autori,fagocite neprofesioniste.In functie de localizarea lor,macrofagele
prezinta o heterogenitate structurala si functionala mare.
Caracterizarea celulelor mononucleare in diferite stadii de diferentiere.
Celula-stem=celula cap de serie,localizata in maduva osoasa,este o celula
pluripotenta,din care se formeaza nu numai precursorii macrofagelor,ci si cei ai

celorlalte elemente figurate ale

sangelui(eritrocite,polimorfonucleare,limfocite,megacariocite).Pe masura ce se
divid,descendentii celulei-stem isi pierd potentialul de diferentiere multipla si vor
devein precursori separati ai liniei
monocitare,polimorfonucleare,eritrocitare,limfocitare,plachetare.Celulele
mononucleare parcurg urmatoarele stadii de diferentiere:
Celula-stem=>Monoblast=>Promonocit(toate in maduva
osoasa)=>Monocit(in sangele periferic)=>Macrofag(in tesuturi).
Monoblastul este o celula rotunda,cu diametrul 10-12 m,cu o pelicula mica
de citoplasma bazofila ce contine putine granulatii.Monoblastul are
capacitatea de fagocitoza(prezinta receptori Fc)si de aderenta la
sticla.Monoblastul se divide si formeaza promonocite,cu o durata de viata de
~12 ore.
Promonocitul este o celula cu diametrul de ~15 m si cu un nucleu care
ocupa mai mult de jumatate din celula,iar in citoplasma prezinta granulatii
azurofile abundente care contin esteraze nespecifice,fosfataza
acide,arilsulfataza si,la om,peroxidaza.Promonocitele au o activitate mitotica
intensa.
Monocitele au un numar mai mic de granule peroxidazo-pozitive si un raport
mai crescut nucleu/citoplasma.In contrast cu neutrofilele,rezerva medulara de
monocite preformate este mica.La om,monocitele sunt eliberate in circulatie
dupa ~2 zile dupa formarea lor,unde circula ~1 zi,migrand la intamplare din
circulatia sangvina in spatiul extravascular.In general,monocitele nu reintra in
circulatia sangvina.In timpul inflamatiilor,productia monocitelor creste prin
cresterea numarului de promonocite,prin micsorarea duratei ciclului celular si
prin eliberarea mai rapida a monocitelor in circulatie.
Macrofagele tisulare rezulta din maturarea monocitelor ce ies din circulatie
si prin proliferarea macrofagelor din populatia de macrofage rezidente,care
au capacitatea de a raspunde la mitogeni,ca si la factorul stimulator de
colonii(CSF).Macrofagele tisulare sunt celule mari,cu un nucleu relativ
mic,indentat,inconjurat de o citoplasma bogata.In functie de localizarea
lor,macrofagele pot prezenta aspecte structurale particulare si functii
specifice.Este posibil ca unele diferente ultrastructurale si functionale sa fie
rezultatul inflamatiilor locale.Macrofagele alveolare,de exemplu,sunt expuse
permanent unui mediu relativ aerob in comparatie cu cele peritoneale(expuse
unui mediu relativ anaerob).S-a demonstrat ca,prin cultivarea Mf. in vitro,in
conditii hipoxice,au loc modificari adaptative,de metabolism,ca si in
activitatea receptorilor membranari.
35.Receptorii membranari ai macrofagelor:afinitate si rol.
Macrofagele au pe suprafata lor in jur de 30 receptori membranari diferiti,cu rol in
raspunsul imun,fagocitoza,alte activitati fiziologice.Au fost evidentiati prin IF,tehnici
de rozetare,citometrie in flux.Cei mai semnificativi receptori sunt :
a)Receptorul pentru Fc.Celulele S.I. leaga Ig-le si complexele imune cu ajutorul
receptorilor specifici care recunosc fragmentul Fc al Ig-lor.Receptorii pentru Fc au
fost descrisi la majoritatea celulelor S.I.Interactia dintre complexele imune cu
receptorii Fc de pe macrofage(ca si de pe PMN)duce la declansarea fagocitozei,a
mecanismelor citotoxice si la eliberarea de mediatori ai inflamatiei.Acesti receptori
sunt de doua tipuri :
-receptorii Fc sensibili la proteinaze(tripsina,chemotripsina),care leaga la om
subclasele IgG si IgG monomere(anticorpi citofili).Moleculele acestora se leaga mai
intai de acesti receptori ai macrofagelor si apoi interactioneaza cu antigenul ;

-receptorii Fc rezistenti la proteinaze,care mediaza legarea eficienta a agregatelor

