Disciplina de Oncologie -

Facultatea de Medicina
UMF GR.T. Popa Iai



ONCOLOGIE
GENERALA



Suport de curs pentru studenti








2010














CUPRINS:


Introducere

CURS 1:

1. Celula tumoral i fenotipul malign

2. Epidemiologia cancerului

3. Etiologia cancerului- factorii de risc n cancer

CURS 2:

4. Patogenia cancerului- carcinogeneza, fizic, biologic,
chimic, genele cancerului


CURS 3:

5. Invazia i metastazarea

6. Prevenia cancerului

7. Diagnosticul precoce i depistarea cancerului la pacienii
asimtomatici (screening)

CURS 4:

8. Diagnosticul clinic, sindroame paraneoplazice, markerii
tumorali

9. Stadializarea cancerelor

10. Factorii prognostici preterapeutici, decizia terapeutic i
rspunsul la tratament

CURS 5:

11. Principiile chirurgiei oncologice

12. Principiile i indicaiile radioterapiei

CURS 6:

13. Tratamentele sistemice n cancer: chimioterapia, terapia
biolgic, genic i hormonoterapia


14. Urmrirea pacientului oncologic. Evaluarea rezultatelor
terapeutice, studiilor clinice.


























INTODUCERE


Omenirea se gsete n faa unei probleme de sntate critice: n
urmtoarele decade, cancerul va deveni cea mai important boal
mondial. Ctre anul 2010, cancerul va depi bolile cardio-vasculare,
devenind ucigaul numrul unu, cu o tendin de dublare a numrului
cazurilor i deceselor n anul 2030.Actual, cancerul omoar mai multe
persoane dect SIDA, tuberculoza i malaria la un loc, fiind responsbil de
7,9 decese n anul 2007, din care 72% n rile mediu i n curs de
dezvoltare. Cancerul continu s reprezinte o problem global ce
determinnd circa 12,5% din toate decesele pretudindeni n lume.
Oncologia (( onkos = mas, tumor i sufixul logy= tiin)
este ramura medicinei care se ocup cu studiul i tratamentul tumorilor
maligne (bolii canceroase).
Cancer este termenul global pentru o varietate de boli caracterizate de
capacitatea de a induce fenotipul malign. Fenotipul malign include o
serie de trsturi precum: capacitatea de proliferare necontrolat,
capacitatea de a induce angiogenez, invazia local i metastazare..
Oncologia general este tiina studiului biologiei moleculare, geneticii
celulei canceroase, a epidemiologiei, procesului carcinogenezei,
diagnosticului, screeningului i principiilor generale de tratament a bolii
canceroase.
Compartativ cu alte specialiti medicale tradiionale, oncologia este o
ramur tnr, dinamic i progresist care abandonaz rapid legturile
cu dogmle trecutului.
Oncologul este un clinician care se ocup de managementul pacienilor
pe toat durata timpului su de activitate. Acesta se poate forma n
domeniul oncologei medicale, radioterapiei sau chirurgei oncologice.

Oncologia medical este ramura oncologiei care se ocup cu
managementul complex a pacientului cu cancer incluznd tratamentele
active utiliznd medicaii sistemice anticanceroase, tratamentele
paliative, urmrirea pacientului oncologic, tratamentul efectelor
secundare ale tratamentelor oncologice, coordonnd strategia
tratamenului multimodal n cancer.
Un oncolog medical este un un medic specializat n evaluarea i
investigarea pacienilor cu cancer, n administrarea i evaluarea
tratamentelor sistemice incluznd chimioterapia, manipularea
endocrin, utilizarea terapiilor endocrine, utilizarea terapiilor biologice,
tratamentelor suportive i paliative (definiia Royal College of
Physicians, UK).
Sigurana i administrarea tratamentelor sistemice anticanceroase
reclam nelegerea aprofundat a biologiei tumorale, a interaciunilor
intermedicamentoase, ntre tumor i pacient pentru a putea previziona,
adapta i monitoriza att efectele benefice ct i cele adverse ale
medicaiei anticanceroase.
Practica oncologiei continu s fie un domeniu n evoluie rapid.
Volumul de cunotiine n studiul cancerului crete foarte rapid n
comparaie cu oricare alt disciplin medical! Modificrile n
nelegerea patofiziologiei, diagnosticului i tratamentului, asociat cu
descoperirea de noi medicaii i terapii, indicaiile acestora relevante
pentru practica onclogic au schimbat dramatic orizontul posibilitilor
terapeutice, constrngnd la o necesitate de informare permanent.
Munca n domeniul oncologiei ofer o carier promitoare devenind, n
mod special satisfctoare deoarece este capabil s ajute oamenii ntr-o
perioad critic a existenei lor.


















CURS 1


1. CANCERUL, FENOTIPUL MALIGN, CELULA MALIGNA


La ncepuul secolului XXI, cancerul continu s rmn o
problem global de sntate. n ntreaga lume, cancerul reprezint
principal cauz de deces, dup bolile cardio-vasculare att n societile
dezvoltate ct i n cele n curs de dezvoltare.
n anul 2000 au fost nregistrate 10,4 milioane de cazuri noi de cancere
pe an i 6,5 milioane de decese anuale prin cancer i, peste 25 milioane
de persoane cu cancer n via Lund n considerare o cretere anual a
incidenei i mortalitii de 1%, se apreciaz c n anul 2030 vor fi 25,4
milioane de cazui noi prin cancere, 16,4 milioane de decese anual i 75
milioane persoane cu cancer n via.
n 2003, n Romnia au fost nregistrate 58.251 de cazuri noi
(268,02%ooo) fa de 40.317 (177,37%ooo) n 1994 i 43.330 decese
prin cancer (199,37%ooo) fa de 36.519 (60,66%ooo) n 1994.
Cancerul poate apare la orice vrsta i poate interesa orice esut
sau organ, determinnd o varietate de forme clinice.

Ce este cancerul ?

Cancer este termenul utilizat pentru a desemna un grup mare de boli cu
caracteristici comune, pentru fiecare parte a organismului uman unde pot
apare. Aceste boli sunt foarte diferite n natura, rata de progresie,
prognostic, tratament, complicaii i rezultate. n termeni descriptivi,
cuvntul cancer sevete ca termen-umbrel care reuneste un grup de boli,
(mai mult de 200) care prezint anumite caracteristici. Dificultatea
termenului de cancer este aceea c este ncrcat de semnificaii,
inevitabil negative. nelegerea a ceea ce este cancerul este astfel foarte
complex.
Noiunea de tumor malign ca o condiie patologic i
patofiziolgic pune problema definirii criteriilor care caracterizeaz orice
proliferare malign indiferent de esutul de origine.
Una dintre cele mai populare definiii ale cancerului a fost formulat
de eminentul oncolog britanic, Willis (1951) ce definea neoplasmul ca
o mas anormal de esut a crei cretere se produce n exces fa de
normal, este necontrolat i neconcordant cu cea a esuturilor
normale i continu n acelai mod progresiv dup ncetarea stimulului
care a determinat-o. Definiia pune accentul pe una din
caracteristicile eseniale ale fenotipului malign, autonomia
(independena de stimulii fiziologici de cretere) dei tumorile rmn
dependente de gazd prin nutriie i aport sancvin.

Tabel 1.1 Caracteristicile cancerelor umane
___________________________________________________________
- Creterea proliferii celulare ( adesea autonom)
- Apoptoz insuficient
- Difereniere celular alterat
- Metabolism alterat
- Instabilitate genic
- Imortalizare ( cretere continu dup senescena replicativ)
- Invazia n diferite straturi celulare i alte esutri ( cu perturbarea
arhitecturii celulare)
- Metastaze n ganglionii limfatici regionali i n esuturi la distan
______________________________________________________________________

Progresele importante n domeniul biologiei celulare i moleculare au
condus la ideea c la nivel biologic i molecular, cancerul este un termen
generic care definete o gam extrem de larg de boli caracterizate prin
alterarea proceselor de cretere i proliferare celular.
n lumina progreselor actuale n studiul biologiei tumorale,
cancerul poate fi privit ca o boal rezultat prin dereglarea sistemelor de
control ale celulei care acioneaz la nivelul transduciei, reglrii
proliferrii i a diferenierii. Cancerul este i o boal a diferenierii
celulare, celulele neoplazice, considerate imature funcional, scp
mecanismelor de control ale organismului. ntr-o tentativ de definiie
complet:
Cancerul reprezint o cretere anormal de celule cauzat de modificri
multiple n expresia genelor conducnd la dereglarea balanei dintre
proliferarea i moartea celular, evolund n final spre o populaie
celule care invadeaz esuturile, metastazeaz n sedii la distan
cauznd o morbiditate semnificativ i, dac nu este tratat determin
moartea gazdei.

Descripia cancerului

Cancerul este un grup de boli ale organismelor nalt pluricelulare. Acest
mare grup de boli este caracterizat de alterri n expresia genelor
multiple care conduc la dereglarea programului normal de diviziune
celular i de difereniere. Aceste alterri conduc la un dezechilibru a
replicrii celulare i a morii celulare care favorizeaz creterea unei
populaii celulare cu defecte genetice. Caracteristicile care difereniaz o
celul canceroas de o tumor benign sunt: capacitatea de a invada
local, de a disemina n ganglionii limfatici regionali i de a migra i
coloniza organe i esuturi la distan n organism.
Pe msur ce apare evoluia tumoral, populaia tumoral care
prolifereaz exprim o mare heterogenitate n caracteristici precum:
antigenicitate, invazivitate, potenial metastatic, rat de proliferare
celular, status de difereniere i rspuns la agenii citotoxici.
Cancerul apare ca o familie complex de boli iar carcinogeneza este
evenimentul care desemneaz procesul de transformare a unei celule
normale din organism ntr-una canceroas, ca un proces complex
pluristadial.
Neoplasmele maligne sau cancerele prezint trsturi morfologice
distincte care permit morfopatologului sau biologului cancerului s le
caracterizeze ca anormale.
Tumorile sunt clasificate n funcie de esuturile din care se formeaz,
tipurile principale fiind:
- carcinoamele derivate din epiteliile de nveli, carcinoamele sunt
cele mai frecvente tipuri de cancere (reprezint 85-90%); dinte
acestea, cancerele cu originea n esutul glandular (ex. mamar, colo-
rectal, prostat, etc.) sunt denumite adenocarcinoame
- sarcoamele ( derivate din esurile conjunctive, muchi, oase)
- limfoamele i leucemile derivate din esuturile hematopoietice
- derivate din celulele esutului nervos.

Proprieti caracteristice celulei canceroase

Se desemneaz sub termeul de transformare celular malign ansamblul
de evenimente care fac ca celula normal s treac la un status malign.
Acesta se poate manifesta n principal prin diverse modificri:
- morfologice
- biochimice (pierderea mecanismlor de reglare a proliferrii,
dereglarea apoptozei)
- biologice ( dobndirea unui fenotip transformat)
- capacitatea de a induce tumori in vitro la animale imunocompetente.
Celulele maligne prezint urmtoarele trsturi:
1. Celulele canceroase pot fi identificate prin morfologia lor
anormal. Morfologia celulelor maligne este obinuit diferit de celula
corespondent normal a esutului de origine. Celulele canceroase tind s
fie variabile n dimensiune i form. Astfel, celula malign tinde s
prezinte nucleul mai mare, cu mai muli nucleoli, cromatina prezint
aspectul aparent de hipercromatic dect n nucleul normal, cu mai
puin citoplasm dect celula normal, raportul nucleu/citoplasm este
frecvent mai mare iar n celula canceroas nucleolii sunt mai mari i mai
proemineni.
Celulele canceroase demonstreaz o mare variabilitate n dimensiuni i
form. Acestea sunt dezorganizate n relaie cu celelalte celule i pierd
unele trsturi caracteristice celulelor normale.
2. Celulele canceroase tind s fie mai puin difereniate dect
esuturile nconjurtoare. Pot prezenta unele asemnri cu esuturile
nconjurtoare dar pot fi i nedifereniate, fcnd dificil identificarea
esutului de origine. Celulele canceroase pierd capacitatea de a-i
ndeplini funciile normale dar ctig funcii diferite (capacitate de
migrare, sintez de factori hormonali care amplific activiti specifice
organice).
3. Celulele canceroase i pierd capacitatea de recunoatere i
aderen la celulele aceluiai esut. De asemenea, i pierd capacitatea de
ancorare la esutul similar, permind migrarea spre alte sedii ale
organismului.Celulele maligne sunt capabile s creasc fr s fie ataate
de un substrat, exprimnd independena de anocoraj.
4. Celulele canceroase pierd markeri i receptori de pe suprafa,
modificndu-i activitile normale i devenind de nerecunoscut de ctre
sistemul imun, care nu le percepe ca anormale.
5. Procentul de celule care prolifereaz ntr-o tumor este mult mai
crescut dect cel al celulelor normale cu aceeai origine tisular. Numrul
de celule n mitoz este frecvent mai crescut fa de celulele normale;
astfel, n celula canceroas frecvent se pot identifica 20 sau mai multe
mitoze la 1000 de celule n timp ce n esutul benign sau normal, numrul
mitozelor este de mai puin de 1 la 1000 de celule. Numrul de celule n
esutul malign este obinuit mai crescut fa de esutul normal iar fracia (
rata) de proliferare este mai crescut (ex. mduva osoas hematogen,
celule criptelor glandulare din mucoasa gastro-intestinal. Volumul
tumoral de dedublare n timp este variabil i reflect tipul tumoral,
vascularizaia, pierderile celulare i influenele hormonale.
6. Celulele canceroase se divid n manier ntmpltoare,
dezorganizat, crend celule cu leziuni genetice i alterri structurale i
funcionale. Mitozele anomale i aspectul de celule gigante cu
pleomorfism crescut ( variabilitate n form i dimensiuni) sau nuclei
multipli sunt mult mai frecvente n esutul malign fa de cel normal.
7. Celulele maligne devin nemuritoare prin alterarea morii
programate (pierderea funciilor genelor supresoare). Aceste nu mai
devin susceptibile s sufere apoptoza, o funcie care limiteaz numrul
diviziunilor pe care le sufer o celul normal. Aceast funcie previne ca
celulele cu defect s se mai replice ulterior.
Celulele normale prezint un program autonom de control a numrului finit de
diviziuni dup care devin senescente. Mecanismul de control a numrului de
diviziuni este efectuat prin scurtarea unor regiuni terminale de la captul
cromozomilor numii telomeri, care se scurteaz cu ocazia fiecrei diviziuni.
Celuleler canceroase menin de lungimea telomerilor iar alterarea reglrii
meninerii telomerilor determin un potenial replicativ nelimitat.
8. Majoritatea celulelor canceroase sunt capabile s supravieuiasc
cu oxigenare mai redus dect celulele normale, permind proliferarea
chiar n condiii de deficit de nutrimente.
9. Creterea celulelor canceroase depinde de hormoni specifici (ex.
estrogeni n cancerul mamar, testosteron n cancerul de prostat), factori
de cretere (ex. factor de cretere epidermal EGF), sau enzime (ex.
cicline, sau ciclin-kinaze).
10. Evident, prezena invaziei n esutuile normale poate fi frecvent
ntlnit indicnd c tumora a devenit invaziv i poate deja metastaza.
11. Tumorile rezultate prin proliferarea necontrolat sunt numite n
funcie de esutul de origine. Tumorile maligne i deriv numele n
funcie de localizare, comportament, esut i grad de stimulare a celulelor
normale (difereniere).
Alte trsturi unice caracteristice celulelor canceroase sunt urmtoarele:
a. Originea clonal majoritatea celulelor canceroase par s aib
originea ntr-o singur celul anormal. Unelele cancere provin din clone
maligne multiple fie ca efect a cancerizrii n cmp ( n care mai multe
celule ale estului sunt esxpuse la carcinogen ( ex. mucoasa cilor aierene
la fumtori) sau ca rezultat a defectelor motnite la nivelul anumitor
gene.
Toate celulele canceroase la un pacient provin dintr-o singur celul care
conin o acumulare de mutaii cu rol iniiator, cu alte cuvinte dezvoltarea
cancerului este clonal. Este n general acceptat c cel puin una din cele
10 la 14 celule ale organismului este necesar a se transforma pentru a
crea o tumor. Celulele din clona neoplazic n formare acumuleaz o
serie de modificri genetice i epigenetice ce conduc la modificri
fenotipice, sunt supuse seleciei i, n final, o populaie a celulelor clonate
acumuleaz suficiente modificri fenotipice pentru ca acel teritoriu s
devin un cancer.
b. Instabilitatea genetic - datorit defectelor n repararea ADN a
leziunilor ADN care conduc la heterogenicitatea populaiei de celule
tumorale la nivelul tumorii. Celulele canceroase produc clone active
devin progresiv mai puin responsive la mecanismele de control ale
proliferrii prezentnd o capacitae crescut de a supravieui n mediu
strin,precum n cazul metastazelor.
c. Pierderea inhibiiei de contact i creterea independent de substrat-
celulele normale din esuturile de cultur nu se pot divide dac nu
prezint un ancoraj la un substrat solid de care acestea ader. Celulele
normale i blocheaz diviziunea dac ating un substrat confluent
monocelular, chiar dac mediul de cultur conine toi factorii de cretere
i substanele nutritive necesare pentru diviziunile ulterioare. Celulele
canceroase pot crete independent ntr-un mediu semisolid fr
necesitatea unui substrat de aderen; acestea continu s prolifereze
chiar nafara unui substrat monostrat n cultura celular.
d. Proliferarea progresiv independent de factorii de cretere i
substanele nutritive a fost observat n celulele de cultur. Celulele
canceroase se pot autodistruge prin continuarea diviziunii chiar i dup
consumarea factorilor nutritivi din mediu de cultur, necesari pentru
supravieuire.
Istoric
Cancerul nu este o boal modern, cu certitudine exist de mii de
ani, dei astzi este mult mai frecvent dect n trecut.
Cea mai veche descripie a cancerelor umane se refer la opt
cazuri de tumori mamare descrise n papirusul egiptean Edwin Smith
circa 3000-1500 Cr) iar la mumiile egiptene au fost diagnosticate
neoplazii precum cancerele ovariene i carcinomul nazofaringian.
Cel mai vechi specimen de cancer uman a fost depistat pe cranul
unei femei datnd din Epoca Bronzului ( 1900-1600 Chr). Scheletele
mumificate ale incailor peruvieni datnd de circa 2400 ani, conin
leziuni sugestive de melanom malign.
n Mesopotamia antic n codul lui Hammurabi se specifica:
dac un doctor a tratat o ran grav cu un instrument de bronz i acesta a
murit s i se taie minileun doctor d dovad de nelepciune dac las
cancerul n pace.
Cuvntul cancer deriv din grecescul karkinos (rac, crab)
menionat n scrierile lui Hipocrate din Kos (460-375 .e.n.), ca i din
latinescul cancrum preluat de ctre Galen din lucrrile lui Hipocrate.
Galen din Pergam (129-199 e.n.) mprea tumorile n forme ulcerate
(karkinos) i forme solide (karkinomas).
Dup cderea Imperiului Roman concepiile lui Hipocrate i
Galen sunt preluate de colile bizantine, persane i arabe. Aetius din
Amideea (medicul mratului bizantin Iustinian) las o descriere
excelent a carcinomului uterin, considerat incurabil. Rufus din Efes
descrie cancerele de piele i melanoamele. Arhigenes descrie diferitele
cancere, inclusiv cel mamar; Abu-Ali al-Husayn, crturar persan
musulman, cunoscut i sub numele de Avicenna (980-1037 e.n.) scrie o
enciclopedie monumental numit Al-Qnm (Canon), codificare
final a principiilor medicinei greco-arabe sumeaz toate cunotinele
medicale ale timpului, inclusiv cele oncologice.
Aspecte de anatomie patologic ale cancerelor, ntre care cele
esofagiene, gastrice, rectale i pancreatice sunt descrise de Morgagni,
ilustru reprezentant al colii Italiene de la Padova sec. XIV.
Descoperirea microscopului a contribuit decisiv la stabilirea
bazelor histologice de ctre Marcello Malpighi (1628-1694) deschiznd o
perioad nou n cercetarea cancerului.
Primul studiu sistematic despre cancer a fost fcut de ctre
Peyriche i publicat la Academia din Lyon sub titlul Quest-ce que cest
le cancer ? Cancerul ca boal degenerativ este descris i n lucrarea
Recherches sur la nature et guerison des cancers a francezului Claude
Gendron (1663-1750).
Procesul metastazrii este abordat de o pleiad de medici din
secolul XIX precum J. Muller, Th. Schwann i Henle. n 1881, Billroth
efectueaz cu succes prima gastrectomie pentru un cancer de stomac, iar
n 1884 Godle extirpa o tumor cerebral.
William Marsden fondeaz n 1851 la Londra primul Spital de
cancer (Hospice) cu dou obiective: ngrijirea bolnavilor de cancer i
cercetarea cancerului.
Secolul XIX se ncheie cu descoperirile lui Rntgen i ale soilor
Curie ce au condus la naterea radiodiagnosticului i a radioterapiei i cu
cercetrile lui Beatson ce efectueaz prima ovarectomie ca metod de
hormonoterapie n cancerul mamar (1895).
Concepiile moderne asupra histogenezei cancerului au fost
formulate de R.Virchow. Dup 1900 sunt puse bazele reelei sanitare
oncologice i este fundamentat sistemul oncologic modern. Conceptul
radicalitii interveniilor chirurgicale a lui W. Halstedt domin chirurgia
n prima jumtate a secolului XX, radioterapia se dezvolt dup 1920, iar
chimioterapia ia natere dup 1945.
Dup anul 2000, odat cu descifrarea codului genetic uman, se deschide
o nou er n cercetarea cancerului odat cu descoperirea metodelor de
msurare a expresiei a mii de gene tumorale i n esuturile normale.
Printre acestea, determinarea nivelelor de ARN prin microanaliza de tip
microarray este cunoscut ca semntura expresiei genice sau profilul
molecular a tumorii respective.
n ultima decad, progresele majore n genetica, biologia i descoperirea
de noi molecule terapeutice ca i capacitatea de a caracteriza cancerele
la nivel molecular au creat numeroase oportuniti pentru ameliorarea
tratamentelor i accelerarea dezvoltrii noilor terapii moleculare intite
mult mai seletive i mai puin toxice dect chimioterapia convenional.
Dezvoltarea terapiilor moleculare intite au mpins mai departe terapiile
cancerului pe drumul medicinii individualizate.
Rezumat
- Cancerul reprezint o boal planetar, n fapt, o component
foarte important a patologiei umane, una din cauzele
majore de deces dup bolile cardio-vasculare.
- Cancerul este un termen generic care definete o gam
extrem de larg de boli caracterizate prin alterarea
proceselor de cretere i proliferare celular.
- n ciuda aspectelor foarte diverse clinico-patologice, toate
cancerele prezint mai multe trsturi comune care
sugereaz c leziunile moleculare care conduc la
transformarea malign i progresie ce pot fi produse de
alterri comune, dar nu identice ale genelor pentru ca, n
final, cancerul s reprezinte o boal a expresiei anormale a
genelor.


2. EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR UMANE

Epidemiologia este tiina studiului distribuiei i determinanilor
bolilor (factori de rspndire, condiii, cauze) n populaia uman i a
factorilor individuali (mod de via, caractere generale) sau colective
( risc individual, mediu, etc).
Epidemiologia reprezint studiul tiinific al factorilor care influeneaz
frecvena, distribuia bolii n populaia uman. Epidemiologia cancerului se
ocup cu studiul rspndirii cancerului n populaia uman n funcie de: sex,
vrst, profesie, spaiu i timp, precum i a factorilor de risc ce contribuie la
aceste fenomene.
Epidemiologia este studiul bolii n relaie cu populaia i scopul su este
prevenia sau comtrolul bolilor sau problemelor de sntate. Informaiile
obinute din studiile epidemiologice pot fi utilizate pentru a explica
etiologia unor boli, a evalua consistena datelor epidemiologice cu
ipotezele etiologice dezvoltate fie clinic sau experimental, s furnizeze
pntru dezvoltarea i evaluarea procedurilor preventive i a msurilor de
sntate public.
Epidemiologia cancerelor
Epidemilogia cancerelor studiaz distribuia cancerelor n
populaie i modificrile acestora n timp, privind la caracteristicile
diferitelor grupe de populaie, nu numai a celor persoanae care prezint
boal ci i a celor sntoase i caut s identifice care sunt difererenele
ntre aceste grupe.
Epidemiologia prezint mai multe aspecte:
1. Demonstrarea variaiilor incidenei geografice i temporale;
2. Corelarea incidenei n diferite comuniti, cu prevalena
agenilor de mediu i sociali;
3. Compararea grupurilor de persoane cu i fr cancer;
4. Intervenia privind nlturarea (prevenirea primar) agenilor
suspeci i observarea rezultatelor;
5. Observaii cantitative care testeaz aplicabilitatea la om a
modelelor i mecanismelor prin care este produs boala.
Schematic, epidemilogia este divizat n trei categorii n funcie
de scopul su prinicipal: descriptiv (studiul distribuiei cancerelor n
populaie), analitic (studiul relaiilor cauzale a unor factori de mediu
asupra cancerelor) i experimental sau de evaluare (studiul relaiilor
cauzale, verific prin experimente pe animale ipotezele identificate, prin
studii teraputice, epidemioogie clinic, aciuni de sntate public).

Elemente de epidemiologie oncologic descriptiv - indicatorii
de sntate

n cadrul epidemiologiei descriptive se urmrete identificarea
proceselor epidemiologic, urmat de msurarea i descrierea acestora. n
acest scop se nregistreaz cazurile, se reconstituie evoluia fenomenului
epidemiologic pn la depistare i se stabilesc criteriile de distribuie ale
bolii n colectivitatea implicat. Epidemiologia descriptiv realizeaz
practic un repertoriu al diferiilor indicatori de morbiditate i mortalitate.
Investigaiile statistice se bazeaz pe registrul naional de cancer, pe
inciden (cazuri noi diagnosticate) i statisticile mortalitii.
Epidemilogia descriptiv face apel la indicatori de sntate care permit
aprecierea status-ului de sntate a populaiilor. Msurarea numrului de
cancere ( sau de deces ) sunt bazate trei tipuri de informaii diferite:
numrul persoanelor afectate de boal, lungimea perioadei de timp
studiate ( n general, un an) i populaia studiat. Aceste informaii permit
obinerea unor nivele ( procente cu o dimensiune dinamic ( unitatea de
timp).
Monitorizarea tendinelor n frecvena bolii este esenial n studiile
descriptive. Sunt diferite msuri a frecvenei bolii n principal: incidena,
prevalena i mortalitatea.

Indicatori de morbiditate (de boal)

A. Incidena este cea mai bun msur a frecvenei cancerului
reprezint numrul cazurilor noi (incidena) ce survin ntr-o
populaie, exprimat ca numr de cazuri la 100.000 de persoane
anual.

Numr de cazuri noi de cancer ntr-o populaie
Incidena = 100.000
Populaia total n acel moment
Incidena msoar riscul de cancer, indicator foarte sensibil n
practica diagnostic i/sau depistare.
Cele mai importante neoplazii umane n termenii incidenei,
prevalenei i mortalitii sunt: cancerul bronho-pulmonar, mamar, colo-
rectal, cancerele genitale feminine (col, corp uterin i ovar) i de prostat.
B. Prevalena
Prevalena reprezint estimarea numrului total de persoane
(cazuri noi i preexistente) cu cancere care sunt n via la un moment
dat (prevalena punctiform) sau dup o perioad definit de timp
(prevalena periodic). n mod curent, prevalena reflect rspndirea
unei boli ntr-o populaie i este utilizat pentru a planifica distribuia
seviciilor de sntate.

Numrul de persoane cu cancer ntr-un anumit moment
Prevalena = 100.000
Populaia total n acel moment

C. Mortalitatea
Informaiile cu privire la mortalitate sunt obinute n general
avnd ca surs certificatele de deces completate de medici. Datele de
mortalitate sunt mai exahaustive ca cele furnizate ca datele de inciden.
Nivelul de mortalitate este definit obinuit pe o perioad de un an. Acesta
este un criteriu important pentru terapeut, iar stabilirea ratei de
mortalitate prin cancer depinde de exactitatea cu care sunt nregistrate
decesele. Ratele de mortalitate sunt exprimate ca numr de decese la
100.000 de locuitori pe an. Incidena este un parametru mai fidel dect
mortalitatea privind evoluia numrului de cazuri n funcie de timp, ntr-
un anumit teritoriu sau ar urmrite.

Numr decese prin cancer ntr-un anumit moment
Mortalitatea = 100.000
Populaia total n acel moment

Dac se consider incidena i mortalitatea pe sediul de organ al fiecrui
cancer, ignornd alte diferene clinice i biologice, cancerele se pot
mpri n trei categorii:
A. Cancerele care provin din epitelii numite carcinoame sunt cele mai prevalente
cancere pretutindeni. Patru cancere sunt cele mai mai importante n termenii
de inciden i mortalitate. Cancerele bronho-pulmonare, colorectale la anbele
sexe i cancerul mamar, la femei i prostat la brbai reprezint cei patru
mari
B. Al doilea grup nu att de prevalent ca grupul celor patru mari includ:
cancerele de stomac, ficat, vezic urinar, pancreas, rinichi, esofag, col uter i
ovar la femei, numr cteva procente fiecare don mortalitate i prevalen.
Cele mai prevalente cancere sunt cele cutanate, care sunt rareori letale ( cu
excepia melanomului malign!).
C. Grupul al treilea include: cancerele de pri moi, cerebral, testicul i os sunt
rare dar care reprezint probleme semnificative de sntate la grupe specifice
de vrst i n anumite regiuni. De exemplu, cancerul de testicul reprezint 2-
3% din totalul neoplaziilor dar este cea mai frecvent neoplazie a adultului
tnr de sex mascullin cu vrste ntre 15-35 de ani.

Supravieuirea cancerelor
Informaiile de supravieuire sunt indispensabile pentru o interpretare
bun a observaiilor efectuat asupra variaiilor indiatorilor de mortalitate
care depind de nivelul de inciden i evoluie a supravieuirii.
Cunoaterea supravieuirii n cancer permite de asemenea estimarea
prevalenei sau, cel puin numrul de persoane cu un cancer anumit n
via. Supravieuirea specific const n a evidenia cauza fiecrui de
deces i a nu contabiliza dect decesele atribuite afeciunii studiate (
cancerului). Decesele de alte cauze ca i cazurile pierdute din evide
sunt considerate ca cenzurate. Calculul supravieuirii speifice poate fi
efectauatcu ajutorul metodelor actuariale sau medoda Kaplan- Meier.
Supravieuirea la 5 ani a fost utilizat mult timp ca etap-cheie a
vindecrii n cancere i poate rmne un criteriu global-valabil, ce poate
fi nuanat n funcie de fiecare situaie.
Astfel un pacient este considerat vindecat cnd riscul su de deces este
acelai cu al populaiei fr cancer de aceiai vrst i sex pe ansamblu.
Acesat definiie conduce natural la calculul supravieuirii relative:
Supravieuirea relativ = supravieuirea pacienilor cu cancer /
supravieuirea populaiei generale.
Sisteme de supraveghere a cancerului
Sursa datelor asupra cancerelor
Necesitatea unor date precise despre pacienii cu cancer i certificarea
diagnosticului de cancer prin examenul histopatologic a condus la
dezvolarea sistemelor de eviden bazate pe registrele spitaliceti i
populaionale de cancer.
Registrul teritorial de cancer
Registrele de cancer rerezint un sistem complex de colectare,
nregistrare i prelucrare a datelor legate de incidena cazurile de cancer
dintr-un teritoriu sau spital.
Registrele de cancer pot fi populaionale sau spitaliceti.
Registrele spitaliceti au fost baza de date n care s-au colectat toate
informaiile despre pacienii cu cancer inclusiv datele privind rezultatele
tratamentelor la pacienii cu cancer dintr-n anumit spital. Deoarece
registrele spitaliceti nu pot msura dimensiunea cancerului pentu
ntreaga populaie s-a trecut la colectarea datelor n registrele
populaionale.
Registrele populaionale conin datele unui jude sau de pe ansamblul
unei ri. Aceste registre furnizeaz informaii despre o anumit populaie
prin nregistrarea riguroas a unui set de date standard despre fiecare caz
nou de cancer aprut n teritoriul acoperit de registru.
Registrele populaionale colecteaz datele despre toate cazurile noi
survenite ntr-o perioad bine definit ntr-o anumit perioad de timp.

Obiectivele registrului populaional al cancerului sunt:
cunoaterea incidenei cancerului i a localizrilor anatomice pe
sexe, grupe de vrst i mediu socio-economic;
evidenierea unor schimbri de inciden a cancerului i stabilirea
tendinelor evolutive;
determinarea supravieuirii prin confruntarea deceselor cu
cazurile noi nregistrate.

Un caz raportabil este reprezentat de orice tumor primar nou-
diagnosticat pentru care prin metode clinice i/ sau de laborator s-a
stabilit un diagnostic raportabil definit n prezentul ordin; este obligaorie
raportarea nominal a tuturor tumorilor primare care fac parte din lista
diagnosticelor raportabile: toate cancere in situ sau maligne/ invazive
conform Clasificrii Internaionalle a Maladiilor pentru Oncologie, Ediia
a treia ( CIM-0-3) a Organizaiei Modiale a Sntii, toate tumorile
intracraniene i intraspinale indiferent de comportament ( benign/ incer/
malign), afeciunile boder line, iniferent de topografie.
Se observ o cretere a incidenei pentru plmn, stomac, sn,
cancer colorectal, cu diferene ntre rile dezvoltate i cele n curs de
dezvoltare, unde sunt mai frecvente cancerele de ficat, esofag, cap-gt,
col uterin.





Epidemiologia descriptiv


Studiile descriptive
Monitorizarea tendinelor frecvenei bolii este esenial n studiile
descriptive.
Studiile descriptive realizeaz o simpl descriere a frecvenei de apariie
a bolii neoplazice prin intermediul a trei parametri: persoana, locul i
timpul. Studiile descriptive au demonstrat variaiile importante ale
populaiilor diverse i zone geografice, diferene ce au conturat ipoteze
cauzale, cu verificarea i identificarea factorilor etiologici, cu ajutorul
studiilor analitice.

Caracteristici de persoan

Vrsta
Vrsta reprezint cel mai important factor pentru riscul de cancer.
Dei cancerele pot apare la orice vrst, cancerul este considerat o boal
a vrstnicului. Pentru majoritatea cancerelor epiteliale, ratele de inciden
cresc constant de-a lungul vieii. Aceast relaie ntre vrst i inciden a
fost interpretat ca o cumulare a efectului carcinogenic al expunerii la
diferite substane exogene n cursul vieii. Riscul de cancer crete cu
vrsta, vrsta medie a deceselor prin cancer fiind de aproximativ 62 de
ani. La copil, predomin tumorile embrionare care au o repartiie
tricincinal: 0-5 ani (50% din cazuri), 5-9 ani (25%) i 10-14 ani (25%).


Sexul
Una dintre trsturile cele mai evidente ale cancerului este
profilul incidenei n funcie de sex: ratele de inciden specifice vrstei
sunt mai crescute la sexul masculin dect la sexul feminin. Cu excepia
unor diferene explicabile prin nivelul diferit al expunerii la carcinogeni,
diferenele de inciden la cele dou sexe nu pot fi explicate dect prin
participarea unor factori biologici nc obscuri.
Astfel, n afar de cancerul ovarian i mamar, cancerele
colonului, vezicii urinare, tiroidei i melanomul malign sunt mai
frecvente la femei. Incidena cancerului de sn a crescut cu 33%, n
perioada 1975-1985. Dar creterea cea mai semnificativ este prezentat
de cancerul bronhopulmonar, a crui inciden a crescut cu 73%, n
aceeai perioad, probabil din cauza adoptrii obiceiului fumatului de
ctre femei n multe regiuni ale lumii.
Rasa i etnicitatea
Sunt observate diferene mari n incidena cancerelor i ratele de deces n
funcie de ras i etnicitate acestea reflectnd influena factorilor sociali,
economici i culturali dect diferene n susceptibilitatea participrii
factorilor genetici. Factorii genetici motenii sunt implicai n mai puin
de 5% din toate cancerele n timp ce factorii de mediu n asociaie cu
factorii genetici sunt implicai n etiologia majoritii cancerelor. n
cadrul aceleai rase, incidena cancerului variaz considerabil de la o
regiune geografic la alta, sugernd rolul preponderent a factorilor de
mediu exogen n etiologia cancerelor. n S.U.A populaia de culoare
prezint cele mai ridicate rate de mortalitate prin cancer dect oricare alt
grupare rasial. Incidena unor cancere ( ex. cancerul de prostat) apare
mai crescut la rasa neagr fa alte rase. Studiul emigranilor au ajutat la
diferenierea variaiilor cancerelor ntre ri i rase. Astfel, mortalitatea
prin cancere de stomac i hepatic este mult mai rescut la locuitorii din
Japonia, n timp ce cancerul mamar este cel mai rar ca frecven la
populaia fminin. Emigranii japonezi n California prezint dup a
doua generaie un profil de inciden asemntor cu a locuitorilor nativi.
Astfel, riscul de cancer de colon i de cancer mamar se dubleaz dup
prima generaie de japonezi emigrani; ratele de deces prin cancere colo-
rectale la japonezii emigrani sunt mai crescute ca la populaia alb,
reflectnd participarea unor factori din diet i activitatea fizic.
Mortalitatea prin toate cancerele este cu 30% mai mare la rasa alb i mai
mult dect dubl dect cea a populaiilor hispanice i asiatico-pacifice.
Afro-americanii prezint incidenei mortalitate mai crescut pentru
cancerele de prostat, esofag, laringe, pancreas i mielomul multiplu: n
Statele Unite, incidena prin cancerul de prostat la rasa afro-american
este cea mai crescut din lume!

Caracteistici de loc-variaiile geografice
Fiecare tumor malign are distribuia sa particular. Unele
cancere sunt distribuite n ntreaga lume, n timp ce altele prezint
incidene crescute n unele regiuni i sczute n altele. De exemplu,
cancerele pulmonare sunt frecvente la brbaii albi din America de Nord
(109%ooo pe an) i foarte rare n Bombay (15,7%ooo). Cancerul de
stomac este frecvent n Japonia (79,6%ooo) i rar n Bombay (8,9%ooo).
Cancerul de sn are o inciden crescut la femeile albe din Europa i
SUA (82,7 la 100000 de locuitori), o inciden medie n Danemarca (63,1
la 100000 de locuitori) i sczut n Japonia (22%ooo).
Mai mult ca oricare alt cancer, cel esofagian este caracterizat
printr-o enorm variaie a incidenei n ntreaga lume (de ex. 200 la
100.000 femei i 165%ooo la brbai n regiunile caspice ale Iranului;1,2
la 100.000 brbai i 0,2%ooo la femei n judeul Cluj, Romnia.
n general, numrul de persoane care mor prin cancer pretudindeni n lume este
apreciat s creasc de la 7,6 milioane n 2007 la mai mult de 16 milioane n 2050
datorit creterii speranei globale de via i adoptrii de ctre rile mai puin
dezvoltate a stilului de via vestic inclusiv fumatul de igarete, consumul crescut de
grsimi saturate, a alimentelor caloric-dense i reducerii activitii fizice la locul de
munc i n perioadele de relaxare. Scopul principal al studiilor epidemiologice n
cancere este descoperirea cauzelor, depistarea i cuantificarea factorilor de risc,
creterea nelegeriii mecanismelor cancerogenezei i evaluarea msurilor
preventive i a modalitilor de tratament.

Anchetele epidemiologice

Culegerea datelor epidemiologice se poate face retrospectiv sau
prospectiv.
Anchetele retrospective au demonstrat o cretere real a
cancerului aparatului respirator i a celui mamar, respectiv scderea
incidenei cancerului gastric.
Anchetele prospective au rolul de a identifica grupele cu risc
crescut de apariie a cancerului, pe diferite localizri, n funcie de diveri
factori; de fapt, depistarea n mas i diagnosticul precoce se rezum la
identificarea i precizarea grupelor de populaie cu risc crescut.

Epidemiologia cancerului n Romnia

Numrul de pacieni nregistrai cu cancer n Romnia la sfritul
anului 2005 a fost de 354.572 ( prevalen 1,6%ooo) din care 4.467 erau
copii cu vrste mai mici de 14 ani. n fiecare an sunt depistate
aproximativ 55.000 de cazuri noi de cancer din care aproximativ 165
apar la vrste sub 14 ani. Incidena i prevalena cancerului n general n
Romnia se afl sub media european cu excepia cancerului de col
uterin, la care Romnia se al pe primele locuri ( incidena 30 de cazuri la
100.000 de femei.
n anul 2003, principalele 5 cauze de deces n Romnia au fost: bolile
cardio-vasculare, cu mortalitatea de 762,07%ooo, cancerele 200,96%ooo,
bolile aparatului respirator -64,68%ooo.
n ultimele decenii, Romnia a nregistrat modificri profunde n
structura morbiditii i mortalitii prin cancer. Astfel, frecvena
tumorilor maligne a crescut rapid, acestea ocupnd locul doi ntre cauzele
de mortalitate dup bolile cardiovasculare.
Impactul puternic al bolii canceroase n Romnia este indicat nu
numai de numrul mare de decese prin cancer (38.000 anual, adic 13-
14% din totalul deceselor) dar i de numrul cazurilor noi (aproape
60.000/an n 2007). La aceasta se adaug numrul persoanelor bolnave
de cancer aflate n via, adic aproximativ 200.000 cazuri.
Din distribuia pe grupe de vrst a primilor cinci cauze deces n
Romnia n anul 2003 se contat la toate grupele de vrst ( cu excepia
grupelor de vrste extreme 0-4 ani i peste 85 de ani), cancerul a
reprezentat a doua cauz de mortalitate la grupele de vrst 5-39 de ani,
dup accidente, iar la grupele de 40-84 de ani dup bolie cardiace.
La copii ( 0-14 ani) s-au nregistrat, la biei: leucemii (34%), tumori
cerebrale (18,44%) i limfomul Hodgkin (10,61%) iar la fetie: leucemii
(35,44%), tumorile cerebrale ( 10,76%) i tumorile rinchiului ( 7,6%).
n 2003, n Romnia au fost nregistrate 58.251 de cazuri noi
(268,02%ooo) fa de 40.317 (177,37%ooo) n 1994 i 43.330 decese
prin cancer (199,37%ooo) fa de 36.519 (60,66%ooo) n 1994.
Primele localizri ale bolii noplazice la toate grupele de vrst, la
sexul masculin n 2003 au fost: plmnul, colonul i rectul, stomacul i
prostata (49,8% din totalul cazurilor noi diagnosticate); la femei,
principalele localizri: cancerul de sn, col uterin, colo-rectal i bronho-
pulmonar ( 51,67% din toate cazurile noi diagnosticate).
Primele cauze de mortalitate prin cancer n anull 2003, la brbai
au fost: cancerul bronho-pulmonar, cancerul gastric, colo-rectal, de
prostat i hepatic. La sexul feminin: cancerul mamar, cancerul colo-
rectal de col uterin i gastric.n ara noastr se remarc valorile ridicate
ale incidenei i mortalitii prin cancer de col uterin din Europa, situaie
explicat prin deficienele programului naional de screening.
n ultimii ani mortalitatea prin neoplazii n ara noastr este ntr-o
continu cretere datorit:
- scderii mortalitii generale;
- creterii duratei medii de via a populaiei;
- ameliorrii calitii diagnosticului, precizrii cauzelor de deces i
acurateei raportrilor statistice
- creterii reale a incidenei i mortalitii prin cancer datorit schimbrii
continue a condiiilor de via i munc.
Se remarc o cretere mai rapid a mortalitii prin cancer n
mediul urban comparativ cu cel rural la majoritatea localizrilor.

Tabel 1.2. Dinamica incidenei cancerului n Rommnia, anii 1994-2003.
Numr cazuri noi Indici
la 100.000 locuitori
1994 40217 177,37
1995 39508 174,19
1996 42338 187,27
1997 40667 180,37
1998 42708 189,79
1999 46843 208,58
2000 43941 195,86
2001 57863 258,22
2002 58751 269,56
2003 58251 268,02
Centrul de Statistic Sanitar i Documentare Medical - Registrul Naional, Institutul Naional de Statistic.
dup Ursuleanu D., Bdulescu F. Tendine actuale ale evoluiei neoplaziilor maligne n Romnia. n vol. de
rezumate la A III-a Conferin Naional de Oncologie Medical 2004:104-108.

Tabel 2.2. Datele de inciden i mortalitate la ambele sexe n Romnia n
anul 2002.
(date raportate de Agenia Internaional de Studiu al Cancerului -
GLOBOCAN).
Inciden (cazuri noi = 60.478) Mortalitate (decese =
41.287)
Sediu % Nr. cazuri Sediu % Nr. cazuri
Plmn 14,1 9039 Plmn 20,8 8597
Mamar 12,2 7273 Mamar 7,2 2982
Colon-Rect 10,5 6237 Colon-Rect 7 4015
Stomac 6,9 4107 Stomac 6,7 4023
Altele 52,4 32.817 Altele 52,5 21.650

Concluzii

- Epidemilogia cancerului a contribuit la cunoaterea
diferenelor regionale ale evoluiei cancerelor i tendinelor
acestora n lumea ntreag. Aceasta a ajutat la identificarea
factorilor de risc n relaie cu mediul, stilul de via inclusiv
fumatul, alcoolul, obiceiuri alimentare i factorii asociai
locului de munc, polurii care sunt importani pentru
poluarea care pot explica parial diferenele de inciden a
cancerelor.
- Epidemiologia a adus argumente puternice pentru identificarea
unor factori etiologici furniznd dovezi eseniale c factorii de
mediu sunt reponsabili de diferenele internaionale observate,
referitor la ratele de apariie a cancerului.
- Epidemiologia cancerelor a furnizat informaii remarcabile cu
privire la cauzele cancerelor n diferite populaii ale lumii,
contribuind la progresele terapiei cancerului din ultimii 30 de
ani.



3. ETIOPATOGENIA CANCERELOR- FACTORII DE RISC

Cauzele majoritii cancerelor umane rmne nedefinit, totui
studiile epidemiologice au condus la identificarea unui numr crescut de
dovezi care sugereaz contribuia unor factori extra constituionali sau de
mediu, n special asociai stilului de via care particip la etiologia
neoplaziilor. Aceti factori sunt numii factori de risc. n literatura
epidemioogic, un factor de risc este definit ca un eveniment bine-
definit sau o caracteristic care a fost asociat cu creterea ratelor de
apariie a unei boli subsecvente; astfel, termenul este limitat la pacienii
care nu prezint boala.
Studiile epidemiologice, experimentale i clinice au condus la
identificarea unui numr mare de factori etiologici ai cancerului; n
funcie de natura lor, acetia se pot mpri n:
- exogeni, din mediul nconjurtor (responsabili pentru 90% din
cancerele umane)
- endogeni, proprii organismului: genetici, imunologici,
endocrine i metabolici.
n funcie de posibilitatea aplicrii strategiilor de prevenie,
acetia se mpart n:
- modificabili: comportamentali, de mediu
- nemodificabili: biologici (vrst, sex), genetici.
Au fost demonstrate asociaii ntre factorii exogeni(de mediu) i
frecvena cancerelor.
Principalii ageni asociai cu o inciden i mortalitate crescut
prin cancer, ntr-o proporie semnificativ din punct de vedere statistic,
sunt:

Tabel 1.3. Aprecierea procentual a numrului total de decese atribuite
cauzelor cancerului.
_______________________________________________________________
Factor de risc Procentaj
_______________________________________________________________
- Fumatul 30%
- Alimentaia ( dieta) i obezitatea 30%
- Modul de via sedentar 5%
- Factorii ocupaionali 5%
- Istoricul familial de cancer 5%
- Virusurile i ali ageni biologici 5%
- Factori perinatali i ai creterii 5%
- Factorii reproductivi 3%
- Alcoolul 3%
- Statusul socio-economic 3%
- Poluarea mediului 2%
- Radiaiile ionizante 2%
- Medicaii i proceduri medicale 1%
- Sare, ali aditivi alimentari i contaminate 1%
- Factorii geofizici 3%
___________________________________________________________________
aprecieri Harvard Center for Cance Prevention

Majoritatea cancerelor umane sunt determinate de factori exogeni
(ocupaionali, diet, expuneri medicale). Nu este cunoscut o cauz unic
a cancerelor (cu o singur excepie, aceea a cancerelor pulmonare a cror
etiologie este n relaie cu fumul de igar n 80% din cazuri), dar se
presupune aciunea concomitent a mai multor factori exogeni.

