CAPITOLUL I ANTIHISTAMINICE

Sunt antagoniti competitivi ai histaminei. Nu mpiedic eliberarea histaminei, nu inactiveaz

histaminaza ci blocheaz receptorii histaminergici, datorit asemnrii structurale cu histamina,
mpiedicnd fixarea acesteia pe receptori. Corespunztor celor dou tipuri de receptori histaminergici
exist dou grupe de antihistaminice H1 i H2. n manifestrile alergice sunt importanate mai ales
efectele histaminei obinute prin activitatea receptorilor H1. Aceste efecte pot fi combtute, prin
antihistaminice H1.

ANTIHISTAMINICE H1
Baze fizico chimice

Medicamentele anti H1 sunt antihistaminicele

clasice, cu structura general: care conine gruparea
etilamin, prezent i n molecula histamine.
Aceast grupare se gsete i alte amine natural
(acetilcolina, adrenalina i noradrenalina, serotonina) i n
structura

multor

ganglioplegice,

antagoniti

adrenolitice,

(anticolinergice,
anestezice

locale,

antispastice). De aceea multe antihistaminice, pe lng aciunea principal, de antagonizare a

efectelor histamine au i unele din aciunile acestor antagoniti iar substanele din grupele respective
sunt i antihistaminice.
Gruparea etilamin este prezent n form liniar, la cele mai multe antihistaminice, dar la
unele se gsete ntr-o structur ciclic. n formula general X poate fi azot, oxigen sau carbon,
rezultnd respectiv:
a) Derivai de etilenamin;
b) Derivai de etanolamin (eteri aminoalchilici);
c) Derivai de alchilamin.
X poate fi azot fcnd parte dintr-un nucleu fenotiayinic, cnd rezult:

d) Derivai de fenotiazin. Printre antihistaminice mai sunt cuprinse i substane cu alte

structuri.
De atomul reprezentat prin X se leag nucleul antihistaminicicelor, R3 i R4, avnd cel
puin dou grupri aril sau arialchil i greutatea molecular mai mare dect 150. Introducerea unui
substituient n para, la unul din inelele nucleului crete aciunea. R1 i R2 sunt deobicei metil, care
confer activitatea optim dar pot fi i radical pirolidinic.
Clasificarea antihistaminicelor H1 se face dup structura chimic:

Etilendiamine: mepiramin, cloropiramin,

Fenotiazine: prometazin,

Etanolamine (eteri aminoalchilici): clemastin, clorfenoxamin,

Alchilamine (propilamine): feniramin,

Alte structuri: ciproheptadina, terfenadina, astemizol, acid spaglumic.

Antihistaminice H1 clasice (sedative) au fost initial introduse in terapeutica; ele sunt inca
prescrise, deoarece efectul lor sedativ poate fi uneori benefic (de exemplu, in pruri-tul nocturn).
Dintre acestea fac parte: Clorfenoxamina drajeuri; Prometazina (Romergan, drajeuri,
sirop, fiole); Feniramina comprimate; Nilfan comprimate; Clemastina (Tavegyl comprimate,
fiole); Ciproheptadina (Peritol comprimate, sirop).
Avand o molecula lipofila, acest tip de antihistaminice H1 trec usor bariera hemato-encefalica,
producand somnolenta.
Antihistaminicele H1 de ge-neratia a-II-a, nesedative:
Astemizol (Hismanal), Cetirizina (Zyrtec), Loratadina (Claritine), Terfenadina (Teldane).
Generatia a II-a, avand o lipofi-lie scazuta, penetreaza greu prin bariera hemato-encefalica (lipofobe)
si au o afinitate redusa pentru receptorii H1 din sistemul nervos central, ceea ce inseamna ca nu au
efect sedativ si au, astfel, o toleranta imbunatatita comparativ cu antihis-taminicele clasice, putand fi
administrate si ziua.
Disocierea de receptorii H1 a antihistaminicelor de generatia a II-a este mai lenta comparativ
cu prima generatie de antihistaminice H1, prin urmare au un efect clinic prelungit si, astfel, ritmul de
administrare va fi la 12-24 ore, deci o mai buna complianta. AntiH1 clasice tind sa fie inlocuite de
antiH1 moderne, fara efect sedativ.

Baze farmacocinetice
Antihistaminicele H1 se absorb repede dup administrare oral sau parenteral dar au
biodisponibilitate limitat datorit efectului primului pasaj hepatic. Picul seric se realizeaz dup 2 - 3
ore, cu variaii individuale mari. Legare de proteine 80 90%. Biotransformare nalt cu eliminare
urinar. Astemizol i terfenadina au circuit enterohepatic cu eliminare important n fecale.
Unii metabolii i pstreaz activitatea (terfenadina i astemizolul), iar ali metabolii au chiar
activitate mai mare dect a substanei iniiale. Unele antihistaminice H1 sunt inductoare enzimatice.
La copii epurarea poate fi mai rapid. n insuficiena hepatic, dimpotriv epurarea este mai lent.
Ci de administrare - Preferabil p.o., se pot administra i.m. i i.v.
Unele sunt active i topic (cutanat i pe mucoase). Se evit aceast modalitate de aplicare din
cauza sensibilizrii i fotosensibilizrii i a efectelor iritante, mai ales pe mucoase (antazolina ca i
colir este mai puin iritant).