de IgG din subclasele IgG,IgG la om,ca si a complexelor imune IgG-Ag si
fagocitarea lor.
Numarul si activitatea receptorilor Fc cresc in cursul inflamatiilor.In timpul inglobarii
particulelor straine receptorii Fc dispar din membrana si reapar treptat dupa 6-24
ore,ceea ce dovedeste recircularea lor.
b)Receptorii pentru complement.Au fost evidentiate cel putin trei tipuri de
receptori la om,soarece,cobai pentru Cb,Cd si Ca.Functia acestor receptori variaza
cu starea functionala a macrofagelor :cand se afla in conditii bazale,receptorii
functioneaza numai pentru a lega particulele acoperite cu Cb,iar cand macrofagele
sunt activate,receptorii in asociere cu limfokinele determina legarea si ingestia
particulelor prin fagocitoza.
Cele doua tipuri de receptori,Fc si Cb pot functiona independent,dar in vivo
actioneaza sinergic,astfel ca particulele acoperite simultan cu cantitati suboptimale
de IgG si Cb sunt ingerate cu aviditate de fagocitele profesioniste ,in timp ce
particulele acoperite cu o cantitate egala dintr-un ligand nu sunt
fagocitate(efect bonus ).
c)Receptorii pentru limfokine.Acesti receptori sunt implicati in activarea
macrofagelor si in legarea factorului stimulator al coloniilor,care regleaza
proliferarea macrofagelor.
d)Receptorii fagocitari nespecifici sunt implicati in ingestia particulelor de
carbune,siliciu,latex,zimozan.
e)Receptorii de fibronectine(FN)care sunt glicoproteine cu g.m. mare,prezente in
stare solubila in plasma si alte lichide biologice si insolubila in celule,cu functii de
opsonine nespecifice.Favorizeaza aderenta macrofagelor de resturi celulare sau de
microagregate de fibrina,determinand eliminarea lor din organism,ca si aderenta
monocitelor de suprafetele lezate ale endoteliului capilar.
f)Receptorii pentru glicoproteine.Mf.izolate de la mamifere prezinta un receptor
care recunoaste glicoproteinele care au in structura lor oligozaharide terminate in
manoza sau N-acetilglucozamina.Acest receptor permite macrofagelor sa fagociteze
microorganisme care exprima pe suprafata lor asemenea glucide(bacterii,fungi),ca
si particule de zimozan.Se considera ca aceasta molecula face parte dintr-o
categorie de receptori capabili sa recunoasca structuri non-self si sa amorseze
fagocitoza,reprezentand un mecanism de aparare primitiv aparut inaintea
complementului si Ig-lor.Specificitatea pentru zaharuri a acestui receptor a fost
studiata pe neoglicoproteine,care sunt conjugate de monozaharide si proteine
simple(albumine).Receptorul pentru manoza leaga neoglicoproteine cu manoza,Lfucoza sau N-acetilglucozamina.In vivo,receptorii predominanti sunt GP
membranare de pe suprafata Mf.,capabile sa lege cu mare afinitate anumite
componente glicoproteice cu manoza si fucoza aflate la suprafata multor
bacterii,proces dependent Ca.
In aceasta categorie de receptori sunt inclusi si cei care recunosc glicanii si resturile
de acid sialic-care se leaga de polizaharidele aflate la suprafata bacteriilor si
drojdiilor,ca si receptorii CD14 care recunosc LPS din peretele celular al bacteriilor
Gram negative.
36.Capacitatea de endocitoza a macrofagelor;etapele procesului de
fagocitoza.
Proprietatea definitorie a celulelor ce alcatuiesc sistemul fagocitar mononuclear
este capacitatea lor de a endocita.Procesele de endocitoza realizate de catre
celulele acestui sistem pot fi clasificate in pinocitoza si fagocitoza.Pinocitoza
reprezinta procesul de ingestie mediat de receptori a unor macromolecule solubile
sau chiar microparticule in vezicule variind intre 0,2 m(micropinocitoza)si 1-2

m(macropinocitoza).Fagocitoza este procesul de ingestie a substantelor

particulate si implica apozitia riguroasa a particulelor(>0,4 m)de membrana
celulara,cu
excluderea
totala
sau
a
unei
mari
parti
din
lichidul
inconjurator.Fagocitoza se realizeaza prin interactii secventiale intre receptorii si
liganzii de pe suprafata fagocitelor,conducand la formarea vacuolelor fagocitare sau
fagozomilor.In mod normal valurile membranare formate ar trebui sa urmeze strict
conturul particulei atasate,dar de multe ori evenimentele fagocitozei nu decurg
dupa acest model.O astfel de exceptie este coiling-fagocitoza(fagocitoza particulelor
prin infasurare),prin care un pseudopod unilateral al fagocitului inconjura
microorganismul,formand mai multe ture de spira.Fagocitoza este de doua
tipuri :imuna(mediata de receptorii Fc si/sau complement)si neimuna(mediata de
alti receptori specifici/nespecifici).Legarea particulelor are loc la 4C,dar ingestia
este conditionata de temperaturi cuprinse intre 18-21C.
Etapele fagocitozei.Fagocitoza realizata de macrofage decurge in mai multe
etape :chemotaxia,opsonizarea,faza de aderenta,faza de ingestie,faza de digestie
intracelulara a particulei.
a)Chemotaxia.Fagocitele mononucleare au capacitatea de a migra in interiorul si
prin tesuturi,migrarea putand fi la intamplare/directionata specific de stimuli chimici
inflamatori(chemotaxine).Macrofagele au pe suprafata lor si secreta enzime
proteolitice active la pH-ul tisular,care sunt importante pentru capacitatea lor de
migra in vivo.Numeroase substante generate in timpul inflamatiei au capacitatea de
a creste viteza de migrare a Mf.(chemokineza)si de a orienta miscarea lor in functie
de gradientul de concentratie a agentului(chemotaxia).
Substantele chemotactice pentru Mf.sunt reprezentate de factori derivati din ser,in
special anafilatoxina Ca,eliberata ca o consecinta a activarii complementului de
catre complexele Ag-Ac(calea clasica)sau direct de catre bacterii,prin compusii
polimerici ce intra in compozitia structurilor de suprafata(calea alternativa).Alte
substante chemotactice sunt reprezentate de produse bacteriene ca,de exemplu,Nformil-metionil-peptide si produse ale limfocitelor T stimulate(limfokine)care atrag
Mf.la locul inflamatiei.Factorii produsi de fibroblaste,fragmentele de colagen,elastina
si proteinele denaturate pot determina atractia macrofagelor spre tesutul lezat.Un
rol important in atractia Mf.spre locul inflamatiei il au si substantele care inhiba
migrarea intamplatoare a macrofagelor si previn migrarea lor de la locul
infectiei.Exista doua clase de substante care au rol in retinerea Mf.la situsul
infectiei :
-limfokine :factorul inhibitor al migrarii macrofagelor(MIF),factorul activator al
macrofagelor(MAF),IFN-
-enzimele proteolitice produse in timpul activarii complementului :(factorul B)sau al
activarii sistemului fibrinolitic(plasmina).
b)Opsonizarea este conditionata de prezenta pe macrofage a receptorilor celulari
cu afinitate mare oentru IgG(subclasele 1 si 3)si Cb.Bacteriile mai pot fi
capturate si de anticorpii deja fixati pe situsurile receptoare ale macrofagelor(Ac
citofili).Moleculele opsonizante favorizeaza ingestia unei particule de catre celula
fagocitara.Proteinele si peptidele serice tapeteaza suprafata celulei bacteriene si
sunt recunoscute de receptorii fagocitului,functionand ca punti de legatura intre
fagocit si celula bacteriana.Opsoninele au un rol hotarator in intensificarea
procesului de fagocitoza.
c)Faza de aderenta reprezinta contactul fizic dintre particula straina si membrana
fagocitului.Procesul este mediat de moleculele de la suprafata particulei care
confera o anumita sarcina electrica neta si de opsoninele din umorile
organismului,care au rolul de a favoriza fagocitoza prin reducerea fortelor de