Factorii exogeni

Factorii exogeni pot fi grupai n cinci categorii:
a. Factori ai stilului de via(45%)- 6 factori lifestyle confirmi
precum: fumatul, consumul de alcool, alimente (pete srat),
obezitatea, exerciiul fizic, factori reproductivi.
b. Factori de mediu ambiental (4%) include 4 factori confirmai:
aflatoxina, erionit, radon, radiaiile solare.
c. Factorii ocupaionali, relaie cu mediul profesional (4%)-35 de
factori confirmai precum: 4-aminofenil, benzidina, benzen, vinil
clorid, etilen oxid, gazul azot iperita, arsenic, cadmiu, crom,
nikel, beriliu , azbest, siliciu, talc, uleiuri minerale, prafl de
rumegu, gaze de coxificare, industria de colorani, acid sulfuric,
etc.
d. Factori medicamentoi i iatrogeni (2%) -18 factori confirmai:
substanele citostatice citotoxice (clorambucil, ciclofosfamida,
melfalan, metil-CCNU; MOPP, mileran thioepa treosulfan),
imunosupresoare (azatioprina, ciclosporina), hormoni
(estrogeni nesteroidieni i steroidieni, contracepive orale,
tamoxifen), altele (metoxipsoralen, analgezice mixte),
e. Factorii biologici (4%)- 9 factoi precum : Helicobacter pilory,
virusul hepatitei B, hepatitei C, Human Papilloma Virus (HPV)
tipurile 16,18, 33, HTLV-1,2, parazii ( Opisthorchis viverrini,
Schistosoma haematobium).

I. Factori ai stilului de via

Factorii stilului de via precum fumatul, dieta, obezitatea i exerciiul
fizic sunt implicai n etiologia a 40% din cancerelor umane.
Fumatul
Fumatul reprezint ucigaul numrul unu n lume, principala
cauz de deces la mai mult de 30% din decesele prin cancerele umane (
25-35% din mortalitatea masculin i 5-10% din cea feminin). Fumatul
ucide anual peste 4 milioane de persoane fiind de atepta ca spre anul
2020 ca acest numr s se dubleze. Prevalena fumatului variaz
semnificativ cu: sexul, vrsta etnicitatea, statusul socio-economic i
nivelul de educaie. n Europa, aproximativ 30% din populaia adult
sunt fumtori regulai. Prevalena fumatului la persoanele de vrst
tnr este de circa 27-30%, indivizii cu vrste peste 65 de ani sau mai
vrstnici prezint o prevalen mai sczut dintre aduli. Aproape 38%
dintre brbai fumeaz, iar ratele de fumtoare printre femei sunt de 23%.
Tipurile de cancer asociate puternic cu consumul de tabac sunt:
cancerul bronho-pulmonar, laringian, esofagian, oro-faringian, vezic
urinar, pancreatic, renal i stomac; cancerele probabil asociate cu
fumatul sunt: leucemia mieloid acut, cancerul de col uterin, colo-
rectal i hepatic.
Relaia cauzal ntre fumat i cancer a fost prima oar stabilit n 1964
cnd fumatul a fost implicat n dezvoltarea cancerelor de laringe i
bronho-pulmonar.
Implicarea fumatului n dezvoltarea cancerului este susinut de
urmtoarele argumente:
1. Existena unei relaii puternice ntre fumatul de igarete i
mortalitatea prin cancer pulmonar, riscul de cancer pentru toi
fumtorii fiind de 11-22 de ori mai crescut fa de nefumtori.
2. Existena unei relaii doz-rspuns ntre fumatul de igarete i riscul
de a dezvolta cancer pulmonar la ambele sexe, fapt demonstrat de
numeroase studii, cu riscul mai crescut la femeile i brbaii mari
fumtori fa de non-fumtori; fumtorii moderai prezint un risc
intermediar.
3. Mortalitatea prin cancer pulmonar care este atribuit direct fumatului
de igarete este crescut n prezena urbanizrii, a unor factori
profesionali precum muncitorii n minele de uraniu, expunerea la
azbest.
4. Abandonarea fumatului determin o descretere semnificativ a
riscului i a mortalitii prin cancer pulmonar n comparaie cu
persoanele care continu s fumeze.
5. Studiile pe autopsii arat c modificrile mucoasei bronice care sunt
presupus a preceda dezvoltarea carcinomului bronho-pulmonar
(displazie) sunt mult mai frecvente la fumtori dect la nefumtori i
exist o relaie doz-rspuns pentru aceste modficri.
6. Inhalarea cronic a fumului de igarete sau instilarea intratraheal a
diferitelor fracii din fumul de igar determin cancer pulmonar la
animalele de experien (cini i hamsteri);
7. Studiile pe celule n cultur demonstreaz c diverii constitueni din
tabac ii fumul de igar ca i extrasele condensate din acesta
determin transformarea malign a celulelor normale.
8. Izolarea din fumul de igar a unor carcinogeni chimici complei i a
unor cocarcinogeni (promotori tumorali) au fost izolai din fumul de
igar (cu activitate cert n determinarea cancerului: hidrocarburi
aromatice policiclice, nitrozamine, amine aromatice, hidrazina,
nichel, cadmiu, poloniu).
Creterea spectaculoas a incidenei cancerului pulmonar la sexul
feminin este n relaie direct cu adoptarea obiceiului fumatului de ctre
acest sex. Din acest moment, ratele de inciden a cancerului pulmonar la
sexul feminin sunt n cretere, iar previziunile sunt n continuare sumbre
n deceniile urmtoare. Dei incidena fumatului este n scdere la brbai
din 1994, cancerele pulmonare au depit cancerele mamare la sexul
masculin n anumite ri industrializate. La sexul feminin, rata deceselor
prin cancere bronho-pulmonare este n cretere continu din 1975 pn
n 2003 dei rata incidenei este n declin din 1991.
Alimentaia dieta
Se apreciaz c dieta, inactivitatea fizic i obezitatea sunt
responsabile de 30% dintre cancere. Deficienele alimentare sunt
implicate in etiologia cancerelor n regiunile n curs de dezvoltare, unde
exist un dezechilibru ntre activitatea fizic i aportul energetic, n timp
ce coninutul crescut de zahr si grsimi reprezint principalii factori
incriminai n rile dezvoltate.
Exist numeroase date n favoarea ideii c dieta este un factor
implicat n etiologia unor cancere precum cele de colon, stomac,
pancreas, sn, ovar, corp uterin, prostat. Au fost formulate mai multe
ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a explica variaiile
incidenei unui anumit neoplasm n diferite ri. Consumul de pete
afumat i carne conservat prin fum (Japonia) a fost incriminat n
producerea cancerului de stomac.
Factorii de alimentaie sunt apreciai a contribui la aproxaimatuiv 40%
din toate cancerele rilor Vestice i chiar la 60% din cancerele femeilor
din rile cu inciden crescut a cancerelor mamare.
Alimentaia poate interveni n procesul de carcinogenez n circumstane
precum:
a) Asigurea unei surse de carcinogeni sau procarcinogeni: alimente ce
conin substane cancerigene sau acestea pot apare n procesul de
prelucare a alimentelor sau prin pocesul de conservare.
b) Favorizarea formrii de substane cancerigene: nitraii i nitriii a
cror concentraie poate fi ridicat n unele alimene sau n apa
potabil sunt transformai n nitrozamine.
c) Modificarea efectelor carcinogenilor: alimentaia poate avea un rol
protector mpotriva carcinogenilor prin coninutul n fibre, vitamine
i substane antioxidante (vitaminele C,E,A, coenzima Q
10
,
melatonina, seniul, zincul). Seleniul i vitamina E reduc riscul de
cancer de prostat.
d) Un regim alimentar bogat n fibre vegetale scade riscul de cancere de
colon, cavitate oral, esofag, stomac i plamn.
e) Un numr de studii au sugerat efectul protectiv al acidului folic n
reducerea riscului de cancer de colon. Acest efect poate fi explicat de
dou teorii: (1) sinteza de donori de grupri metil mediat de folat
pentru metilarea ADN-ului i reglarea expresiei genice; (2) exist o
conversie a uracilului la tiamin facilitat de folat, mecanism
implicat n repararea ADN-ului.
Dieta este un factor implicat n etiologia unor cancere precum cele de
colon, stomac, pancreas, sn, ovar, corp uterin, prostat. Au fost
formulate mai multe ipoteze cu privire la factorii alimentari pentru a
explica variaiile incidenei unui anumit neoplasm n diferite ri.
Substanele din alimente au fost asociate cu cancere n
urmtoarele sedii:
- consumul crescut de grsimi: cancere de colon, prostat, endometru i
mamare.
- aminele policiclice identificate n carnea bine prjit au fost implicate n
dezvoltarea cancerelor gastrice, colo-rectale, pancreatice i mamare.
- dietele cu coninut caloric crescut: cancere de sn, endometru i colon,
prostat i vezicul biliar
- proteinele animale, particular carnea roie: cu cancere de sn,
endometru i colon
- alcool: particular la fumtori: cancerele de cavitate bucal, faringe,
laringe, esofag i ficat
- dietele srate, cu alimente afumate: cancere de esofag i stomac
- nitraii i aditivii alimentari: cancerul de intestin.

Obezitatea
International Agency for Reserch on Cancer (IARC) dup revizuirea
tuturor studiilor epidemiologice din ultimii 30 de ani ajunge la concluzia
c obezitatea determin o legtur cauzal cu forme variate de cancer. Se
consider c obezitatea determin decesul la unu din apte brbai i una
din cinci femei n S.U.A. iar n Uniunea European rerezint 4% din
canceele la brbat i 7% din cancerele la femei. Asociaia dintre obezitae
i variate cancere este complex.
Crterea ponderal cu fiecare 5Kg crete riscul relativ de dezvoltare a
cancerului mamar la femeile n postmenopauz cu 1,08. Creterea
Indexului de Mas Corporal ( IMC) cu o unitate crete riscul de cancer
mamar cu 3%. n S.U.A, obezitatea contribuie la dezvoltarea a 20% din
toate cancerele mamare la postmenopauz i cu 50% din totalitaea
deceselor prin cancer mamar n postmenopauz.
Alte cancere n relaie cu obezitatea sunt:
a) cancerul de endometru- exist o relaie putrnic ntre obezitate i
cancerul de corp uterin Riscul de cancer endometrial la femeile cu un
ctig ponderal de + 20Kg dup vrsta de 18 ani este de 5. Att
obezitatea ct i ctigul ponderal sunt asociate cu un risc crescut de
cancer endometrial.
b) cancerul de colon incidena cancerului de colon crete la brbaii i
femeile obeze.
c) carcinomul renal- obezitaea prezint un mecanism nc neexplicat de
cretere a cancerului renal , mai ales la femei.
d) cancerul esofagian de tip adenocarcinom- obezitaea est considerat a
crete riscul de cancer de adencarcinom esofagian odat cu creterea
prevalenei refluxului gastro-esofagian i dezvoltarea consecutiv a
esofagului Barett ( leziune metaplazic precusoare) a
adenocarcinoamelor. Unekle studii au indica c obezitatea
contribuiie la creterea carcinomului esofagian independent de boala
de reflux.
e) Alte cancere care asociaz un risc mai sczut cu obezitatea sunt:
cancerul pancreatic ( risc x 2), carcinomul hepato-celular, cancerul
gastric cardial ( datorat i metaplaziei Barett), canceru ovarian i de
col uterin (date lmitate) i limfoame; sunt necesare alte studii pentru
a defini complet aceste relaii.
.
Activitatea fizic
Activitatea fizic optim este relevant n prevenia primar i secundar
a cancerelor colorectale i de sn.
Expunerea la factorii exigeni incluznd produse naturale sau ageni
produi de om prezeni n ap, sol aer i alimente cresc riscul de cancer
i, dei cancerele determinate de aceti ageni sunt n numr redus n
comparaie cu factorii datorai stilului de via, percepia public a
riscului de cancer datorat polurii mediului rmne foarte puternic.
Alcoolul
Brbaii consum mai frecvent i n cantiti mai mari buturi
alcoolice. De asemenea, consumul de etanol este n relaie cu vrsta: mai
crescut la adult i n descretere la vrstnici. Clasele sociale economimce
vitregite tind s consume produse alcoolice ieftine. n Europa, limita
recomandat a consumului de etanol este de 20g la brbai i 10g la
femei (1 drink=10g).
Conform OMS, consumul de alcool este n primii 10 factori de
risc fiind n relaie cauzal cu cancerele cavitii orale, faringelui,
laringelui, esofagului i ficatului. Alcoolul acioneaz sinergic n asociere
cu fumatul n determinarea unora din cancerele menionate. n cazul
cancerelor de ficat, exist argumente puternice c acesta determin
ciroz, care este un factor determinant al hepatocarcinoamelor, datorit
aciunii leziunilor cronice determinate de abuzul de alcool. O asociaie
pozitiv ntre alcool i riscul decancer mamar a fost semnalat n unele
studii dar nu n toate.
II. Factori de mediu ambiental includ:
- Poluarea atmosferic
- Expunerea rezidenial la produii radonului
- Fumatul pasiv
- Cmpuri electromagnetice
- Expunerea rezidenial la azbest
- Pesticidele organoclorurate i alte pesticide
- Compui de arsen anorganici din apa de but
- Compui de dezinfecie din apa de but
- Poluani de mediu
Poluarea atmosferic- joac un rol minim, intervine n etiologia a mai
puin de 1% din cancere. Riscul de cancer pulmonar n Europa atribuit
polurii atmosferice este de 5-7%.
Alte componenete ale polurii includ: nitrogen dioxid, hidrocarburile
policiclice aromatice ( HPA), formaldehida, 1-3 butadiena i benzenul,
muli dintre acetia catalogai ca i carcinogeni uani de clasa I. Dei sun
dovezi asupra efectelor genitoxice ale acestor compui, datele privind
expunrea populaiei la aceti ageni n aerul ambiental i creterea
riscului de cance sunt limitate.
Poluarea atmosferic i a apelor - dovada c potenialii carcinogeni
coninui n aer sau ap pot determina cancere este bazat pe unele date
epidemiologice. Unul dintre aceste argumente este susinut i de relaia
liniar ntre doza de carcinogen i numrul cazurilor de cancere. Studiile
actuale au estimat ns rolul polurii atmosferice la procente mai reduse.
Dei n unele ri au fost raportate diferene ntre mediul rural i cel urban
pentru cteva cancere umane, acestea tind s dispar n condiiile n care
ceilali factori de mediu sunt asemntori.


Radiaiile ionizante

Radiaiile ionizante intervin n producerea cancerelor umane n circa
3% din cancerele umane. Efectele carcinogenice ale radiaiilor ionizante
au fost descoperite n urma studiilor asupra persoanelor supuse expunerii
ocupaionale, n scop diagnostic sau terapeutic la radiaii precum i la
supravieuitorii bombardamentelor atomice de la Hiroshima i Nagasaki
din 1945. Bombardamentele de la Hiroshima i Nagasaki au demonstrat
c radiaiile ionizante reprezint carcinogeni universali inducnd
cancere n majoritatea esuturilor. n urma accidentului nuclear de la
Cernobl s-a observat creterea incidenei leucemiei i a cancerului
tiroidian. Efectul cancerigen al radiaiilor ionizante este corelat cu tipul
radiaiei, doza absorbit ( cumulativ) i fracionarea. Depinde, de
asemenea de organismul iradiat: vrsta, sexul, factorii genetici i
organismul iradiat.
Caracteristica cancerelor radioinduse este perioada de laten
lung de la cteva luni la civa ani, ntre expunerea la aradiaiii apariia
cancerului. Perioada dintre iradiere i apariia cancerului depinde de
mrimea suprafeei iradiate. Tumorile solide i leucemiile asociate cu
iradierea prenatal devin evidente n primii 2-3 ani dup natere.
Perioada de laten postiradiere n cazul unei expuneri postnatale este de
5-10 ani pentru leucemii i de peste 20 de ani pentru tumorile solide.
Creterea incidenei leucemiilor i tumorilor solide este mai evident
dup iradierea prenatal dect n cazul celei postnatale. Datele actuale
sugereaz c riscul descrete odat cu creterea vrstei n momentul
iradierii.
Radiaiile ultraviolete
Radiaiile ultraviolete (UV) 190-320 nm sunt ncriminate n
producerea cancerelor cutanate. Argumentele care susin asocierea ntre
cancerele cutanate i radiaiile ultraviolete sunt urmtoarele:
- cancerele cutanate apar predominant n regiunile expuse la
lumina solar: cap, gt, brae, mini i buze la femei, torace la brbai;
- cancerele de piele sunt relativ rare la rasa neagr la care
pigmentul cutanat protejeaz pielea de radiaiile ultraviolete;
- incidena cancerelor cutanate i nivelul de expunere la razele
solare sunt ntr-o corelaie direct;
- cancerele cutanate pot fi induse n laborator pe animale de
experien prin expunerea repetat la radiaiile ultraviolete;
- afeciunile asociate cu incapacitatea de reparare a leziunilor
ADN determinate de radiaiile ultraviolete sunt asociate cu o frecven
crescut a cancerelor de piele. De exemplu, pacienii cu o boal ereditar
numit xeroderma pigmentosum (boal ereditar caracterizat prin
deficite genetice de reparare a ADN-ului celular) dezvolt frecvent
cancere cutanate.
Studii recente au artat c radiaiile ultraviolete pot reduce riscul
de cancer de colon, mamar i prostat. Acest efect preventiv poate fi
explicat de rolul jucat de radiaiile ultraviolete B n sinteza vitaminei D.
Datele care evideniaz c geneza cancerului colorectal, mamar i de
prostat poate fi inhibat de vitamina D, sunt substaniale.
Radonul
Radonul este o cauz stabilit de cancer bronho-pulmonar.
Radonul apare ca un compus de descompunere a uraniului-238 prezent n
sol i ca gaz radioactiv ubicvitar n atmosfera terestr. Concentraiile n
aerul rezidual sunt mai sczute fa de mediul ocupaional dar durata
expunerii poate fi considerabil mai lung n zonele cu ventilaie sczut.
Creterea incidenei cancerelor pulmonare la minerii din exploatrile de
uraniu din Germania i Cehia a fost observat nc de acum 60 de ani.
Ulterior, creterea incidenei cancerelor pulmonare a fost semnalat i la
minerii din exploatrile de zinc, fier i fluor. n aceste mine nivelul de
radon era, de asemenea, crescut. Riscul de cancer pulmonar crete la
minerii fumtori.

Azbestul
Epunerea la azbest poate apare n mediul ambiental din poluarea aerului
n vecintatea minelor sau din alte surse. Expunerea poate apare n cursu
instalrii, reparaiiilor, demolrilor sau descompnerii n produii de
azbest. Expunerea rezidenial este cu mult mai redus i de durat scurt
dect n situia polurii profesionale.
Azbestul este asociat cu dezvoltarea mezoteliomului pleural i a
cancerului bronho-pulmonar. O meta-analiz a studiilor expunerii
casnice, majoritatea cu expneri foarte crescute, au apreciat rate de risc de
mezoteliom de 8,1. i pentru cancerul bronho-pulmonar de 1,1.
IV. Factorii de risc asociai locului de munc - cancerele
ocupaionale

Procesele chimice industriale sunt recunoscute sau suspectate ca
avnd un rol etiologic n dezvoltarea unor cancere. Factorul ocupaional
ar fi responsabil de circa 2-4% din totalitatea deceselor prin cancer.
Aceti factori au fost identificai datorit asocierii strnse ntre unele
cancere i expunerea la factorii ocupaionali sau la noxele industriale.
Deci aceste cancere pot fi prevenite dac sunt aplicate msuri adecvate de
siguran.
Relaia de asociere este susinut de urmtoarele argumente:
- creterea incidenei cancerelor de vezic urinar la muncitorii
expui la compusul chimic 4-amino-difenil;
- expunerea ocupaional la fibrele de azbest determin o
cretere a incidenei cancerelor pulmonare, mezotelioamelor, cancerelor
gastro-intestinale i cancere laringiene. Fumatul de igarete i expunerea
la azbest acioneaz sinergic n producerea cancerelor;
- creterea frecvenei leucemiei la muncitorii expui la benzen;
- muncitorii expui la bis-clorometileter prezint un risc crescut
pentru cancerul pulmonar microcelular (small cell);
- exist un risc crescut de cancer pulmonar la cei din industria
cromului;
- expunerea profesional la 2-naftilamin este cunoscut de mai
mult timp a determina cancer de vezic urinar;
- profesiile care presupun expuneri la crbune, gudron, vaselin
i ulei ars (cu coninut ridicat de hidrocarburi aromatice policiclice) sunt
asociate cu un risc crescut pentru cancerele de piele, plmn, vezic
urinar i tract gastrointestinal;
- incidena crescut a osteosarcoamelor la muncitorii din
industria reclamelor fluorescente (unde se utilizeaz vopsele
fosforescente ce conin radiu i mezothoriu);
- incidena crescut a cancerului bronho-pulmonar la angajaii
care i desfoare activitatea n medii cu expunere important la fumul
de igar (baruri, restaurante,etc.);
- creterea incidenei cancerului nazal, nazofaringian la cei
expui la formaldehid, folosit ca fixator n laboratoarele de anatomie
patologic, la sterilizarea echipamentelor medicale sau la nhumarea
cadavrelor;
- studiile epidemiologice au demonstrat implicarea dioxinei n
cancerele bronho-pulmonare i limfoame non-Hodgkin.
- erbicidele i pesticidele - sunt un grup heterogen de substane
chimice larg utilizate n agricultur, silvicultur i grdinrit, implicate n
creterea incidenei unor cancere precum cele de colon, plmn,
rinofaringe, prostat, ovar, a sarcoamelor de pri moi precum i a unor
hemopatii maligne ntre care leucemiile, mielomul multiplu i
limfoamele maligne non-hodgkiniene (LMNH).
- praful de lemn a fost implicat la muncitorii n industria
lemnului ( tmplari, tietori de lemne, fabrici de cherestea) n excesul de
adenocarcinoame nazale, cancere laringiene, bronho-pulmonare i boal
Hodgkin la aceste profesii ( perioada de laten de 30 de ani).
- Dioxina este un carcinogen cunoscut i un factor cauzator
ntr-o varietate de cancere, produs industrial n procesele industriale care
implic clorina i hidrocarbonii precum inciniratoarele i fabricile de
hrtie i pulp. A fost identificaat o relaie doz-dependent
semnificativ statistic ntre expunerea la dioxin i cancerele bronho-
pulmonare, limfoamele non-hodgkin.
- Produsele de snge infectat- medicii, personalul sanitar pot fi
expui la la umori ale organismului infectate care cresc riscul de infecie
u virusurile hepatitei B i C. Acestea pot determina ciroz hepaic,
insufiien hepatic i cresc riscul de cancer hepatic. Virusul
imunodeficienei umane (HIV) poate determina sindromul
imunodeficienei umane dobndite ( SIDA) cu creterea riscului la o
varietate de tumori maligne.

Erbicidele organoclorate

Fermierii, lucrtorii n agricultur care sunt expui perioade lungi de timp
la erbicide i pesticide prezint un risc crescut de leucemie i limfoame.
Erbicidele i pesticidele sunt asociate cu dezvoltarea limfoamelor, astfel
nct muncitorii impplicai n producia acestora suntexpui la un risc
crescut. Copiii expui regulat la pesticide sunt semnificativ mai expui la
un risc crescut de a dezvolta limfoame hodgkiniene dect copii care nnu
sunt expui.
Cancerul pancreatic pare asociat cu expunerea semnificativ la pesticide,
anumii colorani i substane chimice identificate n gazolin.
Compuii organoclorinai includ bifenilii policlorurai, pesticde precum
DDT i dioxine clorinate i furani. Aceti compui pezint un inters
particular datorit persistenii n micromediu i concentraiei n alimente
i proprietilor endocrinodisruptive. Cu toate acestea nu sunt dovezi
consistente cu privire la rolula acestora n a induce cancerul.
Tetrahidrocloridul a a fost clasificat ca un carcinogen dar nu a fost
identificat ca un factor de risc pentru un tip particular de cancer. Au fost
observate cazuri sporadice de cancere bronho-pulmonare, limfoame non-
hodgkin, mielom multiplu i cancere digestive dar efectul doz efect
lipsete. Aceste date sugereaz potenialul limitat carcinogen, partucular
pentrugrupurile expuse la concentraii reduse de dioxin n mediu. Alte
pesticide precum fenoxierbicidele au fost asociate cu un risc crescut de
cancer de prostat i hemopatii maligne dei aceste date sunt limitate de
lipsa de specificitate a aerbicidelor.
Compuii anorganici de apa de but reprezint o cauz stabilit de
cancere de piele, plmn i cancere devezic urinar i prezint un risc
efecte sinergice cu fumatul.

Cmpul electromagnetic
Cmpurile electromagnetice pot fi mpite de extrem de joas frecven
( ELF, 1 Hz pn la 1kHZ) i microunde ( 1-100 GHz), radiofrecven ( 1
MHz la 1 GHz i microunde ( 1-300 GHz). Expunerea la cmpurile
electromagnetice poate fi rezultatul la vecintatea cu reelele electrice de
nalt tensiune, sursele medicale i industriale, aparatele electro-casnic,
emisiile radio- i de televizuine i telefoanele mobile. Cmpurile
electromagnetice au fost implicate ca un potenial carcinogen umn
datorit asocirii cu leucemia acut la copil. Totui, numai 1% din din
copii din Europa sunt expui la cmpurile electromagnetice la un nivel
mediu de 0,01-0,2 T. Studii recente continu s exploreze o posibil
asociaie ntre telefoanele mobile i riscul de apariie a tumorilor
cerebrale, dar pn n prezent nivelul de eviden nu susine aceast
asociaie. Utilizarea telefoanelor mobile a crescut rapid n ultimii ani.
Telefoanele mobile emit semnale de radiofrecven ( RF) de 800 i 200
de MHz, care plaseaz microundele n spectrul eletromagnetic. Radiaia
RF prezint cldur inducnd cureni defrecven joas. Un telefon
celular detrmin o cretere maxim de temperatur de maxim 0,1C are
ar putea avea un oarecare efect biologic. Datorit efectului slab termic i
a potenialului slab ionizant a R pare improbabil c acestea induc
cancerul. Cmpurile electrice i magnetice sunt produse de instrumentele
i mecanismele mecanice. Mai multe studii au investigat rolul duntor
asupra sntii la oameni. Rezultatele cercetrilor continu s fie
controversate: unele au artat o cretere a incidenei cancerelor, n timp
ce altele nu identificat aceast asociaie.


III. Cancere induse de medicamente

Un numr de substane chimice din medicamente sunt cunoscute
a juca un rol n etiologia cancerelor. Dintre acestea trei clase terapeutice
asociaz riscul crescut de apariie a neroplaziilor: citostaticele citotoxice,
imunosupresivele i hormonoterapia. Rolul acestor medicaii n
dezvoltarea cancerului este foarte redus i riscul este depit de
beneficiile tratamentului.
Agenii alkilani (de exemplu Ciclofosfamida, Clorambucilul,
Melphalanul i Busulfanul) sunt cunoscui a aciona asupra ADN-ului
ntr-o manier similar cu aceea a carcinogenilor chimici. Alte
citostatice, precum antraciclinele (Doxorubicina etc.) i Cisplatinul, au
efecte mutagenice la animalele de experien dar acestea nu au fost
demonstrate i la om.
Cancerele secundare survin dup o perioad de laten, n special
n urma tratamentelor citostatice efectuate n perioada copilriei. S-a
estimat c 312% din copiii tratai pentru cancere vor dezvolta un nou
cancer ntr-un interval de 20 de ani de la momentul primului diagnostic.
Riscul este de 10 ori mai mare fa de persoanele fr un asemenea
tratament.
Alte medicamente au fost suspicionate pentru capacitatea lor de a
determina cancere. De exemplu, au fost comunicate cazuri de tumori
hepatice la pacieni cu afeciuni hematologice tratai perioade lungi de
timp cu steroizi androgenici precum oximetholona.
Mai multe studii indic faptul c abuzul de analgetice coninnd
fenacetin determin necroz papilar renal. S-a sugerat c aceasta este
n legtur cu dezvoltarea ulterioar a carcinomului renal ntr-un numr
de cazuri.
IV. Factorii biologici

Cancerele datorate factorilor infecioi reprezint 28% din
cazurile nregistrate n rile puin dezvoltate i mai puin de 8% n rile
dezvoltate.
Cancerul nu este o boal infecioas n adevratul sens al
cuvntului. Unele cancere sunt asociate cu infecii predominant virale,
dar i de alte etiologii. Amintim asocierea ntre infecia cu virusul
Epstein-Barr (EBV) i limfomul Burkitt sau ntre virusul hepatitei B i
cancerele de ficat, ntre infecia cu HTLV-1 i leucemie sau ntre infecia
cu virusurile Papilloma i cancerele de col uterin. Mai multe neoplazii
sunt asociate cu infecia HIV precum sarcomul Kaposi, limfoamele non-
hodgkiniene cerebrale i boala Hodgkin care survin frecvent la bolnavii
aflai n stadiul SIDA.
Virusurile herpetice umane avnd ca prototip virusul EBV sunt
implicate n geneza limfomului Burkitt i a cancerului rinofaringelui.
Infeciile cu anumii parazii par s fie capabile s iniieze o serie
de evenimente celulare care culmineaz cu dezvoltarea neoplaziei la
anumii indivizi.
Cea mai cunoscut asociere este aceea dintre cancerul de vezic
urinar i infecia cu Schistosoma haematobium sau ntre infeciile
parazitare cu Clonorchis sinensis i Opistorchis felineus i cancerele de
ci biliare (colangiocarcinom) frecvente n unele regiuni din China. Alte
infecii schistosomiale (S. mansoni i S. japonicum) au fost asociate cu un
risc crescut de cancer rectal, dar aceste asocieri nu sunt clar demonstrate.
Dintre infeciile bacteriene, trebuie amintit asocierea ntre
Helicobacter pylori i riscul crescut de cancer gastric.

B. Factorii endogeni

Factorii endogeni sunt reprezentai de terenul genetic, starea
imunologic i factorii endocrini. Dovezile actuale indic c un anumit
tip de cancer provine dintr-o singur celul care sufer mutaii ce conduc
la fenotipul malign. Fenotipul malign confer un avantaj de cretere i
supravieuire fa de celulele normale.
a.Factorii genetici
Cancerul este o boal cu mecanism genetic la nivel celular. Progresia de
la un esut normal spre un cancer invaziv are loc n decurs de 5-20 de ani
i este influenat de factori genetici ereditari precum, modificrile
genetice somatice i mecanisme epigenetice.
Mutaiile somatice rezult din leziunile genetice care nu sunt reparate i
permit modificarea funciilor celulare. Aceste leziuni somatice sunt
nefamiliale i datorate factorilor de mediu.
2. Mutaiile celulelor germinale sunt la nivelul ADN-ului, sunt motenite
i manifest tendin familial. Sunt necesare multiple mutaii ale genelor
celulare pentru a da natere unui cancer. Aceste mutaii nu necesit
apariia ntr-o anumit ordine dar trebuie s afecteze tipuri specifice de
gene pentru ca malignitatea s apar. Deoarece sunt necesare mutaii
multiple pentru ca un cancer s se dezvolte, riscul de a dezvolta cancere
crete pe msur ce o persoan devine tot mai vrstnic. Mutaiile
genetice pot fi motenite, dar mai frecvent survin dup expunerea la
variai ageni cancerigeni.
Terenul genetic intervine n etiologia cancerelor imane n aproximativ 5-
10% a cazurilor. n cadrul cancerelor determinate genetic pot fi distinse
forme ereditare i forme cu predispoziie genetic. Singurele forme cu
adevrat ereditare sunt retinoblastomul i nefroblastomul ( tumora
Wilms), la care a fostt identificat localizarea cromozomial a genelor a
cror mutaie conduce la apariia cancerului.
Cancerul este o boal genetic n originile sale. Progresia de la un
esut normal la cancer invaziv are loc n circa 5 pn la 20 de ani i este
influenat de factori genetici ereditari ca i de modificri genetice
somatice.
Modificrile epigenetice se refer la modificarea ereditar a
funciei genelor care nu implic o modificare a secvenei ADN.
Modificrile epigenetice precum: metilarea ADN, acetilarea histonelor
sau imprintarea genelor pot altera expresia genelor contribuind la
creterea necontrolat.
Informaiile genetice ajut la identificarea persoanelor cu risc crescut
de cancere ereditare i ofer posibilitatea strategiilor de screening i
prevenie.
b.Factorii imunologici
Implicarea factorului imun n etiopatogenia cancerelor este susinut de
dovezi experimentale precum:
- frecvena cancerelor observate n cursul diferitelor situaii clinice
asociate unui deficit imunitar de tip celular. Aceste pot fi deficite
imunitare primare cu origine genetic:
- Sindromul de ataxie teleangiectazie ( anomalii cantitative i
calitaive ale limfocitului T ca urmare a hioplaziei timice),
pacienii foarte sensibili la radiaiile ionizante i prezint o
inciden crescut a limfoamelor i leucemiilor cu celule T.
- Sindromul Wiskott-Aldrich, boal genetic n relaie cu factorul
IX manifestat prin exeme, trombopenie i infecii repetate prin
anergia limfocitelor T contra diferitelor antigene; mutaia genei
WASP este la originea sindromulu sociat i cu un ris crescut de
limfoame i leucemii.
- Trisomia 21 este cea mai frecvent dintre toate deficitele
funcionale ale limfocitelor T asociat cu o involuie timic
precoce.
Deficitele imune dobndite:
- Sindromul imunodeficienei imune dobndite (SIDA) unde
sarcomul Kaposi, limfoamele non-hodgkiniene i limfoamele
Burkittsunt frecvent observate,risc crescut odat cu intensitatea
imundepresei (CD4 mai puin de 200/mm3).
- Tratamentele imunosupresoare ( corticosteroizi perioade lungi,
ciclosporina, azatioprina) sunt asociate cu incidena crescut a
unor cancere precum: limfoame non-hodgkiniene, cancere de col
uteri, cancere cutanate ( frecven de 5-6%). incidena
cancerelor este crescut la cei cu deficite imune si exista o
crestere a incidenei tumorilor maligne la pacientii care urmeaz
un tratament cronic imunosupresiv pentru meninerea
allogrefelor de organ.
- Fenomenul de gref contra gazd ( graft versus host) survenit n
cursul alogrefelor de mduv fr depleia de limfocite T este
asociat cu un risc mai sczut de recidiv leucemic fa de
alogrefele cu depleia de celule imune. Pare, astfel c limfocitele
T citotoxice i celulele NK ale donatorului exercit un efect
antileucemic care reduce riscul de recidiv.
- Regresia spontan a tumorilor asociat unui rspuns imunitar
parial sau complet a putut fi observat la 1% pn la 2% din
pacienii cu cancer renale sau melanoame. n anumite situaii
clinice a putut fi evideniat prezena unei reacii citotoxice care
a indus regresia spontan a tumorii.

c.Factorii endocrini
Hormonii pot juca un rol n stimularea i creterea tumoral n
unele tumori hormonosensibile (sn, prostat, endometru).
(1) Estrogenii sunt cunoscui un rol n dezvoltarea i creterea
cancerului mamar i endometrial. Medicaia
antiestrogenic precum Tamoxifen sau Raloxifen au
demonstrat capacitatea de a scdea riscul de dezvoltare a
cancerului mamar.
(2) Testosteronii au fost implicai n dezvoltarea i creterea
cancerului de prostat.
Mai multe studii au raportat c utilizarea dietilstilbestrolului (DES) n
timpul sarcinii este asociat cu un risc de circa 1,5 ori mai mare fa de
populaia general pentru dezvoltarea cancerului de sn. Apariia
adenocarcinoamelor vaginale la femeile a cror mame au fost tratate cu
DES n cursul perioadei precoce a sarcinii cu intenia de a preveni avortul
este un alt exemplu de neoplasm indus hormonal.
La brbat, criptorhidia (absena coborrii testiculului n scrot)
este asociat cu un risc foarte crescut pentru cancerul testicular.
Corectarea chirurgical a criptorhidiei determin ntr-o mic msur
scderea acestui risc. Incidena crescut a cancerelor testiculare la rasa
neagr a fost asociat cu nivele mai crescute ale testosteronului la mame
n timpul sarcinii.
Factorii reproductivi sunt asociai cancerelor de endometru, ovar i sn.

d. Factori metabolici
Metabolismul normal genereaz componente carcinogene precum
nitrozaminele precum nitrozamine, aminele aromatice, quinonele,
aldehidele reactive i speciile reactive de oxigen. Concentraia acestor
carcinogeni poteniali poate varia n funcie de factori precum: dieta,
activitatea fizic, dar un ivel minim este asociat cu un anumit nivel de
activitate metabolic i un anumit tip de diet.
Leziunile oxidative ale ADN pot surveni n cursul metabolismului
proteinelor, lipidelor i altor macromolecule. Produse oxidative care pot
apare n cursul proceselor metabolice normale includ radicali oxidativi (
RO) precum: superoxid ( O2 -), hidrogen peroxid (H2O2) i radicalii
hidroxil (OH). Aceti radicali produi i de radiaiile ionizante sunt
capabili s determine leziuni ale ADN i s produc mutageneza.
Radicalii OH sunt cei mai frecvent implicai n lezarea ADN dar
semiviaa acestoa este scurt. Atomul de oxigen singur ( O2-) care este
produs de peroxidarea lipidelor sau de procesele de ardere rspiratorie din
neutrofile pot juca un rol mutagenic i prezint o semivia mai lung
dect radicalii hidroxil. Oxidanii endogeni pot determina lipidele i
proteinele. Restricia caloric sau proteic din diet poate ncetini
leziunile oxidative ale ADN i scade rata formrii neoplasmelor la la
roztoare. Rezultate similare sunt obinute prin suplimentarea dietei cu
antioxidani precum: tocoferol ( vitamina E), ascorbat ( vitamina C) i
carotenoizi precum -caroten conducnd la ipoteza sugerat de studiile
epidemiologice umane confornm crora un anumit tip de diet ar putea
scdea riscul de cancere umane. Trebuie reaminintit c o surs exogen
de oxidani exogeni este reprezentat de de oxizii de nitrogen din fumul
de igar.
Concluzii

- Studiile epidemiologice au demonstrat c factorii de
mediu concretizai n aa-numitul stil de via sunt
responsabili de etiologia a 80% din totalitatea cancerelor
umane. De aici, concluzia c aceeai proporie de cancere
ar putea fi prevenite.
- Att factorii exogeni ct i endogeni pot fi responsabili de
dezvoltarea cancerelor umane. n cazul a numeroase
cancere, aceste dou categorii de factori interacioneaz,
att de strns nct contribuia fiecruia este dificil de
individualizat. n unele cazuri, implicarea anumitor
carcinogeni determin determin mutaii caracteristice. n
alte cazuri, absena acestor markeri genetici i dovezile
epidemiologice conduc ctre preponderena proceselor
endogene.
- Fumatul rmne cauza numrul unu a cancerlor
determinnd circa 30% din toate neoplaziile umane; rolul
alimentaiei n riscul de cancer este substanial.
- Infeciile sunt componenete importante ale riscului de
cancer ( 10-15%) i agenii etiologici majori pentru
diferite organe precum virusurile ( hepatitice B i C (
carcinomul hepatocelular), virusul uman papilloma (
cancerul de col uterin i unele cancere orale), virusul
Epstein Barr ( carcinomul nasofaringeal), bacterii (
Helicobacter pylori (gastric) i unii parazii ( Schistostoma
hematobium-vezica urinar), Clonarchis sinensis (
choloangiocarcinomul).
- Avnd n vedere c poluarea atmosferic nu poate fi
evitat n totalitate (de altfel este responsabil numai de
2% din totalul cancerelor) i c ali factori necunoscui
(inclusiv cei genetici) determin circa 4% din cancere, se
presupune c s-ar putea descrete mortalitatea prin cancere
cu circa 84% prin simple aciuni de profilaxie individuale.


CURS II

4. ETIOLOGIA CANCERELOR - CARCINOGENEZA

Carcinogeneza este definit ca procesul stadial prin care o
celul normal dobndete proprieti care permit dezvoltarea fenotipui
malign (proliferarea necontrolat, invazia local i metastazarea) sau
cascada de evenimente ce conduc la transformarea unei celule
normale, adesea o celul clonogenic (celula stem),n cancer.
Carcinogenul poate fi definit ca agentul a crui administrare
determin la animalele de experien o inciden semnificativ crescut
statistic a neoplaziilor, de unul sau mai multe tipuri histologice, fa de
animalele care nu sunt expuse la aceti carcinogeni. Studiile
epidemiologice au dovedit c apariia neoplaziilor este rezultatul
agresiunii unor ageni carcinogeni care pot fi chimici, fizici i virali,
asociai n msur mai mare sau mai mic cu aciunea factorilor
endogeni.

Principiile carcinogenezei
- carcinogeneza este un proces multistadial n care, n fiecare etap
au loc numeroase evenimente genetice.
- exist o larg variaie ntre indivizi n rspunsul la expunerea de
carcinogeni.
- expunerea la carcinogeni este difuz afectnd suprafee mari
(epitelii) care vor fi predispuse la carcinogenez n sedii multile
avnd ca rezultat apariia unor cancere multiple sau teoria
carcinogenezei n cmp ( descris iniial n 1950 n cancerele sferei
ORL).




Carcinogeneza fizic
Carcinogeneza fizic este implicat n etiologia a 5% din
cancerele umane.Rolul radiaiilor n producerea cancerlor este unul bine
cunoscut. Radiaiile ionizante i ultraviolete (UV) sunt componente ale
mediului nconjurtor. Radiaia este energie. Sunt dou forme de energie:
energia prin unde sau ca facicule de particule.
Absoria radaiilor ionizante n materie se face prin intermediul
electronilor pui n micare de fotonii faciculului incident prin trei
mecanisme: efect fotoelectric, efect Compton i generarea de perechi.
Electronii rezultai prin oricare din aceste mecanisme pot provoca
leziuni ale ADN printr-o interaciune direct i una indirect prin
intermediul radicalilor OH rezultai prin hidroliza apei cu prodcia
abereant de ardicali de 02 care lezeaz ADN. Leziunile ADN sunt
rupturi ale catenelor de ADN ce pot fi simple ( simple strand break -SSB)
cnd intereseaz o singur caten sau duble cnd sunt ntrerupte ambele
catene (DSB: double strand break). Rupturile situate fa n fa sau cele
separate de numai cteva baze perechi nu sunt reparabile i DSB devin
cauza principal a efectelor biologice ale radiaiilor. Leziunile directe ale
ADN induse de radiaiile ionizante sunt: deleia primar, translocaia,
inversia sevenelor de ADN, rupturi cromozomiale cu defecte de
reparare, translocaii sau amplificarea secvenelor de ADN ( mecanisme
de activare a oncogenelor). Aceste mutaii pot afecta fie gene de control a
sintezei ADN sau de reparare a ADN, inducerea instabilitii genice.
Pentru radiaiile ionizante, leziunea critic conduce probabil la
instabilitatea ADN iar aceasta, la rndul su la creterea probabilitii
erorilor n replicarea ADN n cursul ciclurilor subsevvente. Aceasta are
ca finalitate modificri n expresia oncogenelor sau inactivarea genelor
supresoare tumoral
Cancerele induse de radiaii
Experimentele pe animale ca i cele istorice umane au artat c
expunerile la radiaii ionizante n doze suficiente pot determina inducerea
cancerului. Susceptibilitatea diferitelor esuturi este variat, dar riscul de
cancerizare este prezent n toate cazurile; intensitatea este independent
de doz (efect stocastic). Exist ntotdeauna o perioad de laten ntre
iradiere i momentul apariiei malignitii. Tumorile solide prezint
perioade de laten mai lungi (continu s apar i dup 40 de ani
postiradiere) n timp ce leucemiile prezint cele mai scurte intervale de
laten.
Radiaiile ultraviolete (RUV)
Cancerele de piele sunt cele mai frecvente neoplazii datorate
radiaiilor ultraviolete (RUV). Pe plan mondial, tumorile cutanate
constituie una dintre cele mai frecvente localizri, n special n regiunile
geografice cu cantiti crescute de RUV. La gruprile etnice cu
pigmentare cutanat melanic crescut, incidena cancerului cutanat este
redus datorit efectului protector al melaninei fa de RUV. UV solare
reprezint un factor de mediu potent care determin leziuni ale ADN-
ului, inducnd cancere de piele.
Studiile epidemiologice evideniaz o relaie puternic de cauzalitate
ntre expunerea la RUV (n special RUV-B) i incidena crescut a
epitelioamelor cutanate, n special a carcinoamelor bazocelulare
(inciden de 5-6 ori mai crescut comparativ cu tipurile
scuamocelulare).
Radiaiile UV nu prezint energie suficient pentru a produce ionizarea
esuturilor. Mecanismul carcinogen invocat este unul direct prin
dimerizarea pirimidinelor care determin mutaii la nivelul genei
supresoare p53 i un efect imunosupresor prin distrugerea celulelor
Langerhans din stratul dermic pofund care joac rol d celule
prezentatoare de antigen ( APC).
Efectele cancerigene ale RUV depind de lungimea de und a RUV ( risc
maxim ntre 190-320nm), durata i intensitatea expunerii i de anumii
factori genetici: grosimea tegumentelor, pigmentarea cutanat care
filtreaz radiaiile).
Radiaiile ultraviolete induc mutaii caracteristice proceselor de
fotoreacie, sub forma dimerizrii pirimidinellor de tipul CC-TT, la care
se asociaz importante mecanisme de supresie imun. Inducia tumoral
crete odat o doza administrat n manier doz-lungime de und
dependent imilar cu situaia din arsurile solare i porin inducerea
dimerilor de pirimidin n ADN.Carcinogeneza indus de radiaiile UV
necesit spre deosebire de cea indus de radiaii ionizante, expunri
multiple. Numeroase tumori cutanate conin mutaii la nivelul genei p53
care are ca i consecin deficitul de reparare a dimerilor-perechi de
pirimidin.

Expunerea la fibre minerale- rolul asbestului

Cea mai frecvent form de cancer asociat cu expunerea la
azbest este mezoteliomul malign dar riscul de cancer bronho-pulmonar
este de asemenea crescut. Azbestul este un grup complex de fibre
minerale fiecare cu structur unic i compoziie chimic diferit. Fiecare
grup difer prin reactivitatea chimic. n compoziia azbestului sunt dou
subgrupe principale distincte de fibre: grupul chrisotil ( fibre sepentinate,
lungi) i subgrupul amfiboli (fibre scurte, drepte cu aspect de baghet) ce
includ: crocidolit, amosit, tremolit, antofilit i atinolit. Fibrele de azbest
sunt ubicvitare n anumite arii geografice i devin problematice pentru
sntatea uman atunci cnd sunt inhalate. Nu este foarte clar prin ce
mecanism ajung pe suprafaa pleurei i iniiaz carcinogeneza. Fibele de
azbest sunt citotoxice i genotoxice. Aceste pot induce leziuni ale ADN,
inclusiv mutaii prin tip rupturi duble catenare ( double strand breaks-
DSB) Sunt dovezi c fibele de azbest perturb mitoza i segregarea
cromozomilor care determin aneuploidie. Majoritatea acestor efecte
sunt datorate prceselor oxidoreductive care elibereaz radicalii oxigen
reactivi. Suportul acestor modificri este datorat ionilor de fier prezent n
structura chimic a fibrelor de azbest. Pe lng efectul direct a radicalilor
de oxigehn reactivi, exist un efect indirect ca rezultat a fagcitozei
fibrelor de azbest i inducerea unui rspuns inflamator ca rezultat a
eliberrii de citokinel. Acest rspuns inflamator poate facilita creterea,
selecia clonal i expansiunea celulelor iniiate.
Carcinogeneza viral
Cancerele datorate factorilor infecioi reprezint 28% din cazurile
nregistrate n rile puin dezvoltate i mai puin de 8% n rile
dezvoltate.
Virusurile oncogene se pot clasifica n dou mari categorii:
virusuri ADN (sau oncoadnvirusuri) i virusuri ARN (numii iniial
oncoarnvirusuri iar astzi retrovirusuri oncogene). Dintre familiile de
virusuri ADN descrise, patru sunt mai frecvent asociate cu cancerele
umane.
Virusuri ADN
Virusurile ADN determin de regul infecii cu caracter litic.
Rezultatul integrrii genomului viral n cel al gazdei este declanarea
proliferrii celulare, oncogenele implicate sunt specifice virusurilor, fr
existena unor corespondente celulare. Acestea vor determina transcripia
unor proteine ce interfer cu funciile normale ale celulei (antigenul T al
virusului SV40, proteinele E1A sau E1B produse de adenovirusuri).