Baze farmacodinamice
Au dou tipuri de aciuni:
a) De antagonizare a fecetelor H1 ale histaminei;
b) Efecte proprii.
Primele nu apar dect dac administrarea substanelor este concomitent cu existena n
organism a unei cantiti de histamin liber care produce efectele ei specifice evidente. Activitatea
antihistaminicelor de exprim n numrul de doze letale de histamin contra crora protejeaz
experimental. Substanele difer ntre ele prin intensitatea efectelor antiH1, durata aciunii, tipul i
intensitatea efectelor proprii.
AntiH1 inhib intens aciunnea histaminei asupra muchilor netezi viscerali mpiedicnd
spasmul bronic, intestinal, uterin. Inhibarea contraciilor intestinale produse de histamin apare la
concentraii de antiH1 mai mici, n comparaie cu alte antispastice (neurotrope sau musculotrope). n
schimb antiH1 au efecte slabe asupra contraciilor produse prin spastice neuro- sau musculotrope.
Aciunile vasculare ale histaminei sunt numai parial antagonizate de antiH1, ntruct vasele
conin receptori H2 a cror activare are efecte asemntoare cu H1. AntiH1 nu influeneaz practic

secreia gastric spontan, nu inhib dar uneori accentueaz efectul stimulator al histaminei asupra
acestei secreii, prin activarea anhidrazei carbonice.
Au aciune antialergic inhibnd fenomenele dependente de receptorii H1, ndeosebi cele
vasculare (dilataie, permeabilitate) dar nu pe cele celulare, infiltrative. n doze mari diminu sau
ntrzie fenomenele inflamatoare, slbind rezistena fiziologic la infecii.
Dintre aciunile proprii ale antiH1 importante sunt efectele inhibitoare asupra SNC ale
derivailor de etanolamin i fenotiazin. Acestea sunt active n ru de micare, parkinsonism,
poteneaz anestezicele generale, hipnoticele, analgezicele, anticonvulsivantele. Alte efecte ale
antiH1: parasimpatolitice, adrenolitice, antiserotonice, anestezice locale. Unele dintre aceste efecte
sunt utile terapeutic, altele reprezint efecte adverse.

Baze farmacotoxicologice
Antihistaminicele produc relativ frecvent efecte adverse care sunt n general uoare i chiar
dispar dup ntreruperea tratamentului. Deprimarea SNC se manifest prin astenie, somnolen,
ameeli, tulburri de concentrare. Pentru a combate aceste efecte se administreaz doza mai mare
seara iar n timpul zilei se asociaz cu cafein. Unele antiH1 pot produce stimularea SNC cu euforie,
nelinite, insomnie, confuzie, tremurturi, halucinaii.
Aceste tulburri apar mai ales n supradozare la copii (probabil efecte anticolinergice).
Persoane cu leziuni cerebrale pot prezenta convulsii la supradozarea antiH1. AntiH1 mai produc:
tulburri digestive (hipoxie, hiposalivaie, vome, diaree, constipaie); reacii alergice, mai frecvent
dup aplicaii locale; tulburri sanguine (leucopenie, agranulocitoz, anemie hemolitic). AntiH1 cu
efecte anticolinergice pot produce hiposalivaie, tahicardie, greutate la miciune, tulburri de vedere.
Cele cu efecte antiserotoninice (ciproheptadina, ketotifen) produc creterea apetitului.
Intoxicaia acut. Antihistaminicile H1 pot provoca intoxicaii acute, voluntare sau
accidentale, ultimile ntlnite mai ales la copii. Fenomenele dominante sunt somnolen sau somn,
pn la com i aciuni de tip anticolinergic (midriaz, tahicardie, hiperemia tegumentelor). Uneori
fenomenele de inhibiie a SNC pot fi precedate de simptome de excitaie, pn la convulsii.