repulsie dintre fagocite si suprafata bacteriilor,ambele incarcate electronegativ.Se

disting doua tipuri de fagocitoza :
-fagocitoza nemediata de receptori,care este declansata de interactiunea initiala
dintre particula si fagocit si este conditionata de forte ionice ;astfel sunt ingerate
particule de latex,carbon,moleculele agregate de albumina ;
-fagocitoza mediata de receptori,activa in cazul ingestiei bacteriilor,presupune
interactia dintre moleculele de suprafata ale celulelor bacteriene si ale
fagocitului.Receptorii fagocitului sunt de doua feluri :nespecifici(la care se leaga
particulele care au pe suprafata lor carbohidrati,fie direct prin intermediul lectinelor
extracelulare,care functioneaza ca punti de legare incrucisata intre oligozaharidele
suprafetei bacteriene si ale fagocitului)si specifici(care recunosc si leaga bacteriile
opsonizate;opsoninele actioneaza in sensul legarii celulei bacteriene de suprafata
fagocitului si stimuleaza ingestia sa).
Un rol semnificativ revine fibronectinelor,care au functia esentiala de a asigura
aderarea celulelor de mamifer,avand o mare afinitate pentru diferite forme naturale
si denaturate de colagen,fibrinogen,fibrina,proteoglicani,pentru suprafata celulelor
eucariote.
d)Faza de ingestie reprezinta procesul prin care,dupa recunoasterea si legarea
unei particule straine,macrofagul formeaza o serie de prelungiri ale membranei
celulare,pe
care
o
acopera,inconjurand-o,pentru
a
forma
o
vacuola
fagocitara.Fagocitoza se realizeaza prin interactii secventiale intre receptorii si
liganzii de pe suprafata fagocitelor,conducand la formarea vacuolelor fagocitare sau
fagozomilor.Odata formata,vacuola de fagocitoza este orientata spre aria
perinucleara de catre tubulii contractili din citoplasma.Aici,vacuola primara,dupa
fuziunea cu lizozomii devine fagolizozom,la nivelul caruia va alea loc digestia
particulei ingerate,sub actiunea enzimelor lizozomale.
e)Digestia intracelulara a particulei ingerate corespunde fazei in care particula
inglobata este degradata de enzimele lizozomale,in numai de peste 40,active la un
pH
acid.Rezulta
molecule
mici(~200kDa),care
trec
in
citoplasma
fagocitului.Simultan sunt digerate si proteinele membranare ale vacuolei de
fagocitoza,iar receptorii membranari sunt recirculati spre suprafata celulei pentru asi relua activitatea.Daca particula ingerata este un microorganism,dupa ingestie
exista urmatoarale posibilitati de evolutie :digestia,multiplicarea sau persistenta
particulelor/agentilor infectiosi inglobati.
37.Macrofagul ca celula secretoare si citotoxica(categorii de produsi
secretati si rolul acestora).
Macrofagul secreta peste 75 de produsi diferiti ca structura chimica si efecte
biologice,identificati in mediul de cultura al macrofagelor sangvine si
peritoneale.Functiile lor efectoare si reglatoare,studiate in special in vitro,inca
necesita,pentru anumiti produsi,confirmarea efectelor in vivo.Acest produsi,secretati
in mediu,moduleaza activitatea diferitelor celule si tesuturi,influenteaza procesul
inflamator si fagocitoza.Sinteza si secretia lor este coordonata printr-un proces
complex si variaza in functie de starea macrofagului.Astfel,unii compusi sunt
sintetizati
constitutiv,in
toate
stadiile(lizozom-LZ,compusi
ai
sistemului
complement),altii sunt sintetizati in conditii speciale,stimulatoare(hidrolaze
acide,proteinaze neutre,metaboliti ai acidului arahidonic).Dupa natura si activitatea
produsilor secretati de catre macrofage,acestia se clasifica in trei categorii :
a)produsi
enzimatici :enzime
lizozomale,colagenaze,elastaze,activatorul
plasminogenului-care actioneaza asupra proteinelor extracelulare.Secretia de
enzime este determinata de activarea macrofagelor prin limfokine sau prin
fagocitarea bacteriilor si complexelor imune.

Ex. :colagenaza
ataca
peretii
vasculari,tesutul
perivascular,suprafetele
articulare ;elastaza ataca fibrele de elastina nativa prezenta in diferite
structuri ;activatorul plasminogenului este o serinproteaza care transforma
plasminogenul in plasma,care activeaza la randul sau 3 cascade enzimatice.
b)produsi implicati in reactiile de aparare ale gazdei :LZ,proteine
plasmatice,interferoni,compusi ai sistemului complement,factori antimicrobieni.
Ex. :-LZ/muramidaza are efect bacteriolitic si stimulator al fagocitozei,iar uneori
efect antineoplazic,direct asupra membranei tumorale ;
-proteine plasmatice :fibronectina cu rol de opsonina nespecifica,dar si de mediator
al inflamatiei,determinand recrutarea fibroblastilor in tesuturile lezate,unde acestia
prolifereaza si produc tesut cicatriceal ;
-M-fagele sintetizeaza si secreta numeroase componente ale SC ale caii clasice si
alternative de activare ;pe langa rolul lor in cascada de reactii enzimatice,au si alte
activitati deosebite :Ca favorizeaza liza celulelor tumorale de catre M-fage,Cb
provoaca si elibereaza hidrolaze acide lizozomale ;
-factorul pirogen endogen(FPE)determina aparitia febrei datorita afectarii centrului
termoreglarii din hipotalamus,mareste raspunsul LT fata de Ag,stimuleaza PMNN sa
elibereze lactoferina.
c)produsi
care
moduleaza
activitatea
si
diferentierea
celulelor
incojuratoare :monokine,factori limfostimulatori,factori stimulatori ai producerii de
colonii,factorul stimulator al angiogenezei.
Ex. : IL-1 intervine in proliferarea si diferentierea limfocitelor B,exprima
receptorii,anticorpogeneza(direct sau prin intermediul limfocitelor Th),induce
exprimarea de receptori si sinteza altor citokine(pentru IL-2),stimuleaza functia
celulelor efectoare,activeaza celulele endoteliale.
Activitatea citotoxica a macrofagelor.M-fagele participa la functia de
supraveghere imunitara a organismului,avand rolul de a detecta si elimina,pe cale
nefagocitara,orice celule mutante sau care,pe alte cai,au dobandit caractere nonself,care ar putea genera o clona anormala.Omorarea celulelor maligne se poate
produce prin doua mecanisme,incomplet elucidate :citotoxicitate specifica si
nespecifica :
a)Citotoxicitatea specifica implica interventia LT si recunoasterea unor Ag
specifice,inainte ca Mf.sa-si exercite actiunea ;se produc astfel asa-numitele
Mf. armate ,citotoxic specifice ;Mf.pot inhiba crestera sau pot omora celulele
tumorale prin fenomenul de ADCC(citotoxicitate anticorpo-dependenta),in care
celulele tumorale invelite in anticorpi interactioneaza cu receptorii Fc de pe
suprafata Mf.-lor,care se comporta ca celule Killer ;
b)Citotoxicitatea nespecifica evolueaza ca o functie naturala,influentata de o serie
de stimuli chimici si biologici.
Mecanismele biochimice ale citotoxicitatii M-fagelor.
-TNF(tumor necrosis factor)-proteina de 17300 Da,activa pe celule tumorale ;
-efectul metabolitilor O produsi de M-fage,care lezeaza direct sau potenteaza
efectul citotoxic ;
-alti
factori
citotoxici :proteinaze,Ca,stimularea
celulelor
NK,o
deaminaza(arginaza)care determina depletia arigininei cu efect citostatic,de
inhibare a cresterii celulelor tumorale ;
-actiunea NO si a intermediarilor reactivi ai azotului,activi si pe patogenii
intracelulari.
Activitatea citotoxica se manifesta si in apararea antivirala.M-fagele elimina celulele
infectate cu virusuri,fie direct(prin fagocitoza),fie indirect,prin actiunea IFN
produs,care stimuleaza citotoxicitatea celulelor Tc si/sau NK.