A. Virusul Epstein-Barr
- Virusul Epstein Barr (EBV) este un membru al subfamiliei herpes
virusurilor numit gammaherpesviridae, cu un ADN viral dublu catenar,
cu un genom de 172 de kilobaze ( kb) coninnd mai mult de 100 de
gene. Este unul dintre primele virusuri cancerigene umane, descris iniial
de D. Burkitt n 1958 la copiii cu limfoame din Africa de Est.
Exist unele argumente puternice pentru asocierea EBV cu carcinomul
nazo-faringian. Infecia cu EBV nu determin direct cancerul. n ntreaga
lume, peste 90% din populaie poate fi infectat cu EBV naintea vrstei
adulte. n unele ri endemice, ratele de inciden se apropie de 100%. n
rile n curs de dezvoltare, infecia cu EBV apare concomitent sau
ulterior malariei, inducnd proliferarea limfocitelor B i o stare de
imunodeficien ce este n relaie cu transformarea malign i progresia
tumoral. Exist i o alterare cromozomic constant care implic genele
imunoglobulinelor localizate pe cromozomul 14 ce sunt translocate la
nivelul secvenelor adiacente sau n interiorul locusului c-myc de pe
cromozomul 8. Dovezi similare sugereaz o asociere ntre infecia EBV
i inducerea unor limfoame B sau unele subtipuri de boal Hodgkin la
indivizii imunodeprimai, dei rolul EBV rmne s fie precizat.
Infecia latent a EBV determin imortalizarea limfocitelor B care pierd
capacitatea difereniere terminal. n perioada infeciei latente EBV
exprim gene: ase proteine localizate n nucleu ( EBNA) care contribuie
la dereglarea creterii celulare i oncogenez.
B. Virusul hepatitic B (VHB)
Virusul hepatitei B ( HBV) i virusul hepatitei C infecteaz peste 300
de milioane de persoane i 170 de milioane, respectiv, pretudindeni n
lume, mai ales n Asia i Africa. Dovezile epidemiologice susin cu
trie o legtur ntre infecia cu HBV i carcinomul hepatocelular.
Dovezile privind rolul etiologic a HBV n inducerea
hepatocarcinomului sunt:
Mecanismul direct de carcinogenez este n relaie cu integrarea
genomulu HBV n ADN celular i potenialul funciilor oncogenice
exprimate de unele gene virale. Efectul direct relevant este n relaie cu
expresia genei HBV numit gena X. Aceast gen codific o protein
mic cu rol reglator implicat n transduceea semnalului i activarea
transcripiei.Gena X poate activa transcripional un spectru larg de gene
incluznd factorul de cretere epidermal i protooncogenele celulare c-
myc, c-fos i c-jun. Proteina X HBVse leag de gena supresoare p53 i
inhibnd transcripia p53 i apoptoza; de asemenea se leag de
componentele complexului de reparare ADN. Mecanismul indirect este
n relaie cu imunopatogeneza infecei cronice HBV. n cursul procesului
inflamaiei coexistente i regenerarea hepatocitelor genereaz prezenei
inflamaei favoriznd acumularea de leziuni gnetice care pot conduce la
transformarea hepatcitelor.

C. Papiloma virusurile umane
Mai mult de 35 de tulpini virale cu tropism genital au fost identificate
dintre care tipurile HPV 16, 18,31,33,42 i 45 sunt asociate cu
neeoplaziaintraepitelial (CIN)sau cu cancerul de col uteri invaziv.
Cancerul cervical este determinat de tipurile HPV de risc crescut(
alfa-5,6,7,9,11) mucosotropic genus alfa. Tipurile implicate cel mai
frecvent n cancerele de col ( HPV-16,18,31,33,35,45,52,58) i patru
tipuri mai puin constante ( HPV-39,51,56,59) sunt clasificate a
aparine grupei 1 de carcinogenez; riscul cel mai crescut de
malignitate este cel mai crescut pentru tipul HPV-16.
Principalele gene transforamante aleHPV 16 sunt genele E6 i E7.
- Regiunea early, E1-E7 codific proteina viral, implicate n
replicarea ADN-ului viral, reglarea transcripiei i transformarea
celular.
- O regiune tardiv late, L1 i L2 care codific proteinele
capsidei virale.
Studiile conduse pe papilloma virusurile bovine au demonstrat
capacitatea transformant a dou gene: E6 i E7. Astfel:
- E5 pare s acioneze n cooperare cu factorul derivat din plachete
( PDGF) . Gena HPV, E5 este incorporat n genomul celular i
este postulat a scdea necesarul de factori de cretere a
keratinocitelor infectate.
- Genele E6 i E7 joac un rol n imortalizarea keratinocitelor:
- proteina E6 se combin cu protein-ligaz celular,
ubicviina E6AP i complexul rezultat E6/E6AP care
acioneaz ca o ubicvitin-ligaz specific pentru care
mediaz degradarea genei supresoare p53. Semiviaa
biologic a proteinei p53 este redus de la cteva ore la 20
de minute in vitro celulele imortalizate de E6.
- Proteina E7 acioneaz prin intermmediul genei
supresoare Rb. n starea normal, forma hipofosforilat a
Rb, care este forma activ previne intrarea celulei n faza
S a ciclului celular. Proteina E7 se leag de forma
hipofosforilat ( activ) i o inactiveaz, permind
intrarea celulei n faza S i oncogeneza.

Virusuri ARN (retrovirusuri umane)
Aceste virusuri alctuiesc un grup vast care are drept
caracteristic activarea reverstranscriptazei, enzim implicat n
transcrierea copiei lanului ARN monocatenar viral ntr-un provirus ADN
ce se integreaz apoi n genomul celulei infectate. Mecanismele
cancerogenezei virale au fost elucidate iniial dup studiul
retrovirusurilor. Acestea includ 3 familii: Oncovirusurile (HTLV-1 i 2),
Lentivirusurile i Spumavirusurile.
Mecanismele posibile de oncogenez sunt:
a) direct, n cazul virusurilor acut transformante, clasa I (sarcom
Rous), care posed oncogene (v-onc) i care produc rapid cancerizarea.
Aciunea direct a retrovirusurilor se bazeaz pe mecanismul de transfer
(transducie) a oncogenelor virale ce determin dobndirea fenotipului
malign de ctre celula infectat. De regul, oncogena nlocuiete una sau
mai multe gene virale eseniale, astfel c aceste virusuri au o replicare
deficitar. Pentru replicare ele necesit infectare simultan cu un virus
helper, cu replicare competent, care s suplineasc funcia lips.
Figura 4.3.
Activarea viral a
protooncogenei
b) indirect, la virusurile lent transformante, (clasa a II-a, HIV,
HTLV) cu perioada de laten mare, de ani, cnd virusul se inser
aproape de o oncogen celular pe care o activeaz. Mecanismul activrii
indirecte (cis) la retrovirusurile lent transformante este mutageneza
inserional (promotor/enhancer insertion). Aceste virusuri nu transform
celulele din culturi de esuturi. Mutageneza inserional acioneaz prin
promovarea i facilitarea inseriei, cedeaz factori ce stimuleaz LTR
(Long Terminal Repeats) viral, care promoveaz transcrierea genei C-onc
i deci, expresia direct a genei de 15-100 ori mai mare dect nivelul
normal.
c) transactivarea retrovirusurilor, mecanism valabil pentru HTLV l
(infecie frecvent n sudul Japoniei); celulele T poart markerul CD4.
Activarea transcripiei virale este realizat de proteina Tax care,
concomitent interfereaz transcripia unor factori celulari Tax, determin
supresia genei IL-2 i a receptorilor pentru IL-2, ducnd la o stimulare
autocrin, necontrolat a celulei.

Carcinogeneza chimic
Carcinogenii chimici sunt cunoscui c afecteaz ADN-ul celular i induc
mutageneza n anumite condiii.
Mecanismele de aciune ale carcinogenilor chimici
Carcinogenii descoperii pn n prezent se prezint ca o varietate
de structuri chimice fr similitudini aparente.
Majoritatea carcinogenilor chimici trebuie mai nti s sufere
metabolizarea de ctre organism pentru ca ulterior aceti metabolii
chimici activi s reacioneze cu ADN-ul, ARN-ul i proteinele celulare.
Cea mai mare parte a xenobioticelor (substane chimice
nealimentare provenite din mediul exterior, inclusiv carcinogenii
chimici) sunt puin solubile n ap i nu pot fi eliminate direct de ctre
rinichi. Excreia xenobioticelor depinde de metabolizarea acestora care
comport n general dou etape de metabolizare:
I. Etapa de activare - au loc o serie de reacii chimice numite
reacii de faz unu care constau n oxidarea substanelor chimice,
fenomene ce se petrec cu ajutorul enzimelor oxidative ale sistemului
citocromilor P-450. n cursul acestor reacii iau natere produi activi
intermediari (precum epoxizii) care vor realiza legturi covalente cu
ADN-ul celular. Sistemul citocromic P-450 este o superfamile de enzime
de monooxigenaz care cuprinde 200 de gene a cror activitate principal
este participarea la activarea substanelor procarcinogeene ( ex. din fumul
de igar). Aceste enzime sunt grupate n 17 familii cu numeroase
subgrupe identificate pe baza secvenei de aminoacizi omologi
umanizai; familiile CYP1, CYP2 i CYP3 sunt implicate n vasta
majoitate a recailor de metabolizare a xenobioicelor dintre care
isoformele CYP3A4 i CYP3A5 fiind responsabile de aproximativ 5%
din metabolismul uman al substanelor. Formele isoforme ale P-450
prezint profile caracteristice de inducie dar i de inhibiie. Aceste
enzime sunt implicate i n sinteza endogen i dei sunt implicate n
mecanismele protectoare ale xenobioticelor ca reacii de detoxifiere,
totui sistemul citocromic P-450 pot induce activarea de carcinogeni la
specii intens electronofile.
II. Etapa de metabolizare (de conjugare) - n care are loc
transformarea substanelor oxidate anterior n derivai glucuronid i sulfat
sau conjugarea cu acid mercaptopuric, compuii rezultai fiind apoi rapid
eliminai. Nivelul acestor enzime este controlat de mecanisme genetice.
Distribuia cancerelor la nivelul diferitelor organe reflect att nivelul
acestor enzime n esuturi ct i nivelul expunerii la carcinogenii chimici.
La om exist o puternic variabilitate individual a activitii acestor
enzime, ceea ce indic un polimorfism genetic al metabolismului care se
manifest prin faptul c numai o anumit proporie a indivizilor expui la
agresiunea xenobiotic vor dezvolta o neoplazie. Susceptibilitatea
individual pentru diverse cancere a putut fi corelat cu unele
particulariti metabolice. Exemplu este relaia dintre degradarea
debrisoquinei (medicament antihipertensiv utilizat n anii 1960 n SUA)
i riscul pentru cancerul pulmonar. Indivizii cu o metabolizare lent a
debrisoquinei (proces controlat de enzimele sistemului citocromilor P-
450) prezint o probabilitate de 6 ori mai redus fa de cei cu metabo-
lizare rapid. Un aspect asemntor a fost descris i n cancerele de sn i
colorectale la care apare un exces de tumori printre indivizii cu o
metabolizare rapid a arilaminei.
Rolul normal al enzimelor ce acioneaz n carcinogeneza
chimic este de a converti componentele strine, lipofile care s-ar
acumula n organism, n forme hidrofile ce pot fi rapid excretate. n
tendina de a crea compui hidrofili, enzimele implicate n metabolismul
xenobioticelor se comport ca o sabie cu dou tiuri. Astfel, n timp
ce pe de o parte, activarea metabolic este esenial pentru epurarea
componentele toxice, pe de alt parte metaboliii generai sunt nalt
reactivi i determin leziuni celulare.

Fumatul de igarete reprezint un model de carcinogenez
clinic
Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40% din totalitatea
deceselor prin cancer fumatului i n principal fumatului de igarete.
Acesta se coreleaz n special cu neoplasmul bronho-pulmonar, dar i cu
alte tipuri de cancer precum cel al cavitii bucale, faringelui, vezicii
urinare, laringelui, esofagului.
Mai mult de 3000 de substane chimice au fost identificate n fumul de
igarete dintre care cel puin 60 sunt cunoscute ca i carcinogene pe
animale dintre care mai mult de 20 sunt foarte puternic asociai cu
dezvoltarea cancerului bronho-pulmonar. Cele mai cunoscute dintre
aceste componente includ: hidrocarburile aromatice policiclice i
nitrozaminele tabacospecifice ( 4-metilnitrozamino)1-(3-piridyl)-1
butanon, ambele conducnd la mutaii genetice prin formarea de legturi
(adducts).cu ADN. Sunt dou grupe de enzime sunt implicate n formarea
de adducts cu ADN: sistemul enzimatic al citocromilor (
ciclooxigenaze), P450 codificat de familia genelor CYP; i glutation S
transferaze (GST).
Carcinogenii sunt activai de enzimele P-450 i sunt fie sintetizai, fie se
leag de ADN conducnd la formarea de adduct cu ADN. Spre deosebire
de acetia, GST detoxific carcinogenii intermediari care protejeaz
mpotriva formrii de adducts. n majoritatea cazurilor adducts sunt
reprai sunt reparai dar uneori cnd mutaiile ADN sunt severe, conduc
la declanarea apoptozei.
Expunerea cronic la componentele fumului de igar induce mutaiile
critice la nivelul p53 sau RAS, care conduc la iniiere sau progresie a
bolii neoplazice. Fumul de igar induce leziuni oxidative ale ADN. 8-
oxoguanina ADN N-glicozilaza 1 (OGG1) i, astfel polimorfismul la
nivelul OGG1 va determina reducerea activitii enzimatice a OGG1 care
estre asociat cu creterea riscului de cancer pulmonar. Dei este acceptat
c fumul de igar determin cancerul pulmonar nu toi fumtoii dezvolt
cancer pulmonar. Studiile epidemiologice au demonstrat c fumtorii
prezint un risc de 14 ori mai crescut de cancer bronho-pulmonar fa de
nefumtori, dar numai circa 11% din marii fumtori vor dezvolta cancer
bronho-pulmonar n decursul vieii. Ca rezultat, unii cercettori au
sugerat c factorii genetici predispun la cancer pulmonr. Relaia dintre
variantele polimorfice ale genelor implicate metabolismul componentelor
fumului de igar i cile de reparare, incluznd P450 i familia genelor
GST i OGG1, i riscul de cancer pulmonar dar rezultatele acestor studii
nu sunt concludente. Activitatea redus a OGG1 se coreleaz cu riscul
crescut de cancer pulmonar sugerndu-se c acele persoane cu activitate
redus a OGG1 ar pute fi bune candidate pentru programele anti-fumat.
Excepia de la activarea metabolic expus anterior o prezint
unele substane numite ageni alkilani (care elibereaz radicalul alkil n
mediul solubil) precum azot mutarul (mecloretamina) sau nitrozureea,
care sunt electrofile per se i capabile s reacioneze covalent cu ADN-
ul fr a necesita metabolizare celular.
Dei carcinogenii se pot lega de diferite zone ale ADN-ului sau
acelai agent poate produce mai multe tipuri de legturi, tipul leziunilor
ADN este destul de caracteristic pentru a identifica carcinogenii
implicai. Principalul sediu de legare este la nivelul poziiei O
6
al
guaninei, situs implicat n mperecherea bazelor, ceea ce duce la erori de
cuplare n momentul replicrii ADN. Un alt situs de legare preferenial
este cel al aminelor aromatice la nivelul C
8
al guaninei, care determin
distorsiuni n orientarea spaial a catenelor ADN. Natura mutaiilor
reflect specificitatea chimic a cancerigenilor i, n acelai timp, o
anumit gen poate prezenta mutaii diferite n funcie de cancerigenii
implicai n producerea unor tumori specifice.
Carcinogeneza chimic - proces multistadial
Carcinogeneza uman este un proces multistadial att la nivel
fenotipic ct i genetic care reflect alterrile genetice conducnd la
transformarea progresiv a celulei normale spre o celul malign. Acest
proces este unul de durat care include mai multe stadii ce pot fi arbitrar
mprite n: iniierea tumoral, promoia tumoral, conversia malign i
progresia tumoral.


Figura 4.1. Demonstrarea experimental a stadiilor de iniiere i
promoie n carcinogeneza cutanat la oarece (Pitot):
iniiator - hidrocarburi policiclice
promotor - ulei de croton

n urma acestor experimente pe pielea de oarece, ficatul de
obolan i utiliznd i alte modele, s-a ajuns la concluzia c intervalul de
timp dintre administrarea carcinogenului i apariia tumorii poate fi
mprit n cel puin trei etape distincte:
- Iniierea este primul stadiu, care rezult din administrarea direct
a carcinogenului chimic. Iniierea este procesul rapid ireversibil prin
care se produc modificri discrete dar permanente ale ADNului
celular sau alterarea ireversibil a structurii genetice a unei celule,
rezultnd o celul cu potenial evolutiv spre o clon malign. Dat fiind
abundena agenilor iniiatori din mediul extern (alimentari, chimici,
fizici) sau intern (hormoni, particulariti metabolice) apariia uneia sau
mai multor celule iniiate devine o posibilitate evident n toate esuturile
cu rat crescut de proliferare, fiind necesar cel puin o mitoz pentru
fixarea unei leziuni. Cel puin trei funcii celulare sunt importante n
iniiere:
- metabolizarea carcinogenului,
- repararea ADN-ului i
- proliferarea celular.
Prin metabolizare, carcinogenii chimici pot fi activai sau inactivai,
repararea ADN-ului poate corecta sau introduce o baz alterat n genom
iar proliferarea celular este necesar pentu fixarea leziunii. Iniierea
este un proces ireversibil dar nu toate celulele iniiate vor evolua spre
formarea unei neoplazii, deoarece multe vor muri prin apoptoz. O celul
iniiat NU este o celul tumoral deoarece nu a dobndit, nc,
autonomie n ceea ce privete creterea. Alterarea ADN-ului poate
rmne n stare dormant toat viaa, dac nu va fi promovat de
evenimentele ulterioare (fig. 4.1).
- Promoia este al doilea pas al carcinogenezei. Promoia este
procesul prin care celula iniiat dobndete capacitatea de diviziune
selectiv i de expansiune clonal prin dereglarea creterii i
diferenierii. Cu alte cuvinte, promoia este procesul n care este
stimulat formarea tumorii n esuturile ce au fost expuse n prealabil la
un agent iniiator. n general, promoia poate fi privit ca o expansiune
clonal a celulei iniiate, promovnd genele alterate, celula dobndind un
avantaj selectiv de cretere. Promorii celulari prezint urmtoarele
trsturi
- Nu sunt mutageni i nu sunt per se carcinogeni
- i mediaz efectele biologice fr activare metabolic
- Determin reducerea perioadei de laten pentru formarea
tumoral dup expunererea la un iniiator tumoral.
- Cresc numrul tumorilor formate
- Determin geneza tumori n asociaie cu un iniiator a
crui aciune nu este suficient singur s induc
carcinogeneza.
n teoria carcinogenezei generale este implicat o a treia faz
numit generic progresie, n decursul creia celulele iniiate i
promovate achiziioneaz propritile malignitii ( invazivitatea local,
angiogeneza, metastazarea).Progresia tumoral cuprinde expansiunea
fenotipului malign i tendina celulelor tumorale de a achiziiona
caracteristici mai agresive.
Progresia cancerului este derivat din acumularea unor
modificari genetice i epigenetice. Astfel, unele modificri oncogenice
contribuie la instalarea creterii necontrolate i pierderea senescenei.
Alte modificri genetice determin creterea necontrolat prin activarea
semnalelor stimulatorii de cretere i a cilor de transducie. Unele
oncogene determin creterea necontrolat prin alterarea punctelor de
control a ciclului celular. Creterea necontrolat poate fi determinat prin
dereglarea nivelelor factorilor de transcripie ADN. Alte modificri
genetice (n afara celor ce determin creterea necontrolat) sunt necesare
pentru instaurarea fenotipului invaziv i metastazant. Procesele de
invazie i metastazare includ cascade multifazice ce implic ci de
reglare pozitive i negative. Invazia cancerului i angiogeneza sunt
procese fiziologice necontrolate. Instabilitatea genic predispune la
diseminarea malign. Instabilitatea poate avea loc att la nivel
macrosomal (cariotipul cromosomial) ct i la nivel microsomal
(secvena ADN, copiere, fidelitatea reparrii). Motenirea sau dobndirea
de mutaii ale genelor p53, Rb sau n genele de reparare a ADN-ului pot
crete rata mutaiilor altor gene (rezultnd un fenotip mutator), deci pot
accelera acumularea de mutaii eseniale. Substanele chimice care
lezeaz ADN-ul i acioneaz ca iniiatori pot accelera progresia tumoral
prin creterea posibilitii de apariie a mutaiilor n genele cheie


INIIEREA PROMOIA PROGRESI
Ireversibil, cu memorie Reversibil, non-aditiv Iniial reversibil i
influenat de factori
mediu, apoi ireversib
Originea ntr-o celul stem Modificri morfolog
distincte
Diviziunea celular necesar
pentru fixarea leziunilor
Dependent de administra-
rea substanei promotor

Posibilitatea
apariiei spontane
Dependent de factori
exogeni sau endogeni
promotori

Fr rspuns sau prag maxim Prag msurabil, dar efectul
depinde de doza agenilor
iniiatori i promotori
Manifestarea leziunilor
depinde de condiiile
ulterioare de promoie
Neoplasmul promovat este
identificabil
Tumori benigne sau
maligne
Tabelul 1.4. Caracteristicile biologice ale stadiilor preclinice ale
carcinogenezei
Carcinogenii chimici sunt identificai prin capacitatea lor de a
determina tumori maligne dup administrare. Substanele care acioneaz
att ca iniiatori ct i ca promotori sunt numii carcinogeni complei.
Genele implicate n dezvoltarea cancerelor se mpart n urmtoarele categorii
categorii (2)
I. Protooncogenele gene ale cror funcii devin amplificate n
carcinogenez.
Oncogenele sunt gene care joac un rol esenial n controlarea proliferrii
celulare i codificarea factorilor de cretere i factorii transcripionali. Acestea
promoveaz creterea autonom a celulelor canceroase iar corespondentul lor
celular normal se numesc protooncogene. Oncogenele se formeaz cnd
protooncogenele sunt modificate (mutate). Genele celulare normale sunt
denumite protooncogene, iar variantele lor activate - oncogene celulare (c-onc).
Activarea acestor gene este rezultatul unor mutaii cu ctig de funcie. Aceste
gene stimuleaz continuu, exagerat creterea conducnd la creterea
necontrolat i la transformarea malign. Oncogenele au efect dominant la
nivel celular ca atare o singur alel mutant (activat) este suficient pentru
modificarea fenotipului celular. n prezent, sunt cunoscute peste 100 de
oncogene din care 70% apartin familei Ras.
n funcie de nivelul celular la care acioneaz proteinele codificate de acestea,
oncogenele pot fi clasificate n mai multe categorii:
- oncogene care codific factorii de cretere celulari (ex. PDGFRB)
- oncogene care codific receptorii factorilor de cretere (ex. EGFR, RET)
- oncogene care codific componentele cilor de semnalizare intracelular
(ex. RAS, ABL);
- oncogene care codific proteine nucleare n special factorii de transcripie
(ex. MYC);
- oncogene care codific proteine implicate n controlul ciclului celular (ex.
MDM2).
Fiind gene dominante, majoritatea mutaiilor responsabile de activitatea
oncogenelor survin la nivelul celulelor somatice, mutaiile germinale fiind
probabil incompatibile cu dezvoltarea embrionar.
Activarea oncogenelor n celulele somatice se pot realiza prin mai multe
mecanisme:
- activarea oncogenelor prin mutaii punctiforme (ex. genele familiei ras;
protooncogena ras codific o protein membranar G responsabil pentru
transducia semnalului celular, produsele genei ras rmn activate n
absena unui semnal unui semnal adecvat din partea factorului de cretere;
mutaiile genei ras sunt implicate n 30% din cancere inclusiv melanoame,
plmn i pancreas)
- activarea oncogenelor prin translocaii cromozomiale, cel mai adesea
translocaiile (au fost descrise peste 40 de asemenea translocaii cu potenial
activator al unor oncogene, n special n limfoame i leucemii)
- activare oncogenelor prin amplificare genic, amplificarea genic fiind
fenomenul care are ca rezultat producerea mai multor copii ale unor
oncogene normale structural (ex. oncogenele myc i erb).
- Activarea oncogenelor prin inserie viral (mutaie inserional) precum n
cazul retrovirusurilor oncogene de exemplu HTLV1 (3,4).
II. Genele supresoare de tumori - gene ale cror funcii sunt pierdute n
cursul carcinogenezei

Genele supresoare de tumori (GST) determin inhibarea proliferrii celulare.
Versiunile mutante GST din celulele canceroase au activitatea pierdut. Ambele
copii alele trebuie s fie inactivate nainte ca funcia genei supresoare de tumori
s fie pierdut, rezultnd absena unei proteine normale (recesive).
GST sunt gene care blocheaz dezvoltarea neoplaziilor maligne prin reglarea
creterii i proliferrii celulare. GST sunt deci gene normale a cror funcie este
inactivat prin mutaii care trebuie s se produc n ambele alele. Aceasta
nseamn c dou evenimente sau mutaii trebuie s se produc n prima i apoi
n a doua alel. Mutaiile cu pierderea funciei acestor gene conduc la
proliferarea i creterea celular necontrolat i la apoptoza ineficient. Genele
supresoare a creterii tumorale se manifest ca gene recesive la nivel celular,
pentru convertirea fenotipului fiind necesar pierderea sau mutaia ambelor
alele (inactivare alelic). Studiile citogenetice au permis identificarea mai
multor mecanisme de inactivare a celei de-a doua copii a unei gene supresoare a
creterii tumorale n cancerele ereditare:
- deleii
- recombinri somatice prima dovad a existenei acestui fenomen la
nivelul celulelor somatice;
- pierderea unui cromozom asociat cu duplicarea cromozomului restant.
- pierderea unei copii funcionale a unei gene supresoare a creterii tumorale
a fost denumit pierderea heterozigozitii (loss of heterozygosity, LOH).
Pierderea heterozigozitii este mecanismul cel mai frecvent de inactivare a
celei de-a doua alelele produse prin motenirea unei gene supresoare a
creterii tumorale mutante.
Genele supresoare a creterii tumorale codific proteine cu funcii extrem de
diverse: receptorii membranari ( ex. PTCH), proteine citoplasmatice (ex. APC,
NF1), proteine nucleare ( p53, Rb1, VHL, WT1, TM, BRCA1 etc).
Genele supresoare a creterii tumorale au fost clasificate de Vogelstein i
Kinzler (1996) n dou categorii majore: gene gate-keeper (portar) i gene
caretaker (ngrijitor).
Genele gate-keeper sunt gene care codific proteine implicate direct n controlul
creterii celulare de exemplu, inhibnd mitoza sau promovnd apoptoza).
Funcia acestor gene este critic pentru supresia tumoral. Exemple de gene
gate-keeper sunt: APC, VHL, TP 53, NF1 sau PTEN. Mutaiile germinale ale
tuturor acestor gene determin producerea unor boli genetice cu risc crescut de
dezvoltare a a canceruui care prezint o transmitere dominant ( a se vedea
sindromul Li-Fraumeni)
Genele caretaker sunt gene care codific proteine implicate n meninerea
stabilitii genomului.
Alterrile acestor gene au drept consecin creterea frecvenei mutaiilor la
scara ntregului genom, inclusiv a protooncogenelor i a genelor supresoare
tumorale i determin fenomenul de instabilitate genomic.

Genele de reparare a leziunilor ADN
O atenie particular este acordat genelor implicate n repararea
leziunilor ADN. Genele de reparare ale ADN, ale cror funcii sunt
inactivate n carcinogenez conduc la instabilitate genomic
Genele de reparare ale ADN afecteaz proliferarea sau supravieuirea indirect
prin influenarea capacitii organismului de a repara leziuni neletale la nivelul
altor gene incluznd protooncogenele, genele supresoare tumoral i genele care
regleaz apoptoza.
Unele defecte n mecanismele de reparare a ADN pot predispune la mutaii n
genom i astfel, la transformarea neoplazic. Aceast predispoziie la mutaii se
numete fenotip mutator iar genele implicate n mecanismele de reparare se
numesc i gene mutator. Cu unele excepii, sunt necesare mutaii n ambele
alele ale genelor de reparare ale ADN pentru a induce ceea ce se numete
instabilitate genomic - adic capacitatea de achiziii sau reparare a mutaiilor
n absena unor factori cauzatori. n acest sens, genele mutator pot fi considerate
gene supresoare. Incapacitatea mecanismelor de reparare a ADN poate
predispune la mutaii
n celulele canceroase mutaiile au fost identificate n genele care regleaz ciclul
celular (protooncogene i genele supresoare de tumori) sau de reparare a
leziunilor ADN ( genele de reparare).
Mutaiile funcionale ale genelor de reparare ale ADN accelereaz acumularea
mutaiile genelor supresoare i protooncogenelor.

Cancerul, boal cu mecanisme genetice i epigenetice

Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de
acumularea unui numr de alterri genetice. Procesul este numit
oncogenez. Alterrile genetice pot lua forma mutaiilor ( modificarea n
secven codului ADN), deleii ( pierederea une seciuni a ADN),
amplificri (copii multiple ale aceleiai secvene de ADN), dar i
modificri epigenetice ( modificri n statusul de metilare a ADN,
rezultnd n activarea sau supresia unor gene n regiune).
Cteva din principiile fundamentale ale bazelor moleculare ale
cancerului descifrate pn n prezent merit reinute:
I. Leziunile genetice neletale reprezint nucleul carcinogenezei.
Leziunile genetice ( mutaii) pot fi dobndite dup expunerea aciunii
factorilor de mediu precum: substane chimice, radiaii sau virusuri, sau
sunt motenite pe linie germinal. Termenul mediu utilizat n context
semnific orice defect cauzat fie de factorii exogeni sau endogeni (
genetici, hormonali, imuni) concretizai n produii metabolismului
celular. Nu toate mutaiil sunt datorate mediului, ci unele pot fi spontane
i stocastice.
II. Tumora poate lua natere prin expansiunea clonal a unei singure
celule precursoare care prezint leziuni genetice incurabile ( tumorile
sunt monoclonale.
Un neoplasm malign prezint mai multe atribute fenotipice precum:
creterea excesiv, invazia local, capacitatea de metastazare la distan.
Aceste caracteristici sunt dobndite n manier treptat, n procesul numit
progresia tumoral. La nivel molecular, progresia rezult din acumularea
leziunilor genetice care n unele circumstane sunt favorizate de defectele
n mecanismele de reparare ale ADN. Studiul recent a celulelor stem
(matc, su) au condus la contribuii importante la nelegerea
carcinogennezei. Celulele stem sunt nedifereniate i prezint capacitatea
de autorenoire producnd la progenitori difereniai. Celulele stem
normale pot reprezenta punctul de plecare a procesului de carcinogeez
pentru unele cancere atta timp ct att celula canceroas ct i cea stem
utilizeaz acelai progam molecular de autorenoire. Celulele stem ar
putea dirja procesul carcinogenezei. De altefel, cancerul este mai
susceptibil s se dezvolte n celulele cu potenial replicativ (capacitate de
diviziune) mai crescut., avnd o ans mai crescut de acumulare a
muaiilor; celulele stem normale continu s prolifereze perioade lungi de
timp. Concepele descrise pn acum sugeraz c neoplsmul (cancerul)
este o boal genetic la nivel celular.
Concluzii
- Carcinogeneza uman este un proces multistadial att la nivel
fenotipic ct i genetic care reflect alterrile genetice conducnd
la transformarea progresiv a celulei normale spre o celul
malign.
- Acest proces este unul de durat care include mai multe stadii ce
pot fi arbitrar mprite n: iniierea tumoral, promoia tumoral,
conversia malign i progresia tumoral. Iniierea i progresia
spre malignitate este bazat pe acumularea defectelor sau
mutaiilor n anumite gene ce codific factorii de cretere
tumorali.
- Cancerul este o boal a alterrii expresiei genice cu o arie
complex de evenimente epignetice, mutaii genice, rearanjri
cromozomiale i alterare a numrului de cromozomi.
- Cancerul este o boal cu mecanism genetic la nivel celular.
Progresia de la un esut normal spre un cancer invaziv are loc n
decurs de 5-20 de ani i este influenat de factori genetici
ereditari precum, modificrile genetice somatice i mecanisme
epigeneice.
- Dezvoltarea cancerului este un proces multistadial caracterizat de
acumularea unui numr de alterri genetice. Procesul este numit
oncogenez.
- Alterrile genetice pot lua forma mutaiilor ( modificarea n
secvena codului ADN), deleii ( pierederea une seciuni a ADN),
amplificri (copii multiple ale aceleiai secvene de ADN), dar i
modificri epigenetice ( modificri n statusul de metilare a ADN,
rezultnd n activarea sau supresia unor gene n regiune).
- Repararea ADN i rspunsul celular la modificarea ADN datorat
surselor exogene sau endogene determin rata crescut de mutaii,
conducnd frecvent la producerea cancerului. Mutaiile motenite
ale ADN determin frecfvent susceptibilitatea la cancer.



CURS III

5. INVAZIA I METASTAZAREA

Metastazarea este procesul de rspndire (diseminare) a
celulelor maligne din tumora primar n alte compartimente (organe,
esuturi, umori) ale organismului sau transferul bolii maligne de la un
organ (sau de la o parte a acestuia) la un alt organ sau esut cu care
acesta nu este n contact anatomic.
Metastazarea i invazia local reprezint trsturile biologice eseniale
ale fenotipului malign, responsabil pentru majoritatea eecurilor
terapeutice i a deceselor prin cancer. Aproximativ 30% din pacienii cu
cancer prezint metastaze la momentul diagnosticului. Dintre pacienii
oncologici fr metastaze aparente clinic, numai 50% pot fi vindecai
prin tratamente loco-regionale (chirurgie i radioterapie) iar, conform
datelor actuale rezult c aproximativ 60% din bolnavi prezint
micrometastaze n momentul diagnosticului. Metastazarea devine o boal
distinct, comun majoritii cancerelor umane, responsabil pentru
decesul a 90% din pacienii cu cancer. Metastazare reprezint procesul
fundamental care difereniaz tumorile benigne de cele maligne i
principala problem terapeutic, deoarece transform un cancer de organ
ntr-o boal a ntregului organism (sistemic); din acest motiv, terapia de
succes a unui cancer trebuie s includ i tratamente sistemice
( chimioterapia, terapii moleculare, hormonoterapia).
Etapele metastazrii
Metastazarea implic patru etape implicate n cascada metastatic
derivate din observaiile clinice, anatomice i patologice:
1. Invazia i motilitatea; esuturile normale necesit ca celulele
componente s adere la membranele bazale i/sau la esuturile
vecine, s comunice unele cu altele pe calea unor semnale care
asigur meninerea homeostaziei. Celulele tumorale prezint
diminuarea adeziunii celulare, ceea ce le face mobile, o
proprietate fundamental a celulelor metastatice. Celulele
tumorale utilizeaz capacitile migratorii i invazive pentru a
acceda stroma extracelular i a intra n vasele de snge i
limfatice.
2. Intravazarea i supravieuirea n circulaie. Odat ce celulele
tumorale penetrea n vasele de snge i limfatice ( inravazare)
acestea trebuie s fac fa barierelor fizice i imune. Circulaia
celulelor maligne se face frecvent sub forma embolilor tumorali
care presupune ineraciunea cu elementele sancvine.
3. Blocarea (arestul) i extravazarea. Dup blocarea n sistemul
capilar al diferitelor organe la distan, celulele m,aligne trebuie
s extravazeze sau s prsasc circulaia. Aceasta presupune prin
mijloacele fizice care pot rupe capilarele mici ar, mai ales prin
expresia unor propriri invazive pe cae celulele le dobndesc.
4. Creterea n organe la distan. Adaptarea cu succes la noul
micromediu de organ determin creterea celulelor maligne n
sediile metastatice.Capacitatea de a crete n organele la distan
prezint cel mai mare impact practic dintre toate etapele cascadei
metastatice. Capacitatea tumorii de a adoopta sau a coopta noi
semnale determin ca evoluia s fie spre recive la distan sau
celule maligne s treac nstadiul de dorman. Clinic, numeroi
pacieni tratai prin excizia tumorii primare dar cu boal
micrometastatic la momentul diagnosticului vor prezenta o
perioad de laten lung nainte ca metastazele la distan s se
dezvolte.
Didactic, etapele cascadei metastatice sunt:
1. Proliferarea tumoral necontrolat;
2. Detaarea celulelor din tumora primar;
3. Invazia matricei extracelulare;
Ataarea (ancorarea);
Distrugerea proteolitic a MB;
Migrarea celulelor maligne prin brea membranei bazale n
strom.
4. Angiogeneza;
5. Ptrunderea celulelor tumorale n vasele de snge i limfatice
(metastazare limfatic i hematogen)- intravazarea;
6. Circulaia celulelor tumorale i oprirea lor n organe aflate la
distan;
Metastazarea limfatic;
Metastazarea hematogen.
7. Supravieuirea i transportul celulelor n circulaie;
8. Extravazarea (scparea celulelor tumorale din circulaie);
9. Creterea i dezvoltarea celulelor sub forma unor tumori
secundare;
10. Interaciunea cu mecanismele imune ale gazdei i rezistena la
tratament;
11. Generalizarea metastazelor

Hipoxia tumoral este unul factorii declanatori poteni ce aparin
micromediului tumoral asociat cu declanarea metatazrii i
supravieuirea sczut. Hipoxia selecteaz celulele cu potenial apoptotic
sczut, crete instbiltatea genomic, permind mutaii adaptaive rapide.
Hipoxia crete expresia genelor implicate n transportul glucozei,
angiogenez, metabolism anaerobiotic, supravieuire celular, invazie i
metastazare. Un numr mare de modificri ale expresieigenice n celulele
tumorale sunt mediate de factorul indus de hipoxie (hipoxia-inductible
factor HIF-1), un factor de transcripie care este activat de situaiile de
privarede oxigen precum gene promotoare ale metastazrii CXCR4 (
promoveaz metastazarea organ-specific), gena LOX (gena lisin-
oxidaz indus de hipoxie) i gena c-met.
Invazia
Primul pas n procesul metastazrii este invazia. Invazia matricei
extracelulare este reprezentat de ptrunderea celulelor maligne prin
membrana bazal i invazia structurilor adiacente.
Organismul mamiferelor este alctuit dintr-o serie de
compartimente tisulare separate unele de altele prin matricea
extracelular. Matricea extracelular este format din membrana bazal
(MB) i stroma interstiial. MB este o barier biologic foarte eficace,
fiind alctuit din:
- Poriunea colagenic (formata din colagen de tip IV, rar de tip
V);
- Poriunea necolagenic format din fibronectin, laminin i
proteoglicani (lanuri de glicozaminoglicani legai la un nucleu
protidic; n MB, tipul de glicozaminoglicani cel mai ntlnit este
heparanul.
Invazia matricii extracelulare este un proces activ care se rezolv
n mai multe etape. Conform ipotezei celor trei etape, secvena
evenimentelor biochimice din cursul invaziei tumorale n matricea
extracelular este urmtoarea:
A. Modificri de adeziune celular- detaarea ( loosing up)
celulelor tumorale din conglomeratul tumoral i ataarea (ancorarea) de
componentele matrici extracelulare;
B. Degradarea matricii extracelulare prin distrugerea proteolitic a
MB;
C. Migrarea celulelor maligne n strom.
Primul pas n procesul metzastazrii este invazia. Celulele sufer
modificri n adeziunile intercelulare i celul-matrice astfel nct pot
s se desprind de tumor. Achiziionarea fenotipului invaziv reclam
modificri n controlul genelor care controlez adeziunea intercelular
ca i degradarea matricii extracelulare ( MEC).
A. Adeziunea
Celulele maligne trebuie s interacioneze cu componentele matricii
extracelulare (colagen, glicoproteine i proteoglicani) n diferite etape
ale cascadei metastatice. Ataarea celulei maligne la structurile MB se
face n mod normal prin intermediul unor structuri numite molecule de
adeziune (adhesion molecules). Dintre moleculele de adeziune
exprimate la suprafaa unei celule normale, care se regsesc i pe
suprafaa celulelor maligne, cele mai cunoscute sunt:
- Receptorii pentru laminin sunt proteine cu rol n adeziunea
celular. Numeroase celule maligne conin receptori de nalt
afinitate pentru laminin. Astfel, celulele canceroase din tumorile
de colon i sn conin un numr mare de receptori pentru laminin
(neocupai) pe ntreaga suprafa celular. n contrast cu celulele
normale, receptorii pentru laminin pe celulele intens invazive
sunt amplificai i distribuii pe ntreaga suprafa celular.
- Integrinele sunt a dou clas de receptori de adeziune la matricea
extracelular. Rolul integrinelor este alinierea proteinelor de
adeziune de la suprafaa celulei precum fibronectina cu
componentele citoscheletului cum sunt talina sau actina, ducnd
la modificarea formei celulei. Celulele tumoraleca i celulele
normale exprim de asemenea integrine care sevesc ca receptori
pentru numeraose componente ale MEC incluznd fibronectina,
laminina, colagen i vitronectina. Celulele epiteliale neoplazice
pot exprima nivele crescute de integrine i produc integrine cae
nu sunt prezente i n esuturile normale. Precum n cazul
receptorilor de laminin, pare s existe o corelaie ntre expresia
anumitr integrine ( ex integrine 41 pe celulele de melanom) i
capacitatea acestora e metastazare.
Moleculele de adeziune (CAM) i caderinele sunt dou familii de
proteine care mediaz recunoaterea homeotipic, (celule de acelai
tip) i heterotipic (diferite tipri de celule).
B. Distrugerea proteolitic a membranei bazale
Membrana bazal (MB) este o barier fizic ntre celulele
epiteliale i strom. Componentele necolagenice precum glicoproteine i
proteoglicani sunt liganzii pentru integrine permind controlul orientrii
i semnalizrii din interiorul spre exteriorul celulei. Celulele epiteliale i
stromale produc o mixtur din aceste componente care formeaz o reea
dens funcional n jurul celulelor epiteliale. Dup ataarea celulelor
tumorale la MB, sunt eliberate enzime hidrolitice ce vor degrada matricea
extracelular (inclusiv glicoproteinele de adeziune). Liza MB are loc ntr-
o poriune localizat foarte aproape de zona de adeziune celular, unde
cantitatea de enzime proteolitice o depete pe aceea a inhibitorilor
proteazici (TIMP)prezeni n matrice i ser. Enzimele proteazice sunt
direcionate spre cele dou componente ale MB: poriunea colagenic i
poriunea necolagenic. Sistemele enzimatice implicate n proteoliz se
pot mpri n:
- Metaloproteaze;
- Proteaze serice (serin-proteaze);
- Cistein-proteaze i endoglicozidaze;
- Aspartaze i treoninaze.
Invazia celulelor tumorale n esuturile vecine reclam activitatea unor
proteaze specifice care degradeaz MEC i stroma. Proteinazele serice
i metaloproteinazele de matrice ( MMP) sunt dou familii importante.
Activitatea proteazic a MEC este foate bine reglat de proteinele care
i inhib funcia
C. Locomoia celulelor maligne n strom
Mobilitatea celulelor maligne prin brea membranei bazale n
strom este un proces de mare importan, nu numai n invazia local dar
i n migrarea la distan a celulelor maligne. n etapa invaziei locale
locomoia se produce prin MB spre strom, la nivelul zonei proteolizate a
matricei extracelulare.
Un eveniment important este emiterea unui pseudopod la nivelul
polului inferior al celulei. Pseudopodul servete ca organit de
direcionare a micrii celulei i ca senzor de chemotaxie. Inducia
pseudopodului este direcionat i reglat de suprafaa celulei ligand i
implic o mobilizare coordonat a elementelor citoscheletului ce
interacioneaz cu suprafaa intern a MB. Celula malign trebuie s-i
adapteze forma la textura tisular adiacent i s-i genereze o for de
propulsie necesar ptrunderii i migrrii locale. Aceste dou activiti
sunt ndeplinite cu ajutorul unor organite celulare fibrilare care intr n
alctuirea citoscheletului. Acestea sunt reprezentate de filamente lungi de
actin (cu proprieti contractile) i vinculina (care leag filamentele de
actin n punctele de contact). n celulele epiteliale de colon s-a
demonstrat c pierderea organizrii fibrelor de actin marcheaz tranziia
de la formele non-invazive spre formele invazive, maligne. Variantele
celulare nalt metastazante i pierd punctele de adeziune determinate de
plcile de vinculin. Locomoia celulelor tumorale se produce prin
intermediul unor factori diferii ca origine care joac rol de
chemoatractani. Chemotaxia semnific mobilizarea direcionat prin
factori solubili, spre deosebire de haptotaxie ce presupune factori imobili
sau chemochinezie ce semnific o motilitate ntmpltoare. Aceste
proprieti sunt mediate printr-o varietate de factori derivai din tumor i
din esuturile gazdei precum:
- fagmente de colagen;
- fragmente de complement;
- factori de cretere tumoral: FGF, PDGF, TGF

, IFN i ,
autotaxina etc;
- fragmente sau molecule intacte din matrice precum:
fibronectina, laminina i colagenul.
Motilitatea celulelor tumorale poate fi direcionat i de factori
imobili (haptotaxie) precum laminina i fibronectina.
Celulele maligne pot s-i sintetizeze factori de stimulare a
locomoiei: autocrine motility factors (AMF) ce implic activarea
fosfolipazelor C i A
2
. Sinteza de AMF este controlat de produsul
oncogenei Hras.
Angiogeneza
Proliferarea i supravieuirea celulelor tumorale este dependent
de un aport corespunztor de factori nutritivi i de eliminarea
cataboliilor toxici. Dup o faz de cretere avascular, n care nutriia
s-a fcut prin difuziune simpl atta timp ct MB a fost intact, nutriia
celulelor tumorale este periclitat. Tumora are nevoie de propriile vase de
snge pentru nutriie i dezvoltare.
Procesul de angiogenez (neovascularizaie) este indus de tumor
printr-o varietate de factori. Fenomenul de formare a unei reele
vasculare tumorale proprii din vascularizatia gazdei este numit
anngiogeneza. Angiogeneza este un proces normal, care intervine n
numeroase fenomene precum dezvoltarea placentei, vascularizaia
organelor i vindecarea plgilor. n aceste condiii fiziologice,
angiogeneza este nalt reglat, fiind activat numai pentru perioade foarte
scurte de timp i apoi oprit.
Mecanismele angiogenezei tumorale sunt asemntoare cu cele
normale, dar sunt necontrolate i activate aleator. Inducia angiogenezei
este mediat de o multitudine de molecule care sunt eliberate att de
tumor ct i de celulele gazdei precum celulele epiteliale, celulele
endoteliale, mezoteliale i leucocitele. Printre aceste molecule se
regsesc membri din familia factorilor de cretere fibroblastic (FGF),
din familia factorilor de cretere a endoteliilor (VEGF), familia factorilor
de permeabilitate vascular (VPF), IL
8
, angiogenina, angiotropina,
factorul de cretere epidermal (EGF), fibrina, nicotinamidele, factorul de
cretere trombocitar (PDGF), factorul de transformare (TGF i ),
factorul de cretere insulinic (IGF
1
) i factorul de necroz tumoral
(TNF).
Cascada angiogenezei
1. Celulele hipoxice sau esuturile lezate produc i elibereaz
factori de cretere angiogenetici ( proteine) care difuzeaz
n esuturile de vecintate.
2. Factorii de cretere angiogenetici ( ex VEGF) se leag de
receptorii endoteliali localizai pe celulele endoteliale sau
de vasele de snge preexistente n vecintate.
3. Odat ce factorii proangiogenetici se leag de receptorii
lor, celulele endoteliale devin activate. Semnalele sunt
transmise de la suprafaa celulei endoteliale la nucleu.
Mainria celulei endoteliale ncepe s sintetizeze noi
molecule, inclusiv enzime.
4. Enzimele dizolv mici orificii n membrana bazal a
tuturor vaselor de snge de vecintate.
5. Celulele endoteliale ncep s se divid ( prolifereaz) i
migreaz prin fantele create n membrana bazal a vaselor
existente spre esutul tumoral ( tumora).
6. Moleculele specializate numite molecule de adeziune (
CAM) sau integrinele ( avb3, avb5) servesc ca i
crampoane pe care se dezvolt mugurii vasculari care sunt
mpini nainte.
7. Alte enzime ( metaloproteinaze sau MMP) sunt produse
local i dizolv esuturile din faa mugurilor vasculari pe
care acetia se acomodeaz. Pe msur ce vasele se extind,
esutul este remodelat n jurul vaselor.
8. Celulele endoteliale sub form de muguri sunt remodelate
pentru a forma un tub vascular de snge.
9. Tubi vasculari individuali se conecteaz la ansele
vasculare prin care ncepe s circule sngele.
10. n final, vasele de snge nou-formate sunt stabilizate de
celulele musculare specializate ( celule musculare netede,
pericitele) care ofer un suport structural. Curgerea
sanguin prin vase ncepe (3).