Farmacoterapie
AntiH1 reprezint un tratament simptomatic-patogenic al manifestrilor alergice. Efectele lor
sunt cu ct participarea histaminei la manifestrile respective este mai mare. n msura n care
intervin i alte autacoide, efectele antiH1 sunt mai mici. AntiH1 nu influeneaz procesul de
sensibilizare, nu se opun reaciei antingen-anticorp. Nu au efecte evidente asupra reaciilor alergice
inflamatorii. Influeneaz predominant reaciile alergice imediate, modificnd mai ales tulburrile de
permeabilitate capilar.
n polenoze (febra de fn, coriza spastic sezonier, rinita spasmodic periodic, guturai de
fn) efectele sunt adesea intense dar uneori sunt necesare doze mari. Antihistaminicele scad
hipersecreia nazal i frecvena strnutului dar influeneaz mai puin congestia mucoasei. Uneori ,
chiar dac un antihistaminic este inactiv la un bolnav, o alt substan poate fi eficace.
Mai mult dup o perioad de eficacitate un antihistaminic poate deveni inactiv. n acest caz se
schimb substana. Cnd, dup un timp, aceasta nu mai are efect, se poate reveni la prima.
Antihistaminicele sedative sunt mai eficiente n rinita alergic. Efectele bune se obin cu
antihistaminice H1 n urticarie, edem angioneurotonic, afeciuni pruriginoase (prurit anal sau vulvar,
prurit din ictere, dermatite de contact, nepturi de insecte, alergii la medicamente). Pot fi utile
pentru prevenirea unor efecte nefavorabile ale extractelor alergenice, n cursul hiposensibilizrii. Nu
se obin efecte evidente n virozele cilor respiratorii superioare, n criza de astm, boala serului
(diminu fenomenele cutanate, nu influeneaz tulburrile articulare), dermatita atopic i de contact.
Antihistaminicele H1 cu efect antiemetic sunt active n ru de micare. Alte indicaii: vome
postoperatorii i de sarcin, sindrom Mnire, n preanestezie (antiH1 cu efecte sedative), sindrom
parkinsonian, prurit n boala Hodgkin, la bolnavi cu radioterapie.
n prescrierea antiH1 se va avea totdeauna n vedere efectele asupra SNC. Substanele sedative
ale SNC (fenotiazine, clorfenoxamina) se folosesc ca ,,antihistaminice de noapte, nainte de culcare
i la bolnavi care stau la pat. Sunt preferate n cazurile cu hiperexcitabilitate neuropsihic.
Substanele fr efecte sedative sunt numite ,,antihistaminice de zi i sunt recomandate n tratament
ambulator (cloropiramina, feniramina). Trebuie subliniat c exist bolnavi care reacioneaz diferit la
antihistaminice, n ce privete efectul asupra SNC. De exemplu clorfenoxamina, puternic sedativ, la
muli bolnavi, nu produce deloc sedare la unii, n timp ce feniramina, bine suportat n general,
determin n unele cazuri efecte sedative intense.

Farmacoepidemiologie
Contraindicaii: primul trimestru al sarcinei. Antihistaminicele H1 care produc fenomene de
deprimare SNC, cu somnolen, ameeli, diminuarea reflectivitii, nu vor fi administrate la
conductorii auto i la cei care au nevoie de integritatea coordonrii neuromotorii n exercitarea
profesiunii (mecanici de locomotiv, dispeceri, instalatori de cabluri electrice, conductori
automacarale, coari, zidari care lucreaz pe schele). Alte contraindicaii: insuficien hepatic,
renal, stri depresive. Nu se folosesc extern preparate topice cu antihistaminice H1 datorit riscului
crescut de sensibilizare.
Intoxicatia acut cu antihistaminice AH1. Este favorizat de larga utlizare, ca automedicaie, a
acestor medicamente; surprinztor, intoxicaia acut cu AH1 este (totui) relativ rar; indicele
terapeutic ridicat ofer o siguran crescut n utilizare i reduce astfel riscul apariiei intoxicaiilor
acute severe.
Intoxicaia sever se caracterizeaz prin: edem cerebral, com profund, hipotensiune, colaps;
poate fi urmat de deces. Debutul simptomatologiei este evident la 30 minute - 2 ore, iar moartea se
poate produce la 2-18 ore sau uneori la cteva zile de la intoxicaie;
Tratamentul intoxicaiei cu antihistaminice H1. Aspirare i splturi gastrice, dac
medicamentul se mai gsete n stomac. Repaus la pat, ntr-o camer linitit. Fenomenele de
excitaie central, inclusiv convulsiile, necesit diazepam sau fenobarbital i. m., tiopental sodic sau
clorpromazin. Strile hipotensive grave se trateaz cu substitueni de plasm. Dac este necesar se
instituie respiraie controlat.
Interaciuni

Antihistaminicele H1 pot accentua: efectele deprimante centrale ale anestezicelor generale,

antidepresivelor (nu IMAO selectiv A), hipnoticelor, sedativelor, tranchilizantelor, clonidinei,
rezerpinei, opioidelor, alcoolului; efectele parasimpatolitice ale anticolinergicelor, antidepresivelor
triciclice,

antiparkinsonienelor,

anticolinergice,

disopiramidei.

AntiH1

diminu

efectele

anticoagulantelor de sintez, androgenilor, progesteronului (inducie enzimatic). Asocierea antiH1 cu

fenotiazine accentueaz efectul sedativ i cel anticolinergic. IMAO (inhibitor de monoaminoxidaz)
produc creterea efectelor antihistaminicelor.