38.Functiile macrofagelor.
Datorita capacitatii definitorii de fagocitoza si activitatii secretorii,macrofagele
indeplinesc in organsim mai multe functii :
I.Functia de epurare(citocateretica)este o functie dominanta sub raport
cantitativ,ce consta in indepartarea celulelor senescente/moarte si degradarea la
subunitati chimice care vor fi reutilizate ;recunoasterea acestor celule se face
datorita pierderii acidului sialic din membrana lor si epuizarii ATP,datorita unor Ig
preformate,prezente in serul normal.M-fagele splenice preiau Fe din Hb si il cedeaza
transferinei(proteina chelatoare de Fe sintetizata de M-fage)care il transporta in
maduva osoasa.Macrofagele participa si la procesele complexe care asigura
vindecarea leziunilor inflamatorii si a ranilor infectate.
II.Functia antixenica consta in indepartarea particulelor straine prin
fagocitoza.Reprezinta expresia cea mai impresionanta a rolului endocitozei si al
macrofagelor in fiziologia organismelor multicelulare,constituind o bariera
antiinfectioasa,chiar daca,din punct de vedere cantitativ,aceasta functie este de
importanta secundara.
III.Functia imunitara-macrofagele au numeroase functii esentiale in inductia si
reglarea raspunsului imun,care se realizeaza prin cooperarea M-gelor cu
limfocitele.M-fagele
intervin
in
imunitatea
mediata
celular,umoral,in
hipersensibilitatea de tip intarziat ;prezinta si o activitate citotoxica.
Principalele modalitati de participare a M-fagelor in imunitate sunt urmatoarele :
a)Inglobarea si prelucrarea Ag-lor.Dupa inglobare,Ag-le sun expuse unui catabolism
partial,rezultand macromolecule cu g.m. mica,dar cu o imunogenitate
amplificata ;un procent mic de Ag este mentinut in M-fage intr-o forma protejata de
degradare si eliminare,iar restul(Ag prelucrat)este expus pe membrana M-fagelor.
b)Prezentarea Ag-lor.M-fagele au un rol esential in prezentarea Ag-lor catre celulele
Th,Tc si LB,ca si in eliberarea unor cantitati mici de Ag imunogen timp indelungat ;
c)Cooperarea dintre M-fage-LT-LB este necesara pentru realizarea ambelor forme de
raspuns imun :
-imunitatea mediata umoral :diferentierea LB este dependenta de prezenta Mfagelor stimulate si a limfocitelor Th,fiind necesar un scurt contact ;
-imunitatea mediata celular :interactiunea dintre M-fage si LT este esentiala ;LT
sensibilizate produc mediatori specifici ai imunitatii mediate celular,produsi in
tesutul limfoid regional ;de ex. :MIF(macrophage inducing factor)stimuleaza
localizarea M-fagelor circulante in tesutul infectat ;alte limfokine amplifica
endocitoza si activitatea microbicida.
*pentru
a
interactiona
eficient,macrofagele
si
LT
trebuie
sa
fie
histocompatibile,respectiv sa expuna pe membranele lor molecule CMH cls.II
identice.
39.Caracterizarea generala si stadii de diferentiere ale leucocitelor PMN.
(pagina 153)
40.Etapele procesului de fagocitoza realizata de PMN neutrofile.Sisteme
microbicide ale PMNN(enumerare,eficienta).(pagina 153)

41.Prezentarea comparativa a caracteristicilor organelor limfoide primare

si secundare.
Caracteristica
Organe
limfoide Organe
limfoide
primare
secundare

1.Momentul dezvoltarii in
embriogeneza
2.Proveninenta
celulelor
care populeaza organul
3.Populare
cu
celule
limfoide precursoare sau
mature
4.Proliferarea celulara la
nivelul organului
5.Activitatea hormonala
6.Simbioza limfoepiteliala
7.Existenta
ariilor
de
dependenta celulara
8.Starea
organului
pe
parcursul vietii
9.Circulatia limfocitelor la
nivelul organului se face
10.Efectul
extirparii
asupra raspunsului imun