Ptrunderea celulelor tumorale n vasele de snge i limfatice
(intravazare)
Odat aflat n stroma interstiial, tumora ntlnete vasele
limfatice i sanguine ale gazdei (venule, capilare limfatice) sau vasele de
neovascularizaie cu perei defectuoi, uor de invadat. Intrarea celulelor
tumorale n circulaie (intravazarea) i ieirea acestora din circulaie n
esutul gazdei (extravazare) reprezint etape critice n procesul
metastazrii. Procesul reclam mai multe etape: celulele tumorale se
ataeaz de faa stromal a vasului, degradarea membranei bazale (
absent n vasele limfatice) i trecerea printre celulele endoteliale (
migrarea transendotelial) n circulaa sancvin.
Circulaia celulelor tumorale n vasele de snge i limfatice-
citemia malign
Celule canceroase se pot rspndi de-a lungul planurilor tisulare, n
esuturi i caviti diverse, dar cele dou ci majore de metastazare sunt
pe calea vaselor limfatice i/sau vaselor de snge. Din raiuni de
stadializare clinic, metastazele sunt divizate n dou grupe; cele n
ganglionii limfatici regionali, privite ca diseminare limfatice i cele n
sedii i organe la distan, are sunt privite ca urmare a diseminrii
hematogene. Diferitele tipuri de tumori prezint particulariti specifice
de diseminare. De exemplu, cancerele sferei ORL i de col uterin
disemineaz iniial spre ganglionii limfatici regionali i, numai dup
stadii mai avansate, spre alte sedii la distan, astfel terapiile loco-
regionale pot fi curative n stadiile iniiale la aceste cancere. Spre
deosebire de aceste cancere, cancerul mamar disemineaz precoce n
sedii la distan ca i n ganglionii limfatici regionali.
Diseminarea celulelor neoplazice se face pe calea vaselor limfatice i
sanguine unde acestea ntlnesc un mediu ostil, ce distruge cea mai mare
parte a celulelor tumorale (10).
Metastazarea hematogen
Circulaia sanguin i limfatic reprezint un mediu foarte ostil pentru
celulele tumorale, 80% dintre acestea fiind distruse la acest nivel. Restul
celulelor tumorale circul agregate ntre ele (agregare homeotipic) sau
ataate de trombocite, eritrocite, limfocite (agregare heterotipic).
Aceste embolusuri tumorale sunt acoperite de o pelicul de fibrin cu rol
de protecie i ulterior sunt sechestrate la nivelul micii circulaii. Celulele
tumorale arestate n circulaia sanguin pot supravieui 2-3 sptmni.
Prezena celulelor tumorale n snge (citemia) nu semnific neaprat
metastazarea i prezint o valoare redus ca factor prognostic pentru
metastazele clinice. Aa cum s-a menionat, majoritatea celulelor
tumorale care intr n circulaie sunt rapid distruse. Distrugerea celulelor
tumorale n timpul citemiei poate fi atribuit mai multor caracteristici ale
celulelor tumorale: deformabilitatea, agregabilitatea de suprafa i
moleculelor de adeziune, ct i a unor factori din mediul gazd, precum
turbulenele sanguine, celulele NK, macrofagele i trombocitele. La fel,
trecerea celulelor tumorale prin patul capilar le supune la noi solicitri
prin forele de adeziune i oxidul nitric (NO) produs de celulele
endoteliale. n mod special, NO determin efecte multiple ce pot
influena soarta metastazrii: vasodilataie, agregare plachetar i efecte
citotoxice asupra macrofagelor. Celulele tumorale se protejeaz prin
legarea de factori de coagulare inclsiv trombina, fibrinogenul , factorul
de cretere tisular i fibrina formnd emboli. Aceti emboli tumorali sunt
mult mai rezisteni att la capcanele mecanice circulatorii ct i la atacul
celulelor imune. Capacitatea celulelor tumorale de a rezista morii
celulare este important pe parcursul mai multor etape ale cascadei
metastatice. Mai nti celulele maligne trebuie s reziste la lipsa de
oxigen i nutrieni, s fie capabi s migreze i s invadeze. Hipoxia
crete potenialul de metastazare prin creterea rezistenei la apoptoz.
Rezistena la apoptoz apare ca mecanism lascderea oxigenului i
nutrienilor este instalat ca pierderea funciei genei supresoare p53,
creterea expresiei moleculelor proapoptotice a familiei Bcl-2 i scderea
expresiei moleculelor proapoptotice, creterea factorului de hipoxie
tisular (HIF). Celulele tumorale hipoxice prezint o mare rezisten la
apoptoz i o capacitate crescut de a supravieui perioade suficiente de
timp pentru a intravaza n circulaie. Apoptoza poate juca un rol n
anoikis (moartea indus prin pierderea adeziunii celulare). Rezistena la
anoikis este important att n fazele de intravazare ca i n timpul
procesului de intravazare i circulaie. Dei o varietate de receptori de
tirozinkinaze sunt implicai n anoikis, cel mai probabil formarea de
agregate homeotipice i heterotipice pot promova rezistena la anoikis.
- Metastazarea limfatic
Vasele limfatice sunt uor de penetrat pentru c prezint MB
subire. Diseminarea se produce prin locomoia celulelor maligne i prin
fenomenul de permeaie, sub forma unor emboli tumorali compaci ce
invadeaz limfaticele din aproape n aproape (permeaia limfatic).
Caracteristic circulaiei limfatice este prezena pe traseul a ganglionilor
limfatici. Metastazarea ganglionilor limfatici urmeaz dispoziia
anatomic n sensul drenrii limfei, n ordinea distribuiei staiilor
ganglionare.
Considerat iniial o barier mecanic i imun eficient n calea
diseminrii tumorale, s-a evideniat posibilitatea distrugerii celulelor
maligne de ctre celulele imunocompetente din ganglion, sau dimpotriv,
posibilitatea colonizrii maligne a ganglionului, constituind metastaza
ganglionar, cu trecerea ulterioar din ganglion n circulaia sanguin.
Ganglionii regionali sufer reacii importante n cursul evoluiei
tumorii; iniial, apare histiocitoz sinusal (hiperplazia histiocitar),
asociat cu apariia celulelor dendritice i a macrofagelor foliculare care
prolifereaz n centrii germinativi. Metastazarea la ganglionii regionali
este considerat una din primele semneale potenialului metastatic i/sau
diseminarea la distan.
Exist corelaii ntre modificrile ganglionare i prognosticul
neoplaziei; astfel, prezena unei predominane limfocitare paracortico-
timodependente i hiperplazia centrilor germinativi ar reprezenta o
activitate imunogen, cu prognostic mai bun dect n cazul
ganglionilor cu depleie limfocitar. Invazia ganglionilor axilari la
momentul tratamentului tumorii primare n cancerul mamar este
corelat cu prezena metastazelor la distan, dar 25% din pacientele
fr imvazia ganglionilor limfatici regionali la momentul
tratamentului iniial sunt ulterior identificai cu metastaze.la distan.
Acest subiect este important, deoarece problema limfadenectomiei
regionale odat cu chirurgia tumorii primare a cunoscut diferite atitudini.
Prelevarea adenopatiilor regionale (sampling n cancerele de colon,
mamar, melanom etc.) nu are un rol terapeutic, ci ofer un bun element
prognostic i de individualizare a terapiilor antineoplazice (11).
Blocarea celulelor tumorale (sechestrarea), adeziunea i extravazarea
Odat aflai n circulaie, embolii tumorali se ataeaz ferm de
stratul intern al intimei vaselor i sunt sechestrai n teritoriile capilare
ale diverselor organe. Dup sechestrarea celulelor tumorale n snge sau
limf au loc urmtoarele evenimente:
i) Aderena la endoteliu;
ii) Retracia celulelor endoteliale;
iii) Distrugerea MB vasculare;
iv) Locomoia celulelor tumorale n parenchimul organului gazd.

i) Aderena la endoteliul vascular.
Celulele tumorale se ataeaz foarte ferm de peretele vascular dac
exist leziuni discrete ale acestuia. De asemenea, i ali factori n afar de
cei mecanici sunt implicai n arestul celulelor tumorale la nivelul patului
vascular. Astfel, adeziunea celulelor tumorale la endoteliul vascular se
poate efectua prin mecanisme similare cu acelea utilizate de leucocite n
cursul inflamaiei. Interaciunea dintre celulele maligne circulante i
endoteliul vascular implic cinci familii de molecule de adeziune:
selectine, membri ai superfamiliei de imunoglobuline, integrine, proteine
bogate n carbohidrai i receptori chemochimici.
Suprafaa celulelor endoteliale conine o varietate de componente
specializate n adeziune, precum molecule de adeziune nespecifice ntre
care: proteine bogate n carbohidrai ( precum CD-44), integrine, lectine
(substane asemntoare celor vegetale ce se leag de structuri
carbohidrat bine definite ce regleaz aglutinarea trombocitelor), sau
specifice precum: L-CAM, N-CAM (prin mecanism heterofilic).
Selectinele sunt un grup omolog de proteine care cuprine trei
grupe: L-selectine, E-selectine i P-selectine. Citokinele inflamatorii
determin expresia unor P-selectine pe suprafaa celulelor endoteliale
care permit legarea de leucocite.
Astfel, s-a elaborat teoria conform creia celula endotelial i
selecteaz anumite variante metastatice prin intermediul glicoproteinelor
de suprafa.
Mecanismele de adeziune tumoral sunt similare cu mecanismele
de adeziune utilizate de leucocite precum neutrofile, monocite i
limfocite. De exemplu, limfocitele T sunt stimulate s migreze ctre
spaiile extravasculare unde se gsesc antigenele specifice. Celula
endotelial este stimulat s-i exprime moleculele de adeziune de ctre
IL-1 i TNF. Ataarea iniial a leucocitelor de peretele vascular este
reglat de o familie de molecule de adeziune numite selectine.
Fenomenul de adeziune este un proces complex, ce implic cel puin
patru familii de molecule de adeziune: integrine, imunoglobuline,
selectine i caderine. Dintre alte numeroase clase de molecule de
adeziune implicate amintim: receptorul CD-44, integrinele
5

1
i
6

1

i
4
galactozil galactina 3.
ii) Retracia celulelor endoteliale
Este un eveniment ce are loc la un interval de 1-4 ore de la
adeziune. Retracia celulelor endoteliale expune suprafaa MB (stratul
subendotelial) la aciunea celulelor tumorale. Matricea extracelular
ofer un mediu mult mai bun pentru adeziunea celulelor tumorale prin
componente precum fibronectina, laminina, trombospodina i altele.
iii) Distrugerea membranei bazale
Mecanismele de degradare ale MB sunt aceleai cu cele descrise
la invazia local. Celulele tumorale nalt metastazante elibereaz o
baterie de enzime proteolitice ntre care: colagenaze de tip I i III,
stromelizin, elastaz, heparinaz, catepsin D i activatori de
plasminogen. Dup retracia celulelor endoteliale, expresia altor integrine
favorizeaz invazia n esuturile nconjurtoare.
iv) Locomoia celulelor tumorale
Un component al metastazrii este migraia celulelor tumorale.
Aceasta a fost prezentat n mai multe etape ale metastazrii i are loc i
acum dup acelai scenariu.
Formarea i creterea metastazelor n sediile secundare-
metastazarea metastazelor.
Celulele tumorale care au colonizat cu succes n organele
secundare sunt capabile s metastazeze i s colonizeze alte ogane.
Celulele din tumorile metastatice sunt subiectul stresului micromediului
similar cu cel suferit de celulele tumoriii primare i trebuie s se adapteze
pentru a depi obstacolele externe prezente n noul teren. Aceste celule
formeaz metastaze carefiind capabile de colonizare intrinsec le permite
reluarea nsmnrii n sedii secundare i teriare.
Teoria specificitii de organ (seed and soil)
n 1889, S. Paget publica n revista Lancet un studiu pe 73 de
paciente decedate prin cancer mamar, semnalnd c metastazele cele mai
numeroase se ntlneau n ficat, pulmon, os, creier i suprarenale, n timp
ce alte organe ca rinichii, cordul, splina i muchii nu prezentau
metastaze. Paget stipula c distribuia metastazelor nu este ntmpltoare
ci favorizat de anumite particulariti ale organelor. Teoria se numete i
smn-sol (seed and soil)(1,3,4).
Teoria hemodinamic (anatomic)
n 1929, James Ewing (1866-1943) combtea teoria seed and
soil sugernd c specificul circulaiei dintre tumora primar i
metastazare ntr-un organ secundar este suficient pentru a explica
distribuia metastazelor ca rezultat a structurii anatomice a sistemului
vascular (teoria hemodinamic).
Ambele ipoteze sunt corecte pentru c metastazele regionale pot fi
atribuite particularitilor mecanice i anatomice, dar metastazele la
distan sunt n funcie de tipul de cancer. Datele recente susin c
metastazarea este un proces nalt selectiv i nu adaptativ al celulelor
tumorale n ceea ce privete angiogeneza, motilitatea, embolizarea,
intravazarea, supravieuirea n circulaie, sechestrarea lor n patul capilar
i extravazarea n parenchim.
Celulele tumorale pot adera la microvascularizaia de organ, dar
extravazarea n parenchim i creterea n anumite organe este dictat de o
multitudine de factori, ntre care i cei specifici de organ. Astfel,
introducerea unturilor peritoneo-venoase pentru paleaia ascitei maligne
a creat un experiment natural de studiu al factorilor ce afecteaz
metastazarea. n ciuda intrrii n circulaie a milioane de celule tumorale,
la autopsia pacienilor nu s-a constatat o cretere a frecvenei
metastazelor pulmonare. Rezultatele acrediteaz ipoteza seed and soil
promovat de Paget. Se presupune c exist o modulare specific de
organ a fenotipului metastatic al celulelor tumorale .
Metastazele prezint o tendin de afinitate tisular i de organ:
Distribuia de organ a metastazelor nu este ntmpltoare. Sunt necesare
modificri specifice de micromediu pentru a coloniza organe specifice.
1. Metastazele osoase sunt obinuite pentru cancerele: pulmonar,
mamar, renal, prostatic, reprezentnd 55% din total. Sunt dou tipuri de
metastaze osoase: osteoblastice i osteolitice. Leziunie osteoblastice sunt
observate n cancerele prostatice avansate; cele osteolitice sunt frecvente
n cancerele pulmonare i mielomul multiplu. Mecanismele patogenice
ale celor dou tipuri sunt diferite.
2. Metastazele pulmonare sunt mai frecvent observate la
pacienii cu sarcoame, cancerele mamare, melanom, gastro-intestinal i
rinichi. care totalizeaz mai mult de 50%, urmate de melanom,
osteosarcom, corioepiteliom.
3. Metastazele hepatice sunt observate la pacienii cu cancere
mamare, bronho-pulmonare, colorectale, gastrice i pancreatice.
Particular, metastazele hepatice sunt foarte frecvente la pacienii cu
cancere colo-rectale, deoarece ficatul ofer primul pat capilar pentru
celulele metastatice. Sistemul circulator al ficatului, n particular
sinusoidele hepatice nu prezint o barier care slimiteze fluxul de
molecule fiind bine perfuzat i nalt permeabil, ceea ce permite
metastazarea i creterea celulelor maligne.Astfel, invazia tumoral i
supravieuirea sunt probabil determinanii-cheie ai colonizriimetastatice
n ficat. Sunt dou tipuri de metastaze hepatice: unele nonangiogenetice
n care celulele maligne conserv stroma i, un al doilea tip, n care
metastazle mping parenchimul cu proliferarea celulelor endoteliale(
molecule importante: VEGF, COX-2, integrine i oncogena Src).
4 Metastazele cerebrale sunt mai frecvent observate la pacienii
cu cancere de sn, bronho-pulmonar microcelular i melanom; pot fi mai
des solitare.n general , pacienii cu metastaze cerebrale prezint un
prognostic extrem de nefavorabl.
5. Metastaze cu punct de plecare neprecizat sediile primare cele
mai frecvente rmn: pulmon, pancreas, colon, ovar, stomac, rinichi.
6. Diseminarea n caviti i suprafee- nsmnarea cavitilor i
seroaselor ( peritoneal, pleural)poate surveni ori de cte ori celulele
maligne penetreaz ntr-un cmp natural deschis. Cea mai frecvent
este implicat cavitatea peritoneal (ex. n cancerul de ovar) dar orice alt
cavitate natural ( pleural, pericardic, subarahnoidian i spaiul
articular) pot fi afectate. Acest tip de diseminare este caracteristic unor
carcinoamelor ovariene, cnd toate suprafeele peritoneale devin
acoperite de celulele maligne. Ceea ce este interesant, celulele tumorale
rmn limitate la suprafaa seroaselor fr a penetra n viscerele
abdominalle. Uneori carcinoamele apendiculare secretoare dee mucus
disemineaz pe suprafaa peritoneal cu aspectul unei mase neoplazice
numite pseudomixoma peritonei .
Concluzii:
- Boala metastatic determin decesul majoritii pacienilor cu
cancer.
- Fenomenul de metastazare transform cancerul dintr-o boal de
organ ntr-una sistemic.
- Mutaiile genetice, micromediul tumoral i interaciunile cu
celulele gazdei dirijeaz diseminarea metastatic a celulelor
tumorale.
- Procesul de metastazare este un proces complex, selective i
ineficient care poate fi mprit n patru etape: invazia,
intravazarea, supravieuirea n circulaie i extravazarea.
Colonizarea celulelor tumorale necesit capacitatea de a prolifera
n esuturi strine i angiogeneza.
- Creterea metastazelor reprezint etapa final a numeroase
evenimente letale n urma crora supravieuiesc un numr redus
de celule.
- Formarea unei nie premetastatice este esenial pentru creterea
celulelor maligne extravazate.
- Specificitatea metastazelor de organ este determinat att de
fluxul sangvin ct i de factorii specifici de organ.
- Tumorile primare prezint celule stem care recapituleaz
formarea tumorilor dintr-o singur celul, celule care prezint
expresia modificrilor genetice cu creterea potenialului
metastatic.
- Terapiile sistemice antiimetastatic vor trebui s anihileze
numeroase ci biologice care controleaz proliferaraea, invazia i
angiogeneza.

6. PROFILAXIA CANCERULUI

Profilaxia cancerului semnific totalitatea metodelor de prevenire a
apariiei bolii i este un concept n continu schimbare n ultimii ani,
datorit progreselor efectuate n cunoaterea biologiei tumorale precum i
a noilor date rezultate din identificarea mecanismelor genetice i
epigenetice implicate n cancerogenez. Lupta mpotriva cancerului se
face la trei nivele:
1. Prevenia (trebuie s fie prioritar !):
- fumatul este responsabil de aproximativ 30% din decesele prin
cancer
- alimentaia cu evitarea excesului de grsimi i aport crescut de
fibre
- evitarea expunerii la: azbest, colorani de anilin, benzen, etc.
- reducerea consumului de alcool
- evitarea expunerii excesive la ultraviolete i alte radiaii
2. Diagnosticarea precoce a cancerului
Permite vindecarea n majoritatea localizrilor printr-o strategie
terapeutic corect. Aceasta impune, ns, educarea populaiei pentru
cunoaterea semnelor precoce ale bolii, o instruire oncologic
corespunztoare a medicului de familie i o pregtire oncologic optim
a specialistului de organ, precum i aciuni de screening pentru anumite
localizri neoplazice i categorii de pacieni.
3. Tratamentul are ca principale obiective:
- vindecarea;
- prelungirea vieii;
- asigurarea calitii vieii.
Asigurarea asistenei oncologice se face prin reeaua oncologic,
structurat pe trei nivele:
1.Asistena primar prin medicul de familie, care are
obligaia de a efectua o consultaie gratuit cu scop
profilactic. Rezultatele acesteia sunt confirmate n reeaua
de asisten oncologic prin examene histopatologice.
2.Asistena de specialitate realizat de specialistul de organ,
chirurgul general i oncologul din spitalul judeean, n
conformitate cu recomandarea Comisiei de diagnostic i
tratament.
3.Asistena oncologic n centre nalt specializate (institute,
centre interjudeene).
Sunt identificare trei nivele de prevenie corespunztoare fazelor istoriei
naturale a cancerelor: primar, secundar i teriar.
Prevenia primar, conform definiiei Organizaiei Mondial a
Sntii (OMS) este depistarea pacienilor nainte de declanarea bolii.
Scopul principal al preveniei primare l reprezint diminuarea frecvenei
cancerelor prin identificarea i, eventual, suprimarea factorilor de risc.
Acetia sunt foarte diveri (incluznd: modul de via, obiceiurile
alimentare, factori de mediu, profesionali, hormono-genitali i genetici)
cu pondere diferit de la un individ la altul i de la o localizare
canceroas la alta ( a se vedea capitolu Prevenia cancerului)..
Prevenia secundar presupune tratamentul unor leziuni
precanceroase sau cancere n stadii precoce, fr expresie clinic, a cror
eradicare poate suprima evoluia spre neoplazie invaziv i metastazant,
ceea ce corespunde depistrii precoce. Prevenia secundar detecteaz
boala dup debutul patogenezei i include screening-ul ( diagnosticul
bolii n faza asimptomatic ) i depistarea precoce ( diagnosticul n faza
simptomelor minime de boal) i supravegherea ca scopuri ale prevenirii
dezvoltrii bolii spre stadiile avansate, incurabile. Se apreciaz c circa
1/3 din cancere ar fi vindecate dac ar fi depistate precoce. Noiunea de
depistare precoce este deci diferit de aceea de diagnostic precoce sau
screening, care semnific descoperirea bolii asimptomatice, ntr-un stadiu
iniial, asimptomatic.

Prevenia teriar este definit uzual ca prevenia recidivei loco-
regionale i/sau a bolii metastatice dup terapia iniial cu intenie
curativ prin chirurgie i radioterapie ca i tratamentul cancerelor deja
avansate (invazive), dar asimptomatice sau n faza absenei
complicaiilor. Aceasta ar permite o diminuare a sechelelor post-
terapeutice i o scdere a nivelelor de mortalitate. Particular, n
oncologie, prevenia teriar este definit uzual prin prevenia recidivei
loco-regionale i/sau a bolii metastatice dup tratamentul curativ primar
prin chirurgie, radioterapie. Prevenia teriar presupune terapiile
adjuvante ( chimio-radio- i hormonoterapia), cu scopul prelungirii
intervalului liber de boal i evental, la prelungirea supravieuirii. Unii
autori includ i msurile de de reabilitare care pot conduce la ameliorarea
calitii vieii; n termenul de prevenie teriar; experii OMS includ
meninerea calitii vieii pacienilor ca obiectiv a preveniei suferinei (
prin durere, boal i combaterea efectelor secundare datorate
tratamentului i complicaiilor) concepuute de unii ca nivelul patru a
preveniei cancerului.
Aciunea de depistare se poate face prin prevenie individual (n cadrul
creia medicul de familie joac un rol foarte important), sau prin
controlul colectiv (depistarea de mas) ce implic intervenia
guvernamental este mai eficace pentru c exclude opiunea individual
i implic o modificare a comportamentelor. Se bazeaz pe aciuni de
informare a publicului i puterea de convingere a instanelor implicate n
asistena sanitar (fumat, alimentaie). Scopul screening-ului de mas
este scderea morbiditii i/sau a mortalitii ntr-o populaie, prin
detecia precoce la cei asimptomatici.
Luarea n discuie a prevenei cancerului necesit a se considera cauzele
cancerului, epidemiologia cancerului ca i modul n care progreseaz de
la un stadiu precoce neinvaziv, indolent la formele local-invazive i
metastatice.


Prevenia primar

Scopul prevenei primare este reducerea incidenei cancerelor prin
controlul ( ndeprtarea) factorilor de risc sau prin creterea rezistenei
individuale la factorii de risc ( prin imunizare sau chemoprevenie).
Este evident c primul pas n prevenia primar este identificarea
expunerilor relevante i evaluarea impactului acestora asupra riscului de
boal, att la nivel individual ct i populaional. Odat ce expunerea este
stabilit ca fiind cauzal asociat cu boala canceroas este important
identificarea unor metode fie pentru a reduce fie a elimina aceast
expunere.
Prevenia primar se poate concentra pe ntreaga populaie (strategia
populaional) ca i spre populaiile cu risc (strategii populaionale cu
risc crescut i strategii individuale la persoanele cu risc crescut).
- Strategiile individuale sunt orientate spre protecia indivizilor
mai susceptibili la factorii de risc pot fi foarte eficace la
persoanele cu risc crescut ( ex. pacienii cu transplant de organ
sunt susceptibili la cancere cutanate non-melanice). Totui,
campaniile de prevenie primar intesc populaiile de risc (
pacienii cu organe transplantabile, implic reducerea expunerea
la radiaiile solare i protecia prin creme anti-solare) dei
susceptibil de beneficii mari, pot avea un beneficiu redus asupra
reducerii frecvenei bolii n populaia total, datorit faptului c
indivizii cu risc crescut adesea reprezint o fraciune redus din
ntreaga populaie.
- Strategia populaional este susceptibil s determine beneficii
mai mari la nivel populaional nu necesit identificarea indivizilor
cu risc crescut. Aceast strategie necesit implicarea unor grupr
mari populaionale cu beneficii relativ puine.
Se recomand c studiile intervenionale trebuie aplicate naintea
implementrii strategiilor primare. Aceste studii intervenionale
trebuie focalizate asupra faptului dac aceste strategii i ating primul
obiectiv ( ex. reducerea expunerii, i dac aceast expunere conduce
la o reducere a riscului de cancer).

Clasificarea factorilor de risc
n fiecare an, n lume, 65 milioane de oameni mor de cancer. Peste
40% din decesele prin cancer la nivel mondial se datoreaz celor 11
factori de risc:
1. subalimentaia, n special la femei i copii
2. comportamentul sexual necorespunztor
3. hipotensiunea
4. tabagismul
5. alcoolismul
6. lipsa igienei minime
7. poluarea surselor de ap
8. hipercolesterolemia
9. anemia feripriv
10. obezitatea
11. poluarea

De-a lungul anilor s-au acumulat dovezi despre asocierea
anumitor factori care moduleaz dezvolarea cancerelor. Acetia se
numesc factori de risc.
Dac se consider factorii de risc principali se pot considera:
- factori de risc modificabili la nivel individual:
tabagismul, alcoolismul, alimentaia dezechilibrat,
expunerea solar, obezitatea, absena exerciiului fizic,
expunerea la hormoni exogeni, elemente de risc din
viaa sexual i reproductiv i/ sau expunereea la
infecii virale, bacrteriene sau parazitare; factorii
modificabili sunt deci: comportamentali sau ambientali
( de mediu).
- factorii de risc modificabili la nivel colectiv, precum:
expuneerea la agenii cancerigeni sau a locului de
munc, n mediul general ( radiaii ionizante,
cancerogeneza chimic, cmpuri electromagnetice,
etc.);
- factorii de risc nemodificabili n stadiul actual al
cunotiinelor actuale, care ar putea fi modificai ntr-un
viitor precum: factorii genetici, statusul hormonal
endogen sau creterea n vrst); aceti factori pot fi
biologici- (vrsta, sexul complexitatea) , genetici;
Efectele factorilor de risc asupra cancerogenezei sunt n relaie cu:
- durata de expunere la risc
- extensia cantitativ a expunerii
- efectelke cumulative i sinergice ale altor factori
- evoluia

Cum pot fi factorii de risc identificai?
Datele asupra factorilor de risc deriv din:
Studiile epidemiologice observaionale care identific ntre factorii de
risc modificabili sau expunerea la factorii de mediu ambiental i
cancerele specifice utiliznd variate statistice.
Studiile randomizate controlate desemnate s testeze dac factorii de
risc modificabili sugerai sau sugerai actual pot determina reducerea
incidenei cancerelor i mortalitii.
Studiile prospective pe animale sau pe modelele de cqancer in-vitro
pentru a evalua potenialul carcinogenetic a substanelor chimice sau s
studieze efectele expunerii la factorii de mediu, pentru a evalua
dezvoltarea viitoare a cancerelor.
Studiile de genetic molecular pentru a identifica factorii genetici care
pot modula dezvoltarea cancerului.
Evaluarea carcinogeniitii chimice prin studii biologice i modele
predictive precum tipurile de distribuie a toleranei sau tipurile
mecanistice, modele biologice.

Etiologia cancerelor i factorii de risc.

Factori sau clase de factori de risc Procentul deceselor prin can
(acceptabil estimat)
- Tutun 25 40%
- Alcool 2 4%
- Diet (inclusiv obezitate) 10 70%
- Comportament reproductiv i sexual l 13%
- Ocupaie 1 8%
- Poluare 1 5%
- Factori iatrogeni- medicamente 0,5 3%
- Factori geofizici 2 4%
Tabelul 1.6. Proporiile deceselor prin cancer atribuabile diferiilor
factori de risc

Organizaiile guvernamentale

Organizaiile guvernamentale prezint obligaia de a susine prevenia
cancerului prin legilatur. Acestea pot promova un trai sntos i evitarea
riscului de carcinogenez prin:
- Dezvoltarea programelor naionale de control a cancerelor care
integreaz prevenia.
- Dezvoltarea programelor de screening pentru cancerele de Col
uteri, sn sau cancer colo-rectal cu condiia existenei
infrastructurii, implementarea sa i diagnosticul subsecvent i de
tratament a pacientului.
- Msuri legislative care s protejeze mediul nconjurtor de
agenii carcinogeni.
- Legislaie care s protejeze muncitorii de agenii carcinogeni.
- Restricionarea expunerii la carcinogeni n locurile publice i la
locul de munc.
- Reglarea manipulrii i utilizrii substanelor carcinogene i
drogurilor.
- Restricii publicitare la factorii carcinogeni ( ex. interzicerea
reclamelor la igri)
- Crearea unor msuri financiare ( msuri de pre pentru a promova
un mod de via sntos ( ex consumul de fructe i vegetale) i
desurajarea comportamentelor de risc ( ex. consumulk dede
tabac).
- Creterea gradului de alert a consumatorului prin informaie.
- Diseminarea informaiilort tiinifice.
- Restriciile temporo-spaiale a consmului de toxice ( interzicerea
fumatului n locurile publice).
Programele de prevenie
Prevenia este definit ca o reducere a mortalitii cancerului via
reducerea incidenei cancerului. Prevenia poate fi obinut prin:
- Modificarea stilului de via sau a dietei ca reducere a expunerii
la factorii cauzatori de cancer.
- Identificarea acelor indivizi cu predispoziie la formarea
cancerelor i screnarea acestora pentru leziunile precanceroase i
depistarea precoce a cancerelor.
- Chemoprevenia prin subsatane naturale sau sintetice pentru a
reduce riscul dezvoltrii cancerelor sau a reduce ansa ca un
cancer s recidiveze.

Publice
Individual, fiecare persoan poate fi responsabil pentru prevenirea
cancerelor. Oraganizaia Europe Against Cancer a dezvoltat un program
numit Codul anticancer care stipuleaz:
1. A nu fuma. Dac fumai, oprii fumatul ct mai repede. Dac nu
puti opri fumatul, nu fumai n prezena nefumtorilor.
2. Evitai obezitatea
3. Intreprindei activitate fizic n fiecare zi.
4. Creterea consumului zilnic de legume, fructe proaspete; mncai
frecvent cereale; limita-i consumul de alimente coninnd
grsimi din surs animal. Dac consumai alcool, bere, vin sau
buturi tari, limitai consumul la dou buturi pe zi dac sunt
suntei brbat i numai odat pe zi dac suntei femeie; mncai
de cel puin cinci ori pe zi..
5. Se va evita expunerea excesiv la radiaiile solare. Este important
a se proteja n special copii i adolescenii. La indivizii care exist
tendina de a se arde la soare mai curnd dect a se bronza se vor
intreprinde msuri active de protecie pe tot parcusrul vieii.
6. Aplicarea msurilor stricte i reglementrilor de evitare a
expunerilor la substanele carcinogene cunoscute. Urmai toate
msurile de igien i securitate privind subsatanele care ar putea
cauza cancere.
7. Consultai un medic dac se remarc prezena unei tumori, o
plag care nu se vindec ( inclusiv la nivelul cavitii orale), un
nev pigmentar care i schimb forma, dimensiunile, culoare sau
n prezena oricrei pierderi de snge anormale.
8. Consultai un medic n prezena unor simptome
precum:persistena unei tuse, a unei modificri a vocii (disfonii),
tulburri de tranzit intestinal sau urinare a unei piereri ponderale
inexplicabile.
Pentru femei:
9. Supunei-v regulat controlului medical ginecologic cu frotiu
cito-vaginal. Participai la campaniile de depistare n mas a
cancerului de col uterin.
Femeile cu vrste cu vrste del 25 de ani trebuie s participe la
screeningul cancereului de col uterin.
10. Femeile cu vrste de peste 50 ani trebuie s participe la
screeningul cancerului mamar.
11. Femeile i brbaii cu vrste de peste 50 de ani trebuie s
participe la screeningul cancerului colo-rectal. Acesta va fi
efectuat n cadrul programelor cu asigurarea procedurilor de
calitate.
12. Particpai la la programele de vaccinare mpotriva hepaitei B.




7. DIAGNOSTICUL PRECOCE I SCREENING N CANCER

Screening este o form de pofilaxie secundar ce presupune
diagnosticul activ la nivelul populaiilor mari, aparent sntoase a
cancerelor.

Condiiile de depistare
n aciunile ce vizeaz anumite cancere pentru depistare trebuie
avute n vedere 3 categorii de condiii, care privesc:
- caracteristicile cancerului;
- testele de screening disponibile;
- evaluarea programelor de screening.

Caracteristicile unui cancer propus pentru screening
Dei majoritatea cancerelor prezint un prognostic mai bun dac
sunt diagnosticate precoce n istoria lor natural, aceast observaie nu
este suficient pentru a justifica screening pentru cancer la o populaie
asimptomatic. Un numr de criterii trebuie ndeplinite pentru ca un
cancer s poat fi scrinat. Din nefericire, nu toate cancerele pot fi supuse
screening-ului. Cum se poate decide dac un cancer poate depistat prin
screening? n 1968, Wilson i Jungner au publicat criteriile pentru un
program de screening n 10 puncte adoptat de Organizaia Mondial a
Sntii (OMS) n 10 puncte privind condiiile pe care boala ar trebui s
le ndeplineasc pentru a fi apt de screenig eficace:
1. s reprezinte o problem serioas de sntate public la populaia
vizat pentru screening. Mortalitatea este cea mai frecvent i mai
serioas consecin, dar dac aceasta survine numai la o populaie
vrstnic, rata de mortalitate este o msur mai puin relevant a
gravitii bolii.
2. istoria natural a cancerului respectiv s includ progresia de la
o perioad latent la una simptomatic de boal, care trebuie
neleas adecvat i s permit detectarea bolii prin screening
naintea diagnosticului clinic sau a apariiei metastazelor. De
exemplu, cancerele bronho-pulmonare pot fi depistate precoce
naintea apariiei simptomelor clinice, dar majoritatea acestora
prezint metastaze la acest momentul diagnosticului.
3. s existe o perioad latent, asimptomatic (preclinic)
recognoscibil sau un stadiu simptomatic precoce de boal.
4. s existe un tratament acceptabil i eficace pentru pacienii cu
boal recognoscibil. n prezent, depistarea precoce este eficace
din acest punct de vedere n cancerele de sn, col uterin, colon,
melanom malign i mai puin adecvat pentru cancerele de plmn,
prostat, tiroid, vezic urinar, stomac, uter, ovar, orofaringe,
testicul i limfoame maligne. De altfel, detectarea precoce nu
implic obligatoriu i efectuarea unui tratament mai eficace.
5. s existe teste corespunztoare sau examinare disponibil.
6. s existe faciliti diagnostice i de tratament, s fie respectat
calitatea metodelor de depistare. Medicii trebuie s fie informai de
condiiile de aplicare a metodelor (testelor) de depistare, a
performanelor i limitelor acestora.
7. testul de examinare trebuie s fie acceptabil att pentru populaie
ct i pentru profesinitii implicai n screening.
8. trebuie s existe o strategie de tratament a pacienilor depistai
prin screening, inclusiv a bolii premaligne sau borderline.
9. costurile cazurilor depistate precoce (incluznd diagnosticul i
tratamentul pacienilor diagnosticai) trebuie s fie echilibrat
economic n relaie cu costurile posibile ale ngrijirii medicale a
cazului n totalitate.
10. depistarea cazurilor ntmpltoare (case finding ) trebuie s fie un
proces continuu i un proiect de tipul odat pentru
totdeaun(3).


Tabel 1.7. Condiiile n care un cancer poate fi propus pentru screening
- cancer frecvent;
- prevalena crescut a formelor cu evoluie lung preclinic;
- asociere cu mortalitate i morbiditate crescut;
- evoluie preclinic detectabil, faza preclinic nemetastatic lung;
- detectarea preclinic a cancerului s permit ameliorarea rezultatelor;
- existena unor teste de screening eficace.

Recomandrile de screenig trebuie bazate pe dovezi tiinifice
solide (rezultatele studiilor clinice randomizate) i s fie fesabile
economic:
Programele de screening trebuie s prezinte o rat crescut de
participare din partea populaiei eligibile.
Programele de screening pentru a o anumit regiune geografic s
prezinte resursele specifice disponibile pentru diagnostic i
tratament care s permit aplicarea recomandrilor optime
bazate pe resursele disponibile.
Programele de screening s fie sensibile la pacienii i providers.
Programele de screening s poat asigura urmrirea periodic a
persoanelor depistate cu teste pozitive, examinarea diagnostic
i tratamentul promt al cazurilor.
Programele de screening trebuie s fie cost-eficiente.
Programele de screning trebuie s monitorizate i s evaluate
regulat (4).

Validitatea testelor
Alegerea unei localizri neoplazice pentru depistare precoce presupune
existena unor teste de depistare cu urmtoarele caliti:
a) confort i acceptabilitate de ctre pacient orice disconfort
determin un obstacol major n repetarea examinrii.
b) sensibilitate reprezint procentul de indivizi cu un examen
pozitiv (numii adevrai pozitivi) dintr-o populaie de adevrai
bolnavi sau procentul de pacieni cu testul negativ din cei etichetai ca
fali negativi. Un examen este considerat cu o bun sensibilitate cnd
nivelele de adevrai pozitivi sunt crescute i cnd falii negativi
sunt puini ntr-o populaie ce nu cuprinde dect bolnavi (ex. mamografia
examen relativ sensibil pentru cancerul de sn; radiografia pulmonar
sensibilitate redus n cancerele pulmonare).
c) specificitatea semnific probabilitatea ca un test s fie negativ
ntr-o populaie fr boal. ntr-o populaie, indivizii al cror test este
negativ reprezint adevraii negativi, n timp ce acei ce prezint testele
pozitive reprezint falii pozitivi. Un examen este caracterizat printr-o
bun specificitate cnd nivelul de adevrai negativi este crescut i
acela de fali pozitivi este sczut ntr-o populaie fr boal (ex. frotiul
cito-vaginal examen foarte specific pentru cancerul de col uterin;
mamografia nu este specific pentru cancerul de sn pentru c adesea
identific i leziunile benigne [microcalcificrile]). n practica depistrii,
o modificare n sensibilitate este obinut n detrimentul specificitii i
invers.
d) valoarea predictiv pozitiv reprezint procentul de indivizi
bolnavi dintre cei ce prezint un test negativ. Valoarea predictiv
negativ reprezint procentajul pacienilor fr boal dintre indivizii
prezentnd un test negativ. Astfel, n timp ce sensibilitatea i
specificitatea sunt fixe, deoarece evalueaz o populaie de bolnavi sau
sntoi, valorile predictive negative i pozitive depind de frecvena bolii,
adic de prevalena sa n populaia supus investigaiei.
e) randamentul bun depistarea trebuie s posede un bun randament, adic un
raport satisfctor ntre numrul leziunilor descoperite i numrul pacienilor examinai.
f) fezabilitatea privete posibilitatea de a aplica cu adevrat un program
prevzut. Trebuie s se in cont i de gradul de acceptabilitate a testului de ctre
populaie, dar i de evoluia mijloacelor tehnice existente (4).

Tabel 2.7. Caracteristicile standard ale unui test de performan
__________________________________________________________

Status de boala preclinic
__________________________________________
Prezent Absent Total
Depistare pozitiv A B SP
Depistare negativ C D SN
_____ _____ ______
AB BN
A = adevarati pozitivi
B= falsi pozitivi Sensibilitate = A / AB
C= falsi negativi
D= adevarati negativi
AB= adevarati bolnavi
BN= pacienti fara boala Specificitate = A / BN
SP= pacieni cu depistare pozitiv
SN = pacienti cu depistare negativ


Valoarea predictiv poziva unui test = A / SP
Valoare predictiva negativa a unui test = D / SN
___________________________________________________________
adaptat dup Love RR. n: Manual of Clinical oncology fifth edition,1991:79


Tabel 3.7. Caracteristicile ce determin utilizarea unui test n
programele de screening
- sensibilitate crescut;
- specificitate crescut;
- cost convenabil;
- fr riscuri;
- simplu de efectuat;
- uor de administrat;
- s poat fi utilizat ca test de mas;
- s conduc la un tratament precoce i s reduc mortalitatea specific
prin cancer;
- cost sczut psiho-social i financiar asociat cu rezultate fals pozitive
reduse.

Depistarea precoce poate fi efectuat ca:
+ depistare de mas ce poate fi realizat ca screening polivalent de
mas, care poate fi inclus ntr-un examen de sntate; aceasta comport
un examen clinic general, ca aciune intit pe localizri (sn, col uterin,
prostat) ce respect condiiile de: frecven a leziunii, accesibilitate
anatomic i posibilitate de vindecare.
+ depistare individual de ctre medicul de familie, n cadrul unei
consultaii motivate; prezint dezavantajul c nu poate desfura
metodele i testele unei aciuni sistematizate i nu trebuie deci
generalizat.

Tabel. 5.6. Testele de screening mai frecvent utilizate n cancerele
mamare, de col uterin, colo-rectale, de prostat
Cancer Test de screening
Cancer mamar Mamografie
Examinarea clinic a
snului
Autoexaminarea snului,
examenul RMN a snilor
Cancer de prostat Tueul rectal prostatic
Ecografia transrectal
(TRUS)
Antigenul specific prostatic (PSA)
Cancere colo-rectale Testul fecal de hemoragii oculte
Sigmoidoscopia
Colonoscopia
Cancer de col uterin Frotiul cito-vaginal (testul
Papanicolau)

Tehnicile i rezultatele depistrii precoce n unele cancere

Cancerul de sn

Cancerul mamar reprezint cea mai important neoplazie i
principala cauz de mortalitate prin cancer la sexul feminin. Din acest
motiv, interesul pentru depistarea precoce este n mod special crescut.
Detecia precoce este esenial deoarece tumorile de mici dimensiuni
permit intervenii chirurgicale conservatorii.
Screenigul n cancerul mamar se bazeaz pe conceptul c depistarea
precoce a bolii este capabil s modifice progresia natural a bolii spre
deces n timp ce diagnosticul tardiv nu mpiedic un prognostic
nefavorabil.
Procedurile actuale de screening n cancerul mamar ( tabel 2)
includ:
a. Autoexaminarea snilor, care este i cea mai controversat. Femeile
trebuie instruite n aceast tehnic i informate.
Mai multe studii sugereaz c femeile care i autoexamineaz atent
snii pot descoperi tumorile de mici dimensiuni. Problema major a
autoexaminrii ca examen de screening este aceea c rareori,
autoexaminarea este practicat corect. Numai 2-3% din femei practic o
examinare ideal dup un instructaj corect. Factori cu impact negativ
asupra autoexaminrii snilor, includ:
- teama de autoexaminare;
- subiectivismul examenului;
- natura intim a gestului;
- disconfortul produs de examinarea snilor;
- frica de amputaie a snului.
Instruirea n vederea autoexaminrii trebui s prevad aceste
obstacole i s familiarizeze femeia cu propria anatomie. Se vor
identifica reperele anatomice normale (marginile coastelor, aria
glandular, anul submamar i vrful axilei). Se va insista asupra tehnicii
execuiei (presiuni adecvate i anomaliile esuturilor subiacente) i a
necesitii de a se aloca un timp adecvat acestui examen.
Se recomand ca acest examen s aib loc la sfritul fiecrui ciclu
i medicul de familie trebuie consultat n faa descoperirii oricrei
anomalii.
b. Examenul clinic al snului (de ctre personalul medical
antrenat)
Examenul clinic are un rol esenial n cancerul mamar datorit
eficacitii i simplitii sale, fiind fiabil i fezabil cu condiia ca regulile
inspeciei i palprii s fie binecunoscute.
Examinarea clinic a snilor se va practica mpreun cu anamneza
detailiat i va consta din inspecie, palparea snilor i a regiunilor
ganglionare regionale. Examinarea clinic poate depista ntre 14% i
21% cancere mamare.
Datele actuale pledeaz pentru ideea c aplicarea examinrii corecte
a snilor determin un impact pozitiv asupra mortalitii prin cancer
mamar. Este de reinut c examinarea clinic este benefic numai dac
este efectuat foarte atent. The American Cancer Society ( ACS)
recomand ca femile s nceap examinarea clinic la vrsta de 20 de ani,
o examinare la 3 ani ntre vrstele de 20-39 de ani i anual, de la vrsta
de 40 de ani; examenul clinic se va asocia examenului mamagrafic. Dac
clinicianul identific o modificare mamar se va recomanda mamaografia
diagnostic mai curnd dect de screening.
c. Examenul mamografic (examinarea snului cu raze X) este o
mtod de screening bine stabilit, practicat pentru a depista un cancer
mamar ocult la femeia asimptomatic. Fiabilitatea mamografiei
excelent, fiind capabil s depisteze cancere mamare oculte,
asimptomatice clinic i nedetectabile la palpare.
Mamografia poate diagnostica un cancer n 30-80% din cazurile
cnd este prezent (sensibilitatea sa nu este de 100%). Specificitatea la
femeile sntoase este de 91-95%. Aceasta nseamn c 5-9% din toate
femeile ce efectueaz o mamografie vor avea un rezultat pozitiv, n timp
ce numai una pn la 10 din 100 persoane vor avea cancer mamar
adevrat.
Mamografia prezint o sensibilitate de 85%-90% ceea ce nseamn c va
rata 10%-15% din tumorile mamare clinic evidente, depistnd
majoritatea cazurilor cu circa 2 ani, n medie naintea percepiei oricrui
simptom sau semn clinic.
Att sensibilitatea ct i specificitatea mamografiei cresc pe msur
ce femeia este mai vrstnic, pentru c snul capt un caracter mai fluid
(mai ncrcat cu grsime).
Screenigul mamaografic la femeile cu vrste ntre 40-50 de ani.
Screening-ul femeilor cu vrste ntre 40-50 a fost timp de muli ani
disputat datorit aspectelor radiologice de sn dens la femeile tinere.
Meta-analizele recente au demonstrat o reducere cu 15% a mortalitii la
caest subgrup de femei. Alte studii ce au confirmat reducerea mortalitii
prin cancer mamar la grupa de vrst de 40-49 de ani au identificat o rat
crescut de rezultate mamografice fals-pozitive ( 20-50%) ce au condus
la mai multe proceduri invazive i au crecut gradul de anxietate la acest
grup de femeii care nu au prezentat cancer mamar. Se consider actual c
la femeile din acest subgrup de vrst, riscul screeningului pentru cancer
mamar depete beneficiile.
n trecut, repetarea exagerat a mamografiei la femeile tinere sau pe
snii cu aspect dens a fost acuzat a predispune la cancer datorit
expunerii la radiaii. Tehnicile actuale, cu noile mamografe digital care
limiteaz examenul la dou cliee fac aceast suspiciune nejustificat.
Examinarea RMN a snilor
Examenul n rezonan magnetic nuclear ( RMN) a snilor ca metod
de screening este n curs de evaluare la femeile cu risc crescut de a
dezvolta cancer mamar. Pare s prezinte o specificitate de 95%. La
femeile purttoare de mutaii BRCA, examenul RMN poate depista de
dou ori mai multe cancere dect mamografia, dei unele cancere care
sunt depistate prin mamografie nu sunt identificate pe RMN.
Examinarea RMN a snilor este o metod sensibil n depistarea
cancerelor mamare oculte.
Sensibilitatea examenului RMN a snului este de mai mult de 75%, n
contrast cu mamografia i ecografia mamar, cvare este de aproximativ
de 30%, fiecare.
Datorit specificitii limitate i costului crescut, examenul RMN a
snilor este dificil de presupus ca acesta s devin un instrument de
screeninig la femeile cu risc mediu de cancer mamar. n prezent,
examenul RMN i mamografia sunt privite ca metode complementare de
screening la femeile tinere, cu mutaii ale genei BRCA-1 i la un subrup
de femei cu mutaii ale BRCA-2 care prezint la mamografie aspecte de
sni deni. Sensibilitaea asociat a RMN i mamaografia este de circa
95% sugernd c asocierea poate fi o strategie viabil pentru screeningul
cancerului mamar la femeile tinere cu risc crescut.
Totui , rolul examenului RMN n depistarea cancerelor mamare la
femeile cu risc crescut ( ex. cu mutaii BRCA) continu s evolueze.