11.Functia esentiala

Timpuriu

Tardiv

Din celule-stem
Timpuriu,perinatal

Din celule instruite in

organele limfoide primare
Dupa nastere

In absenta Ag

In prezenta Ag

Prezenta
Prezenta
Absente

Absenta
Absenta
Prezente

Involueaza
odata
varsta
Intr-un singur sens

cu

Reactiile
imune
sunt
profund alterate,cu atat
mai mult cu cat se
produce mai timpuriu
Centre
de
proliferare,maturare
si
diseminare a limfocitelor

Se pastreaza nemodificat
In dublu sens
Reactiile
imune
sunt
nesemnificativ
alterate.Organe
numeroase
Locul
intalnirii
dintre
limfocitele
mature
si
Ag,deci adevarate focare
ale raspunsului imun

42.Timusul-structura si functii.
Timusul este un organ limfoid primar,reprezentand locul de maturare al limfocitelor
T.Este alcatuit din doi lobi,uniti printr-un istm si inveliti intr-o capsula
fibroasa.Celulele stem multipotente migreaza din sacul vitelin si ficatul embrionar si
la adult din maduva osoasa,in zona corticala a timusului,unde prolifereaza generand
timocite care se gasesc in diferite stadii de diferentiere.Pe masura maturarii,se
deplaseaza in zona medulara unde isi dobandesc imunocompetenta,dupa care
parasesc organul prin vasele eferente.Vasele limfatice aferente timusului lipsesc,iar
arteriolele din zona corticala formeaza o retea de capilare care,trecand prin zona
medulara,se unesc formand sinusuri venoase.
Jonctiunea cortico-medulara functioneaza ca o sita moleculara.In zona medulara se
gasesc
corpusculii
Hassal,formati
din
celule
epiteliale,strans
apropiate,concentrice ;in
centrul
acestor
formatiuni,celulele
incep
sa
degenereze,fiind inlocuite de altele venite din exterior.Celulele epiteliale au pe
suprafata lor Ag codificate de CMH.Numarul acestor corpusculi Hassal si
dimensiunile lor,cresc odata cu varsta individului si cu experienta
imunologica ,respectiv impactul cu unele boli contagioase.Se pare ca aceste celule
epiteliale ar avea functii fagocitare si endocrine.Astfel,in zona medulara sunt
sintetizate glicoproteine,adevarati hormoni(timostimulina,timopoetina,timozina)care
stimuleaza limfopoieza si procesele de diferentiere si maturare a limfocitelor T atat
in timus,cat si in afara organului,determinand mai exact aparitia unor receptori
membranari,cum ar fi si TCR care asigura imunocompetenta,respectiv capacitatea
de a recunoaste specific Ag-le.La nivel cortical,in timocite se produc rearanjari ale
genelor care codifica TCR.Se pare ca influenta micromediului timic ar fi absolut

necesara dobandirii imunocompetentei.Functia endocrina a timusului a fost

demonstrata histologic si experimental.
Mitoza la nivelul acestui organ este foarte activa,timusul fiind cel mai bogat organ
limfoid in ADN si cu toate acestea organul ramane la dimensiunile
normale,rezultand ca un numar mare de celule sunt distruse.La fiecare 4
zile,95%din populatia celulara a timusului este inlocuita de celule tinere,doar restul
de 5% fiind celule cu viata lunga,care migreaza in circulatie.La nivelul timusului
exista celule dendritice(cu functii de macrofage)care poarta pe suprafata lor Ag
de histocompatibilitate,respectiv molecule CMH,de clasa I si II.Timocitele invata sa
recunoasca aceste Ag,sa le deosebeasca de cele straine si sa reactioneze fata de
acestea,tolerandu-le pe cele proprii.
Functiile
timusului
au
fost
stabilite
experimental
prin
ablatia
chirurgicala(timectomie)sau prin iradiere.Daca aceste proceduri au fost realizate
timpuriu,s-a observat diminuarea numarului de limfocite circulante si diferite
tulburari,cum
ar
fi :diminuarea
raspunsului
in
Ac
fata
de
Ag
timodependente,incapacitatea de a respinge grefele histoincompatibile,ca si de a
dezvolta reactii de hipersensibilitate intarziata.Ablatia tardiva la animalele adulte
este bine tolerata,nu determina efecte severe,decat dupa perioade lungi de
timp(luni-la soareci,ani-la om).Explicatia acestei tolerante,ar fi aceea ca LT din
organele limfoide secundare ar fi suficiente numeric si functional pentru a
compensa lipsa functiilor timice.
Sindromul Di George este o boala genetica ce se caracterizeaza prin aplazie timica
si a ganglionilor paratiroidieni datorita unor anomalii de dezvoltare a embrionului.
43.Maduva osoasa si functiile sale.Etapele diferentierii si maturariii
limfocitelor(in general).
Maduva osoasa este considerata organul bursoechivalent la mamifere,de ~12001500 g,cu o populatie celulara foarte numeroasa.Maduva are functie dubla :
a)organ limfoid generator de celule-matca(functie prezenta in perioada
postnatala,ca si pe toata perioada vietii de adult,la care este singurul organ
generator de celule-stem) ;aceasta functie este impresionanta din punct de vedere
cantitativ,astfel s-a calculat ca un om produce intr-o viata(~70 ani) 650 kg hematii
si 1000 kg leucocite ;
b)organ limfoid central,de diferentiere si dobandire a imunocompetentei,pentru LB.
Diferentierea LB in perioada fetala are loc la nivelul ficatului si splinei.La
copii,aproape toata maduva osoasa este activa hematopoietic ;la adulti doar
maduva oaselor late ale capului si trunchiului mai este activa,in timp ce maduva
oaselor lungi ale membrelor se transforma in maduva grasa,nehematogena.La
nivelul maduvei hematoformatoare,in afara de celulele-stem,care au o mare
capacitate de proliferare si diferentiere,se gasesc toate celelalte celule ale
sangelui(hematii,PMN,celule
mononucleare,megacariocite,limfocite),in
diferite
stadii,inclusiv stadiul final de maturare.In privinta limfocitelor,in afara de
precursori,se gasesc LB mature si plasmocite(putine),dar nu si LT mature,ci doar
precursori timici,care migreaza spre timus pentru maturare.Precursorii LB raman pe
loc pentru maturare,iar cei care se vor diferentia in LT vor migra spre timus.
Limfocitele B sunt celule efectoare ale raspunsului imun umoral,prin capacitatea
ganglionilor de a sintetiza si secreta Ac liberi,care circula in umorile
organismului.Deficientele imune umorale primare(innascute)se exprima prin
absenta sau niveluri scazute ale principalelor clase de Ig(IgM,IgA,IgG).
Cele doua tipuri de limfocite maturate la nivelul organelor limfoide
primare,migreaza si se localizeaza la nivelul organelor limfoide secundare,unde are
loc intalnirea cu Ag si elaborarea raspunsului imun in toata complexitatea si
amploarea sa.Daca sunt stimulate de intalnirea cu Ag specific,prolifereaza si se

diferentiaza la celule efectoare si celule de memorie.Daca nu intalnesc la acest nivel

Ag corespunzator,limfocitele mor(prin apoptoza).
Limfocitele sunt de 100 ori mai numeroase decat neuronii.Sistemele nervos si
imunitar sunt separate prin bariera hematoencefalica,care impiedica limfocitele sa
intre in contact cu celulele S.N.C.La omul adult,limfocitele reprezinta 25-30% din
totalul limfocitelor si 0,5-1% din greutatea corporala.Corespunzator celor doua tipuri
de limfocite,T si B,care sunt celulele specifice ale S.I. si raspunsul imun este
dual,imunitatea fiind mediata celular sau umoral.
Diferentierea si maturarea limfocitelor se face in 2 etape :
I.Faza independenta de Ag-etapa desfasurata la nivelul organelor limfoide
primare,in care limfocitele isi dobandesc imunocompetenta(receptori pentru Ag)si
sunt considerate celule virgine ,pentru ca nu au venit inca in contact cu Agul ;procesul se realizeaza prin rearanjari genetice si este explicat prin 2 teorii,care
nu se exclud :
a)teoria influentei ambientale(celulara)acorda un rol esential celulelor epiteliale de
la nivelul organelor limfoide primare ;precursorii limfocitelor(celule-stem angajate
pe linia T/B)vin in contact cu celulele epiteliale care poarta markeri self-Ag de
histocompatibilitate si limfocitele invata,sunt educate,sa le recunoasca ;
b)teoria hormonala implica interventia hormonilor timici si ai ubicuitinei cu actiune
locala si la distanta.
II.Faza dependenta de Ag-limfocitele mature produse in faza anteroara sunt
stimulate de contactul cu Ag,la nivelul organelor limfoide secundare ;contactul cu
Ag corespunzator determina activarea limfocitelor,urmata de proliferarea clonei
respective si diferentierea ei la celule mature :efectoare(cu activitati
specifice),reglatoare(capabile de modularea raspunsului imun)si celule de
memorie(care pastreaza amintirea primului contact cu un Ag).
Fiecare etapa de diferentiere conduce la aparitia unor markeri biochimici de
suprafata,caracteristici etapei respective,utilizati in practica pentru determinarea
stadiului de diferentiere al celulelor.
Organe
limfoide Organe
limfoide
secundare
primare
recirculare
Bursa lui Fabricius(pasari)
osoasa(mamifere)-LB
mature->sangeCelule- Celule angajate pe Maduva
linia
B
>Ggl.limfatici,splina
stem
(organ bursoechivalent)
din
maduv
a
mature->sange,limfaosoasa Celule angajate pe Timus---------------------------LT
linia T
>Tesuturi limfoide mucoase,cutanate
44.Ganglionii limfatici:structura si functii.
Sunt organe limfatice secundare,reniforme,izolate sau grupate de-a lungul vaselor
limfatice.Au o dezvoltare maxima la mamifere(la pasari sunt primitivi),la om avand
dimensiuni de cativa cm pana la 2 nm.Apar in luna a III-a de dezvoltare
intrauterina,in regiunea axilara si iliaca.Sunt acoperiti de o capsula neteda si
compatimentati de trabecule conjunctive,care divizeaza incomplet spatiul
intracapsular.Parenchimul ganglionar cuprinde trei regiuni distincte :
-zona corticala superficiala(la exterior)-zona B dependenta,populata de LB ;
-zona paracorticala(cortexul difuz)-zona timus independenta,populata de LT ;
-zona profunda,medulara(mixta).

Structura de baza este reprezentata de o retea fina de celule reticulare si fibre care
alcatuiesc
stroma,in
ochiurile
careia
se
gasesc
limfocite
T,B,plasmocite,macrofage,sinusoide limfatice,vase de sange.
In regiunea corticala se afla foliculii limfoizi primari,populati de limfocite mici ;in
cursul raspunsului imun evolueaza la foliculi secundari,cu o zona de proliferarea
celulara,descrisa in citologie sub denumirea de centru germinativ(zona in care are
loc
sinteza
Ac).Zona
corticala
este
numita
si
zona/aria
Bdependenta,timusindependenta,fiind neafectata de timectomie.Anumite LB se
diferentiaza in plasmocite secretoare de IgM si IgG.Sunt sursa principala de Ac in
raspunsul imun primar si ating maximum de dezvoltare dupa 4 zile de expunere la
Ag.Dupa 4-7 zile anumite LB si Th migreaza in foliculii primari care evolueaza in
foliculi secundari.Cand stimulul antigenic dispare,activitatea proliferativa a centrilor
germinativi se reduce si foliculul revine la aspectul de folicul primar,care contine si
macrofage.
Regiunea paracorticala este zona timus dependenta :limfocitele dispar din aceasta
zona dupa timectomie,este atrofiata la soarecele nud (cu aplazie timica).Zona
este hipertrofiata dupa imunizarea cu Ag ce induc hipersensibilitatea intarziata.
Evenimentele principale ale formarii foliculilor secundari(dupa 4-14 zile de la
expunerea la Ag)sunt :
-diferentierea LB in plasmocite secretoare de Ac ;
-diferentierea LB in LB de memorie(numai in centrii germinativi);
-maturarea afinitatii Ac-lor ;
-comutarea clasei.
Urmeaza migrarea unor LB si catorva Th in foliculii primari care devin secundari.
Formarea centrilor germinativi este aceeasi in toate tesuturile limfoide.In acestea
exista si celule dendritice(CD)foliculare care retin complexe imune pe suprafata lor
si le prezinta limfocitelor B care,stimulate,intra intr-un proces de proliferarea
masiva.In aceasta faza se numesc plasmocite.
Regiunea medulara are o populatie celulara mixta,predominant B-dependenta,dar
contine si macrofage,plasmocite,LT.
Ganglionul limfatic are o dubla vascularizatie,limfatica(5-8 vase limfatice aferente
ce se varsa in sinusul marginal subcapsular)si sangvina(artera-hil->arteriole->plex
capilar->venule postcapilare-cortex difuz).
Functia ganglionilor limfatici este cea de filtrare a limfei(cu o eficienta de
99%,demonstrata experimental prin perfuzarea in vitro a unui ganglion cu o
suspensie bacteriana).Circulatia prin ganglion permite limfocitelor sa intalneasca
substantele straine,marind sansa unui numar mic de limfocite imunocompetente sa
intalneasca Ag-specific corespunzator si sa reactioneze cu acesta.Ganglionii sunt
structuri dinamice,fiind sediul unui flux continuu de celule,de multiplicare a
limfocitelor si de initiere a raspunsului imun mediat celular si umoral,cu rol in
apararea organismului.
45.Diferentierea si maturarea(ontogenia)limfocitelor T(schema);fenotipul
si functiile limfocitelor Th(helper)si Tc(citotoxice/supresoare).
Limfocitele T se dezvolta in 3 stadii succesive :
a)stadiul pretimic(in maduva osoasa) ;
b)stadiul intratimic(LT sunt educate la acest nivel si isi dobandesc
imunocompetenta),aceste prime 2 stadii fiind independente de Ag ;
c)stadiul posttimic,la nivelul organelor limfoide secundare,dupa migrarea
limfocitelor(educate de timus)si intalnirea cu Ag,diferentierea facandu-se sub
influenta acestuia.