Cancerul de col uterin

Rolul depistrii precoce i tratamentul adecvat este bine stabilit n
cancerul de col uterin. Mortalitatea cancerului de col uterin a sczut de
la 70% n ultimii 50 de ani n rile cu programe de screening eficiente.
Cancerul de col uterin trebuie efectuat anual prin citologie cervical
convenional sau la fiecare 2 ani utiliznd citologia pe lichid pn la
vrsta de 30 de ani. Dup vrsta de 30 de ani se poate aduga, ca
alternativ, examinarea citologic anual de rutin, asociat cu testare
ADN HPV. Persoanele cu rezultate negative la cele dou teste nu vor fi
rescrinate nainte de de 3 ani. Femeile cu rezultate negative la la
citologie dar cu risc cresuut la testul HPV ADN ( frecvent, tipurile 16,
18) sunt de risc sczut a avea neoplazie cervical de grad crescut iar
colposcopia nu se recomand de rutin la acest grup de femei. Cnd
testarea HPV ADN i citologia cervical trebuie repetate la aceste femei
la interval de 6-12 luni. Dac rezultatele testului sau fiecare modalitate
este pozitiv, se va rercomanda colposcopia. Dac o femeie prezint 3
controale anual normale prin frotiu cito-vaginal atunci, poate fi
examinat ulterior la intervale mai mari de 2-3 ani. Nu exist date actuale
care s demonstreze utilitatea controlului mai frecvent. n schimb,
femeile ce prezint un istoric de displazie de col uterin trebuie examinate
cel puin o dat pe an.
Vrsta maxim pentru screeningul colului uterin nu este clar
definit. Aspectele citologice sunt clasificate dup sistemul Bethesda
(displazie, CIN) sau sistemul Papanicolaou.
Leziunile colului cu aspect de grad redus de risc sunt observate i
urmrite periodic prin examen citologic pn la progresie. Leziunile cu
grad crescut de malignitate sunt tratate prin proceduri loco-regionale
ablative/ excizionale.n rile subdezvoltate, unde testul papanicolaou nu
este aplicat de rutin au fost propuse alternative de depistare precum:
inspecia vizual ( IV), inspecia vizual cu acid acetic ( IA), inspecia
vizual cu testul cu Lugol iodin ( VILI) i inspecia vizual u acid acetic
i magnefiscen ( VIAM).
Inspecia vizual singur este considerat inadecvat ct vreme nu
identific un cancer microscopic dar aceast strtegie poate ajuta la
scderea srtadiului ( downstaging) bolii.
Mai multe studii, inclusiv cele prospective, randomizate au
demonstrat c ratele de mortalitate asociate cu cancerul de col uterin sunt
cu peste 90% mai reduse la paciente cu screening fa de cele fr
screening.
Cea mai important problem n depistarea precoce a cancerelor de
col uterin rmne aceea legat de atragerea unui numr ct mai mare de
femei n aciunea de screening, mai cu seam din categoria celor cu
factori de risc crescut.

Cancerele colo-rectale

n multe ri europene occidentale, cancerele colo-rectale ( CCR)
reprezint cea de-a II-a cauz de deces prin neoplazii, absena unor
semne cardinale conducnd frecvent la diagnosticul bolii n faze
avansate. Sunt cunoscute 4 grupe de risc crescut pentru cancerele colo-
rectale:
+ persoanele cu istoric personal i/sau familial sau cancer colo-
rectal;
+ pacienii cu sindroame polipozice (genetic bine caracterizate),
care n absena tratamentului chirurgical profilactic prezint
un risc foarte crescut de cancer;
+ pacienii cu colit ulcerativ;
+ cei cu polipi adenomatoi i viloi; polipii viloi se pot
transforma malign n 1/3 din cazuri.
Distribuia topografic tumoral este util n aciunea de screening
a cancerelor colo-rectale:
- 75% din cancerele colonului sunt situate deasupra
unghiului splenic;
- 60% deasupra jonciunii recto-sigmoidiene i accesibile
sigmoidoscopului;
- 30% din tumori accesibile tueului rectal.

Opiunile poteniale de screening pentru CCR inlud:
testul prezenei hemoragiilor oculte n materiile fecale ( FOBT-
fecal ocult blood testing)
testarea ADN n materiile fecale
endoscopia- proctosigmoidoscopia rigid/ sigmoidoscopia
flexibil
colonoscopia
colonografia tomografic computeizat ( colonoscopia virtual)
examinarea digital retal ( tueul rectal)
irigoscopia cu bariu n dublu contrast
Fiecare opiune prezit avantajele i dezavantajele care pot varia n
funcie de factori individuali ai pacientului i experiena practic.
Alegerea unei strategii specifice de screening va fi bazat pe
preferina pacientului, categoria de risc, contraindicaiile medicale,
cooperarea pacientului i resursele disponibile. Terapeuii vor
informa pacienii asupra beneficiilor i dezavantajele poteniale
asociate fiecrei modaliti naintea alegerrii stratgiei descreening.
Debutul screeningului
La persoanele fr factori de risc, screening-ul CCR va debuta la vrsta
de 50 de ani. La persoanee cu risc crescut ( istoric famiial de cancere
colo-rectale, antecedente familiale de CCR sau adenoame colo-rectale la
rude de gradul I, diagnosticate nainte de 60 de ani), screeningul CCR va
fi nceput la vrste mai precoce. La persoanele cu risc foarte crescut
(istoric de polipoz familial sau CCR non polipozic familial, sau cei cu
istoric personal de boal infamatorie) se va ncepe screeningul foarte
precoce cu colonoscopia i consiliere genetic ( la cei cu sindroame
genetice).
Mijlocul optim de depistare a cancerelor colo-rectale este cutarea
unei hemoragii oculte ce poate fi realizat prin testul hemocult cu
guaiac (mai ieftin dect colonoscopia, dar se asociaz cu
numeroase rezultate fals pozitive i negative) sau testul
imunohistochimic. Aproape toi polipii de colon i peste 50% din
toate cancerele colo-rectale nu pot fi detectate cci nu sngereaz.
Noile teste (Hemmocult-sensa i testele imunochimice pentru
hemoglobin Heme-select) par s aib o mai bun sensibilitate, fr
ca aceasta s fie n dauna specificitii.

Testele de screenig i intervale
Sunt disponibile mai multe teste de screenig a CCR i intervalele de
timp la care acestea sunt recomandate depind de test:
Tueul rectal i testul hemoragiilor oculte n mateiile fecale
(FOBT)prezint beneficii limitate ca metode de screenig
deoarece:
- mai puin de 10% din CCR sunt accesibile la
tueul rectal
- sensibilitateaFOBT este substanial mai redus
dect testele multiple de screenig.
Practicarea testului de cutare a hemoragiilor oculte n
mateiile fecale (FOBT) anual a demonstrat o reducere a
mortalitii dar determin mai multe rezultate fals-pozitive
fa de testarea bianual. FOBT reduce riscul de CCR cu
16%. Testul cu guaiac, imunohistochimic ( utilizeaz
anticorpi monoclonali/ policlonali care detecteaz poriunea
de proteina globin intact din hemoglobina uman.
Este posibil identificarea mutaiilor specifice ADN, asociate
carcinogenezei detectabile n materiile fecale prin reacia de
polimerizare n lan (PCR). Este posibil cu o mare sensibilitate pentru
cancer i adenoamele mari.
Cnd toate testele sunt pozitive se va proceda la efectuarea
coonoscopiei.
Sigmoidoscopia flexibil este recomandat la fiecare 5 ani.
Sigmoidoscopia flexibil asociat cu testul FOBT este preferabil
fiecrei din celer dou metode separat.
Colonoscopia la interval de fiecare 10 ani a fost recomandat
datorit istoriei naturale a polipilor adenomatoi.
Examenul baritat cu insuflare de aer ste recomandat la fiecare 5
ani deoarece prezint o sensibilitate redus. Cnd toate testrile
sunt pozitive se recomand colonoscopia.
Colonografia computerizat (colonoscopia virtual) este o
tehnologie nou considerat foarte promitoare, dar nu a fost
nc studiat ca tehnic de screening n populaie

Cancerul de prostat
Cancerul de prostat (CP) este unl din cele mai frecvente cancere i
a doua cauz de deces prin cancer la sexul masculin n Europa, unde se
estimeaz la 2,6 milioane numrul cazurilor noi diagnosticate n fiecare
an.( 11% din toate cancerele i 9% din decesele prin cancer n Europa).
Screeningul CP se efectueaz prin dozarea antigenului prostatic
specific ( PSA) i tueul rectal (TR). Cu aceste metode, sunt
diagnosticate mai multe CP i se asist la o modificare a a stadiului
clinic. n trecut, nainte de screening mai multe CP erau diagnosticate n
faza a simptomelor locale i metastazelor.
Puncia biopsie dup identificarea de modificri la TR ( nodulariti
sau induraia prostatei) a condus la diagnostic n numai 15%-25% din
cazuri comparativ cu 5% la brbaii cu vrste similare fr modificri la
TR.
PSA este o serin proteaz sintetizat de epiteliul prostatic i
secretat n lichidul seminal. Nivelul PSA seric ste crescut n iinflaamaii,
retenie urnar, infecii proistatice, hiperplazia benign i tueu prostatic.
Pragul optim de la care se recomand efectuarea biopsei este
controversat. La un prag de 4,1 ng/ml, majoritatea cancerelor la brbatul
cu vrste de sub 60 de ani pot fi omise. La un prag de PSA de 4,1ng/ml,
30% din cancere pot fi diagnosticate, la mai mult de 4,1 ng/ml PSA liber
se pot diagnostica 50-60% CP prin biopsie.
The American Cancer Society recomand ca la brbaii de ras alb,
cu istoric negativ de cancer de prostat i sperana de via de > 10 ani,
depistarea precoce s nceap de la vrsta de 50 ani prin dozarea anual
de PSA i tueu rectal. Pentru cei ce prezint un risc crescut, precum
negrii americani sau cei cu o rud de gradul I cu cancer de prostat,
vrsta de ncepere a supravegherii este de 40-45 ani cu examinri anuale
ale PSA i TR.

Cancerul testicular
Examinarea fizic la cei de vrst medie (25-35 de ani) scrotul
trebuie examinat pentru formaiuni tumorale. Autoexaminarea este
simpl i uor de nvat. Raritatea bolii pune n discuie valoarea altor
proceduri mai agresive n practica clinic (precum biopsia testicular).
Recomandrile American Cancer Society (ACS) de autoexaminare a
testiculului prevd ca toi brbaii cu vrste > 15 ani s practice
autoexaminarea testicular n fiecare lun, n timpul sau imediat dup un
du cald:
1. Se va observa i se va compara fiecare parte a scrotului. Se va
nota orice modificare n form i dimensiune.
2. Se va prinde scrotul cu o mn. Indexul i degetul mijlociu al
celeilalte mini se plaseaz n partea superioar a scrotului iar
degetul mare dedesubt. Foarte blnd se ruleaz fiecare testicul
ntre degete, observnd fiecare nodul sau zon care pare de
consisten sau de volum crescut.
3. Se va identifica epididimul i se va notifica c acesta este moale
i uor mai ferm. Se va examina spaiul dintre faa testiculului i
partea posterioar a epididimului. Se va nota fiecare nodul.
4. Se va identifica cordonul spermatic i se va constata c acesta este
neted, ferm i mobil. Se va consemna fiecare nodul.
5. Se va adresa medicului n ca cazul cnd se onstat orice nodul sau
modificri survenite (11).

Cancerele cutanate i melanomul malign
n unele ri vestice melanomul malign prezint o rat crescut de
inciden mai ales la sexul feminin. n ultimii ani s-au nmulit
cunotinele despre aspectele melanoamelor precoce i ale leziunilor
precursoare ce pot fi folosite n depistarea precoce.
Dei nu sunt dovezi derivate din studii randomizate privind detecia
precoce a melanomului, aceasta ar putea prezentaun impact favorabil
asupra mortalitii prin aceast neoplazie foarte virulent pentru care nu
exist tratamente eficace n dtadiul metastatic!
Biologia melanomului malign determin existena unei perioade lungi
preclinice (n special n melanoamele superficiale, ce reprezint 70% din
totalitatea melanoamelor cutanate maligne) i modificri ce pot fi uor
recunoscute clinic de ctre un clinician antrenat. Aceste caracteristici, ca
i prognosticul bun dup excizia chirurgical, sunt argumente puternice
n favoarea aciunii de depistare precoce n melanoamele maligne. n
prezena leziunilor cutanate, prezentarea la medicul avizat este suficient
pentru depistarea leziunilor. Pentru alte cancere cutanate, experii nu au
czut de acord asupra unui ghid de recomandri de screening.
Recomandrile ACS includ o examinare a tegumentelor la fiecare 3 ani,
iar la persoanele cu risc (persoanele cu risc familial sau care au prezentat
leziuni precanceroase sau cancere cutanate n antecedente, expuneri
crescute la razele solare) mai frecvent. Pn n prezent un singur studiu
clinic a evideniat valoare autoexaminrii ca metod de screening n
cancerele cutanate. Elementele eseniale ale screenig-uluidiagnosticului
dmelanomului malign sunt incluse n regula ABCDE:
A - asimmetry - leziune asimetric
B - border - margini neregulate
C - color - culoare neomogen, brun-maronie nchis, cu zone
depigmentate, formnd cruste, sngernd
D - dimension - diametru > 6 mm
E - elevation, enlargement - supradenivelare > 1 mm, cretere recent
> 1 cm


Concluzii
- Screning-ul ofer cel mai mare potenial de reducere a
deceselor prin cancerele de: sn, col uterin, colon i rect.
Sunt n curs studii care urmresc beneficiile screeninului la
reducerea mortalitii prin cancere precum: prostat, plmn
i cancere ovariene.
- Depistarea precoce nu poate fi aplicat tuturor subiecilor
indiferent de cancer i vrst. Aceasta ar trebui precedat de
un studiu de morbiditate n funcie de vrst i sex pentru a
permite un randament mai crescut.
- ntr-o campanie de depistare a unui cancer este util a se
defini populaiile cu risc crescut, vrstele cele mai expuse,
localizrile tumorale cele mai frecvente i cancerele cele
mai accesibile la examenele de depistare simple i puin
costisitoare.
- Screeningul eficace i depistarea precoce include: examen
clinic cu inspecia (piele, cancer de col uterin,
cancerele orale), citologie ( cancer de col uterin),
mamografia (cancerul mamar) i testul de depistare a
hemoragiilor oculte n materiile fecale, sigmoidoscopia i
colonoscopia ( cancerul colorectal). Screeningul pentru
cancerul de prostat prin msurarea anigenului specific
prostatic (PSA) a fost larg adoptat dei impactul acestuia
asupra supravieuirii generale rmne incert. Nu a fost nc
identificat o metod eficace de screening n cancerul
bronho-pulmonar.
- Eforturile trebuie dirijate spre cancerele pentru care exist i
mijloacele terapeutice mai eficace i o cretere a
supravieuirii. Este necesar ca aciunile de depistare i de
prevenie s implice medicul de medicin general. Acesta
poate face educaie i realiza acte de detecie i de prevenie
adaptat situaiei pacienilor si.





CURS IV.


8. DIAGNOSTICUL, STADILIZAREA, MARKERII TUMORALI
N BOALA MALIGN


Diagnosticul de malignitate

Diagnosticul reprezint procesul prin care se urmrete stabilirea
certitudinii prezenei bolii. Diagnosticul reprezint elementul de baz
deoarece permite tratamentul i evaluarea prognostic a pacienilor.
Diagnosticul de cancer este condiionat att de comportamentul
bolnavului ct i de gradul de instrucie al medicului. Pe de o parte,
pacientul care trebuie s fie contient c prezena unor simptome de
alarm (ex. tulburri funcionale, sngerri, adenopatii), nu trebuesc
ignorate, i investigaiile utile unui diagnostic precoce amnate, iar
medicul trebuie s aib cunotine suficiente pentru a suspiciona existena
unui proces malign i a declana procedurile diagnostice.
Din acest motiv, diagnosticul prompt de cancer este n relaie direct cu
nivelul educativ al pacienilor i cu cel de instrucie profesional a
medicilor.
Medicul care consult un pacient potenial cu cancer poart
responsabilitatea de a facilita un diagnostic prompt, astfel nct pacientul
s prezinte ansele cele mai mari de vindecare (1,2).

Principiile diagnosticului n cancer

n oncologie, diagnosticul trebuie s ndeplineasc urmtoarele
condiii eseniale:
- certitudinea diagnosticului de cancer;
- precocitatea diagnosticului;
- formularea complet a diagnosticului.

Certitudinea diagnosticului de cancer
Diagnosticul trebuie s identifice prezena cancerului, n
majoritatea cazurilor prin examinarea patologic sau examinare
citologic.
Diagnosticul definitiv de tumor malign sau benign va depinde
de examenul patologic al unui specimen de esut ( tumor, adenopatie,
metastaz).
Echipa de tratament va depinde de confirmarea prezenei cancerului,
tipului de cancer i al altor trsturi ale cancerului.
Diagnosticul de cancer este sugerat de datele anamnestice (antecedente,
istoricul ce include date despre debut i evoluie), este susinut de
mijloacele de explorare imagistic ( ex. ecografic, computer tomografic,
rezonan magnetic nuclear i de examenul histopatologic.
Tratamentele oncologice specifice (chimioterapia, radioterapia) sunt
tratamente agresive nsoite de numeroase efecte secundare de ordin
funcional, estetic i psihologic. Administrarea unor secvene terapeutice
unor pacieni care nu exist confirmarea histologic a bolii maligne i
care n realitate prezint o alt entitate implic consecine severe de ordin
medical i juridic. Din contra, la pacienii diagnosticai cu leziuni
benigne, care n realitate sunt cancere i nu au efectuat tratamentul
specific, boala va continua s evolueze pn la stadiile tardive.
Excepiile de la aceast regul sunt unele cancere cu localizri dificil de
abordat bioptic sau n stadiile avansate ce impun nceperea unui
tratament. n aceste situaii se impune practicarea cel puin a unui
examen citologic obinut prin puncie aspirativ cu ac subire.
Dac citologia indic prezena unor celule cu caractere certe de
malignitate asociate cu elementele furnizate de datele examenului clinic
i paraclinic sugestive pentru un cancer, se poate decnde tratamentul
antineoplazic.
Precocitatea diagnosticului
Medicul poate influena prognosticul prin rapiditatea cu care stabilete
diagnosticul n momentul n care pacientul se prezint cu primele
simptome. Importana diagnosticului precoce nu este proprie numai
cancerelor ci si altor boli. Conceptul de " precocitate" diagnostic se
datoreaz evoluiei aparent stadiale a cancerelor i a notiunii c
majoritatea neoplaziilor prezint n cursul evolutiei o faza localizat,
suficient de lung pentru a permite un diagnostic si un tratament
precoce, cu obtinerea de rezultate mai bune.
Astfel, ansele de vindecare, de exemplu, ntr-un cancer de col uterin
tratat in stadiul I sunt de 80-90% n timp ce n stadiul IV A (extensie la
vezica si rect ) supravietuirea este de 10-15%.
Acest concept implic precocitatea diagnosticului ca factor principal ce
conditioneaz rezultatele terapeutice si sansele de vindecare. In clinc,
diagnosticul precoce semnific stabilirea certitudinii diagnosticului de
cancer n stadiile curabile ale acestuia.

Diagnosticul oncologic complet

In oncologie, nu este suficient s se stabileasc numai certitudinea
prezenei bolii pentru luarea unei decizii terapeutic corecte. Sunt necesare
mai multe informatii asupra extinderii si agresivitatii tumorii.
Diagnosticul de stabilire a extensiei bolii (stadializare) este o etapa
obligatorie si trebuie precizat n cadrul fiecarei investigatii. Sunt
necesare: precizarea tipului histologic si alti factori morfopatologici cu
valoare prognostica precum: starea ganglionilor limfatici regionali si
juxtaregionali, invazia intravasculara, gradul de invazie in profunzime
(melanom malign, tub digestiv, vezica urinara), gradul de diferentiere
tumoral (G ) sau alti markeri tumorali cu valoare prognostica i in
supravegherea recidivei tumorale.
Diagnostic clinic
Un simptom este ceea ce este raportat sau ceea ce pacientul simte. Un
semn este ceea ce poate fi observat, msurat sau demonstrate de o alt
persoan. Simptomele pot rezulta ca urmare a dou efecte ale cancerului-
mai nti, efectele locale ale cancerului nsui, i, a doua, efecte generale
ale cancerului care afecteaz corpul n totalitate ( simptome
sistemice)(1,2).
O tumor malign se poate manifesta prin semene de suspiciune care pot
fi directe sau indirecte.

Simptomele cancerului: locale i generale
Semne de debut- uzual, efectele locale ale tumorii sunt primele.
Efectele principale locale pot include unul din urmtoarele simptome: o
tumor, o ulceraie care nu se vindec, o tuse persistent posibil cu struri
sancvinolente, o durere local persistent, o sngerare anormal de la
nivel gastric, intestinal, vezic urinar, vagin sau de oriunde; perturbarea
funcei unui organ sau esut precum: semne de ocluzie intestinal,
dificultate respiratorie ( dispnee) dificultatea de a nghii ( disfonia) sau
modificarea caracterului vocii ( disfonia) persistent.
A. Simptomele directe de suspiciune
Semnele directe sunt expresia unei creteri tumorale anormale care
poate fi tumora primar, adenopatia regional sau metastazarea
Semnele directe sunt i cele mai sugestive fiind expresia prezenei
tumorii. Adenopatia regional tumoral reprezint cel mai frecvent semn
direct ntlnirt la 60-70% din pacienii cu cancer, reprezentnd motivul
principal de prezentare la medic. De exemplu, cancerele sferei ORL, sau
cancerul mamar sunt frecvent depistate prin aceste adenopatii periferice.
Masa tumoral poate corespunde tumorii primare, adenopatiilor regionale
sau metastazelor i poate fi depistat ntmpltor sau n contextul altor
afeciuni (traumatisme minore, durere nespecific.
Adenopatiile tumorale sunt cele mai frecvente semne directe la 60-
70% din pacieni. Circumstanele cele mai frecvente ale adenopatiilor
periferice sunt: limfoamele maligne, cancerele ORL, cancere mamare,
bronho-pulmonare, melanoame i cancerele digestive.
Palparea tumorii primare este o circumstan relativ rar, cu
excepia tumorilor n stadiile avansate sau a organelor accesibile: sn,
testicul, sarcoamele de pri moi ale trunchiului sau extremitilor, sistem
osos, tegumente i mucoase.
Leziunile tumorale cutanate de mici dimensiuni, ce cresc rapid n
dimensiuni, i schimb culoarea sau ulcereaz, fr tendin de
vindecare, sunt accesibile inspeciei i se pot identifica relativ uor. Un
semn important care trebuie bine cunoscut de ctre medici dar i de
pacieni este caracterul indolor al leziunilor canceroase n stadiile iniiale
(tumora primar i adenopatii indiferent de sediu), fiind una din cauzele
principale de ntrziere a diagnosticului. ntrzierea prezentrii la medic
poate avea cauze multiple ntre care: aspectul anodin al semnelor clinice
(caracterul indolor al leziunilor) precum i frica pacienilor de a fi
diagnosticai cu cancer.
Principalele efecte locale includ una din urmtoarele: o tumefacie (
tumor), localizat n orice segment; o ulceraie care nu se vindec, o
tuse persistent, durerea local persistent, sngerri anormale din:
stomac, intestin, vezic urinar, vagin sau de oriunde sau modificri
funcionale ale organelor i esuturilor afectate (2,3).
B. Semnelocale indirecte
Semnele indirete ale unui cancer sunt mai frecvente dect cele
directe i au un caracter funcional, nelinitesc pacientul i l determin s
se prezinte la consultaie. Se pot manifesta prin: scurgeri anormale
(seroase, hemoragice, purulente) la nivelul mamelonului, vaginului,
foselor nazale, semne de compresiune diverse ( la nivel mediastinal,
sindrom de compresiune de cav inferioar, limedem de membre, semne
de compresiune intracranian), neurologice ( sindroame de compresiune
de nervi cranieni, pralizii, nevralgii rebele, tulburri sfincteriene).
Semnele indirecte mai frecvente sunt:
a) secreii anormale cu aspect seros, hemoragic, purulent la
nivelul vaginului, rectului, foselor nazale, cavitii bucale. Scurgerile
hemoragice sunt cele ce sunt patognomonice (metroragii dup
menopauz n cancerul de corp uterin).
b) semne de compresiune sunt diverse: mediastinale
(sindromul de compresiune de cav superioar: edem n pelerin,
turgescena jugularelor, ectazii cutanate venoase) i neurologice etc.
c) la nivel abdominal, tulburri de tranzit, icter mecanic,
disfagie, dispnee, sindroame hemoroidale, polakiurie, nicturie.
d) la nivel cranian sindroame de hipertensiune
intracranian.
e) semne neurologice: nevralgii, pareze, tulburri
sfincteriene, dureri de tip sciatic asociate cu edemul unui membru
inferior i tulburri urinare (3).

Simptome sistemice

Efectele generale principale notate de pacientul cu cancer sunt: astenia,
senzaia general de ru, oboseala sau pierderea de energie, anorexia i
piederea general.
Pierdere ponderal este prezent la circa 2/3 din pacienii cu cancer i n
multe cazuri este primul simptom care determin prezentarea la medic. O
pierdere involuntar mai mare de 5% din greutatea iniial n decurs de 6
luni este adesea un indicator prognostic pentru cancer.
Pierderea ponderal este frecvent asociat cu anorexia ( senzaia de
saietate prematur sau absena interesului pentru mncare. Cancerele
precum cele: pancreatice, esofagiene, bronho-pulmonare asociaz
frecvent sindromul de anorexie caexie.
Alte simptome sistemice pot fi: febra prelungit, transpiraii
profuze, anorexie, prurit, sunt determinate de substanele biologic active
eliberate de tumor. n limfoamele maligne, aa numitele simptome B
sunt: febra, transpiraiile nocturne, scderea ponderal i pruritul sunt
expresia unei boli maligne agresive.
Orice suspiciune de malignitate trebuie s declaneze investigaii
diagnostice centrate pe simptom ( ex. durerile osoase ntr-un cancer
mamar vor indica sugera efectuarea scintigrafiei osoase). mijloacelor de
diagnostic. Examenul direct al leziunii urmat de examenul microscopic
este esenial pentru diagnosticul de certitudine.
Procedurile diagnostice folosesc mijloacele paraclinice invazive i
neinvazive.
American Cancer Society a completat o list de 7 simptome
precoce cu care medicul de familie trebuie s fie familiarizat.
Cele 7 simptome de alarm sunt:
1) modificri ale tranzitului intestinal obinuit, tulburri
funcionale digestive sau urinare;
2) modificarea aparent a unei leziuni cutanate
congenitale (nev pigmentar sau aluni);
3) o plag care nu se vindec, o tumefacie care nu
dispare;
4) hemoragii digestive, urinare, hemoptizii sau metroragii
(orice pierdere de snge neobinuit);
5) un nodul palpabil sau o induraie n sn sau oriunde
altundeva;
6) tulburri permanente de deglutiie;
persistena disfoniei sau tusei iritative
Examen fizic general
Trebuie executat complet, sistematic i metodic.
Iniial se consemneaz nlimea, greutatea, suprafaa corporal
(pentru calcularea dozei de chimioterapice). La nceputul examenului se
precizeaz statusul ponderal (starea general a pacientului) apreciat fie pe
scala Karnofsky, fie pe cea OMS (tabel 1)(4).

Indicele Karnofsky
ECOG/OMS/Zu
brod

100 = normal; fr simptome, fr semne de boal 0 = activitate normal,
capabil de
90 = capabil de activitate normal dar cu semne minore performante fizice similare
perioadei
de boal dinainte de mbolnvire, fr restricii.
80 = activitate normal cu efort; unele
semne de boal prezente
70 = capabil s se ngrijeasc singur, 1 = simptome uoare
incapabil de activitate normal sau de munc activ activitatea fizic
restricionat la
cea sedentar: casnic, de birou
(capabil s triasc cu
semne
tolerabile de boal)

60 = ambulator; reclam asisten ocazional 2=activitate de
autongrijire posibil,
n activitile zilnice i n ngrijirea proprie < 50% din timp n pat

50 = necesit frecvent asisten medical

40 = invalid; necesit ngrijire special i asisten 3 = simptome severe, >
50%
permanent din timp n pat sau
fotoliu, incapabil
de activitate fizic
30 = invalidare sever; este indicat spitalizarea, totui
moartea nu este iminent
20 = foarte bolnav; spitalizarea 4 = simptome extrem de
severe,
i tratament de susinere activ necesar nu se poate ngriji,
100% din timp n pat
10 = muribund (proces fatal cu evoluie rapid)
0 = moarte 5= decedat
Tabel 1.8. Indicii de performan conform scalelor Karnofsky i
OMS//Zubrod/ECOG.









Sindroame paraneoplazice

Sindroamele paraneoplazice (syn = acelai, dromos = cale, para =
alturi) sunt un grup heterogen de semne i simptome asociate cu
evoluia bolii maligne care nu sunt datorate efectelor fizice directe ale
tumorii primare, adenopatiilor sau metastazelor. Sunt semne i simptome
care nu reprezint efectul direct al tumorii primare, adenopatiilor sau
metastazelor.
n ciuda raritii relative, recunoaterea SP este important
deoarece:
a) pot reprezenta manifestrile precoce a unui neoplasm ocult,
recunoaterea SP permite diagnosticul ntr-un stadiu iniial (SP nu
sunt dependente de stadiul evolutiv al bolii);
b) pot mima boala metastatic i descurajeaz astfel aplicarea
unui tratament curativ pentru un cancer localizat;
c) complicaiile unui cancer pot fi confundate cu un SP
(metastaze, infecii) contribuind la ntrzierea tratamentului;
d) pot fi utilizai ca markeri tumorali pentru a urmri evoluia
sub tratament sau pentru a detecta o recidiv;
e) uneori, pot reprezenta o problem clinic semnificativ, care
poate deveni uneori chiar letal.
SP pot evolua paralel cu boala neoplazic i tratamentul eficace al
malignitii poate conduce la dispariia acestor sindroame. Totui, multe
sindroame paraneoplazice, n special, cele cu etiologie imun sau
neurologic nu se rezolv predictibil dup tratamentul neoplaziei (1).

Etiologia i patogeneza sindroamelor paraneoplazice

Sindroamele paraneoplazice pot avea urmtoarele mecanisme:
1. tumora pune n libertate proteine active biologic sau
polipeptide, precursori hormonali, factori de cretere, citokine,
prostaglandine, proteine fetale (ACE, AFP) sau imunoglobuline i
enzime produse i eliberate de tumor;
2. fenomene autoimune sau producerea de complexe imune i
supresie imunologic;
3. producia de receptori ectopici sau sinteza de hormoni biologic
inactivi;
4. realizarea unor contacte interzise prin ruperea unor structuri
sau bariere anatomice, permind reacii antigenice neadecvate;
5. cauze necunoscute.

Importana i frecvena sindroamelor paraneoplazice

Sindroamele paraneoplazice trebuie s beneficieze de un diagnostic
adecvat. Dac cauza SP este necunoscut, acestea trebuie s fac obiectul
unui diagnostic de excludere. n general, SP trebuie difereniate de:
- prezena unei invazii directe de ctre tumora primar sau a
metastazelor sale;
- distrucia determinat de tumor sau produsele sale;
- anomalii vasculare;
- infecii;
- anomalii hidroelectrolitice intercurente;
- toxicitatea terapiei anticanceroase, inclusiv radio- i
chimioterapia.

Manifestrile sindroamelor paraneoplazice

SP cele mai frecvente i de importan clinic sunt prezentate n
funcie de sistemele afectate:

I. Manifestrile enocrine i metabolice ale cancerelor

Cancerele pot determina sindroame endocrine sau sindroame
asociate eliberrii de hormoni ectopiciprin sinteza producia de
citokine, proteine, hormoni sau precursori hormonali eliberai de tumor.
Rareori, cancerele pot metaboliza steroizii n forme biologice active care
determin SP. n general, tratamentul neoplaziei existente pot detrmina
rezoluia SP. (tabel 1). Manifestarea determinate de hipersecreia
hormonal a anumitor cancere ale glandelor endocrine (precum
hipoglicemie, n cursul insulinoamelor) trebuie excluse conform
definiiei SP.
Studiile experimentale pe culturile celulare au pus n eviden
secreia in vitro a mai multor hormoni de ctre celulele tumorale. Aceste
observaii susin ipoteza unei diferenieri celulare ale clonei tumorale
maligne.
Tabel 2.8. Sindroamele endocrine i metabolice paraneoplazice mai frecvente

Sindrom Secreia hormonal Neoplazii
(frecven)
Sindromul Schwartz Bartter ADH Cancere
bronho-pulmonar: 70%
(carcinom cu
celule mici)

Sindrom Cushing ACTH Cancere
bronho-pulmonar: 50%
(evoluie rapid, melanodermie) (carcinoame
cu celule mici)


Hipoglicemie Insulin-like = Tumori
mezenchimatoase: 40-60%
NSILA - intra-
abdominale (65%)
- intra-
toracice (35%)

Pubertate precoce HCG Hepatoblastom
(numai la biei)

Ginecomastie HCG i/sau Cancere
bronho-pulmonare
(moderat uni- sau bilateral) HCS

Galactoree Prolactin Cancere
bronho-pulmonare
(rar paraneoplazic) Carcinom renal
HCS: hormon somatotrofinic corionic, NSILA: non supressive insuline like
activity; HCG: hormon gonatrotrofinic corionic.

II. Sindroame paraneoplazice neurologice

SP neurologice sunt numeroase, variate i se ntlnesc cu o
frecven de 4-14% din cancere. Pot afecta toate structurile nervoase
periferice sau centrale.
Fiziopatologia acestora nu este deplin cunoscut, fiind discutate
mecanisme autoimune i/sau infecii virale. Caracterul paraneoplazic al
manifestrilor neurologice n sensul strict al definiiei este adesea
discutabil.
Manifestrile neorologice se pot mpri n:
- Neuropatii senzitive subacute i encefalomieloneurite, mai frecvent asociate cu
cancerele bronho-pulmonare microcelulare ( SCLC), poate afecta sedii
multiple n interiorul sistemului nervos central i periferic.
- Encefalita limbic- perturbri de memorie, agitaie i convulsii ( diagnostic
diferenial cu encefalita herpetic), majoritatea cazurilr sunt asociate cu SCLC.
- Neuropatia autonom- tulburri urinare, intestinale, vezicale i hipotensiune
postural.
- Degenerararea cerebeloas progresiv- dificultate progresiv la mers,
diplopie i vertije.
- Pierederea de vedere paraneoplazic- perturbri retineiene cu hiperpigmentare
retinianasociat cu melanoame sau adenocarcinoame de intestin subire.
- Opistotonus-mioclonus perturbare de motilitate ocular i mioclonus focal
descris iniial la copii cu neuroblastom.
- Tulburri de neuron motor periferic paraneoplazice ( n limfoamele maligne
hodgkiniene i non hodgkiniene.
- Neuropatii sensomotorii periferice, cu piederea sensibilitii distale progresiv
la nivelul membrelor inferioare ( SCLC, prostat, endometru, limfoame i
carcinom renal)
- Dezordini ale joncimunii neuro-musculare- sindromul miastenic Lambert
Eaton, frecvent n SCLC.
- Sindroame paraneoplazice asociate cu rigiditate muscular- neuromiotonia
paraneoplazic, sindrom de contracurii spontane i continuui cu origine
periferic.
- Sindroame dermatomiozitice- asociat cu cancere mamare la femei, cu cancere
bronho-pulmonare i gastro-intestinale la brbai.
- Tulburri de micare sindroame predominent hiperkinetice, chorea ( SCLC,
LLC, carcinom renal i limfom Hodgkin).

III. Sindroamele paraneoplazice dermatologice

Au fost descrise numeroase asemenea SP dermatologice asociate
neoplaziilor. Acestea sunt cele mai autentice SP. Apariia lor este precoce
permind descoperirea neoplaziei ntr-un stadiu precoce, limitat de
boal.
Biopsia cutanat este util pentru a exclude prezena unei infiltraii
tumorale sau a unei etiologii nemaligne. Evoluia este paralel cu aceea a
neoplaziei, diminund odat cu tratamentul curativ al procesului tumoral
i reaprnd n caz de recidiv sau metastaz.
Caracterul paraneoplazic al unor dermatoze ca lupusul,
sclerodermia i anumite boli buloase este discutabil. n tabelul 3 sunt
prezentate cele mai frecvente sindroame paraneoplazice.
Tabel 3.8. Sindroame dermatologice frecvent paraneoplazice
Boala Neoplasme asociate
Comentarii
Acanthosis nigricans Cancere gastrice (60%) hiperkeratoz i pete
Carcinoame gastro-intestinale hiperpigmentare n
axile,
pliuri
Sindromul Bazex Carcinoame scuamoase leziuni papulo-
pruriginoase
ale sferei O.R.L. predominant pe
palme i plante

Dermatomiozita Carcinoame gastro-intestinale papule Gottron,
rash-uri heliotrope
i alte carcinoame i miopatie proximal

Erythema gyratum Carcinoame mamare pete eritematoase
sub forma unor
repens Carcinoame bronho-pulmonare semine de lemn

Amiloidoza cutanat Mielom multiplu purpura periorbital,
noduli albicioi
subcutanai

Hipertrichosis Carcinoame pulmonare i peri lungi, albi,
crescui n urechi i pe
lanuginosa de colon fa
dobndit

Melanoza generalizat Limfoame, hepatoame pete pigmentare
cenuii
Metastaze hepatice de melanom

Semnul Leser-Trlat Limfoame, cancere gastro-intestinal debutul rapid al unui
numr mare de
veruci seboreice
Sindrom Torre Cancere viscerale excepional; tumori
multiple
sebacee benigne sau
maligne
Sindromul Sweet Hemopatii maligne (85%) papule roii,
dureroase pe fa, membre
Mielom multiplu IgA secretant gt, asociate cu
febr

Sindromul Trousseau Cancer pancreatic i pulmonar tromboflebit
migratorie i vasculit

Sindromul Weber-Christian Adenocarcinom pancreatic noduli subcutanai
pe faa de extensie a
membrelor,
evolund spre ramolisment
sau fistulizare
Sindromul unghiilor galbene Cancere bronho-pulmonare coloraie galben a
unghiilor, limfedem
al membrelor
inferioare i leziuni
pulmonare
Pemfigus paraneoplazic Limfoame vezicule dureroase
ale mucoaselor

Vasculite (leucocitoclastice) Leucemia hairy cell, papule/noduli
eritematoi n esutul
Carcinoame adipos


IV. Sindroamele paraneoplazice cardiovasculare

Sunt reprezentate n special de tromboflebitele paraneoplazice i
sindroamele carcinoide n general foarte rare, dar ntotdeauna
paraneoplazice.
Ansamblul acestor simptome sunt prezentate n tabelul urmtor:

Tabel 4.8. Sindroame paraneoplazice cardiovasculare

Sindrom Neoplasme mai frecvente
Comentarii

Tromboflebite Cancer bronhopulmonar (26%)
multiple i

recidivante
Cancer pancreatic (17%)

Sindr. carcinoid Tumora carcinoid digestiv (95%)
(intestin subire) atingere
cardiac

Sindrom Raynaud
Endocardita marastic sau
endocardita trombozant Adenocarcinom bronhopulmonar atingere
cardiac
nebacterian
preferenial a inimii
stngi
Cancer gastric
Cancer pancreatic

Hipotensiune Carcinoame intatoracice rare
ortostatic

Hipertensiune Cancer pulmonar HTA +
hipokaliemie
Cancer renal
producie de renin
Tumora Wilms regresie
dup cura neoplaziei

A. Sindromul carcinoid
Sindromul carcinoid asociat neoplaziilor, descris iniial de Bjorck i
Thorson n 1952, este datorat hipersecreiei de serotonin i/sau a
metaboliilor si.
Survine n 95% din cazuri n cursul unei tumori carcinoide
digestive (n special de intestin subire), mai ales n stadiul metastazelor
hepatice.
Rareori apare n cursul altor tumori carcinoide (pulmon, stomac) i
n cursul carcinoidului tiroidian medular, al anumitor teratoame ovariene
i a cancerului pulmonar cu celule mici.
Se pare c numai carcinoidele bronice i ovariene determin un
sindrom carcinoid n absena metastazelor.
Tabloul clinic asociaz fenomene diverse precum: rash-ul cutanat
(bufeuri vasomotorii, paroxistice ale feei i gtului) i diareea sunt cele
mai frecvente.
Diareea este cronic i de tip motor, imperioas i independent de
bufeuri.
Atingerea cardiac este tardiv: insuficien cardiac valvular
(tricuspidian, inima stng). Alte simptome mai rare sunt: eritemul
cronic, telangiectazia feei, bronhospasm, tulburri psihice, foarte rar
manifestri articulare.
Diagnosticul este confirmat de prezena nivelelor serice crescute de
acid hidroxi-5 indol acetic urinar, metabolitul principal al serotoninei.
Prognosticul depinde de evoluia tumorii primare i de atingerea
cardiac (mortalitate 50% la 3 ani). Evoluia este lent: supravieuirea la
5 ani de 80% i de 36% la 15 ani.

B. Tromboflebitele paraneoplazice (TP)
Reprezint una dintre manifestrile foarte sugestive n anumite
circumstane pentru un cancer. Pot fi superficiale i profunde, survenind
dup vrstele de 50 de ani, fr cauze favorizante cunoscute.
Pentru a evoca un mecanism paraneoplazic ntr-o tromboflebit
trebuie eliminat un mecanism tumoral direct (compresie extrinsec,
invazie venoas) i alte circumstane precum radioterapia. TP preced
descoperirea unui cancer n 50% din cazuri. Originea cea mai frecvent
este neoplasmul bronhopulmonar (26%) sau pancreatic (17%).
Cauzele mai puin frecvente sunt: cancerele de colon, prostat, uter,
hemopatii maligne. Patogenia rmne incert. Diagnosticul diferenial
trebuie s elimine un sindrom de coagulare intravascular diseminat,
frecvent n patologia neoplazic.
Tratamentul face apel la anticoagulante, dar eficacitatea acestora
este inconstant.
Tratamentul neoplaziei determin prevenirea eventualelor recidive.

Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare

Interesul pentru sindroamele paraneoplazice osteo-articulare
(reumatologice) const n faptul c, survenind precoce, pot releva
tumora.
Cele mai importante SP reumatologice sunt osteoartropatia
hipertrofic pneumic Pierre-Marie Bamberger i hipercalcemia
paraneoplazic.
Alte sindroame mai rare sunt mult mai puin frecvente. Acestea
sunt prezentate n tabelul 5.

Tabel 5.8. Sindroamele paraneoplazice osteo-articulare

Sindrom Neoplasme mai frecvente
Comentarii

Osteoartropatia Cancer bronhopulmonar Periostoza
radiologic este
hipertrofic pneumic indispensabil
diagnosticului
(Pierre-Marie Bamberger)

Hipercalcemia Cancer bronho-pulmonar Diagnostic
diferenial:
umoral Cancere ale sferei ORL -metastaze osoase
-adenom
paratiroidian
Algodistrofia Cancer bronhopulmonar Rezisten la
tratamentele uzuale

Cancere ORL

Fasciita palmar Ovare Inflamaia
minilor,
Pancreas retracia
flexorilor palmari
Colon

Sindromul
Weber-Christian Pancreas Artrit, noduli
subcutanai, febr,
Artropatia amiloid Mielom osteomalacie
vitamino-rezistent

Osteomalacia Prostata Hipofosforemie
hipofosforemic Tumori mezenchimatoase maligne
Osteoartropatia hipertrofic pneumic Pierre-Marie Bamberger

Osteoartropatia hipertrofic pneumic (OHP) este frecvent i
caracteristic, afectnd sexul masculin (85%), dup vrstele de 40 de ani
(75%). Caracterul paraneoplazic este unanim recunoscut. Se asociaz n
80% din cazuri cu un cancer bronho-pulmonar primitiv, cel mai frecvent
epidermoid.
n forma sa clinic complet, OHP asociaz: sindromul articular, un
sindrom morfologic disacromelic, tulburri vasomotorii i periostoz
radiologic.
Manifestrile articulare sunt polimorfe: artralgii simple (cu aspect
inflamator), artrite subacute i cronice (simuleaz o poliartrit
reumatoid).
Hipocratismul digital uneori absent la debut, este constant dup o
perioad de evoluie. Minile i picioarele sunt hipertrofiate,
pseudoacromegaloide.
Tulburrile vasomotorii i o hiperplazie cutanat sunt frecvente.
Periostoza se poate evidenia radiologic i prezena sa este socotit
ca indispensabil pentru diagnostic, pentru cei mai muli autori (aspect
radiografic de manon fin osos la nivelul corticalei de care rmne
separat printr-un lizereu clar).
Aceste modificri radiologice nu sunt ntotdeauna evidente.
Dup eradicarea neoplaziei, simptomele articulare dispar rapid, n
timp ce hipocratismul digital persist mai mult timp.
Diagnosticul diferenial se face cu: hipocratismul digital simplu
(fr artralgii i periostoz) secundar unor afeciuni benigne
bronhopulmonare cronice, cardiopatii cianogene, reumatism inflamator
cronic.

V. Sindroamele paraneoplazice hematologice- manifestrile
hematologiice ale cancerelor

SP hematologice survin n cursul patologiei neoplazice i sunt mai
curnd datorate efectului direct al tumorii i al metastazelor, infeciei, sau
toxicitii medicamentoase, dect unui adevrat sindrom paraneoplazic.
O condiie important pentru diagnosticul unui SP hematologic este
excluderea unei alte cauze dect aceea cu caracter cert paraneoplazic.
Evoluia SP hematologice este paralel cu aceea a neoplaziei.
Cele mai caracteristice SP hematologice sunt: anemia hemolitic
autoimun (AHAI), hipereozinofilia, coagularea intravascular
diseminat (CID), poliglobulia paraneoplazic i trombocitozele.
Ansamblul acestor sindroame este prezentat n tabelul 6.7.




Tabel 6.8. Sindroamele paraneoplazice hematologice
Sindroame Neoplazii mai
frecvente

A. Anomalii de linie roie

Anemii
Anemii hemolitice autoimun (AHAI) Limfoproliferri B
Eritroblastopenie Timom 50%
Anemie hemolitic microangiopatic Adenocarcinoame (gastric
55%)
Poliglobulie Hemangioblastom
cerebelos
Hemangiocarcinom
Carcinom primitiv renal


B. Anomalii de line alb

Hiperleucocitoza Cancere de stomac, plmn
Pancreas, sn, melanom
Limfom Hodgkin i non
Hodgkin
Neutropenie Plmn
Hipereozinofilie Adenocarcinoame
Hemopatii
C. Anomalii de hemostaz

Trombocitemie Carcinoame
Leucemii
Limfoame
Trombocitopenie Limfoame maligne
nonhodgkiniene
Plmn, sn, rect, testicul
Anomalii de coagulare Bronhopulmonar 26%
Pancreas 17%
Coagulare intravascular Leucemia acut
(promielocitar)
diseminat (CIVD) Prostat, pancreas, pulmon
Anticoagulante circulante Hemopatii, uneori tumori
solide


Biomarkerii tumorali

Managementul optim a pacienilor cu diferite tipuri de neoplazii
reclam utilizarea biomarkerilor tumorali.
Markerii tumorali, numii i markerii cancerului sau, n anumite
circumstane, antigene asociate cancerului sunt substane prezente sau
sintetizate de tumora nsi sau produs de gazda ca rspuns la tumor
care poate fi msurat n snge sau secreiii i utilizat pentru a diferenia
o tumor de esutul normal sau pentru a determina prezena tumorii.
Un biomarker reprezint o caracteristic care poate fi msurat
obiectiv i evaluat ca indicator a unui proces biologic normal, proces
patologic sau ca rspuns farmacologic la o intervenie terapeutic (11).
Termenul de marker tumoral descrie o varietate de molecule care ar
putea diferi de normal n celulele maligne, n esuturi sau fluide la
pacienii cu neoplazii.
Un marker tumoral este util clinic dac rezultaul su este util n a separa
populaiile mari heterogene n grupuri mai mici, omogene cu rezultate
mai precise i predictibile.
Dei se poate vorbi de o adevrat revouie a markerilor tumorali n
ultimile decade, n ciuda progreselor impresionante n biologia tumoral,
utilitatea clinic a markerilor este dezamgitoare .

Biomarkerii serici n tumorile solide
Termenul de marker tumoral a fost utilizat pentru prima dat de
Heberman n 1975 n cadrul conferenei NCI Advances in cancer
management, care a definit caracterele markerului tumoral ideal:
aplicare facil: dozaj simplu, reproductibilitate, cost redus
detectibilitate: existenaunei metode de dozaj care s
permit evidenierea unei diferene cantitative
semnificative ntre valorile subiecilor normali i ai celor
cu neoplazii
sensibilitate: permite recunoaterea tuturor pacienilor cu
neoplazii (exist un numr redus de fals negativi
specificitate: permite excluderea cazurilor negative i
indic localizarea primar (specificitate de organ)
existena unor corelaii cu masa de celule tumorale
pentru a permite msurarea eficienei terapiei,
monitorizarea bolii reziduale prin dozri repetate i
detecia precoce a recidivei sau metastazrii.
n practic se atrage atenia asupra lipsei reculului clinic al
markerilor tumorali i prezenei anumitor limite:
absena unei specificiti adevrate, fiind asociai frecvent i unor
patologii non-neoplazice
absena unui paralelism adevrat ntre valoarea seric i volumul
masei tumorale
n prezent nicio molecul nu posed caracteristicile unui marker
tumoral ideal (11).

Clasificarea markerilor tumorali

Markerii tumorali serici pot fi mprii n numeroase clase n funcie de
natura lor biochimic: antigene tumorale sau antigene carbohidrai ( CA),
enzime i formele lor iso-enzimatice, hormonii ( tabel 8.7.). Aceast list
nu poate fi exhaustiv pentru c actual sunt propui noi markeri.
Tabel 7.8. Clasificarea markerilor tumorali serici clasici
___________________________________________________________
1. Produii celulari specifici (proteine tisulare):
1. Proteine oncofetale:
- alfa fetoproteine (AFP): hepatom, teratom, adenocarcinom;
- antigenul carcinoembrionar (CEA) tumori germinale, embrionare,
adenocarcinoa-me mamare, digestive, plmn, ficat, vezic, genitale;
- proteina S-100 tumori melanice, salivare, histiocitoza X, condrom;
- Ag factor VIII hemangiom, sarcom Kaposi;
- Alfa-1-antitripsin, Beta-1-antitripsin hepatom;
- Gonadotrofina corionic (HCG) tumori trofoblastice, testicul.
2. Hormoni cu secreie normal non-ectopic:
- Tiroglobulina cancer tiroid, mielom, sn;
- Tirocalcitonina neoplaziile multiple endocrine;
- Mioglobuline sarcoame;
- SP
1
placenta;
- Transferina hepatom;
- Ag specific prostatic (PSA) cancer de prostat;
- Beta 2 microglobuline mielom, limfoame;
- Surfactant cancer bronioloalveolar.
3. Imunoglobulinele limfoame, mielom.
2. Enzime specifice de esut:
- Fosfataza acid prostatic;
- Neuronspecificenolaza (NSE) neuroblastom, cancer pulmonar cu celule mici,
melanom, hipernefrom;
- Izoenzima Reagan (fosfataza alcalin placentar PLAP) n cancer de sn, ovar,
testicul, seminom;
- Gamma-glutamil-transpeptidaza (GTP) n metastaze hepatice, obstrucii biliare.
3. Alte antigene neoplazice asociate tumorii (glicoproteine, markeri de grup sau a unor
tumori individualizate):
- CA 15-3 sn, plmn, ficat, ovar;
- CA 19-9 adenocarcinoame digestive;
- CA 72-4 (TAG-72) gastric, colon, plmn, sn, ovar, prostat;
- CA 125 ovar, sn, plmn, pancreas, ciroz, pancreatit;
- NKI/C3 sau MB-5 melanom.
4. Oncogene i produsul final:
4.1. Factori de cretere:
- Sis cu omologul lanului | PDGF (Platelet Derivated Growth Factor) n sarcomul
simian, leucemia mieloid cronic;
- int-2 cu EGF (Epidermal Growth factor) n tumori mamare la oarece.
4.2. Receptori celulari:
- erb-A cu receptor al hormonului tiroidian n eritroblastoza aviar, hepatom;
- erb-B cu receptor EGF n boli mieloproliferative;
- HER 1-2 cu receptori EGF n cancerul mamar;
- frs cu receptor CSF (Colony Stimulating Factor) n sarcoamele feline.
4.3. Proteinkinaze:
- src cu tirozinkinaza n sarcomul Rous;
- abl cu tirozinkinaza n limfom cu celule B, leucemie mieloid cronic;
- mos cu tirozinkinaze n sarcom murin Moloney.
4.4. GTP (guanozin-5-trifosfat) legat:
- H-ras cu treoninkinaza legat GTP n sarcoame umane, carcinoame, leucemii;
- K-ras, n limfoame, leucemii, carcinoame;
- N-ras, n neuroblastom.
______________________________________________________________________

Rolul markerilor tumorali serici

Succesul terapiei antitumorale depinde cel mai mult de
precocitatea diagnosticului. Prin urmare, este necesar dezvoltarea unor
metode fiabile i simple pentru a identifica tumorile n stadiile
incipiente. Aceast necesitate reprezint fundamentul cercetrii
markerilor tumorali biologici i msurarea acestora n fluidele
organismului uman.
Utilizarea markerilor n clinic are cteva aplicaii foarte
importante ( table 9.7.):
n diagnosticul precoce, screening
diagnosticul neoplazei (ex. CA125 n cancerull ovarian n
postmenopauz, HCG n boala trofoblastic)
supravegherea eficacitii terapeutice i monitorizarea
clinic
selectarea proceselor patologice cu risc nalt care produc
markeri tumorali tisulari, n stadiile precoce
prognosticul i predicia rspunsului la tratament
ca inte terapeutice, studiul sistematic al markerilor
tumorali a permis msurarea intelor terapeutice
intratumorale, o nou abordare a farmacologiei clinice
(tabel 9.7.).

Tabel 8.8. Principalii markeri utilizai n diferite localizri tumorale

Principalii markeri utilizai
Markerul Cancer Alte patologii/cancere Creteri nespecifice Timpul de
Normalizarea
tratamentul chirurg
CA 15-3 Mamar (monitorizare
postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)
Ovarian
Uterin
Pancreatic
Colo-rectal
Bronho-pulmonar
Ciroza hepatic
Hepatite
5-7 zile. Normaliz
CA 125 Ovar (monitorizarea
tratamentului, diagnostic
diferenial cu tumori
benigne sau maligne la
femeia n postmenopauz)
Mamar
Colo-rectal Pancreas
Bronho-pulmonar
Ciroza hepatic
Hepatite
Pancreatit
Endometrioz
Serozite
Perioada menstrual
Sarcin
5-10 zile. Normali
AFP (Alfa
fetoproteina)
Ovar
Testicul (prognostic,
supraveghere postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)
Hepatic (susinerea
diagnosticului, prognostic,
supraveghere postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)
Boli hepatice benigne 4-5 zile
HCG
(gonadotropina
corionic uman)
Ovar
Testicul (prognostic,
supraveghere postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)
Coriocarcinom (specificitate
100%)
1-2 zile
SCC-TA 4
(squamous cell
carcinoma - tumor
associated 4)
Col uterin Esofag
ORL
CBP anaplazic
Patologie benign
ginecologic
ORL

ACE (antigen
carcinoembrionar)
Colo-rectal (prognostic,
supraveghere postoperatorie,
monitorizare)
Tiroidian medular
Gastric
Ovar
Hepatic
Bronho-pulmonar
Mamar
Pancreas
Tabagism
Patologie benign:
respiratorie,
digestiv,
insuficien renal
Normalizare: 8-30
CA 19-9 Colo-rectal
Pancreas
Stomac
Mamar
Ovar
Pancreatit
Colecistit
Ciroz
2 zile. Normalizare
CA 50 Pancreas
Colo-rectal
Ovar
Bronho-pulmonar
Patologie benign:
ovarian,
respiratorie,
pancreatit

CA 72-4 Gastric Colon
Ovar

NSE (neuron
specific enolaza)
Bronho-pulmonar anaplazic
cu celule mici
Neuroblastom
Patologie benign
respiratorie
Feocromocitom

CZFRA 21-1
Citokeratina 19
Bronho-pulmonar:
epidermoid,
cu celule mari,
adenocarcinoame, anaplazic
cu celule mici
Insuficien renal
LDH Tumori germinale Rol numai progno
PSA (prostate
specific antigen =
kalicrein)
PSA total: < 4
ng/ml Raport
PSAL/PSAT <
10%
Prostat (screening,
prognostic, supraveghere
postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)
Mamar
Colo-rectal
Pancreas
Bronho-pulmonar
Permanent: prostatite,
adenoame
Tranzitor: dup tueul
rectal, dup maruri
prelungite, dup
ejaculare, dup
rezecie transuretral,
dup retenie acut de
urin
3 zile. Normalizare
FAP (fosfataza
acid prostatic)
Prostat Idem PSA
Tirocalcitonin Tiroidian medular Tumori endocrine
Feocromocitom
Hiperparatiroidie
Insuficien renal

Tiroglobulina Tiroidian difereniat
(supraveghere
postoperatorie,
monitorizarea tratamentului)
Patologie tiroidian
benign



Aplicaiile clinice ale markerilor tumorali

Depistare
Datorit specificitii i sensibilitii insuficiente, markerii tumorali nu
prezint, n prezent, acest rol. Cu toate acestea, exist dou excepii notabile:
tirocalcitonina, n cancerele tiroidiene medulare (forma familial) i dozarea PSA n
cadrul campaniilor de depistare ale cancerului de prostat pe categorii de vrst bine
selectate.

Diagnostic
Niciun marker tumoral nu poate fi utilizat, n prezent, n scop diagnostic,
datorit insuficienei specificitii. Totui, dozarea markerilor tumorali trebuie luat n
considerare atunci cnd se dorete orientarea diagnosticului.
Stadializare
Din acest punct de vedere, markerii reflect mai mult prezena bolii metastatice
dect extensia tumorii primare.
Prognostic
Pentru anumii markeri exist o relaie ntre numrul de celule tumorale
secretante i valoarea seric. Totui o relaie strict a nu a fost demonstrat datorit
dependenei de sinteza intratumoral i eliberarea prin excreie sau liz celular.
Evaluarea eficienei tratamentului
Acest domeniu reprezint, n majoritatea cazurilor, cea mai important
aplicaie clinic. n cazul radioterapiei sau chimioterapiei, persistena concentraiilor
plasmatice reflect rezistena rezistena tumorii la tratament.
Depistarea recidevelor
Adeseori, markerii reprezint primul semn al unei recidive tumorale,
devansnd diagnosticul clinic cu cteva luni. Totui, puine metode terapeutice iniiate
n faza preclinic i-au demonstrat utilitatea, n termenii supravieuirii.

n concluzie, cea mai mare utilitate a markerilor tumorali este reprezentat
de supravegherea postoperatorie i monitorizarea tratamentului la pacicenii cu
boal avansat. Totui, atunci cnd utilizm markerii tumori, trebuie amintite
anumite aspecte:
Cu excepia bolii trofoblastice (HCG), nici un marker nu este crescut n
ser la toi pacienii, chiar i n prezena bolii avansate. Prin urmare, n
anumite situaii trebuie utilizai i markeri de linia a II-a.
Decizia de modificare a terapiei nu va fi bazat numai pe modificarea
singular a valorii unui marker tumoral. Toate modificrile (cretere sau
scdere) markerilor tumorali trebuie confirmate printr-o nou
determinare.
Creteri tranzitorii ale concentraiilor pot fi observate dup
intreoducerea unei noi metode terapeutice. Amplificarea este datorat
apoptozei induse de terapie sau necrozei celulelor tumorale i NU sunt
datorate progresiei bolii.
Bolile benigne pot induce creteri ale valorilor markerilor tumorali.
Aceste creteri pot fi trectoare sau persistente, n funcie de anomalie.
Totui, amplificrile observate n cazul bolii benigne sunt, rareori, de
magnitudinea celor observate n contextul bolii maligne.
Impactul determinat de msurarea seriat a markerilor tumorali nu
prezint un rol clar n ceea ce privete rezultatul terapiei. Totui,
folosirea ACE n cadrul strategiei de urmrire a pacienilor care au
beneficiat de chirurgie curativ are, are un impact modest dar
semnificariv asupra supravieuirii pacienilor.
n final, este important de menionat faptul c muli dintre markerii
disponibi n prezent nu satisfac criteriile bazate pe dovezi ale utilitii
clinice. Printre acetia sunt inclui CA 19-9 n cancerul de pancreas,
SCC n carcinoamele scuamocelulare, NSE, cromogranina i
calcitonina n tumorile neuroendocrine i citokeratinele specifice n
diferite tipuri de carcinoame (11,14).

Idei-cheie
- n oncologie, diagnosticul trebuie s ndeplineasc condiii de:
precocitate, certitudine i s fie complet. Recunoaterea precoce
se refer la recunoaterea bolii de la primele semne care, n
cancer sunt frecvent necaracteristice. Orice medic, n faa
simptomelor de alarm trebuie s se gndeasc i la posibilitatea
unei tumori maligne ceea ce ar permite, diagnosticu unui cancer
n stadii incipiente, cnd tratamentul obine vindecarea.
- Sindroamele paraneoplazice ca manifesrtri sistemiice la
distande tumoare pot crea adevrate mti ale cancerului
care comtribuie la ntrzierea diagnosticului, tratamentul
neadecvat a neoplazei; diagnosticul oricrui sindrom
paraneoplazic este unul de excludere iar tratamentul acestora
implic tratamentul oncologic a neoplazei de baz.
- Markerii tumorali, sunt substane prezente sau sintetizate de
tumora nsi sau produs de gazda ca rspuns la tumor care
poate fi msurat n snge sau secreiii i utilizat pentru a
diferenia o tumor de esutul normal sau pentru a determina
prezena tumorii.
Un marker trebuie analizat i evaluat n funcie de interesul pe care
l prezint din punct de vedere clinic: diagnostic, depistarea bolii,
prognostic i supravegherea pacienilor cu cancer








9. STADIALIZAREA CANCERELOR

Stadializarea extensiei bolii (stadializare) este o etap obligatorie i
trebuie precizat n cadrul fiecrei investigaii. Stadializarea reprezint
procedeul de stabilire a extensiei anatomice a bolii maligne.
Stadiul unui cancer este descripia acestuia ( uzual n stadii de la I la
IV) a ct de mult s-a extins acest cancer. Stadiul ia adesea n
consideraie mrimea tumorii, ct de profund a penetrat, dac a afectat
organe adiacente. Stadializarea cancerului este important deoarece
stadiul bolii la momentul diagnosticului este cel mai important factor
predictor pentru supravieuire i tratament, care se schimb frecvent n
funcie de stadiu ... ( definiia stadializrii cancerului enunat n
enciclopedia Wikipedia).
Se utilizeaz sisteme de clasificare stadial bazate pe extensia
anatomic a bolii este util pentru a crea grupe de boal cu similitudini
clinice.

Metode de stadializare

Stadializarea definete extensia unei tumori, creterea i progresia
acesteia la un moment dat n timp; n acest scop sunt utilizate patru
metode diferite:
1. Stadializarea clinic: aprecierea extensei i progresiei bolii bazat pe
examinarea fizic, datele de laborator clinic, imagistica i examinarea
endoscopic. Examinarea fizic poate determina informaii despre
localizarea tumoral i dimensiunea tumorii ca i diseminarea posibil la
ganglionii limfatici regionali i/sau diseminarea la alte organe.

2. Imagistica tumoral: evaluarea tumorii: evaluarea progresei bazat pe
mijloace radiografice sofisticate ( computer tomografie, arteriografie,
limfografie, scanning izotopic, RMN i tomografie cu emisie de pozitroni
( PET).
Studiile imagistice precum cele cu radiaii X, ecografia, computer
tomografia i tomografia cu emisie de pozitroni ( PET), rezonana
magnetic nuclear ( RMN) pot preciza localizarea cancerului,
dimensiunea tumorii i diseminarea cancerului (tabel 7.7).
De asemenea, odat diagnosticul de cancer confirmat, imagistica
joac un rol important n definirea extensiei tumorale locale, regionale i
metastatice, anomaliile identificate fiind foarte sugestive pentru a fi
considerate metastaze (imagini lacunare osoase i hepatice, imagini
rotunde pulmonare, adenopatii limfatice sau tomodensitometrice etc.),
fr a necesita adeseori biopsierea pentru confirmare histologic.
n sfrit, tehnicile de abord bioptic sau citologic se conjug cu
imagistica pentru efectuarea de prelevri bioptice ghidate din organele
profunde, n vederea diagnosticului.

Tabel 1.9. Explorri imagistice cu rol n stadializare .

Metoda Utilizare n oncologie
Examinare cu raze X Torace (leziuni pulmonare/mediastinale)
Abdomen (suspiciune de ileus sau perforaie)
Oase (primul examen n caz de leziuni suspecte)
Sn (screening, diagnostic)
Examinare cu raze X + Torace (esofag, tiroida)
substane de contrast/ Abdomen (extensia neoplasmelor gastro-
intestinale,
dublu contrast posibil a doua neoplazie, unde endoscopia este
limitat, posibile fistule)
Angiografia Diagnostic: ex.angioame, angiosarcoame,tumori
neuroendocrine, neovascularizaie tumoral
Preoperator: ex. variabilitatea vascularizaiei
anatomice, infiltrarea neoplazic a vaselor mari
Urografie Diagnostic: tumori solide, metastaze
Preoperator: ureter/vezica urinar, anatomia
ureterului, posibilele fistule
Examenul computer-tomografic Diagnostic i preoperator: indicaii numeroase
cu/fr
(CT) substan de contrast (intravenos, angiografic,
intratecal), utilizare n ghidarea biopsiilor cu ac
fin,
evaluarea adenopatiilor abdominale)
Avantaje: diagnosticul limitat al tumorilor mici
Dezavantaje: alergie la substana de contrast,
costul crescut
Rezonana magnetic Diagnostic i bilan preoperator: indicaii
numeroase,
nuclear (RMN) n special localizri SNC, sistem musculo-
scheletic i
pelvis
Avantaje: imagini multiplane
Limitri: vizualizarea slab a ganglionilor,
nu prezint avantaje fa de CT la: torace,
mediastin,
timp de nregistrare mai lung, posibile
interferene cu
micrile pacientului
Scintigrafie Diagnostic, stadializare, monitorizare: tumori
osoase i
metastaze (techneiu:
99
Tc), cancer tiroidian
(Iod:
131
I),
Avantaje: sensibilitate crescut
Limite: cost crescut, specificitate sczut,
radioactivitate.
Ecografie Diagnostic, preoperator, intraoperator: extern i
intern, ghidarea biopsiilor cu ac fin
Cap: vase, sinusuri, ganglioni
Gt: ganglioni, tiroid, paratiroid
Sn: tumori palpabile (solid/chistice)
Torace/extremiti: esuturi moi, ganglioni, vase
mari,
cord, esofag (endosonografie)
Abdomen: ficat, vezic biliar, rinichi,splin,
Stomac (ultrasonografie-endoscopic),
pancreas,ovare,rect,vase.
Pelvis: vezic urinar, prostat/vezicule
seminale,
vagin/col uterin/uter (transvaginal)
Extremiti: tumori de esuturi moi (sarcoam de
pri moi),
adenopatii, invazia vascular, metastaze
cutanate.
Avantaje: cost sczut, sigur, stadializare bun
pentru
infiltraia profund i adenopatii n
endosonografie
Dezavantaje: utilizare limitat n explorarea
tractusului
respirator i digestiv.
Computer tomografia cu emisie Determin imagini tridimensionale bazate pe
principiul c celule
canceroase utilizeaz mai mult glucoz dect
celulele normale.
de pozitroni ( PET scan) PET este frecvent capabil s ofere date despre
activitatea tumoral
( rat de cretere tumoral, modificri ale
tumorii dup tratament) adic
o imagine funcional spre deosebire de
imagistica anatomic.
Avantaje: sensibilitate crescut, diferenierea
necrozei tumorale,
edemului de recidiva tumoral. Dezavantaje:
pre de cost crescut.


3. Stadializarea chirurgical: explorarea direct a extensei bolii prin
proceduri chirurgicale.
Raportul chirurgical va trebui s descrie mrimea tumorii, observaii
despre ganglionii limfatici i organele vecine ca i opinia chirurgului
privind radicalitatea intervenei ( dac tumora este lsat pe loc, mrimea
tumorilor restane).

4. Stadializarea patologic: utilizarea procedurilor de biopsie pentru a
stabili gradul de diseminare, profunzimea invazei i afectarea
ganglionilor limfatici.,
Buletinele histopatologice trebuie s includ informaii despre
dimensiunea tumorii, creterea tumoral n esuturi n alte esuturi i
organe, tipul histologic, gradul de difereniere tumoral, marginile de
rezecie ale specimenului chirurgical ( margini libere, distana de la
tumor la marginile cele mai apropiate, invazia.

Scopul stadializrii
A furniza o descriere precis a extensiei bolii maligne poate servi
util la urmtoarele obiective:
a. ajut clinicianul la planificarea terapeutic
b. furnizeaz informaii prognostice importante
c. ajut la evaluarea rezultatelor terapeutice
d. nlesnete schimbul de informaii dintre centrele de tratament diferite
asupra unor gupe de pacieni similari dar tratai cu metode diverse
e. contribuie la cercetarea tumorilor umane.

Sistemul de stadilizare TNM

Sistemul internaional de stadializare TNM a tumorilor maligne, folosit
actual, este un sistem de clasificare a cancerelor bazat pe extensia
anatomic, ce satisface criteriile menionate anterior. Sistemul de
clasificare TNM a tumorilor maligne a evoluat din studiile ntreprinse de
Pierre Denoix (Frana) ntre anii 1943-1952, pentru ca n 1950 Uniunea
Internaional Contra Cancerului (UICC) s-l adopte n definirea
general a extensiei locale a tumorilor maligne. n 1950, la ntlnirea
UICC cu Comisia Internaional a Stadializrii n Cancer s-a stabilit o
tehnic general de clasificare a extensiei anatomice, folosindu-se
reperele furnizate de tumora primar (T), adenopatie (N) i metastaz
(M) sistemul TNM.
Principii de stadializare n sistemul TNM
Utilitatea clasificrii tumorilor n diverse grupe a pornit de la
observaia practic a supravieuirii mai crescute n cazul bolii localizate,
fa de cazurile cu boala extins.
Stabilirea stadiului bolii este necesar att pentru definirea ratei
de cretere i extensie tumoral ct i pentru tipul tumoral i relaia
gazd-tumor.
n clasificarea TNM intervin mai muli factori printre care:
- sediul anatomic, extensia clinic, tipul histologic;
- durata simptomelor sau semnelor;
- sexul, vrsta pacientului;
- gradul de difereniere.
Clasificarea TNM se bazeaz pe localizarea clinic i examenul
histologic.
Dup clasificare, principala preocupare a clinicianului este
stabilirea prognosticului i a celei mai eficace metode de tratament.
Regiuni anatomice i localizri
Localizrile din clasificri sunt codificate numeric conform Clasificrii
Internaionale a Bolilor Oncologice (ICD-0, a doua ediie, OMS, Geneva, 1990).
Fiecare localizare cuprinde urmtoarele precizri: reguli de clasificare n vederea
evalurii T, N, M; localizrile i subtipurile; definirea ganglionilor regionali;
clasificarea cTNM; clasificarea pTNM; grading-ul histologic; stadializarea; rezumatul
pe localizri i sedii.De fapt sunt dou clasificri TNM, descrise pentru fiecare
localizare neoplazic: clasificarea clinic (cTNM se bazeaz pe date obinute n urma
examenului clinic, imagistic, endoscopic, biopsiei, explorrii chirurgicale i altor
determinri preterapeutice relevante pentru fiecare sediu) i clasificarea patologic
(pTNM).
Pentru clasificarea TNM sunt folosite urmtoarele notaii:
T tumora primar
T
x
tumora primar nu poate fi evaluat;
T
0
nu exist dovada tumorii primare;
T
is
carcinom in situ;
T
1
, T
2
, T
3
, T
4
creterea i invazia tumorii primare.
N ganglionii regionali
N
x
ganglionii regionali nu pot fi evaluai;
N
0
nu exist metastaze ganglionare regionale;
N
1
, N
2
, N
3
invadarea ganglionilor regionali n diferite grade.
Not: extensia direct a tumorii primare n ganglionii regionali nu este
considerat metastaz limfatic ganglionar. Metastaza n oricare alt ganglion cu
excepia celor regionali se consider metastaz la distan.
M metastaza la distan
M
x
metastazele nu pot fi evaluate;
M
0
nu exist metastaze;
M
1
metastaze la distan.
Categoriile M
1
pot fi adnotate dup cum urmeaz:
Pulmonar PUL Mduva osoas
Osos OSS Pleura
Hepatic HEP Peritoneu
Cerebral BRA Suprarenale A
Ganglioni limfatici LYM Piele
Altele OTH

Pentru localizrile cu mare specificitate exist subcategorii n
stadializare (ex. T
1a
, T
1b
etc.)(6,7).
Prin aceast clasificare se face o descriere a extensiei bolii ct mai
precis. Din cele 4 categorii T, 3 categorii N i 2 categorii M rezult 24
de combinaii care sunt sintetizate n cadrul stadiilor TNM.
Carcinomul in situ este catalogat ca stadiu 0 iar cel cu metastaze
la distan ca stadiul IV (cu excepia carcinomului papilar i folicular de
tiroid), astfel nct i ratele de supravieuire de la stadiul 0 pn la
stadiul IV difer semnificativ.
Stadiul I ( T0N0M0): tumora primar este limitat la organul de
origine ( cancer precoce); nu sunt dovezi de extensie ganglionar sau
vascular. Tumora poate fi uzual extirpat prin rezecia chirurgical.
Supravieuirea pe termen lung este de la 70% la 90%.
Stadiul II ( T2N1M0): tumora primar a invadat esuturile din
jur i ganglionii regionali din aria de drenaj a tumorii ( ganglionii de
staia I). Tumora este operabil, dar datorit extensei locale nu poate fi
complet rezecat, pstreaz un ris crescut de metastazare la distan.
Supravieuirea este de 45% la 55%.
Stadiul III ( T3 N2 M0) Tumora primar este mare, cu fixare la
structurile profunde. Ganglionii regionali sunt invadai, adenopatiile sunt
mai mari de 3cm. n diametru i fixate la structurile nconjurtoare.
Tumora nu estee rezecabil, uzual i rezecia nu poate fi complet.
Supravieuirea este de 15% la 25%.
Stadiul IV ( T4 N3 M1): tumora primar este extins ( mai mult
de 10cm n diametru); invazia n esuturile din jur i subjacente este
prezent. Ganglionii limfatici sunt invadai extensiv i exist o evidena
metastazelor la distan de tumora primar. Supravieuirea este de mai
puin de 5% (9).

Idei-cheie
- Stadializarea cancerului joac un rol esenial n practica
oncologic. Pentru a fi relevant n practica clinic, stadializarea
cancerului trebuie s previzioneze evoluia bolii sau s poat fi
utilizat pentru a selecta metode de tratament. Este de ateptat ca
n urma progreselor n tratament, ameliorrii rezultatelor i
identificrii altor factori prognostici ca tratamentul s devin tot
mai individualizat, adaptat fiecrui pacient.
- Cunoaterea extensei anatomice este de asemenea necesar pentru
a minimaliza efectele secundare ale tratamentului, a ameliora
metodele de diagnostic i, n special caracterizarea mai exact a
extensiei microscopice a bolii care ar putea ajuta la la definirea
unor grupe mai omogene de pacieni cu caracteristici similare de
boal i factori de prognostic asemntori pentru o boal
specific. n ciuda deficienelor inerente, sistemul TNM este un
sistem complex ce realizeaz o legtur esenial ntre cercetarea
tiinific i practica medical i ofer o contribuie major la
stadializarea bolii neoplazice.

.










10. FACTORII PROGNOSTI, DECIZIA TERAPEUTIC I
RSPUNSUL LA TRATAMENT


I. Factorii prognostici n oncologie

Practica clinic n cancer este bazat pe prevenie, diagnostic i
tratament. Acestea se bazeaz pe previziunea rezultatelor, adic
prognostic.
Termenul de prognostic n oncologie acoper un domeniu foarte vast: de
la practica clinic curent de analiz complex a unor parametri
(variabile: clinice, biologice, terapeutice) susceptibili s influeneze
evoluia bolii, decizia terapeutic sau interpretarea rezultatelor unor studii
clinice. Evaluarea prognosticului pacientului reprezint o practic curent
i studiul factorilor prognostici este integrat n cercetarea tiinific. Dup
stabilirea diagnosticului cert de malignitate i a extensiei bolii
(stadializare), un alt moment important, naintea deciziei terapeutice l
reprezint identificarea factorilor prognostici. Stadiul bolii nu este ns
suficient pentru a determina un prognostic complet.
Un factor sau un test prognostic reprezint o condiie, o caracteristic a
pacientului sau a bolii, disponibil la momentul diagnosticului care se
coreleaz cu intervalul liber de boal, supravieuirea general i istoria
natural a bolii. Practic, factorii prognostici sunt utilizai pentru a estima
ansa de recuperare sau ansa de recuren a bolii. Aceast noiune este
diferit de cea de factor predictiv, care exprim posibilitatea de rspuns
la un anumit tratament.
Un factor prognostic este definit ca acea variabil clinic, biologic sau
terapeutic existent la momentul diagnosticului sau a tratamentului
iniial, care este asociat cu o influen semnificativ statistic asupra
supravieuirii generale sau a supravieuirii fr semne clinice de boal.
(deci, n contextul srns a probabilitii de vindecare sa uprelungire a
supravieuitrii).
Un exemplu de factor prognostic care nu este predictiv este numrul de
ganglioni axilari invadai n cancerul mamar. Un numr mare de
ganglioni invadai este asociat cu o supravieuire mai redus, dar numrul
de ganglioni axilari invadai are un impact minim asupra rspusului la
tratment.
Spre deosebire de acesta, un factor predictiv este definit ca orice
variabil asociat cu rspunsul sau absena rspunsului dup o anumit
terapie. Un exemplu de factor predictiv este prezena receptorilor
estrogenici i progesteronici (RE, RPg), la nivelul unei tumori mamare,
ca indicator al rspunsului la terapia hormonal. Sunt factori care pot fi,
n acelai timp i prognostici i predictivi. De exemplu, status-ul Her-2
care are semnificaie prognostic nefavorabil dar este i predictiv pentru
rspunsul la terapia molecular intit cu blocani ai factorului de cretere
epidermal.
Distincia dintre factorii prognostici i predictivi este necesar n
stadializarea i prognosticul cancerului.
Rolul factorilor prognostici n oncologie este concretizat n:
- stabilirea unei prognoze de supravieuire a pacienilor, de predicie
a rspunsului la tratament;
- identificarea unor subgrupe de pacieni cu evoluie particular care
s beneficieze de o anumit terapie (individualizarea
tratamentului);
- interpretarea critic a studiilor clinice prin identificarea unor factori
ce pot influena rezultatele finale n termenii rspunsurilor
terapeutice i a datelor de supravieuire;
- diminuarea efectelor secundare prin aplicarea unor tratamentele
oncologice minime la pacienii cu prognostic favorabil.
Grupul larg al factorilor prognostici includ:
+factori legai de boal sau tumor;
+factori asociai pacientului ( gazdei);
+factori n relaie cu terapia (factori iatrogeni);
Fiecare din aceste categorii pot fi subdivizate n mai multe
subgrupe, dei nici o clasificare nu poate fi definitiv. Nici unul din
factorii prognostici menionai nu influeneaz independent tratamentul
ci, numai n contextul unor interaciuni concomitente: prin sumarea
aciunilor sau anulndu-i reciproc efectele, acionnd direct sau indirect.

I. Factori n relaie cu neoplazia ( agrsorul)

Tabel 1.10. Exemple de factori tumorali n relae cu tumora
___________________________________________________________
Patologie
Caracteristici moleculare tumorale; patern-ul expresiei genice
Clasificarea morfologic- ex. adenocarcinomul, carcinom epidermoid
Gradul histologic (G)
Pattern de cretere tumoral (Ki67, papilar versus solid, cribriform versus tubular versus
solid.
Pattern de invazie- ex perineural, vase mici, invazie.
Extensie anatomic
Stadiul TNM
Volum, dimensiune tumoral
Unic versus multifocal
Numrul sediilor invadate
Markerii tumorali: ex. PSA, AFP, ACE LDH etc.

Biologie tumoral
Markeri tumorali ex. Her-2/neu, CD20
Indici de proliferare: Ki67, faza S, MiB-1
Markeri moleculari: p53, K-ras, Bcl-2, c-kit
Simptome- asociate prezenei tumorii
___________________________________________________________

II. Factori prognostici n relaie cu pacientul

Statusul socio-economic. Un status socio-economic sczut se
coreleaz cu un prognostic negativ, reprezentnd, frevent o cauz
de ntrziere a diagnosticului i a accesului la tratament.
Statusul de performan. Pacienii cu un status de performan
redus prezint un prognostic nefavorabil, indiferent de tipul de
tratament.
Vrsta. n anumite neoplazii, vrsta tnr se asociaz cu un
prognostic negativ (ex. cancerul mamar).
Statusul nutriional. Un indice de mas corporal mare se
asociaz cu un prognostic negativ n anumite tipuri de tumori (ex.
cancrul mamar, colorectal).
Statusul funcional ( apreciat prin cele dou scale e performan
karnofsky i OMS/ Zubroad/ ECOG.. Pacienii cu activitate fizic
recreaional susinut au un prognostic mai bun, fiind benefic
asupra sntii generale.
Comorbiditile. Comorbiditile afecteaz att tratamentul ct i
prognosticul. Anumite tumori au un prognostic negativ atunci
cnd pacientul asociaz comorbiditi precum diabet zaharat,
obezitate, hiperinsulinemie cu insulinorezisten.
Fumatul. Pacienii care nu au fost fumtori i sunt diagnosticai
cu neoplasm bronho-pulmonar n stadiile incipiente au o
supravieuire semnificativ mai bun dect cea a fumtorilor; un
numr de pachete-an 20 se asociaz cu un prognostic negativ.
Continuarea fumatului, dup diagnosticarea unei neoplazii induce
scderea eficienei tratamentului i crete riscul complicaiilor
acestuia. Fumatul poate afecta, n mod semnificativ, rezultatele
tuturor tipurilor terapeutice antineoplazice (chirurgie,
radioterapie, chimioterapie, etc.). Continuarea fumatului poate fi
un important predictor al recidivei, riscului de dezvoltare a celei
de-a doua neoplazii, supravieuirii specifice bolii i supravieuirii
generale. Nu n cele din urm, continuarea fumatului se asociaz
cu un status de performan precar i cu deprecierea calitii
vieii.
Statusul imun. La pacienii cu deficien imun datorat infeciei
cu virusul imunodeficienei umane, prognosticul limfomului
Hodgkin i a cancerelor pulmonare, laringiene i de prostat este
negativ, comparativ cu pacienii cu un sistem imun
imunocompetent.
Anemia. Anemia este un factor de prognostic negativ ntr-o
varietate mare de tumori (cancer cervical, cap i gt), n principal,
datorit rolului su n hipoxia tumoral.
Tabel 2.10. Factori prognostici n relaie cu pacientul ( gazda)
______________________________________________________
Staus de performan ( scala Karnofsky, ECOG/OMS)
Demografici
Vrsta
Sexul
Nivel de educaie
Staus socio-economic
Religie
Comorbiditi
Status pe aparate i organe ( respirator, cardio-vascular, hepatic, renal etc.)
Boli coexistente
Greutate
Deficiene imune motenite, dobndite
Infecii
Status mental
Complian
Reacie social la boal
Influena obiceiurilor, droguri alcool, fumat
Credina n terapiile alternative
___________________________________________________________

III. Factorii n relaie cu tratamentul

Corectitudinea primei secvene terapeutice prerezint o mare
importan n stabilirea evoluiei ulterioare a pacienilor. Este cunoscut
principiul oncologic al semnificaiei hotrtoare a primei secvene
terapeutice: indicaie, oportunitate, intenie curativ.


Tabel 3.10. Factorii prognostici n relaie cu tratamentul
___________________________________________________________
- timpul de la debutul simptomelor pn la tratament
- prima secven de tratament
- rspunsul la la prima linie de tratament
- intervalul pn la recidiv
- tipul dela recidiv ( chimioresponsiv vs. chimioreftactar)
- intervalul liber de boal ( simptom)
- expriena echipei de tratament pluridisciplinar
- dotarea centrului de tratament
___________________________________________________________

Etape de decizie terapeutica

Managementul general al pacientului oncologic presupune urmtoarele
etape:
- stabilirea diagnosticului cerificat de neopazie
- stabilirea extensei bolii
- bilanul preterapeutic i ncadrarea prognostic
- decizia i strategia terapeutic (tabel 6).

Tabel 4.10. Etapele de aciune n mamagementul pacientului
oncologic
ETAPE ACIUNI PARTICIPANI
I.
Diagnostic de
suspiciune
- Medic generalist: 75%
- Specialist de organ: 15%

III. Decizia terapeutic

Decizia terapeutic reprezint evenimentul cel mai important n toat
terapia medical, necesitnd competen, experien i informare
permanent. Factorii de care depinde alegerea tratamentului oncologic
sunt multipli (tabel 5.8.). ngrijirea optim a pacientului cu cancer
necesit o colaborare interdisciplinar strns, att n procesul
diagnosticului ct i al stabilirii strategiilor terapeutice.

Tabel 5.10. Factori de decizie n alegerea tratamentului

Neoplazie
Gradul de certitudine diagnostic
Varietatea histologic
Stadiul clinic i patologic
Viteza de cretere tumoral
Rezultatul testelor de laborator cu semnificaie prognostic
Prezena complicaiilor (ex. fractura patologic, obstrucia visceral, metastaze SNC)
Rspunsul efectiv preconizat la chimio- i/sau radioterapie

Pacient
Vrsta (< 15 ani, > 65-70 ani)
Statusul funcional
Statusul psihologic, gradul de cunoatere a diagnosticului i prognosticului
Patologia concomitent (examen diabetologic, cardiologic, boli infecioase)
- Oncolog medical, radioterapeut: 10%
II.
Confirmare
diagnostic
- Chirurg general
- Specialist de organ
- Anatomo-patolog (Spital general)
- Oncolog medical, radioterapeut
Bilan terapeutic
- Chirurg general
- Specialist de organ
Decizie terapeutic - Oncolog - Spital general: 30%
III.
Tratament
- Multidisciplinar n servicii specializate:
20%
- Oncolog Servicii integrate radioterapie:
cca. 50%
IV.
Urmrire / Evaluare
rezultate
Recuperare i
reabilitare
- Spital general
- Centru/Servicii specializate
V.
ngrijiri paliative i
terminale
- Domiciliu: 90%
- Hospice: mai puin de 1%
Funcia medular i a altor organe vitale (ex. rinichi, ficat)
Prezena toxicitii la tratamentele citostatice prealabile

Tratament
Sensibilitatea general a neoplaziei la citostaticele citotoxice
Sensibilitatea specific a tipului de neoplazie la un anumit citostatic / asociaie de
citostatice
Indicele terapeutic: raportul ntre posibilitile de ameliorare clinic i toxicitatea
secundar sever
Stadiul neoplaziei la care se administreaz tratamentul:
- CHT primar n prezena neoplaziei n faz local-avansat sau clinic diseminat
- CHT n asociaie cu RT sau cu chirurgia n stadiile intermediare
- CHT i/sau RT adjuvant la pacienii din grupele cu risc crescut

Sunt trei nivele de decizie utilizate atunci cnd este formulat strategia
terapeutic:
- decizia a trata sau nu
- precizarea inteniei terapeutice, dac tratamentul este curativ sau
paliativ
- aspectele specifice ale strategei terapeutice privind tratamentul
local sau sistemic i introducerea tratamentului suportiv.

Precizarea scopurilor terapeutice

Managementul pacientului cu cancer este un proces complex care
implic numeroi profesioniti i o varitater de funciuni interconectate.
Tratamentul trebuie s aib totdeauna un impact pozitiv asupra
pacientului dar rezultatele tratamentului nu sunt totdeauna previzibile.
Este important pentru terapeut s tie ce tip de tratament administrat
pacientului respectiv ar avea ca rezultat o supravieuire mai lung i o
calitate a vieii mai bun. Asemenea informaii ajut terapeutul s aleag
programul terapeutic, i pacientul s l accepte. Se recomand ca
pacientul s fie informat cu privire la scopul tratamentului, la faptul c se
ine cont de dorinele sale n legtur cu acesta i dac obiectivele
acestuia sunt realiste, ceea ce ar contribui la evitarea neplcerilor i
anxietii, ce survin uneori cnd pacientul nu cunoate posibilitile i
efectele secundare ale terapiei.
Scopul terapiei, definit la momentul bilaului preterapeuticpoate fi
I. Curativ- cnd pacientul prezint o probabilitate crescut de
supravieuire pe termen lung comparabil cu supravieuirea unui
subiect normal dup terapia adecvat. Oncologii trebuie s fie
capabili s cntreasc riscurile complicaiilor acute i cronice cu
scopul de eradica boala malign. n terapia curativ, unele efecte
secundare, dei indesirabile sunt acceptabile.
II. Paliativ- n situaia absenei speranei de vindecare, de
supravieuire pe termern lung; tratamentul se va concentra pe
combaterea simptomelor care provoac disconfort sau a unor
condiii independente care pot afecta confortul sau posibilitatea
de autongrijire a pacientului. n tratamentul paliativ nu sunt
acceptabile efecte secundare majore. Uneori, n paliaia tumorilor
solide este necesar utilizarea unor mijloace terapeutice mai
agresive pentru a obine controlul tumorii i o supravieuire mai
lung. Rareori, sunt necesare doze crescute de radioterapie n
paliaie (ex. pacienii cu hemoragii la nivelul colului uterin,
limfoamele sau mielomul multiplu). Cnd intenia este paliaia,
obiectivul principal este calitatea vieii i prelungirea
supravieuirii, iar toxicitatea tratamentului va reprezenta factor
esenial n alegerea terapiei; cnd vindecarea nu mai este
posibil, scopul rezonabil este cel de a permite pacientului s
supravieuiasc ct mai mult cu o calitate a vieii convenabil.

III. Evaluarea rspunsului la tratament.

Regresia tumoral este un parametru imediat de msurare a eficacitii
terapiei, dar numai n cazul existenei unor leziuni-int msurabile (de
exemplu, este posibil evaluarea rezultatelor chimioterapiei
neoadjuvante, dar nu i ale celei adjuvante). Pacienii pot nelege i
accepta mai uor noiunea de rspuns tumoral dect cea de probabilitate
de vindecare.
Pn recent, au fost utilizate tipurile de rspuns preconizate de
Organizaia Mondial a Sntii (OMS).
Criteriile OMS de evaluare a rspunsului la tratament sunt:
a. raspuns complet ( RC) disparitia completa a tuturor semnelor clinice,
imagistice, biologice, pentru un interval de minim 4 saptamani .
b rspuns partial ( RP)- descresterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50%,
timp de cel putin 4 saptamani.
c. boal staionar (BS) - boala stationar- reducerea cu mai putin de 50% a
dimensiunilor tumorii, cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente.
d. boala evolutiv ( BE) cresterea cu peste 25% a leziunilor sau aparitia de noi
leziuni neidentificate anterior.
Raspunsurile la tratament au n vedere dou tipuri de leziuni: msurabile i evaluabile.
Leziunile msurabile sunt leziunile ce pot fi msurte efectiv prin examinare clinica sau
imagistica. Aceste leziuni pot fi masurabile:
o - unidimensional -ce pot fi masurate intr-o singura dimensiune precum: leziuni
pulmonare ce nu sunt complet nconjurate radiografic de parenchim pulmonar
mase abdominale palpabile sau de tesut moale ce pot fi masurate intr-un singur diametru
oo - bidimensional include cele mai bune leziuni pentru studiu ce pot fi masurate in cele
2 diametre maxime,( ex.un nodul cutanat , o adenopatie supreficiala , de maxim 10 mm,
n diametru sau o leziune radiologica pulmonara inconjurata de parenchim pulmonar
aerat (ex. la Rx. toracic de minimum > 10mm x >10 mm, sau la CT > 20 mm x
>20mm). Ideal, ntr-un studiu clinic toate leziunile ar trebui sa fie masurabile.
Leziunile evaluabile dar nemasurabile cuprind leziuni ce se pot evalua dar nu se pot
masura precum:
- leziuni metastatice osoase osteolitice
- infiltratele difuze pulmonare
- leziuni uni- sau bimsurabile cu dimensiunile sus mentionate.
Leziunile neevaluabile includ :
- metastazele osteoblatice osoase
- ascita, pleurezia, pericardita
- leziunile prealabil iradiate, ce nu sunt in progresie
- limfangita carcinomatoasa.
n 1999 a fost introdus o nou metod de evaluare a rspunsului
terapeutic a tumorilor solide sub denumirea de RECIST ( Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors) cu scopul de a reduce riscul de
eroare n metodologia msurtorilor i a preveni supraestimarea ratei de
rspuns prin metodologia de msurare bidimensional a leziunilor
Aplicarea criteriilor RECIST necesit ca pacienii s prezinte cel puin
o leziune msurabil, cu cea mai mare dimensiune de peste 20mm,
pentru radiologia convenional (mai mult de 10mm pentru computer
tomografia spiral); toate celelalte leziuni sunt considerate
nemsurabile; dac leziunea este unic trebuie confirmat natura
malign prin biopsie.
Criteriile RECIST pentru evaluarea leziunilor int sunt:
- Rspuns complet ( RC) = dispariia tuturor leziunilor-int;
- Rspuns paral (RP) scderea cu 30% a sumei celor mai mari diametre (DL) a
leziunilor int fa de examinarea precedent;
- Boala n evoluie (BE) = cretere cu cel puin 20% a sumei DL a leziunilor int,
lund ca referin suma cea mai mic a DL la debutul tratamentului sau apariia de
noi leziuni;
- Boala staionar ( BS) = nu sunt ndeplinite criteriile de pentru BP sau BE;
Criteriie RECIST pentru evaluarea leziunilor non-int:
Rspuns complet ( RC) = dispariia tuturor leziunilor non int i normalizarea
valorilor markerilor tumorali;
Boal staionar (BS) = persistena a cel puin unei leziuni non-int sau meninerea
unei valori crescute a markerului tumoral;
Boal n evoluie ( BE) = apariia de leziuni noi.