Studiul corelativ al particularitatilor fenotipice/functionale ale LT periferice a dus la

impartirea lor,in functie de exprimarea Ag-lor CD4 si CD8,in 2 subpopulatii
celulare,care sunt din punct de vedere functional mutual exclusive :
I.Limfocitele Th.Limfocitele care prezinta markerul membranar CD4/T4,se noteaza
ca celule CD4+/T4+ si asa sunt desemnate limfocitele acestei subpopulatii,inainte
de intalnirea cu antigenul specific.Celulele latente activate de catre Ag specific
prezentat de catre celulele prezentatoare de antigen(CPA)in asociere cu molecule
CMH cls.II,prolifereaza(expansiunea clonala)si se diferentiaza la celule efectoare
numite LT ajutatoare/Th(helper).
Celulele CD4+ necesita 2 semnale pentru a fi activate :
a)receptorul T celular(TcR)recunoaste si leaga Ag-ul asociat cu molecule CMH
cls.II,care sunt recunoscute de markerul CD4,recunoasterea fiind deci
dubla :self/non-self ;
b)co-stimulul reprezentat de markerii CD80 si CD86 de pe membrana celulelor
CPA(celule dendritice,care deriva din maduva osoasa si se gasesc in orice tip de
tesut),care recunosc si interactioneaza cu markerul CD28 de pe membrana celulelor
CD4+.
Functii :
-stimuleaza LB sa prolifereze si sa se diferentieze la plasmocite,secretoare de Ac ;
-stimuleaza Tc sa actioneze asupra celulelor-tinta :celule tumorale,infectate cu
virusuri ;
-stimuleaza activitatea celulelor NK ;
-interactioneaza cu macrofage in cursul raspunsului imun ;
-stimulate,produc IL,mai ales IL-2 (limfokina care activeaza alte subpopulatii
celulare).
Rezulta rolul central al limfocitelor Th in declansarea raspunsului imun mediat
celular si umoral,majoritatea antigenelor naturale fiind timodependente si
necesitand interactiunea Th-LB,pentru sinteza de Ac.
II.Limfocitele Tc/s.
Tc=celule de tip efector,care determina liza celulelor straine :infectate cu
virusuri,tumorale,grefe incompatibile.
Ts=rol in stoparea raspunsului imun,contribuie la inducerea tolerantei fata de
self,desavarsesc educatia LT din timus ;in caz de deficiente-boli de tip
autoimun.Deoarece toate organismele contin aceleasi sisteme embrionare de gene
pentru Ig si TCR si deci au acelasi potential de raspuns imun,este evident ca
toleranta fata de self trebuie dobandita(in timus educatia limfocitelor de a
discrimina self-ul de non-self este o proprietate cheie a S.I.).
Celulele T8 recunosc moleculele CMH I,in asociere cu Ag strain=recunoastere
asociata,dubla,cu restrictie genetica.
Concluzii.LT
recunosc
Ag
expuse
pe
suprafata
celulelor,produc
limfokine(IL,IFN,factori de crestere si de diferentiere a diferitelor celule
imunitare),induc sinteza si exprimarea receptorilor pentru limfokine,dezvolta functii
citotoxice.LT
mature
au
o
importanta
fundamentala :activitate
antivirala,antifungica,antitumorala si de respingere a grefelor-reactii ale
imunitatii mediate celular.
Fenotipul LT.In cursul trecerii din maduva spre cortexul timic si medulara,LT sufera
procese de diferentiere care se traduc prin :dobandirea unor functii specializate si a
unor markeri biochimici de suprafata :receptori implicati in recunoasterea Ag,in
cooperari,ca si receptori membranari cu functii necunoscute ;acesti markeri sunt
exprimati in diferite faze de diferentiere-caracterizati si evidentiati cu ajutorul AMC
marcati :IF,citometrie in flux.
Markeri ai LT :
o CD40=rol major in activarea LT naive antigen specifice ;

T11=CD2=markerul
E=rozetarea
Ho-marker
timpuriu,implicat
in
activare(determina formarea de rozete totale) ;
o T10=prezent pe celulele-stem,pe unele LB si pe celulele LT activate ;
o T9=receptor pentru transferina,prezent pe LT activate ;
o T8=prezent pe Tc si Ts ;
o T6=prezent la timocite,dispare in cursul maturarii ;
o T4=prezent pe Th(determina oromarea rozetelor de mare afinitate) ;
o T3=asociat cu RTC(T idiotype),asigura transductia semnalului legarii Ag,in
celula ;
o T1=echivalent al Ag-ului Thy-1 de la soarece ;
Toate LT au receptori pentru mitogeni :PHA si ConA.
In sangele periferic la om,LT mature :-TH-T1+3+4+11+ si Ts/c-T1+3+5+8+11+.
o

46.Restrictia
semnificatie.