Tabel 6.10. Comparaie ntre criteriile OMS i RECIST de evaluare a
rspunsului la tratament

RECIST OMS
Rspuns
obiectiv (D
max
)
Leziuni-int: D
max
msurabil, nr.
5 pentru un organ, 10 n total
Boal msurabil: D
max
msurabil, fr a
se specifica nr. maxim de leziuni
Rspuns complet
(RC)
Dispariia tuturor leziunilor-int Dispariia tuturor leziunilor-int
Rspuns parial
(RP)
Scderea cu >30 a sumei D
max

ale tuturor leziunilor-int
Scderea cu >50 a sumei D
max
ale
tuturor leziunilor-int
Boal progresiv
(BP)
Creterea cu >20% a sumei D
max

ale tuturor leziunilor-int, sau
Apariia de noi leziuni
Creterea cu >25 a D
max
a uneia/ mai
multor leziuni, sau
Apariia de noi leziuni
Boal staionar
(BS)
Nici un criteriu de RP/BP Nici o schimbare semnificativ


Rezumat
- Importana factorilor prognostici este n cretere n relaie cu
decizia de tratament, unii au intrat n practica clinic curent, iar
alii sunt utilizai numai n studiile clinice.
- Factorii prognostici sunt n relaie cu tumora, pacientul i
tratamentul bolii.
- n oncologie, studiul factorilor prognostici i asum un rol
important prin ncadrarea pacienilor n diverse subgrupe
terapeutice unde tratamentul agresiv, greu tolerat de pacient, nu
este necesar iar diminuarea intensitii tratamentelor determin
rezultate similare, cu evitarea efectelor secundare cu impact
asupra calitii vieii.
- Factorii de care depinde alegerea tratamentului oncologic sunt
multipli. ngrijirea optim a pacientului cu cancer necesit o
colaborare interdisciplinar strns, att n procesul diagnosticului
ct i al stabilirii strategiilor terapeutice i urmririi rezultatelor.






CURS V.

11. PRINCIPIILE TRAMENTULUI CHIRURGICAL N
ONCOLOGIE

.
Istoric, chirurgia este cel mai vechi tratament i, pn recent, singurul
cu anse de vindecare a pacienilor cu cancer. Tratamentul chirurgical al
cancerelor a evoluat considerabil n ultimile decade de la o terapie
curativ unic la o seven esenial n panoplia terapiilor oncologice.
Se apreciaz c mai mult de 90% dintre pacienii cu cancer prezint o
procedur chirurgical pentru diagnostic, tratament sau managementul
bolii i complicaiilor bolii. Tratamentul chirurgical continu s ofere
singura speran de vindecare la majoritatea pacienilor cu tumori solide
maligne. De asemenea, intervenia chirurgical poate oferi o paliie
optim la pacienii cu boal malign avansat. Chirurgia rmne trata-
mentul de elecie n cancerele pentru care nu exist alternative mai
eficace i mai sigure.
Chirurgul continu s joace un rol central n prevenia, diagnosticul,
tratamentul, paliaia i reabilitarea pacienilor cu cancer. n lumina
acestor date, chirurgia prezint trei roluri n managementul pacienilor cu
cancer:
- profilaxie
- diagnostic i stadializare
- terapeutic
Obiectivele chirurgiei n cancere sunt:
- tratarea unor leziuni cu un nalt potenial de transformare malign
chirurgia cu scop profilactic;
- stabilirea diagnosticului de certitudine a bolii i a tipului
histologic de malignitate: rol diagnostic;
- stadializarea neoplaziei prin determinarea extensiei reale a bolii
rol n stadializare;
- tratamentul major al tumorilor maligne:
- cu intenie de radicalitate oncologic, n boala localizat sau cu
extensie loco-regional;
- n scop citoreductiv n formele avansate;
- n scop paliativ, pentru combaterea unor simptome grave ce
pericliteaz viaa pacienilor, viznd ameliorarea calitii vieii.
- tratamentul recidivelor tumorale i rezecia metastazelor;
- cu intenie de control (second look) sau de screening terapeutic;
n scop de reconstrucie a defectelor anatomice dup terapia curativ.
Tratamentul chirurgical prezint o singur contraindicaie absolut:
neoplasmele n puseu evolutiv. n aceste cancere trebuie aplicate
metodele terapeutice capabile s diminueze faza acut a bolii maligne
pentru realizarea unei intervenii chirurgicale ulterioare ( 1,2).

Rolul chirurgiei n prevenia cancerului

Chirurgia prezint un rol bine definit n prevenirea cancerului la anumii
pacieni selectai. Astfel, sunt un numr de condiii dobndite sau
motenite n care chirurgia poate preveni cancerul iar chirrgul trebuie s
fie educai n spiritul recunoaterii leziunilor ce prezint un risc crescut
de evolutivitate ctre malignitate. Chirurgia profilactic pentru prevenia
cancerului la anumii pacieni este benefic n urmtoarele situaii:
- Colectomia profilactic la pacienii cu polipoz colic sau,
ocazional, la pacienii cu risc familial de cancer de colon
nepolipozic (sindromul Lynch II) care necesit colectomia
profilactic. Colectomia total prin procedura pounch este actual
acceptat n practic pentru a preveni dezvoltarea invitabil a
carcinoamelor colorectale la indivizii cu polipoza colic
adenomatoas familial, dup diagnosticul acestei condiii ( peste
100 adenoame); pacienii cu colit ulcerativ, cu afectarea
ntregului colonul, cu evoluie de peste 10 ani, cu displazie la
biopsia de mucoasei ar putea beneficia de colectomia total.
- La pacienii cu esofag Barett (extensia mucoasei de tip jonciune
eso-gastric), n special la cei cu displazie de grad crescut se
poate practica rezecia esofagian profilactic.
- La pacienii cu antecedente familiale de cancerul gastric difuz (cu
mutaii ale genei CDH1), gastrectomia total poate fi
recomandat pentru pentru prevenia cancerului gastric. Pacienii
trebuie prevenii asupra complicaiilor gastrectomiei totale (
diareea, dumping, pierderea ponderal i dificultatea de nutriie)
- Pacienii cu sindromul neoplaziilor endocrine multiple (MEN) tip
2, particular la rudele pacienilor cu sindroame MEN-2A i 2B.
prezint un risc crescut de carcinom tiroidian medular. Sindromul
MEN tip 2 este un sindrom endocrin autosomal dominant
caracterizat prin carcinoame tiroidiene medulare, feocromocitom
adrenal i hiperplazie paratiroidian, de gena responsabil fiind o
protein-receptor tirozinkinazic transmembranar numit RET.
Riscul de carcinom tiroidian este efectuat prin tirodectomie total
profilactic la pacienii cu mutaia oncogenei RET la vrste de
mai mult de 5 ani.
Chirurgia profilactic reduce riscul de cancer mamar i ovarian la
femeile cu mutaii ale genelor BRCA. Studiile din ultima decad (
1999-2007) confirm faptul c ovarectomia i anexectomia reduce
riscul de cancer mamar cu 51% i ovarian cu 79% la femeile cu
mutaii ale genelor BRCA. Femeile cu mutaii motenite ale genelor
BRCA1 i BRCA2 prezint un risc de 84% de cancer mamar n
cursul vieii i mai mult de 46% risc de
- Orhidopexie sau, ocazional, orhiectomie la pacienii cu testicul
ectopic, 10% din tumorile testiculare survin pe testicul ectopic.
Orchidopexia este n general recomandat n primul sau al doilea
an de via. Totui, acesat procedur nu abolete total riscul de
cancer testicular. Orhidopexia este de asemenea agreat la biatul
n postpubertate cu testicul nepalpbil, necobort; testiculul
necobort trebuie excizat.
Este n general recomandat c la biatul postpuber cu un testicul
necobort trebuie excizat (3).

Rolul diagnostic al chirurgiei

Unul din principiile diagnosticului n cancer este reprezentat de
certitudinea diagnostic bazat pe examenul histo-patologic. n acest
sens, rolul diagnostic al chirurgiei este major i const din obinerea de
esut tumoral n vederea examenului histologic. Examenul histopatologic
este singurul care confer certitudinea diagnostic de malignitate, fapt ce
face ca procedurile bioptice s necesite, de multe ori, intervenia
chirurgului.
Tehnici chirurgicale diagnostice
Exist mai multe metode prin care se pot obine esuturi suspecte pentru
examenul histopatologic. Patru tehnici sunt disponibile actual pentru
obinerea de esut tumoral pentru diagnostic:
a. Biopsia aspirativ cu ac subire (fine needle aspiration biopsy-
FNAB) permite obinerea de suspensii de celule necesare pentru citologie
sau examenul n flow citometrie. Acest procedeu presupune apirarea de
celule i fragmente tislare prin intermediul unui ac cu lumen fin (calibru
de la 22 la 25), eventual ghidat imagistic n aria cu boala suspectat.
Diagnosticul este bazat pe trsturile citologice celulare incluznd
coeziunea celular, morfologia nuclear i citoplasmatic i numrul.
Biopsia aspirtativ este cea mai simpl metod diagnostic i este uor de
efectuat, nu necesit ntodeauna anestezie local. Aceast tehnic pote fi
util n puncia unui nodul tiroidian, uneori a unui nodul mamar sau a
unui ganglion limfatic. Puncia aspirativ poate fi ghidat prin tehnici
variate imagistice incluznd examenu computer tomografic i ecografia
abdominal. De exemplu, puncia leziunilor mici pulmonare ghidat
computer tomografic prezint sensibilitate de 82%, 100% specificitate i
88% acuratee.
b. Puncia-biopsie cu ac special ( core-needle biopsy) este tehnica prin se
extrage un fragment de esut tumoral utiliznd un ac special special
(core-cutting) care permite evaluarea cioarhitecturii tumorale. Acest
specimen este suficient pentru diagnosticul histologic a majoritii
tumorilor solide. Puncia poate fi efectuat percutan prin palparea unei
mase tumorale,a unei adenopatii sau prin ghidaj imagistic; se obine un
nucleu tisular consistent prin introducerea unui ac special cu lumen mai
mare ( 14-16), prevzut cu dispozitiv de tiere (ex. Bioptry, Vim-
Silverman, Tru Cut sau High Speed Drill). Biopsiile sunt executate
endoscopic la nivelul cavitilor. Permite un diagnostic histologic comlet
( tipul histologic, gradul de difereniere, statusul receptoilor hormonali,
diagnosticul diferenial, imunohistochimi, etc.). Precum n cazul biopsiei
aspirative, acest tehnicte cost-eficient i poate fi practicat uzual
numai cu anestezie local.
c. Biopsia incizional implic prelevarea chirurgical a unui mic
fragment dintr-o tumor mare n scop diagnostic. Avantajul acestei
proceduri este acela c permite examenul histo-apatologic i markerii
tumorali. Utiliznd anestezia local. Biopsia inizional este efectuat de
obicei cnd biopsia aspirativ este nondiagnostic sau tehnic nefesabil.
Biopsia incizional este adesea necesar pentru diagnosticul maselor
tumorale mari, care reclam proceduri chirurgicale majore chiar pentru
excizia local. Biopsia incizional este adesea de preferat pentru
diagnosticul tumorilor de pri moi i al sarcoamelor osoase. Biopsiile
incizionale sunt particular utile n diagnosticul sarcoamelor de pri moi
i a tumorilor voluminoase i nerezecabile i cnd tratamentul chirurgical
iniial nu este preferat.

d.Biopsia excizional presupune ndeprtarea complet a ntrgului esut
suspect, astfel nct marginile de rezecie s fie n esut sntos. Sunt
susceptibile pentru biopsia excizional tumorile mai reduse ca
dimensiuni care sunt dificil de abordat pri biopsia aspirativ cu ac fin.
Tumorile mici ale pielii sau ale trunchiului care sunt potenial maligne
sunt frecvent abordate prin biopsie excizional care permite un diagnostic
definitiv fr riscul violrii planurior tisulare. Circumstanele acestei
proceduri fac necesar utilizarea anestezei locale sau generale. Aceast
procedur este mijlocul diagnostic cel mai bun pentru diagnosticul
definitiv din cele patru descrise. Dezavantajele includ: prezena unei
cicatrici postoperatorii, necesitatea anestezei i necesitatea potenial a
reexcizei marginilor, este limitat la tumori mici ( ex. ganglioni limfatici,
tumori paratiroide); implic planuri mai pofunde de disecii care necesit
margini largi de excizie. Este important ca excizia s fie orientat n trei
dimensiuni pentruca anatompatologul s-i poat aprecia marginile dac
reexcizia chirurgical este necesar. Este un tratament pentru tumorile
nemaligne i implic un traumatism minim pentru pacienii cu cancer.
Alegerea procedeului diagnostic este dictat de:
- condiiile anatomice;
- biologia tumorii;
- necesitile anatomo-patologului.
Urmtoarele principii trebuie s stea la baza tuturor biopsiilor
chirurgicale:
- locul biopsiei trebuie ales astfel nct cicatricea ulterioar s poat
fi excizat printr-o procedur chirurgical definitiv. Localizarea
optim a sediului biopsiei este vital. Plasarea sa defectuas poate
compromite procedura chirurgical ulterioar deoarece intervenia
definitiv va trebui s includ locul biopsiei incizionale sau
excizionale. Locul biopsiei trebuie orientat longitudinal pentru a
se obine o sutur optim;
- esutul extirpat trebuie s fie reprezentativ pentru ntreaga leziune,
implicnd i prelevarea mai multor mostre atunci cnd se impune;
- n abordarea tumorii trebuie evitate zonele hemoragice necrotice
sau cert infectate;
- fragmentele bioptice trebuie s includ i o zon de esut sntos
peritumoral.
- biopsia unei tumori profunde impune evitarea posibilitii de
implantare direct a celulelor maligne eliberate din esutul
tumoral;
- se vor evita biopsiile repetate la nivelul aceleai leziuni; se va
face tot efortul de a obine material adecvat dup prima prelevare
bioptic;
- biopsia din formaiuni polipoide trebuie s cuprind i esut de la
baza de implantare a leziunii;
- drenajul cu tuburi a plgii de biopsie trebie evitat pe ct posibil,
iar efectuara acestuia prin contraincizie este prohbit;
Chirurgia joac de asemenea un rol diagnostic al unor alte leziuni
suspecte, la pacienii cu cancer (biopsierea unor leziuni necanceroase).

Rol de stadializare (bilan preterapeutic)

Stadializarea reprezint clasificarea extensei anatomice a unui cancer la
un individ. Stadializarea specific grupeaz pacienii pe categorii n
funcie de sediul anatomic tumoral. Stadializarea este un esenial pentru
tratament i necesit nelegerea biologiei tumorakle ca i extensia bolii.
Actul chirurgical deine un rol important n stadializarea bolii neoplazice.
Definirea precis a extensiei reale a bolii maligne constituie a doua etap
obligatorie dup cea diagnostic.
Exemple ale rolului chirurgiei n stadializarea neoplasmelor sunt:
- laparotomia exploratorie pentru identificarea i inventarierea
leziunilor metastatice; exemplul cel mai bun l reprezint
cancerul ovarian unde chirurgia iniial ca mijloc de stadializare
este structurat n timpi, bine codificai, cu recoltarea biopsiilor
multiple de pe faa abdominal a diafragmului i spaiile parieto-
colice.
- biopsierea ganglionilor loco-regionali ( inclusiv biopierea
gangliomului santinel) n cancerele de sn, colon, testicul,
vezic urinar, cu intenie n primul rnd prognostic.

Rolul terapeutic al chirurgiei

Chirurgia poate fi o metod sigur pentru a vindeca pacienii cu tumori
solide cu condiia ca tumorile s fie limitate numai la sediul de origine.
Chirurgia rmne metoda principal de tratament a majoritii tumorilor
solide. Pentru unele cazuri rmne singura ans de vindecare. Aceasta
este posibil numai cnd tumorile sunt limitate la organul de origine. Din
nefericire, circa 70% din pacieni se prezint cu micrometastaze n afara
sediului de origine. Extensia bolii neoplazice prin afectare ganglionar
locoregional este un factor de risc pentru boalai metastatic. n aceste
situai, chirurgia nu mai poate obine singur vindecarea, fiind necesar
asocierea altor proceduri terapeutice adjuvante.
Rolul chirurgiei n tratamentul pacienilor cu cancer poate fi mprit n
ase arii:
- chirurgia definitiv pentru tratamentul tumorilor primare,
chirurgia singur sau integrat cu alte modaliti adjuvante.
- chiurgia de reducere a volumului tumoral- citoreducie ( ex.
cancerul ovarian)
- rezecia chirurgical a metastazelor ( metastazectomie) cu intenie
curativ ( ex. metastazele pulmonare la pacienii cu sarcoame,
metastazele hepatice de la un cancer colo-rectal)
- chirurgia pentru tratamentul urgenelor oncologice.
- chiurgia paliativ
- chirurgia de reconstrucie i reabilitare

Principiul radicalitii
co-

Obiectivul major al chirurgiei tumorii primare n cancer este a se obine
controlul local optim al leziunii. Controlul local este definit ca eliminarea
procesului neoplazic i realizare unui micromediu n care recidiva
tumoral este minimalizat. Scopul final este acela de rezeca n totalitate
tumora i a maximaliza conservarea funcei de organ.
Termenul de chirurgie radical este fondat pe principiul unei exerze
extinse pe principiul unui organ n ntregime i a ganglionilor lo
regionali. Principiul se bazeaz pe conceptul evoluei bolii maligne n
etepe succesive, cu posibilitatea de a o controla prin excizii largi.
Conceptul de radicalitate este depit de situaiile n care n ciuda unei
mutilri severe nu se asigur vindecarea, n special chirurgia radical nu
poate preveni apariia metastazelor la distan.
Stadiul I
Stadiul II
Stadiul III
Stadiul IV
Principiul radicalitii sau exerezei radicale s-a impus de manier
empiric: pentru a evita recidivele locale n patul operator, exereza
tumorii trebuie s fie total adic s fie efectuat n esut sntos: fr
efracia tumorii. Marginile de securitate definesc distana dintre esutul
canceros i trana de seciune. Marginile de securitate sunt variabile n
funcie de sediul rtumorii. n majoritatea cazurilor, o margine de la 1 cm
la mai muli centimetri este suficient.
Marginile adecvate de rezecie sunt definite n funcie de tipul tumorii i
de exeriena clinic. De exemplu, margini de rezecie de 5 cm sunt
adecvate pentru cancerele de colon primare, n timp ce pentru cancerele
rectale sunt acceptate margini de rezeci la 2 cm distal de marginea
cancerelor rectale.
Cnd limitele de rezecie libere nu sunt obinute ( dup verificare
histologic) se vor lua n discuie alte opiuni postoperatorii (adjuvante)
precum:
- supravegherea clinic;
- reintervenia ulterioar;
- chimioterapia sau radioterapia adjuvant.
Interveniile cu intenie curativ presupun ndeprtarea tumorii
macroscopic i, pe ct posibil extensiile loco-regionale microscopice ale
acestuia. Marginile de rezecie sunt controlate de obicei, microscopic. n
funci de starea macroscopic i microscopic, rezecia poate fi de tip:
R0- margini de rezecie microscopic negative;
R1- margini de rezecie macroscopic negative dar microscopic positive;
R2- margini de rezecie macroscopic positive.

Principalele intervenii radicale curent utilizate n chirurgia oncologic
sunt:
- laringectomia i faringo-laringectomia;
- mastectomia radical sau modificat;
- lobectomia sau pneumectomia cu evidare ganglionar;
- esofagectomia cu esofagoplastie;
- gastrectomia total i duodenopancreatectomia;
- hemicolectomia dreapt sau stng;
- rezecia anterioar de rect;
- amputaia abdominoperineal;
- cistectomia radical cu derivaie;
- prostatectomia radical;
- histerectomia radical cu anexectomie bilateral;
- vulvectomia cu evidare (excizie) ganglionar inghinal.
Aceste intervenii chirurgicale sunt mutilante i nsoite de sechele
severe. Actual, dei radicalitatea ampl rmne scopul major n orice
situaie, acest concept este astzi mai elastic, adic presupune luarea n
calcul a riscului complicaiilor mai curnd dect a consideraiilor
oncologice.

Chirurgia conservatorie

n opoziie cu conceptual chirurgei radicale, interveniile conservative (
ex. sectorectomie , tumorectomie, quadrantectomie n cancerul mamar,
gastrectome parial, lobectomie, rezecie cu anastomoz gastrojejunal)
caut tehnici care asigur att controlul loco-regional ct i conservarea
anatomic sau funcional a organului. Acestea se bazeaz pe asocierea
tratamentelor adjuvante postoperatorii ( ex. chimioterapia, radioterapia).
Alegerea chirurgiei conservatorii se face conform unor criterii precise
susinute de rezultatele unor studii comparative cu chirurgia
nonconservatorie care au demonstrat c:
- supravieuirea fr recidiv i supravieuirea global sunt
echivalente la acelai stadium de boal;
- chirurgia conservatorie n limite de siguran obine un
control loco-regional echivalent;
- conservarea are un impact real asupra imaginii corporale,
confortul i calitatea vieii pacienilor;
- n caz de recidiv local dup chirurgia conservatorie,
reintervenia radical este posibil cu rezultate
echivalente.
Operabilitatea
Oprabilitatea rezult din determinarea riscului operator i a beneficiului
aeptat dup chirurgia oncologic.Un pacient este operabil cnd condiia
sa fizic i capacitatea funcionalpermit intervenia cu un risc vital
moderat sau nul. Operabilitatea este apreciat de ctre medicul anestezist
dup un bilan al strii generale i a comorbiditilor existente.Metodele
actuale de anestezie au permis creterea indicaiilor chirurgei oncologice.
Sunt utilizate toate tehnicile de anestezie: local, regional ( epidural
sau rahianestezia) i general.
Rezecabilitatea
Noiunea de rezecabilitate definete capaciatatea de a realizao exerez cu
intenie radical. n anumite situaii, o exeerez radicalnu este indicat
n prima linie de tratament, dac intervenia chirurgical comport un risc
vital sau probabilitatea unei recidivelocale precoce precum:
- cancerul infllamator de sn cu noduli de permeaie;
- sindromul Pancoast Tobias;
- carcinomatoza peritoneal de origine digestiv sau
ovarian;
- adenopatia fix la marile vase ale mediastinului sau
lombo-aortici,
- cancerul pelvin fixat la perete sau invadnd plexul sacrat;
- tumora infiltrant a trunchiului cerebral;

Tehnici chirurgicale

A. Tehnica diseciei in bloc este cea mai frecvent utiliza n cancerele
cu diseminare predominent limfatic i este cel mai binedezvoltat n
cancerele capului i gtului, cancerele gastrice i esofagiene. Nu a
demonstrat avantaje n cancerele intestinale unde disecia in bloc agresiv
cu limfadenectomie .
Chirugi ganglionului santinel
Chirurgia minim invaziv
Chiurgia conservativ versus radical (6).

B. Rezecia radical a ganglionilor loco-regionali
Ganglionii loco-regionali reprezint cel mai frecvent sediu de
metastazare al tumorilor solide. Deoarece, invazia ganglionilor loco-
regionali reprezint un factor important prognostic n stadializarea
pacienilor cu cancer. Din acest motiv, excizia ganglionilor regionali (
limfadenectomia) este frecvent efectuat la momentu rezeciei tumorii
primare: Pe lng rolul informaiilor de stadializare, limfadenectomia
loco-regional determin un control loco-regional al cancerului. Un
exemplu n acest sens sunt pacieniii cu melanom malign metastatic n
ganglionii loco-regionali; este bine documentat c nlturarea
ganglionilor loco-regionali poate determina un beneficiu de supravieuire
pe termen lung de aproximativ 20-40% la pacieni n funcie de extensia
ganglionar. Excizia ganglionilor regionali poate fi terapeutic.
Exist controverse cu privire la rolul limfadenectomiei n chirurgia
tumorilor solide privind momentul limfadenectomiei ca i la extensia
acestei proceduri. Cu ct este mai extins limfadenectomia cu att este
posibil o stadializare mai precis dar cu preul unei mobiditi crescute.
n tumorile solide precum: melanoame, cancee mamare i cancerele
sferei ORL, limfadenectomia selectiv la momentul rezecei tumorii
primare a fost preconizat pentru ameliorarea supravieuirii. Introducerea
limfadenectomiei selective bazat pe conceptul ganglionului santinel a
ameliorat spectaculoscapacitatea de stadializare a ganglionilor limfatici
regionalin anumite cancere. Se pare c este mai important, ca excizia
iniial a gaglionilor regionali este mai important pentru stadializare
dect pentru efectul terapeutic.

C. Disecia profilactic a ganglionilor limfatici loco-regionali (de
principiu)
Extirparea ganglionilor loco-regionali ce pot fi sediul micrometastazelor,
naintea progresiei spre un stadiu ganglionar se face n scop de
stadializare i prognostic. Extirparea ganglionilor regionali este aplicat
n cancerele mamare, melanomul malign, cancerele de colon.
Din punct de vedere clinic sunt considerai ca invadai acei ganglioni ce
au depit dimensiunile de 2 cm n diametru.
n scopul ameliorrii preciziei depistrii ganglionilor invadai i
diminurii riscului efectelor secundare ale limfadenectomiei s-a introdus
tehnica ganglionului santinel. Aceasta presupune injectarea
intratumoral a unui colorant vital i prelevarea la momentul diseciei
numai a ganglionilor marcai (melanom malign, cancerele mamare).
n mod clasic, se difereniaz evidarea ganglionar de necesitate
(extirparea ganglionilor clinic invadai), cu rol curativ, de aceea de
principiu (extirparea ganglionilor fr semne evidente de invazie), cu rol
prognostic.

D. Interveniile chirurgicale lrgite (extinse)
Conform concepiei halstediene, interveniile chirurgicale lrgite au fost
preconizate cu intenia de a crete controlul local i de a ameliora
supravieuirea.
n cancerele avansate sau recidivate, exereza chirurgical poate fi extins
la organele vecine, cu sechele variabile n funcie desacrificiile
anatomice. Intenia intervenei rmne curativ i tumora este extirpabil
n limite de esut sntos cu condiia ca metastazele s nu existe.
Progresele tehnicilor chirurgicale, de anestezie i ngrijire postoperatorie,
au fcut posibile interveniile radicale lrgite care uneori pot oferi o ans
pentru vindecare, imposibil de obinut prin alte mijloace terapeutice. Un
exemplu este exenteraia pelvin, ce const n extirparea organelor
pelvine (vezic, uter, rect) i a ntregului esut moale pelvin. Funcia
colonului este restabilit prin colostomie; tractul urinar va fi asigurat prin
anastomoza ureterelor, de preferat la nivel intestinal (ileon sau sigmoid),
sau la nivel tegumentar.
Dup interveniile chirurgicale extinse (supraradicale), supravieuirea la 5
ani fr recidive nu o depete pe aceea a interveniilor radicale
obinuite, adic 20-25% (legea tot sau nimic).
Treptat, aceste exereze largi au fost nlocuite de interveniile limitate cu
pstrarea minim a anatomiei i funciei organului respectiv.

F. Chirurgia citoreductiv
n unele situaii, tratamentul extensiei locale a bolii maligne necesit
nlturarea tuturor tumorilor voluminase prin chirurgie. Rezecia
chirugical parial a bolii reziduale voluminoase la anumii pacieni
selectai poate ameliora capacitatea altor modaliti terapeutice de a
combate boala rezidual nerezecabil. Chirurgia citoreductiv urmrete
reducerea volumului tumoral (debulking surgery) pentru a crete
eficacitatea chimio- i radioterapiei ulterioare. Aceasta nu are rol n
eradicarea tumorii ci n obinerea status-ului de boal minim
rezidual. Chirurgia citoreductiv rmne limitat n tumorile pentru
care exist alte metode eficace de control a leziunilor reziduale
nerezecabile, precum cancerul ovarian, unele tumori ale copilului i n
fazele avansate ale bolii neoplazice. Standardele actuale de tratament ale
pacientelor cu cancere ovariene epiteliale avansate presupun chirurgia cu
efort citoreductiv maxim (ceea ce presupune absena tumorilor restante
macroscopic evidente) urmat de ase cicluri de chimioterapie.
Definiia citoreduciei optime s-a schimbat n timp, de la nici un nodul
cu diametru > 2 cm la absena nodulilor tumorali cu diametrul de > 1
cm.
Entuziasmul pentru chirurgia citorductiv a condus n unele circumstane
la utilizarea inadecvat a chirurgei pentru contrlul bolii voluminoase.
Cu excepia unor rare situaii de paliaie, chirurgia citoreductiv nu are
un rol la pacienii pentru care nu exist alte terapii eficace.

H. Chirurgia paliativ
Chirurgia paliativ urmrete ameliorarea calitii vieii pacientului,
permite ameliorarea strii generale i a tulburrilor funcionale. Chirurgia
paliativ este ntreprins pentru a ameliora simptimele n absena ansei
de vindeare. Aceasta este desemnat pentru a ameliora calitatea vieii.
O intervenie paleativ este justificat pentru a elimina: durerea,
hemoragia, infecia, ocluzia intestinal sau complicaiile lor.
Exemple de intervenii chirurgicale paliative sunt:
- colostomia;
- gastro-entero-anastomoza;
- cistectomia pentru controlul tumorilor vezicale infectate, hemoragice;
- mastectomia simpl (de toalet) n tumorile ulcerate, suprainfectate ale
snului, care se poate practica i n prezena metastazelor la distan;
- amputaia toracic sau pelvin pentru tumorile dureroase ale
extremitilor;
- interveniile efectuate pentru controlul durerii.
Exemple de simptome care pot fi paliate chirurgical:
Icterul poate fi paliat chirurgical prin coledocoenterostomie sau
colecistenterostomie, bypass biliaro-enteric.
Ascita montarea unor unturi peritoneal-venos ( Leveen) ce poate fi
inserat pntru a nltura ascita.
Durerea opiuni chirurgicale oncologice pentru a ajuta pacientul cu
durere:
citoreducia chirurgical a unei tumori voluminoase ( ex. intraabdominal,
sarcoame de pri moi)
stabilizarea fracturilor patologice i fizarea profilactic a metastazelor
osoase medulare;
abordul neurochirurgical al durerii inclusiv cordotomia;
splanchnectomia toracoscopic pentru durerea intratabil secundar
cancerului pancreatic.
Sngerarea gastrointestinal - pentru care se aplic o varietate de tehnici
endoscopice i radiologice, scleroterapia ( ulceria benign) coagularea
laser etc.

I. Chirurgia metastazelor
Valoarea chirurgiei n vindecarea pacienilor cu boal metastatic tinde
s fie supraestimat. Ca un principiu general, pacienii cu un singur sediu
metastatic care poate fi rezecat fr o morbiditate semnificativ trebuie
s fie supui metastazectomiei. Unii pacieni cu metastaze limitate la
plmn sau ficat pot fi vindecai prin rezecie chirurgical. Aceast
modalitate este adecvat la pacienii care nu rspund bine la terapia
sistemic ( ex. melanomul malign).
Rezecia metastazelor hepatice la pacieniii cu canceel colo-rectale
determin creterea supravieuirii. Numeroi pacieni cu un numr redus
de metastaze pulmonare, hepatice, cerebrale pot fi propui pentru
metastazectomie. Aceast modalitate este o alternativ, mai ales la cei ce
nu rspund la chimioterapie.
Rezecia metastazelor pulmonare, n sarcoamele de pri moi i cele
osoase poate asigura supravieuiri pe termenlung peste 30% din pacieni.
Curele de vindecare pot crete atunci cnd sunt susinute de
chimioterapia sistemic.imilar, rezecia metastazelor hepatice, n special
n cancerele colo-rectale poate conduce la vindecri pe termen lung la
25% dintre pacieni.
Metastazectomia leziunilor cerebrale solitare se poate considera la
pacienii la care, creierul reprezint singurul sediu de metastazare.
Localizare metastazei unice i sechelele funcionale vor fi evaluate n
decizia terapeutic.
Interveniile chirurgicale n boala metastatic pot avea loc i n scopul
plasrii unor catetere pentru perfuzia loco-regional tumoral a
citostaticelor (administrarea de 5-FU la nivelul arterei hepatice n
metastazele hepatice).
Laparoscopia poate oferi mai multe avantaje n plasarea cateterelor.

J. Chirurgia urgenelor oncologice
n multe situaii de urgen la pacienii oncologici este necesar intrvenia
chirurgical. Urgenele oncologice necesit uneori intervenia
chirurgical.
Acestea implic tratamentul hemoragiilor, perforaiilor, drenajul
abceselor, dezobstrucia sau decomprimarea organelor vitale, tratamentul
insuficienelor respiratorii n cancerul laringian sau tiroidian, al
perforaiilor n cancerele digestive, hemoragiilor din cancerele ORL,
oprirea distruciei organelor vitale de ctre tumor. Fiecare categorie de
urgen este unic i reclam un bord terapeutic individualizat. Pacientul
oncologic este frecvent neutropeni i trombocitoenic, cu risc crescut de
hemoragie sau sepsis. Perforaiile de organ pot fi determinate de invazia
direct tumoral sau liz tumoral post tratament sistemic. Perforaia
tractului digestiv dup tratamentul eficace pentru limfoame implicnd
intestinul este frecvent. Chirurgia decompresiv dup invazia tumorii la
nivelul sistemului nervos central reprezint o alt procedur chirurgical
de urgen care poate conduce la conservarea funciei.
K. Chirurgia de reconstrucie i reabilitare
Calitatea vieii este un obiectiv important n ngrijirea pacienilor cu
cancer.Tehnicile chirurgicale de reconstrucie au progresat astfel nct
pot fi propuse i pacienilor cu cancer ce au suferit mutilri i amputri.
Tehnicile chirurgicle au evoluat i spre ajutorul la reconstrucia i
reabilitarea pacienilor cu cancr dup terapia definitiv. Capacitatea de
reconstucie a defectelor anatomice poate ameliora substanial funcia i
aparena cosmeic. Restaurarea unei funcii pierdute ( mai ales la
exremiti) poate fi adesea refcut prin bord chirugical. Aceasta include
liza contracturilor pentru restaurarea funcei musculae lezate de
intervenii chirurgicale prealabil e sau radioterapie.
Chirurgia reparatorie a devenit o parte integrant a chirurgiei oncologice.
Diversele plastii utilizeaz lambouri cutanate sau marele epiplon.
Reconstrucia snului dup mastectomie, nchiderea fistulelor vezico-
vaginale, reconstruciile cervico-faciale n chirurgia ORL, reconstruciile
osoase sunt exemple ale acestui domeniu.
Pierderea funciilor, mai ales a extremitilor, poate fi adesea reabilitat
prin proceduri chirurgicale. Acestea includ liza contracturilor sau
transpoziii musculare pentru a restaura funcia muscular ce a fost
compromis prin chirurgie radical sau radioterapia prealabil.
Accesul vascular
Montarea unor catetere pe cile vasculare venoase centrale au devenit
proceduri frevente la pacienii cu cancer. Aceste catetere ofer un aces
venos permanent pentru administrarea chimioterapiei i recoltarea
probelor de snge. Mai multe tehnici de implantare i design-ul
cateterelor au evoluat n ultimul timp.
Chirurgia poate fi precedat de radio- sau chimioterapie, (neoadjuvant)
ce poate ameliora considerabil rezultatele pe termen lung. Gestul
chirurgical necesit o precizare iniial a unei strategii globale, urmat
ulterior de o supraveghere oncologic riguroas.
Chirurgia oncologic, datorit multiplelor implicaii n profilaxia,
diagnosticul i tratamentul cancerelor se constituie ca o specialitate
distinct de chirurgia general. Aceasta necesit cunotine de biologie
tumoral, istorie natural, factori prognostici, radio- i chimioterapie care
trebuiesc permanent actualizate i integrate n cadrul unui program
pluridisciplinar.
Ghidul pentru formarea unui chiurg oncolog n Europa presupune:
- o pregtire de nivel tehnic crescut care s permit abilitile
necesare pentru managementul complex a majoritii cancerelor.
- A primi cunotiinele care s permit nelegerea biologiei
tumorale, mecanismele necesare diseminrii bolii i alte principii
oncologice
- nelegerea principiilor, scopurilor i limiteor formelor diferite de
radioterapie
- A fi familiaizat cu aplicaiile teoretice i practice ale
chimioterapiei citotoxice.
- A fi pregtit pentru a studia i evalua rezultatele studiilor clinice
i a aplica noile tehnologii n tatamentul cancerului.
- A fi antrenat s aplice i s discrimineze ntre noile tehnologii n
cercetarea i tratamentul cancerului.
- A fi implicat ca membru a echipei de tratament, a fiecrui pas n
procesul de decizie, n planificarea decizei de tratament a
pacienilor cu cancer (8).


Rezumat:
- Chirurgia este una din modalitile eseniale de tratament loco-
regional a cancerelor. Rezecia chirurgical este o parte integrat
a tratamentului multidisciplinar a majoritii pacienilor cu tumori
solide.
- Abordul chirurgical poate fi utilizat cu trei scopuri n
managementul pacienilor cu cancer: a) diagnostic i stadializare,
b) intenie curativ i c) paliaie.
- Exist un rol profilactic al chirurgei n anumite tumori: de
exemplu la pacienii cu poliposis coli pentru riscul de cancer de
colon sau la purttori de mutaii ale genei BRCA 1 ( cancer
mamar) i unele sindroame de neoplazie endocrin multipl (
MEN) ( cancerul tiroidian.
- n general, scopul chirurgei cu intenie curativ includ rezecia
complet a tumorii primare cu margini negative), stadializarea
intraoperatorie adecvat a tumorii, n funcie de tipul tumoral.






12. PRINCIPIILE I INDICAIILE RADIOTERAPIEI

Radoterapia (RT) este o disciplin specializat n utilizarea
radiaiilor ionizante n scopuri terapeutice, la pacienii cu cancere i alte
boli.
Prin radiaie se nelege producerea i propagarea prin spaiu sau printr-
un mediu oarecare a unei energii cu anumite caracteristici. Radiaiile
ionizante sunt acele radiaii care sunt capabile s produc ioni la trecerea
printr-un mediu.
Printre mijloacele terpeutice eseniale n cancere, radioterapia i
chirurgia asigur controlul loco-regional n timp ce chimioterapia se
adreseaz meastazelor sistemice servind ca radiosensibilizator.
Scopul radioterapiei este administarea unei doze precise de radiaie ntr-
un volum tumoral foarte bine-definit cu un minimum de efecte toxice
posibile pe esuturile sntoase de vecintate, avnd ca rezultat:
eradicarea tumori, creterea calitii vieii i prelungirea supravieuirii cu
efecte secundare rezonabile. De asemenea, pe lng rolul curativ,
radioterapia joac un rol paliativ n prevenia sau paliaia eficace sau
prevenirea unor simptome precum: durerea, restaurarea funciei luminale
( dezobstrucie), integritatea scheletului i a organelor cu morbiditate
minim.
Radioterapia este una din principalele metode de tratament loco-regional
al cancerului, 50-60% din pacieni beneficiaz de radioterapie n timpul
bolii, 40-50% fiind curabili n condiiile n care tratamentul sistemic este
ineficace n majoritatea tumorilor solide. Exist o relaie strns ntre
controlul local i supravieuire. Dei nu ntotdeauna controlul local
conduce la vindecare, se pot obine supravieuiri pe termen lung la un
numr important de pacieni. Asocierea radioterapiei cu chirurgia face
posibil existena tratamentelor conservatoare cu prezervarea organului i
a funciei sale. Comparnd chirurgia cu radioterapia, se poate observa c
efecte curative mai mari sunt obinute prin asocierea metodelor.
Prima utilizare terapeutic a radiailor dateaz din 1896, aproape
imediat dup descoperirea radiaiilor X. Timp de mai mult de un secol,
RT a continuat s joace un rol semnificativ n tratamentul cancerelor,
beneficiind de considerabile progrese tehnice i conceput actual ca unul
dintre cele mai importante tratamente loco-regionale ale cancerului de
care pot beneficia mai mult de 50% din pacienii cu boal malign.

1. Bazele fizico- chimice ale aciunii radiaiilor

Efectele biologice ale radiaiilor att asupra esuturilor sntoase ct i
asupra celulelor tumorale se bazeaz pe capacitatea acestora de a induce
ionizarea atomilor sau moleculelor materiei prin care trec.
Surse de radiaii
Radiaile ionizante sunt fascicule de energie utilizate pentru radioterapie
(RT) care determin ejecia unor electroni orbitari avnd ca rezultat
ionizarea atomilor i moleculelor.
Radiaile ionizante se pot mpri n dou mari categorii:
electromagnetice i corpusculare. Radiaiile electromagnetice dup
modul de producere se mpart n:
- fotoni sau raze X, produse artificial de aparate Roengen, acceleratori
liniari, betatroane, ciclotroane.
- raze gamma, emise prin dezintegrarea nucleelor radioactive naturale
( Radiu, Radon, Poloniu) sau artificiale ( izotopi radioactivi de
cobalt Co 60 sau Cesiu 137).
Cea mai frecvent form de radiaie electromagnetic utilizat actual sunt
fotonii sau radiaiile x. Similar cu distincia dintre radiaile-x i ,
termenul de electron este utilizat pentru a descrie radiaia produs de
dispozitive iar particulele descriu electronii emii de izotopii radioactivi
Radiaiil corpusculare utilizate n radioterapie sunt: electronii, protonii,
neutronii, pi-mezonii, particule alfa sau nuclee atomice (Heliu, Argon).
Acestea sunt utilizate n numai cteva centre specializate din lume.
Protonii (p) neutronii (n), particulele , mezonii i ionii grei ( nuclee de
carbon, neon sau argon) sunt particule de cel puin 2000 de ori mai grele
ca electronii. Cu excepia neutronilor (lipsii de sarcin electric),
celelalte particule pot fi accelerate prin cmpuri electromagnetice, n
instalaii complexe.
Puterea de ionizare a diferitelor tipuri de radiatii nu este identic: este
mai mic pentru radiatiile eletromagnetice (fotonii gamma), n timp ce
radiaiile corpusculare ( neutroni alfa) determin un numr mai mare de
ionizri. Energia cedat de un fascicul corespunde numrului de ionizri
produse, n functie de care radiaiile sunt caracterizate prin transfer
liniar de energie (TLE definit ca transferul de energie transportat pe
unitatea de lungime a radiaiei, echivalent cu ct de frecvent un tip de
radiaii determin ionizri n esutul pe care l traverseaz.
Cantitatea de energie cedat de ctre un fascicul de radiaie unui esut se
apreciaz prin calculul dozei absorbite care reprezint cantitatea de
energie absorbit raportat la unitatea de mas. Nivelul de energie
depozitat n esuturi este definit de doza absorbit msurat n unitatea
numit gray ( 1 Gy = 1 joule / KG).
n prezent, unitatea de msur utilizat este Gray-ul (1 Gy este egal cu
energia absorbit de 1 Joule/Kg). Doza de radiaii corespunde densitii
masice a energiei absorbite i se msoar n Gray ( Gy) unitate
echivalent cu 1 joul/Kg sau 2 x 10 la 14 ionizri/gram ap. Vechea
unitate de msureste numit rad este echivalent cu 1 centigray (cGy; 1
rad = 1 cGy). Tipurile de radiaii utilizate frecvent n clinic sunt:
1. Fotonii sunt identici cu undele electromagnetice. Fascicolul de
energie utilizat pentru RT include radiaiile-x, care sunt cel mai frecvent
produse de un accelerator liniar de pasrticule (LINAC) sau radiaii- care
sunt emise de isotopi radioactivi. Fotonii de diferite energii
interacioneaz cu materia difereniat: de la energiile joase la energiile
nalte, mecanismul de aciune variaz de la efectul fotoelectric, efectul
Compton al generrii de perechi de electroni.
Mijloace tehnice moderne produc fascicole de fotoni de energie nalt de
megavoltaj (sau milioane de electroni-voli - MeV), energii cu mult mai
mari dect cele utilizate n radiobiologia diagnostic. n general, cu ct
energia facicolului de fotoni este mai mare, cu att mai mare este nivelul
de penetraie n esuturi i cu att mai mare este efectul de protecie
(skin-sparing) a pielii de dermatit radic!
2. Fasciculele de electroni i disperseaz rapid energia imediat
ce intr n esuturi. Din acest motiv, prezint o penetraie n
proufunzimea esuturilor mai redus i , n general sunt utilizate pentr a
trata leziunile superficiale. Efectul biologic este dependent de energia
acestora. Fiecare LINAC modern poate produce una sau ambele tipuri de
energie: fotoni sau facicule de electroni.
Electroni sau particulele , nencrcate electric a cror energie se disipeaz lent atunci
cnd intr n corpul uman. Electronii sunt n prezent cea mai larg utilizat form de
radiaie pentru tumorile superficiale. Electronii care sunt sunt produi de
acceleratoarele liniare standard pot penetra n jur de 6cm n esuturi i, astfel sunt foarte
eficace n tratamentele superficiale precum: cancerele cutanate, ganglionii superficiali,
cancerul anal sau vulvar.

3. Alte particule de radiaii utilizate n RT includ: protonii,
neutronii i ioni grei, precum anionii de carbon. Ionii grei prezint un
TLE crescut i sunt dens ionizante comparativ cu TLE sczut ( fotoni,
electroni) care sunt slab ionizante.
n prezent, n clinic, se folosesc radiaii de diferite energii n
funcie de profunzimea la care se gsete volumul-int (tumora). Astfel,
fasciculele de fotoni cu energie joas (50-150 keV) sau medie (125-500
keV) sunt utilizate, mpreun cu fasciculele de electroni, n cazul
tumorilor localizate superficial deoarece cea mai mare parte a energiei
este cedat la o profunzime mic. Tumorile profunde sunt iradiate
folosind fascicule cu energie mare (>1 MeV). Marele avantaj al fotonilor
de megavoltaj este acela c pe msur ce energia fascicolului crete,
penetrarea radiaiilor X este mai mare iar doza la nivelul pielii este mai
mic.

Dispozitive de producere a radiaiilor

Numeroase tipuri de radiaii sunt utilizate n tratamentul tumorilor
benigne i maligne. Cea mai frecvent form de iradiere utilizat
este iradierea extern cu fotoni sau electroni.
Fotonii sunt radiaii-x sau radiaii- i pot fi considerate pachete de
energie care transfer energia pe msura ce traverseaz materia.
Termenul de radiaii x este utilizat pentru a descrie radiaia produs de
dispozitive speciale, n timp ce radiaiile- sunt emise de izotopi
radioactivi. n radioterapia actual, radiaiile x utilizate sunt: de contact
( 40-50 kilovoltaj potenial sau kV), supeficiale ( 50-150kV), ortovoltaj (
150-500kV) i acceleratori liniari ( 4-25 milioane de voli sau V).
Radiaiile-X msurate n kV prezint o utilizare limitat n tratamentul
esuturilor superfiiale precum pielea sau mucoasele. Utilizarea energiilor
de kV sunt n scdere n ultimii ani. Sunt puine uniti actuale care
menin dispozitivele cu radiaii x superficiale sau de ortovoltaj. Energiile
de megavoltaj sunt utilizae pentru a trata inte tumorale mai pofunde ( la
circa 3-4 cm profunzime) cu avantajul protejrii pielii. Cea mai frecvent
surs de radiaii externe este cobaltul 60.
Istoric, cobaltul -60 este un radioizotop foarte important deoarece este
utilizat teleterapie. Cobalturile au fost primele dispozitive care au utilizat
energiile de megavoltaj. Descompunerea radioizotopului Co-60
determin formarea de radiaii cu energie de aproximativ de 1,2
megavoli (MeV). Dispozitivele cu Co-60 sunt simple ca design, foarte
robuste astfel nct au revoluionat practica radioterapiei i au fost
utilizate timp de decade. Cobaltroanele tind s fie actual nlocuite de
acceleratoarele liniare, datorit dificultii de depozitare a deeurilor
radioactive i necesitii recalculrii sursei epuizate. Actual, cobaltul 60
mai este utilizat pentru paliaie n radiochirurgia stereotaxic cu gamma
knife ( leziuni mici cerebrale) i brahiterapia ( a se vedea mai jos).