CMH

raspunsului

imun

mediat

celular:mecanism

si

47.Diferentierea si maturarea(ontogenia)limfocitelor B(schema).

Limfocitele B isi au originea in celulele stem din maduva osoasa.Etapa initiala de
diferentiere,independenta de Ag trece prin stadiile de celule B medulare,celule preB,celule B mature imunocompetente.In etapa a II-a,ca urmare a intalnirii cu Ag,LB
mature sunt activate si sufera un proces de proliferare intensa,de expansiune
clonala,proces asociat cu o diferentiere dependenta de Ag(stimulata de Th si reglata
de Ts),la celule terminale=plasmocite secretoare de Ac,si LB de memorie,cu viata
lunga.
Fiecare LB matur,in repaus(inainte de intalnirea cu Ag)sintetizeaza cantitati mici
dintr-un tip de Ig caracteristice,care raman legate de membrana LB(IgM,IgD),ca
molecule-receptor pentru Ag(BCR),asemanatoare unor antene de detectare a Aglor.Fiecare clona de LB este programata genetic sa produca un anumit tip de Ig si
capabile sa recunoasca un anumit Ag.In repaus,LB au receptori de mica afinitate
pentru IL-2,dar dupa stimulare exprima receptori de mare afinitate pentru IL-2 care
determina proliferarea si secretia de IgM.
Etapa de diferentiere independenta de Ag.La nivelul maduvei,din celulele stem
deriva precursorii LB,dintre care supravietuiesc numai cei care isi rearanjeaza
eficient linia germinala si care se acumuleaza in spatiile sinusoidale,aproape de
sinusul central,de unde trec in circulatie ca celule virgine.Majoritatea mor in
maduva(95% la oaie),fiind rapid fagocitate,precursorii fiind supusi aici primei
selectii la care rezista doar cele care sintetizeaza intracitoplasmatic lantul ,apoi L
si si care in final exprima receptorii IgM si IgD.In circulatie LB sunt supuse la a II-a
selectie,majoritatea avand viata scurta,fiind omorate si depozitate in splina(in pulpa
rosie).Celulele care rezista ajung in ariile B-dependente din ganglioni si splina unde
traiesc 6-8 saptamani.Daca nu intalnesc Ag corespunzator mor,fiind inlocuite cu
altele.
Daca intalnesc Ag-ul urmeaza a III-a selectie,si etapa de diferentiere
dependenta de Ag in care au loc hipermutatii somatice,cu evolutie spre
plasmocite si LB de memorie.
Plasmocitele secreta Ac liberi in circulatie,solubili,identici ca specificitate cu
IgM(BCR=receptorul pentru Ag).Plasmocitele au o durata de viata de 2-3
zile.Celulele care evolueaza spre plasmocit incep sa-si dezvolte masinaria de sinteza
a Ac-lor :isi pierd receptorii de membrana,se dezvolta R.E.,aparatul Golgi,creste
numarul poliribosomilor,ceea ce demonstreaza ca functia esentiala a LB este cea de
sinteza si secretie de Ig.La inceput sintetizeaza IgM,apoi se comuta clasa la
IgG.Capacitatea de sinteza este foarte mare :10.000 molecule de Ig/sec.Dupa

formare,au loc reactii Ag-Ac,care conduc la neutralizarea si eliminarea Ag-lor si a

celulelor care le poarta(prin fagocitoza opsonica sau activarea SC).
Au fost evidentiate si LB prezentatoare de Ag(CPA)si LB supresoare,ceea ce
inseamna ca LB intervin in procese de cooperare si reglare ale raspunsului
imun.Distributia lor in organele limfoide este diferita si opsua celei a LT.Antigenele
care stimuleaza LB sunt reprezentate de diferite molecule din alimente,de MO ale
microbiotei normale sau invadante.Bacteriile indigene sunt considerate un set de Ag
quasi-self,cu rol efectiv in diferentierea LB.
48.Raspunsul imun:definitie,clasificare,eficienta si evolutia raspunsului
imun(schema).
Raspunsul imun este reprezentat de ansamblul fenomenelor declansate de
interactiunea specifica a celulelor S.I. cu antigenele.Acesta implica activarea
celulelor mature,imunocompetente,reactive fata de antigene prin prezenta de
receptori Ac-specifici pe suprafata lor,capabile de proliferare si diferentiere,prin care
rezulta diferitele tipuri de celule efectoare si de memorie,capabile de declansarea
unui raspuns imun accelerat la reintalnirea ulterioara cu acelasi antigen.
Desfasurarea raspunsului imun implica si participarea unor celule denumite
accesorii(macrofage,celule dendritice,celule Langerhans,celule interdigitale,libere
si fixe)care,in realitate,au un rol esential in prelucrarea si prezentarea
antigenelor,cat si in producerea si eliberarea unor substante care influenteaza
diferitele manifestari ale raspunsului imun.
Raspunsul imun poate fi mediat umoral(R.I.M.U.)si mediat celular(R.I.M.C).In
plus,raspunsul imun are doua laturi:raspuns imun primar si secundar.
R.I.M.U.se realizeaza cu participarea anticorpilor si este dependent de limfocitele
B.Acesta
este
eficient
fata
de
majoritatea
antigenelor
solubile
timoindependente(TI)inoculate
pe
diferite
cai,fiind
activ
in
infectii
bacteriene(opsonizare),reinfectii
virale(neutralizarea
virionilor),neutralizarea
toxinelor si hipersensibilitatea de tip imediat(anafilaxie,atopie).
R.I.M.C.este asigurat de catre celule efectoare,respectiv de catre limfocitele T.Este
eficient
fata
de
antigenele
timodependente(TD),adica
in
infectii
virale,fungice,bacteriene,inclusiv infectii cu bacterii parazite intracelular.De
asemenea,asigura imunitatea antitumorala,respingerea grefelor alogenice si
hipersensibilitatea de tip intarziat.
Aceasta separare a raspunsului imun in umoral si celular este artificiala,deoarece
cele doua componente interactioneaza sinergic,iar diferitele citokine pot
activa/inhiba,in mod preferential,unul sau ambele tipuri de raspuns.