Acceleratorul liniar de particole
Radioterapia modern este administrat printr-un dispozitiv complex
numit acceleratorul liniar. Acesta se bazeaz principul accelerrii
electronilor pn la o frecven de 3000 de megacicli/secund i sunt apoi
intii pe o int de oel de tungsten. Electronii ncrcai negativ sunt apoi
respini de electrnii orbitali ai intei de tungsten i fiind defelectai,
schimb direcia i pierd energie. Conform legii lui Newton de
conservare a energei, energia pierdut prin deflecia electronului este
convertit ntr-o alt form de energie, numit radiaie x. Radiaiile x (
fotonii) obinute sunt aruncai nafara capului spre pacient. Sunt multe
tipuri de colimatori (wedges, compensatori i blocurii de plumb) care
plasai ntre accelerator i pacient pentru a conforma (modela) fascicolul
de radiaii n scopul principal de a inti esuturile maligne ( tumora) i a
proteja n ct mai mare msur esuturile normale.
Acceleratorul liniar produce fotoni X cu energie ntre 3-45MeV cu
penetraie profund n esuturi i electroni cu energie ntre 3-30MeV
utilizai n terapia superficial i semiprofund. Principiul de funcionare
const n accelerarea multipl succesiv a electronilor emii de un
filament conductor electric, prin efect termoelectric. Accelerarea se face
n trei etape cu ajutorul unei unde electromagnetice de frecven i putere
mare, n caviti rezonante, pn aproape de viteza luminii. Dac
fascicolul de electroni lovete o int de tungsten se obin fotoni X. Un alt
tip de radiaii produs de acceleratorul liniar este faciculul de electroni,
obinut cnd faciculul de electroni lovete o folie special care mprtie
electronii pentru utilizare terapeutic. Electronii sunt utilizai pentru a
tumorile cutanate superficiale ( noduli de permeaie) sau ca suplimentare
n patul tumoral ( ex. cancerul mamar).






II. Bazele biologice ale radioterapiei

Mecanismele i consecinele aciunii radiaiilor ionizante
Radioterapia (RT), n oricare din formele sale reprezint radiaie
ionizant deoarece energia transferat prin RT esuturilor este suficient
s determine smulgerea unui electron orbital din cmpul nuclului i
apariia unui electron liber i a unui atom (molecul) ionizat(), ambele
fiind specii reactive, instabile, agresive chimic care vor forma legturi
chimice cu diveri atomi sau molecule, genernd radicali liberi care vor
atca legturi ale ADN sau alte structuri chie celulare determinnd
leziuni letale.
Radiaia este administrat n celule fie sub forma de fotoni (ex. raze-x,
raze gama) sau particule protoni, neutroni, electroni). Cnd fotonii sau
particulele interacioneaz cu materialul biologic determin ionizarea
care poate interaciona direct sau indirect cu constituentele majore
celulare. ADN cromozomial este inta critic a pentru efectele biologice
ale radiaiilor.
Msurarea leziunior ADN dup radioterapie se coreleaz strns cu
letalitatea celular. ADN poate fi lezat direct sau indirect. Dac radiaia
este absorbit direct de ADN, atomii din structura ADN devin ionizai i
pot rezulta leziuni. Acesta este numit efectul direct al radiaiilor.
Deoarece lungimea ADN este de numai 1-4 nm, relativ redus n celul,
leziunile directe sunt un eveniment relativ rar. Mecanismul major direct
de lezare a ADN de ctre protoni i neutroni se face datorit transferului
liniar de energie (LET-liniar transfer energy) nalt. Mai frecvent,
moleculele de ap nconjurtoare ADN (esuturile conin 80% ap) sunt
ionizate de radiaii. Ionizarea apei determin radicali liberi de hidroxil,
hidrogen peroxid, electroni hidratai i ali radicali liberi de oxigen care
fiind nali reactivi, cu via suficient de lung s interacioneze cu ADN
din cromozomi i s determine leziuni. Acest mecanism este denumit
lezare indirect.
Mecanismele directe i indirete de lezare a ADN determin rupturi ale
legturilor ADN concretizate prin pierderea unei baze sau a nucleotidului
ntreg sau ruptura complet a uneia sau ambelor catene de ADN.
Radiaile ionizante determin rupturi simple, unicatenare (SSB- simple
strands breack) sau duble, bicatenare (DSB- double strand break) ale
ADN, modificri ale glucidelor i legturilor ADN-protein i ADN-
ADN.
Rupturile unicatenare sunt relativ uor de reparat utiliznd lanul ADN
opus ca matrice.
Efectul major de distrugere celular este provocat de rupturile dublu-
catenare (DSB). DSB reprezint cea mai important leziune care
determin moartea celulei.
Aberaiile cromozomiale rezult prin defectul mecanismelor de
reparare ale rupturilor dublu-catenare.
Prin aciunea radiaiilor sunt perturbate funcii celulare importante
precum apoptoza, semnalele de transducie i sistemul lipid-
peroxidazelor. Rupturile dublu-catenare ale ADN sunt printre cele mai
critice leziuni induse de radiaiile ionizante, care, dac nu sunt corect i
prompt reparate, conduc la moartea celulei.
Deoarece organismul uman prezint un coninut bogat de ap,
energia absorbit conduce la producerea unor reacii n lan care se
finalizeaz cu producerea unor radicali liberi i intermediari multiplu-
reactivi ai apei care lezeaz numeroase componente celulare (proteine,
lipide, ARN, ADN).
Radiosensibilitatea unui esut este proporional cu numrul
celulelor aflate n ciclul de diviziune. Din acest motiv, radioterapia este
mai eficace mpotriva tumorilor cu cretere rapid, de dimensiuni reduse
i bine oxigenate, dar i asupra esuturilor sntoase cu rat crescut de
multiplicare (ex. piele, tract gastro-intestinal, folicul pilos).
Dac celulele repar cu succes leziunile ADN induse de radiaii,
procesul de proliferare se reia. Alternativ, radiaia determin uciderea
celulelor canceroase prin trei ci:
1. Inducerea apoptozei pe calea intrinsec ( dependent de p53) sau
pe cale extrinsec
2. Cauznd blocarea permanent a ciclului celular sau diferenieea
terminal
3. Determin moartea celular mitotic prin mitoze aberante
rezultnd catastrofa mitotic

III. Bazele clinice ale radioterapei


Principii fundamentale de radiobiologie
Mecanismele care contribuie la diferenierea rspunsului la dozele
fracionate, ntre diferitele feluri de esuturi sunt cunoscute sub forma
celor 4 R ai radiobiologiei: repararea, repopularea, redistribuia i
reoxigenarea celular.
1. Repararea celular - capacitatea celulelor de a repara leziunile
potenial letale induse de RT rmne una dintre dintre cele mai
importante diferene de baz ntre esuturile maligne i normale.Reparaia
leziunilor ADN apare la cteva minute-ore de la iradiere, capacitatea de
reparare nu este egal pentru toate esuturile; n general, cele cu rspuns
lent au capacitate de reparare mai mare dect esuturile maligne sau dect
cele cu rspuns rapid.
Celulele normale i menin capacitatea crescut de a repara leziunile
induse de RT, n timp ce celulele maligne, n general nu prezint aceast
capacitate. Cu toate acestea, la anumite praguri de doz a RT, i esuturile
nonmaligne pierd capacitatea de reparare, motiv pentru care trebuie
atenie la doza critic atins pe esuturile neinvadate tumoral.
2. Repopularea - repopularea este un fenomen observat frecvent
dup iniierea RT. esutul tumoral se poate repopula din fraciunea de
celule clonogene rmase viabile, observndu-se chiar o accelerare a
creterii la dou sptmni de la nceperea tratamentului, prin
ameliorarea vascularizaiei locale i factorii de cretere tisulari pe msur
ce masa tumoral se reduce. Toate celulele vii prezint proprietatea de a
repopula prin cretere clonagenic. Fenomenul este numit repopulare
accelera i este stimulat de intervenile citotoxice precum radioterapia,
descris n celulele maligne cu cretere rapid i n celulele
normale.Fenomenul s-ar datora faptului c un procent de celule sunt
distruse de RT, n timp celule restante prezint acces la surse sancvine cu
o cretere crescut a fracei de celule restante.
Dac progenitorii celulari normali repopuleaz mai adevat dect
celulele maligne n cursul RT atunci se poate conta pe un ctig
terapeutic prin fracionare. esuturile normale cu rspuns rapid (mucoasa
respiratorie i digestiv), se refac cu o rat de repopulare mai mare dect
cea a tumorii, aceast diferen determinnd avantajul terapeutic i
scderea toxicitii n tratamentele fracionate. Astfel, timpul total de
tratament este o variabil clinic important care poate afecta ansa de
control local.
Cnd celulele canceroase repopuleaz mai rapid protraharea (alungirea)
timpului de tratament va fi dezavantajoas. Practic, doza total de RT
trebuie completate ct mai devreme posibil, evitndu-se ntreruperile de
tratament.
3. Redistribuia n ciclul mitotic este proprietatea prin care
celulele exprim sensibilitate difereniuat n funcie de fazele ciclulzi
celular. Redistribuirea celular se refer la faza ciclului celular n care
celulele rezid la un anumit timp. Tumorile se divid n poriuni ale
ciclului celular care sunt radiosensibile inegal la RT. Notabil, RT este
mai eficace la joncnea dintre faza G2-M, n timp ce poriunea S1 a
ciclului celular sunt relativ radiorespnsive. Iradierea determin
supravieuirea selectiv a celulelor aflate n fazele radiorezistente.
Celulele supravieuitoare i scurteaz apoi trecerea prin fazele urmtoare
i pot progresa spre faze mai radiosensibile. Celulele sunt mai sensibile
n mitoz i n faza G
2
;
Rezistena crete n timpul fazei S, la maximum ctre S tardiv, care este
partea cea mai rezistent a ciclului. Dup o fracionare iniial a dozei,
celulele aflate n fazele mai rezistente ale cicului celular (ex. faza tardiv
a S) pot supravieui i apoi pot progresa n timp ctre faze mai sensibile
permind o distrugere mai mare n cursul fraciei urmtoare. Astfel,
celulele din esuturi cu ritm crescut de cretere ( ex. piele sau mucoase)
sunt mai expuse la distrugere dect cele cu ritm lent de cretere sau cele
dormante ( ex celulele din muchi, schelet).
Beneficiile i scopurile exploatrii conceptului de redistribuie celular
susin conceptul fracionrii RT. Diviznd doza zilnic de RT pe mai
multe sptmni vor crete ansele de a surprinde celulele n poriunea
responsiv a ciclului celular, determinnd o mai mare distrugere a
celulelor. Ca un corolar, agenii citostatici pot aresta n anumite
poriuni ale cicluli celular (ex. tamoxifen) cu posibilitatea teoretic de a
reduce beneficiile RT, fapt neconfirmat de studiile clinice.
Radiosensibilitatea unei celule este maxima n faza G2 (faza
premitotica), minim n faza S (de replicare a ADN) i intermediara n
faza G1 (postmitotica).
Iradierea determina o ncetinire a sintezei ADN-ului celular deci o
alungire a fazei S si un blocaj temporar a celulelor in faza G2, rezultatul
fiind o ncetinire a mitozei si o "sincronizare" celular.
Efectul biologic principal este moartea celular care se produce n
momentul ncetrii mitozei ( moartea mitotic sau ntrziat). Celula
iradiat poate muri cu ocazia primei mitoze, dup iradiere sau dup un
numr variabil de diviziuni, n raprt cu importanta leziunilor produse,
respectiv a dozei administrate.


4. Reoxigenarea celular
Reoxigenarea celular rmne unul din elementele cele mai critice
ale efectelor RT.
Lezarea tisular de ctre radiaii depinde foarte mult de radicalii hidroxil
(OH) care, la rndul lor depinde de cantitatea de molecule de oxigen din
vecintatea imediat. Ionizarea indirect apare cnd radiaiile
electromagneice ( razele x) intrnd n esuturile int determin
excitarea electronilor la statusul de radical liberi. Aceti radicali liberi
afecteaz direct ADN tumoral determinnd injurii potenial letale. Sursa
principal a acestor electroni este concentraia oxigenului circulant tisular
iar hipoxia tisular reduce efectul de ucidere celular a RT n multe
porinui ale tumorii. Celulele hipoxice sunt de 2-3 ori mai radiorezistente,
fracia de celule hipoxice din tumori variind ntre 1-30% pn la 100%
din celulele din ascit.n multe localizri tumorale, incluznd colul
uterin, tumorile sferei ORL, nivelele reduse sau relativ reduse de
hemoglobin reduc beneficiile RT. Alte dovezi c radicalii liberi sunt
bombele inteligent generate de RT sunt derivate din observaiile c
atunci cnd antioxidanii ( precum megadoze de vitamina C i E) ingerate
concomitent cu RT determin o diminuare a controlului local.
Fracionarea permite oxigenului s difuzeze n centrul tumoral hipoxic n
intervalul dintre fracii permind unui numr mai mare de celule s fie
distruse de ctre tratamemntele subsecvente.

Fracionarea

Dou trsturi princpale pot influena eficacitatea dozei de radiaii:
fracionarea i timpul total necesar pentru completarea curei de
radioterapie.
Factorul timp este un element fundamental in radioterapie. Orice iradiere
se defineste prin :
a.- doza total, exprimat n Gray ( Gy) ce exprima cantitatea de energie
absorbita de mediul iradiant sau densitatea masic a energiei absorbite.
b. -etalarea, care reprezint durata total a radioterapiei, exprimat n
zilele de la debutul la sfrsitul radioterapiei. Etalarea joaca un rol
esential in toleranta imediata a radioterapiei: la doze egale, reactiile acute
la radioterapie vor fi cu att mai reduse cu cat etalarea este mai lunga.
Etalarea clasic a unui tratament radioterapic const n administreaza
unei doze totale de 40 Gy n 4-5 sptmni.
Etalarea permite multiplicarea celulelor ce supravietuiesc, favoriznd
esuturile a caror proliferare este mai rapid i care repopuleaz repede
zona iradiat.
c.-fractionarea reprezint numarul de fractiuni (edine de iradiere) in
care este divizata doza totala. Fracionare a standard n radioterapie este
de definit ca administrarea unei doze de la 1,8 la 2,25Gy pe zi. Aceast
fracaionare permite o ans relativ bun de control local i diminuarea
leziunilor esuturilor normale ( n funcie de volumul tumoral). Prin
modificarea schemelor de fracionare se pot ameliora rezultatele la
pacienii cu RT curativ sau se poate simplifica tratamentul pacienilor
care primesc terapie paliativ.
Dou forme de modificare a fracionrii dozei au fost testate la pacienii
n curs de tratament curativ: fracionarea accelerat i hiperfracionarea.
Fractionarea n mai multe edinte permite o reparare partial a leziunilor
subletale produse de fiecare sedinta. Aceasta antreneaza o protectie a
celulelor sanatoase, ce pot tolera o mai importanta acumulare a
leziunilor datorit mecanismelor enzimatice de reparare mai eficace.
Tesuturile sanatoase se repara mai rapid datorita fenomenelor de
restauratie.
Fracionarea accelerat const din administrarea unei doze standard
administrate pe ntregul cmp, dimineaa i administrrea unui al doilea
tratament pe un cmp limitat ( boost field) dup-amiaza ( concomitent
booost). Metoda se poate aplica n cancerele sferei ORL i scurteaz
tratamentul de la 7 sptmni la 5 sptmni. n acclerarea fracionat,
scopul este completarea iradierii nainte de apariie a fenomenului de
proliferare celular tumoral accelerat.
Hiperfracionarea este definit de utilizarea a mai mult de o fracie pe
zi, cu o doz per fracie care este mai mic de ct cea standard.
Hiperfracionarea este ateptat s produc mai puine comlicaii tardive
pentru aceleai efecte acute att n esuturile cu rat rapid de diviziune
ct i n vele normale. Hiperfracionarea pur ar consta din
administrarea unei doze de 1Gy de dou ori pe zi, astfel nct doza total
pe zi este de 2 Gy echivalent cu frcionarea standard. n practic,
hiperfracionarea, const din administrarea dozei uzuale de 1,2Gy ceea ce
comparativ cu fracionarea standard nseamn doze mai mari
administrate naceiai perioad de timp. Efectul gerneral este creterea
txicitii aute acute i a rspunsului tumoral fr creterea efectelor tadive
ceea ce conduce la creterea ratelor de vindecare. i hiperfracionarea
este indicat n cancerele sferei ORL.
Hipofracionare se refer la administrarea unui numr mai mic de de
fracii mai mari dect cele standard. Hipofracionarea este de ateptat s
determine o toxicitate tardiv mai crescut cu acei efect antitumoral. Ca
fracionarea standard i hiprfracionarea. Hipofracionarea a fost utilizat
clasic pentru cazurile paliative cu scopul unei toxiciti tardive crescute,
mai puin important la pacieniicu speran de via redus.
Riscul major l constituie riscul complicatiilor tardive majore.
Radioterapia hipofractioanta este preconizata in tratamentul paleativ in
timp ce radioterapia standard este recomandata pentru tratamentele cu
scop curativ.
Dozele necesare controlului tumoral sunt stabilite orientativ in functie de
tipul histologic

Tabel 1.11. Doze de radioterapie necesare pentru sterilizarea
tumorilor
___________________________________________________________
Tip histologic Doza medie pentru sterlizare tumorala n 90% din cazuri
(Gy)
____________________________________________________________________
Leucemia acuta 15-25
Boala Hodgkin 25-35
Limfom non-hodgkin 35-45
Seminom 25-35
Carcinom epidermoid 50-70
Adenocarcinom 50-80
Carcinom urotelial 50-75
Glioblastom 60-80
Sarcom parti moi 55-80
Melanom 60-85
________________________________________________________________

Tipul histologic, volumul tumoral i caracterul macroscopic ofer
posibilitatea orientrii asupra alegerii dozei de radioterapie de administrat
n practica curenta. In mod, curent doza poate varia intre 25-75 Gy.
Aceste doze permit un control tumoral local in 90% precum tumorile
germinale testiculare seminomatoase, limfoame de malignitate nalt,
epitelioame cutanate, tumori mici ale sferei ORL.
Din nefercire, rezultatele radioterapiei locale in termenii controlului local
sunt uneori dezamgitoarei n ciuda reputaiei de radiosensibilitate
local ( exemplu: cancerele de col uterin, cancerul esofagian,
microcelular pulmonar).
Alte tumori sunt considerate clasic radiorezistente precum
adenocarcinoamele digestive, cancerele bronsice non-microcelulare,
glioblastoamele cerebrale, sarcoamele adultului, osteosarcoamele,
melanomul i tumorile testiculare nonseminomatoase.
Ocazional se pot obtine sterlizri locale chiar si in tumorile reputate ca
radiorezistente cnd iradierea este administrata n scop paleativ.
Diferenele de radiocurabilitate ntre tumori cu aceeai origine
histologica sunt datorate i altor factori precum: volumul tumoral, gradul
de oxigenare, gradul de diferentiere histologica si altor parametri
biologici necunoscuti
Dozele necesare pentru tratamentul unei tumori maligne sunt stabilite de ctre
medicul radioterapeut n funcie de mai muli factori, dintre care cei mai importani
sunt:
- Tipul histologic i gradul de difereniere: cu ct tumora este mai nedifereniat cu att
este mai radiosensibil (cu att doza util va fi mai sczut) i invers.
- Aspectul macroscopic: leziunile vegetante rspund la doze mai reduse dect tumorile
infiltrative sau ulcerate.
- Volumul tumoral: cu ct o tumor este mai voluminoas, cu att doza tumoricid este
mai crescut.
- Organele critice: prezena unor organe sensibile la aciunea radiaiilor n apropierea
tumorii limiteaz dozele aplicate.

5. Aplicaiil clinice ale tipurilor de radioterapie.

A. Radioterapia extern
Reprezint iradierea unui esut cu un fascicul de radiaie emis de
o surs aflat la o distan oarecare de acesta.
n prezent, n clinic, se folosesc radiaii de diferite energii n
funcie de profunzimea la care se gsete volumul-int (tumora). Astfel,
fasciculele de fotoni cu energie joas (50-150 keV) sau medie (125-500
keV) sunt utilizate n cazul tumorilor localizate superficial deoarece cea
mai mare parte a energiei este cedat la o profunzime mic. Tumorile
profunde sunt iradiate folosind fascicole cu energie mare (>1 MeV).
Marele avantaj al fotonilor de megavoltaj este acela c pe msur ce
energia fascicolului crete, penetrarea radiaiilor X este mai mare iar doza
la nivelul pielii este mai mic.
Electronii sunt actual cea mai frecvent form de radiaie pentru tumorile
supeficiale. Electronii sunt produi de un accelerator standard liniar i pot
penetra la circa 6 cm n profunzime i din acest motiv sunt foarte eficace
n tratamentele suprficiale precum: cancerele de piele, dup lumpectomie
n cancerele mamare sau adenopatiile loco-regionale superficiale (ex.
ganglionii inghinali n cancerul vulvar). Deoarece profunzimea penetrrii
n profunzime poate bine controlat de facicolul de iradiere, este posibil a
se trata o mic parte a nului, protejnd plmnul sau adenopatiile latero-
cervicale dar nu i coloana vertebral care se gsete la civa centimetri
mai profund.
Prncipala form de tratament pentru tumorile profunde sunt fotonii.

B. Brahiterapia ( sinonim cu curieterapia)
Brahiterapia ( grecescul. brahy- distan scurt) este o form de tratament
care utilizeaz plasarea direct a unor surse radioactive sau materiale n
interiorul tumorii (brahiterapia interstiial) sau n interiorul corpului sau
a cavitilor chirurgicale ( permite plasarea surselor materiale radioactive
cu semivia scurt) sau temoprar (ntr-una sau mai multe aplicaii).
Practic brahiterapia const din utilizarea n scop curativ a unor surse
radioactive plasate n contact cu tumora prin lumenul unor ace vectoare
n plin tumor (brahiterapia interstiial), sau n contact cu tumora prin
aplicatoare (sonde, mulaje) endocavitare (uterin, vagin, bronii, esofag,
rect ci biliare), respectiv pe suprafaa leziunii (coroid, cutanat). -
curieterapia de contact. Sursele utilizate sunt materiale radioactive care
emit n jur (prin dezintegrare) radiaii cu energii cuprinse 0,66-1,07
MeV. Brahiterapia poate fi administrat prin implant permanent sau
temporar. Brahiterapia se poate aplica ca metod unic sau asociat cu
radioterapia extern.
Avantajul brahiterapiei este acela c doza de la surs scade rapid (
proporional cu pratul distanei). Aceast tehnic ofer potenialul
administrrii unor doze mai crescute n tumor dect radioterapia
extern. Dezavantajele includ faptl c sursele sunt plasate n corpul
pacientului creaz disconfort i doza administrat n tumor este
heterogen.

Brahiterapia interstiial
Sursele radioactive selectate sunt inserate n esuturi de exemplu:
cavitatea oral, piele anus. Sursa cea mai frecvent uutilizat este iridium
192. Iridium este introdus ca fire sun aranjate n sisteme precum
manchester sau Paris, ultimul prezentnd un avantaj mai mare pentru
radionuclid. Scopul este tratamentul tuturor prilor din volumul de
iradiat n cadrul dozei de 10% din doza precris. Aceast form de
brahiterapie poate fi submprit n dou tipuri: a) permanent, n care
sursele selectate rmn n interiorul corpului pacientului i
b) temporar n care sursele sunt nlturate din organism dup tratament.
Cancerele tratate cu implante temporare includ: sarcoamele de pri moi,
carcinoaele scuamoase ale cavitii oorale. n tratamentul cancerului de
prostat, seminele radioactive ( ex. iodina 125) de mrimea bobului de
orez rmn n zona de iradiat ( prostat) permanent. Cu timpul, poate
apare migrarea granulelor radioactive.

C. Radioterapia cu izotopi (metabolic)
Utilizeaz izotopi pentru radioterapia tumorilor care prezint
afinitate de fixare selectiv a acestora. Dezintegrarea subsecvent a
izotopilor i eliberarea de radiaii determin efectele clinice terapeutice
urmrite.
Cele mai frecvente exemple de terapie izotopic includ:
administrarea I.V. de Stroniu-89 pentru tratamentul metastazelor osoase
din cancerele de prostat, Iod-131 oral pentru tratamentul cancerelor
tiroidiene difereniate i a hipertiroidiilor. Izotopul Fosfor-32 este utilizat
pentru tratamentul anumitor sindroame mieloproliferative.

Combinarea modalitilor terapeutice
A. Iradierea i chirurgia
B. Iradierea i chimioterapia
C. Terapia sistemic intit cu radionuclizi (sistemic targeted radionuclide
therapy)

Scopurile radioterapei

Utilizarea clinic a rardioterapiei este un proces complex care implic
numeroi profesioniti i o varitater de funciuni interconectate. Scopul
terapiei tebuie definit la debutul tratamentului.
Curativ- cnd radioterapia este aleas pentru a maximaliza ansa de
control tumoral fr a determina o toxicitate inaceptabil. Radioterapia
este adesea utilizat cu intenie curativ pentru tumorile localizate;
decizia de a utiliza chirurgia sau RT implic factori care depind de
tumoare ( ex. dac tumora este rezecabil fr un compromis serios al
funciei ?) i de pacient ( este pacientul un bun candidat pentru
intervenia chirurgical?). Radioterapia poate contribui la vindecarea
pacienilor cnd este utilizat ca adjuvant, atunci cnd riscul de recidiv
dup chirurgia curativ ( radical sau conservativ) este crescut ( tumori
mari, cu invazie ganglionar). Radioterapeuii trebuie s fie capabili s
cntreasc riscurile complicaiilor acute i cronice cu scopul de eradica
boala malign. n terapia curativ, unele efecte secundare, dei
indesirabile sunt acceptabile. Este important de a considera radioterapia
curativ n conceptul de conservare de organ ( ex. asocierea chimio-
radioterapei pentru a nlocui laringectomia total n tratamentul
cancerelor laringiene avansate).
Paliativ- n situaia absenei speranei de vindecare sau supravieuire pe
termern lung, va avea ca obiectiv principal combaterea simptomelor
care provoac disconfort sau a aunor condiii independente care pot
afecta confortul sau posibilitatea de autongrijire a pacientului. n
tratamentul paliativ nu sunt acceptabile efecte secundare majore.
Uneori, n paliaia tumorilor solide este necesar utilizarea unor doze
crescute de radioterapie (75-80% din dozele curative) pentru a obine
controlul tumorii i o supravieuire mai lung. Rareori, sunt necesare
doze crescute de radioterapie n paliaie (ex. pacienii cu hemoragii la
nivelul colului uterin, limfoamele sau mielomul multiplu). Rolul
paliativ al RT est bine ilustrat n tratamentul metastazelor osoase
dureroase i cu risc de fractur ca i n scop de: citoreducie a masei
tumorale, obinerea unei perioade fr simptome (durere, obstrucie,
hemoragii), supravieuire prelungit, confortabil.
Radioterapia n practica clinic
A. Radioterapia singur
Cele mai frecvente indicaii ale radioterapiei curative sunt:
-boala Hodgkin, stadiile I i II A;
-cancerele laringelui;
-cancerele de col uterin;
-cancer de prostat;
-tumorile seminomatoase testiculare stadiile I i IIA;
-cancerul rectal i canal anal;
-cancerul pielii ( cu excepia melanoamelor).
Principalele recomandri ale curieterapiei ce permite administrarea
unei doze crescute ntr-un volum tumoral redus, ntr-un timp scurt (2-7
zile) sunt:
-cancerele gineocologice (col, corp uterin, vagin);
- cancerele mamare dup tratamentul chirurgical consevator;
- cancerele ORL (limb, planeu bucal, orofaringe);
- cancerele de vezic urinar;
- cancerele pielii n anumite zone;
- cancerele bronice endoluminale;
- cancerele esofagiene.

B. n asociaie cu chirurgia: -preoperator; postoperator; pre-
,postoperatorie i intraoperatorie.
Radioterapia preoperatorie ( neoadjuvant)
Avantajele teoretice ale radioterapiei preoperatorii sunt:
- sterilizarea celulelor tumorale la periferia tumorii, celule ce sunt cele
mai susceptibile de a fi dizlocate i nsmnate cu ocazia interveniei
chirurgicale.
- reducerea riscului diseminrii tumorale n cursul interveniei
chirugicale.
- reducerea de volum a unor tumori voluminoase, pentru a permite
rezecia ulterioar.
Dezavantajele radioterapiei preoperatorii sunt:
- modificarea extensiei reale a tumorii sub aspect anatomo-patologic i
aprecierea mai dificil a factorilor prognostici: pacientul este iradiat
naintea unei stadializari posibile la momentul explorrii chirurgicale.
- ntrzierea interveniei chirugicale cu riscul de a lsa s evolueze
leziunea tumoral nedetectabil la bilanul iniial i aflat n afara
cmpurilor de iradiere.
- creterea riscului complicaiilor postoperatorii: ntrzierea cicatrizrii
plgilor postoperatorii, fibroza, limforagie postradic; dac intervalul de
timp ntre radioterapie i chirurgie depete 2 luni modificrile vasculare
sunt definitive i fibroza postradic reprezint un factor defavorabil
pentru intervenie. Este demonstrat astzi c o doz de 40-45Gy
preoperatorie, nu mpiedic mult gestul chirurgical, dei uneori implic o
ntrziere a cicatrizrii.

Radioterapia postoperatorie (adjuvant)
Prezint o serie de avantaje precum: indicaie mai precis, n
funcie de datele explorrii chirurgicale i anatomopatologice, volumul
tumoral de iradiat este mai bine definit prin constatrile chirugicale i
uneori de unele repere intraoperatorii (clipsuri metalice), se poate
administra dup cicatrizarea plgii i exclude acel grup de pacieni ce nu
ar prezenta un beneficiu datorit absenei radiosensibilitii sau indicaiei
radioterapiei postoperatorii.
Dezavantajele acestei proceduri sunt: absena efectului asupra
nsmnrii celulelor maligne cu ocazia gestului chirugical. Alterarea
vascularizaiei tumorale i creterea riscului de radiorezisten,
posibilitatea riscului complicaiilor postradioterapie pelvin i
abdominal (alterri sclerotice cicatriciale cu blocarea circulaiei venoase
limfatice i suferina trunchiurilor venoase).

Radioterapia intraoperatorie
Radioterapia intraoperatorie const n iradierea, cu abdomenul
deschis, pe masa de operaie a unor tumori profunde dup expunerea
chirugical. Radioterapia intraoperatorie a fost redescoperit odat cu
utilizarea energiilor nalte cu electroni sau fotoni i necesit un
echipament particular: sal de operaie apropiat de sala de iradiere,
condiii speciale de sterilitate, echipe antrenate de chirurgi, anesteziti,
radioterapeui. Indicaiile sale rmn nc experimentale pentru cancerele
de stomac i rect.

C. radioterapia n asociaie cu chimioterapia
Asocierea chimio-radioterapiei n tumorile solide poate fi:
1. Secvenial, n care crete att controlul local, ct i cel sistemic:
neoplasm mamar, carcinom pulmonar cu celule mici i tumorile
pediatrice, n limfoame n scopul creterii controlului local.
2. Concomitent, favorabil n cancerul anal, vezical, localizri ORL i
sarcoamele de pri moi;

Bazele prescrierii radioterapiei

A. Evaluarea extensiei tumorale (stadializare), inclusiv radiografii,
radioisotopi i alte investigaii.
B. Cunoaterea caracteristicilor patologice ale bolii
C. Definirea scopurilor terapiei ( curativ versus paliaie)
D. Alegerea modalitii terapeutice adecvate ( radioterapie singur
sau asociaii cu chirurgia, chimioterapia sau ambele
E. Deteminarea dozei optime de de iradiere i a volumului tumoral
care va fi tratat n funcie de: localizarea anatomic, tipul
histologic, stadiul, gradul potenial de afectare ganglionar i alte
caracteristici tumorale i structuri anatomice normale
radiosensibile prezente n regiune.
F. Evaluarea condiei generale ale pacienilor, evaluarea periodic a
toleranei la tratament, a rspunsului tumoral i statusul esuturilor
normale tratate.

3. Practica clinic a radioterapei

Etapele planificrii radioterapiei

Preplan terapeutic:
- Evaluarea clinic i stadializare TNM.
- Intenia terapeutic: radical sau paleativ.
- Alegerea tratamentului: chirurgie, radioterapie,
chimioterapie.
Planul de radioterapie:
- Descrierea tratamentului.
- Metoda de imobilizare a pacientului.
- Achiziia de imagini a volumului tumoral (VT) i a datelor
despre pacient
- Delimitarea volumelor int (clinic tumoral, prelungiri
microscopice i volumul planificat, volumul tratat) la
simulator.
- Alegerea tehnicii de iradiere i setarea parametrilor de
iradiere (colimare, gantry).
- Trasarea izodozelor
Administrarea tratamentului:
- Prescrierea dozei.
- Implementarea planului pe masa de tratament, efectuarea de
filme de control.
- Verificari: suprapunerea cmpurilor (simulator-aparat de
radioterapie), dozimetrie clinic pentru determinarea
distribuiei dozei n volumul int.
- Asigurarea unei reproductibiliti a administrrii zilnice a
tratamentului.
- Monitorizarea tratamentului: sptmnal se evalueaz
rspunsul tumoral i efectele secundare.
- nregistrarea i raportarea tratamentului administrat.
- Asigurarea controlului calitii pe tot parcursul procesului.
- Evaluarea supravieuirii fr semne de boal i a recidivei
loco-regionale

Planul terapeutic

Odat ce pacientul accept i semneaz consimmntul informat pentru
radioterapie, urmtorul pas este obinuit, procesul de simulare i
planifcarea ( planning) tratamentului.
Planificarea tratamentului n radioterapie este sinonim cu
localizarea tridimensional a volumului int, prescripia dozei, tehnica
de iradiere, doza zilnic, doza la structurile critice, fracionarea dozei,
doza total, modalitile de administrare pentru a obine distribuia dorit
n volumul int i documentarea dozei.
Simularea este procedura prin care radioterapeutul oncolog ncearc
s determine cum fascicolul de RT este adaptat la anatomia pacientului,
lcalizar tumorilor int i organele de risc. Se utilizeaz un dispozitiv
numit simulator n care planningul terapeutic este efectuat cu ajutorul
unui computer tomograf (CT) unde scanerul tomograf formeaz baza
planificrii tridimensionale ( 3-D) a tratamentului. n cursul simulrii,
pacientul este plasat cu anumite msuri de imobilizare deoarece
poziionarea pacientului trebuie s fie reproductibil pentru tratamentele
sbsecvente zilnice cu precizie acceptabil. Uneori se utilizeaz tatuaje
permanente pe tegumentele pacientului.
Planificarea tratamentului n radioterapie este sinonim cu
localizarea tridimensional a volumului int, prescripia dozei, tehnica
de iradiere, doza zilnic, doza la structurile critice, fracionarea dozei,
doza total, modalitile de administrare pentru a obine distribuia dorit
n volumul int i documentarea dozei.
Volumul-int clinic include volumul tumoral format din tumora
macroscopic i extensia sa microscopic la care se adaug o margine
biologic care cuprinde posibila extensie subclinic, nedetectabil.
a. Primul pas al plasnning- ului terapeutic este identificarea
structurilor anatomice eseniale relevante scopurilor tratamntului.
Extensia fiecrei structuri de interes pot fi trasate n formele conturate,
seciune cu seciune, n imaginile tomografice. Delimitarea tumorii i a
volumelor-int este un pas crucial n planningul RT.
3. Volumul tumoral este un volum-int clinic de ordinul I; dac
ganglionii regionali sunt sau se presupune c ar putea fi invadai, vor
forma un volum int de ordinul II. Dac tumora a fost ndeprtat
chirurgical i se efectueaz radioterapie postoperatorie, atunci volumul
int include patul tumoral cu posibile restane macro- sau microscopice
i/sau ganglionii regionali. Conceptual, volumul de tratat incorporeaz
volumul tumoral maximal (GTV-gross tumor volume) care reprezint
extensia total a bolii incluznd adenopatiile regionale adic a volumului
tumoral total detectabil, volumul-int clinic ( CTV- clinical target
volume) care include GTV plus regiunile considerate a adposti boala
microscopic potenial i volumul int planificat (PTV-plannig target
volume) care include marginile n jurul CTV pentru a permite variaia n
planificare i micarea unor structuri anatomice precum respiraia. PTV
nu depindede caracteristicile de tratament ale dispozitivului de iradiere.
Volumul-int planificat cuprinde n afara volumului tumoral si
microextensiile (marginea biologic) i o alt margine de siguran care
este necesar s fie iradiat pentru a limita erorile datorate poziionrii,
imobilizrii, micrilor organelor n timpul respiraiei.
Volumul de tratament ar trebui s corespund n condiii ideale cu
volumul int; datorit posibilitilor aparatului de terapie i a energiei
fotonilor, este necesar de a iradia cu doza prescris, volume mai mari ca
volumul int.
Selecia dozei depinde de probabilitatea vindecrii fa de
probabilitatea apariiei complicaiilor (indicele terapeutic), de scopul
propus: curativ sau paleativ.
- Doza curativ .Doza curativ n volumul int pentru tumori clinic
demonstrabile (10
8
celule) variaz de la 60Gy (T
1
) la 70-80Gy (T
4
peste 5 cm) n administrare i fracionare convenional,
200cGy/fraciune, 5 zile pe sptmn. Boala microscopic subclinic
(10
5
celule) necesit pentru sterilizare 45-50Gy.
- Doza paleativ reprezint 75-80% din cea curativ.
Geometria fascicolului de radiaii
- Fascicolul de radiaii se definete ca fiind radiaia primar emis de o
surs creia i se pot impune dimensiuni i forme variabile printr-un
sistem de colimare.
- Cmpul de iradiere corespunde suprafeei de seciune a fascicolului de
radiaii, perpendicular pe axul central; poate fi precis delimitat.
- Distana surs-tumor (DST) corespunde distanei ntre planul frontal
al sursei i centrul tumorii; ea poate fi la aparatele cu montaj izocentric
80-100 cm.
- Axa fascicolului este axa de trecere prin centrul geometric al sursei i
prin centrul geometric al colimatorului.

Noi modaliti de radioterapie

1. Three-dimensional treatment planning- RT conformal
2. Intensity modulated radiation therapy ( IMART)
3. Radioterapia stereotaxic

Planning-ul terapeutic permite actual administrarea RT cu precizie
crescut:

Poate c cea mai semnificativ modificare a practicii radioterapice n
ultimii 15 ani o reprezint utilizarea imagisticii de seciune (CT
scanning) n planning-ul RT. Progresele n planificarea CT sunt
semnificative:
- Definirea mai precis a tumorii i a structurilor critice
- Calcularea dozei este mult mai precis
- Planningul terapeutic devine cu adevrat 3D oferind mai multe
opiuni pentru optimizarea planului de tratament.
Principala form de radiaii n tumorile profunde sunt fotonii. Fotonii nu
afecteaz pielea i transmit energia pe toat lungimea facicolului pn ce
acsta prsete corpul.
Utilizarea unor fascicole multiple care intersectndu-se n tumor permit
administrarea de doze foarte crescute n tumor cu protecia relativ a
esuturilor normale. n decursul ultimilor 20 de ani acest concept a fost
exploatat n etape progresive de la iradierea bidimensional ( 2D) la 3D
i actual la IMRT.

1. RT conformational

Tratamentul conformativ/ colimatoarele multiliniare

Deoarece structurile de interes sunt adesea neregulate n form au fost
iniial utilizate blocuri de metal construite manual i adaptate conformaei
pacientului, lanul de zratament mai curnd rudimentar utiliznd
dozimetria dup inplan 2-D utilizat ca extrapolare 3-D.Odat cu
imagistica computer tomograf (CT) a devenit disponibil planificare
adevrat 3-D n practica radioterapei conformaionale.
Tehnologia CT a permis un plan terapeutic 3-D foarte precis utiliznd un
dispozitiv de colimare a facicolului de iradiere utiliznd un dispozitiv al
acceleratorului liniar numit colimatr multiliniar Astfel, facicolul poate fi
conformat sub controlul computerului prin seciuni n serie de 0,5cm
lime, n facicolul. Minimalizarea nivelellor de iradiere n esutulrile
normale face posibil administrarea de doze mari n volumul-int, astfel
crescnd controlul tumorii fr creterea morbiditii. Un instrument util
este beams eye view care simuleaz privirea axelor multiple de iradiere
pentru a planifica cel mai bun aranjament. n cursul tratamentului,
colimatorul multiliniar automat limiteaz administrarea dozei foarte
aproape de doza planficat adapat intei. Astfel, determinarea precis
dosimetric 3-D pentru orice int tumoral neregulat n conformaie sau
ctre orgamele de risc este teoretic fesabil. Instrumentele disponibile
actual fac posibil optimizarea parametrilor terapeutice i creterea
indexului terapeutic.

2. Radioterapia cu intensitate modulat IMRT (intensity-modulated
radiation therapy)

IMRT este o tehnic care permite modulare fascicolului de fotoni
utiliznd un colimator multilamnar pentru a administra doze specifice
adaptate la configuraiile neregulate ale volumelor int protejnd n
acelai timp organele normale cu risc. Aceast nou modalitate de
tratament pe 3-D i terapia conformaional opimizeaz administrarea
RT pe volume neregulateprintr-un proces complex de planning invers i
administrarea dinamic a radiaiilor care determin n modularea
fluctuenei ( intensitatea) faciculului de fotoni. Variind fluctuena prin
multiple cmpuri de tratament, doza de radiaii poate fi modulat la o
configuraie neregulat ( ex. concav), configurnd distribuia heterogen
a dozei. Baza IMRT este aceast planificare invers n care plecnd de la
informaiile anatomice i organele de risc ale fiecrei structuri de intres i
apoi computerul este lsat s caute cea mai bun soluie pentru atingerea
scopului propus. Actual, sunt disponibile comercial mai multe programe
i soft-uri de administrare a dozelor prin IMRT incluznd: rotational
slice-by-slice, dynamic multilef, static (step and shoot) multilef, milled
compensator and helical tomotherapia. n centrul metodei IRT este este
colimtorul multilamelar i conceptul planningului invers. Colimatorul
multiliniar este un set de vane msurnd dimensiuni de la 0,5-1cm n
grosime localizat n capul acceleratorului liniar i configureaz portalul
de iradiere.

3. Radioterapia cu particule facicule de protoni i ioni grei prezint
caracteristici dozimetrice (peack Bragg) care pot fi exploatate n
trtamentul de precizie cu intensitate modulat ( dose painting).
Aceasta ar putea reprezenta cea mai sofisticat form de radioterapie de
precizie, dei detaliile mai trebuie puse nc la punct. Cel mai important
dezavantaj al iradierii cu particole este costul extrem de crescut. Iradierea
SRS a ctigat popularitate n tratamentul tumorilor sistemului nervos
central (att maligne ct i maligne) precum i alte boli neuropsihice
precum nevralgia trigeminal. Utilizarea SRS n tumorile sferei ORL este
uzual limitat de necesitatea administrrii unui boost dincolo de
radioterapia convenional sau ca tratament de salvare n caz de recidiv.

4. Radioterapia stereotactic- radiochirurgia stereotactic( SRS)-
pentru relativ puine tumori de mici dimensiuni exist posibilitatea de
excizie precis a fiecrei leziuni cu un facicul de radiaii de energie
foarte crescut utiliznd tehnica numit radiochirurgia stereotactic.
Actual sunt dou modaliti comerciale de administrare a SRS unul prin
sisteme Gamma Knife cu radioizotopi de cobalt 200 care emit radiaii-
orientate n manier hemisferic i alte construcii geometrice care
concentreaz fascicolul de iradiere ntr-un punct central.cu ajutorul unui
acelerator liniar care genereazp adiaii- x ca surs unic i care se poate
roti sau mica n jurul unui punct central. intele recomandate pentru
radioterapia stereotactic sunt tumori de mici dimensiuni (<3cm) n
diametru (iar numrul leziunilor de tratat trebuie s fie mai redus (< 4).

5. Radioterapia ghidat imagistic (IGRT)- noile mijloace imagistice
precum computer tomografia spiral, rezonana magnetic spectroscopic
permit trasarea cu precizie a intei de iradiere pentru a compensa
incertitudinea determinat de micrile fiziologice ale organelor. Un
exemplu este implementarea tehnicii de repiratory gating pentru
tumorile trunchiului n cursul fiecrei fraciuni de iradiere prin
sincronizarrea tratamentului pe cmp cu acoperirea precis a intei care
se mic cu respiraia.

Efectele secundare ale radioterapiei

esuturile organismului sunt structuri complexe alctuite din mai multe
tipuri de celule care depind unele de altele din punct de vedere
funcional. Numrul de celule ale unui esut oarecare este meninut
relativ constant prin intermediul unor mecanisme complexe care regleaz
moartea i regenerarea celular. Sensibilitatea unui esut la iradiere
depinde de organizarea tisular, cinetica celular i gradul de difereniere
a celulelor. n funcie de aceti trei parametrii esuturile se clasific n trei
categorii:
- esuturile de clas I leziunile lor produc moartea sau
sechele severe.
- esuturile de clas II asociate cu morbiditate
moderat.
- esuturile de clas III leziunile sunt rapid reparate,
sechelele fiind minime.
Probabilitatea de distrugere a unui esut (normal sau tumoral) crete
odat cu doza aplicat, iar pentru doze egale radiosensibilitatea unui esut
i efectele secundare variaz n funcie de tipurile celulare din care este
format. Celulele tumorale radiosensibile sunt distruse la doze mai mici
dect celulele normale, datorit ratei de multiplicare mai crescute la
nivelul acestora i ineficienei mijloacelor de reparare celular.
Rezultatele radioterapiei depind de indexul terapeutic care reprezint
diferena dintre efectul letal al radiaiei la nivelul tumorii i tolerana
tisular, adic diferena dintre probabilitatea de control a tumorii i
complicaiile terapiei. Tolerana la iradiere a esuturilor normale se
definete ca doza de radiaie care determin o probabilitate acceptabil a
complicaiilor.

Tabel 2.11. Efectele secundare acute i tratamentul acestora
postradioterapie


esut normal Efecte acute Simptome i semne Tratament
Piele/fanere eritem
descuamare uscat/
umed
epilare
eritem
prurit
durere
talc
steroizi topici
antibiotice topice
(suprainfecii)
Mucoasa oro-
faringian
mucozit disfagie
hipersecreie
odinofagie,
halitoz cu suprainfecii
igiena oral
gel xilocain,
analgezice
antibiotice pentru suprainfe
Esofag esofagit disfagie
odinofagie
xilocain
analgezice
antibiotice
Plmn pneumonit

tuse,
dispnee
durere pleurala
observaie
corticosteroizi n stri grav

Intestin gastroenterit greuri,
vrsturi
crampe,
diaree
antiemetice
antidiareice
dieta
Vezica urinar cistit disurie
polakiurie
analgezice locale
Rect proctit tenesme anticonstipante
analgezice
Mduv osoas


citopenie



astenie
hemoragii
neutropenie febril

transfuzii,
reducerea timpului i volum
iradiere

Cronologic, efectele radioterapiei au fost mprite n acute ( primele 6
luni), subacute ( urmtoarele 6 luni) sau tardive, n funcie de tipul la
care acestea sunt observate.Aceste efecte secundare de proprietile
cinetice ale celulelor ( refacere rapid sau lent) i doza de iradiere
administrat.
Efectele secundare ce apar la nivelul structurilor normale vecine
unor tumori dup aplicarea unor doze tumoricide se clasific n funcie de
momentul apariiei n trei clase:
a. Efectele acute apar n timpul iradierii sau imediat dup tratament
n special la nivelul esuturilor cu multiplicare rapid: mucoasa oro-
faringian (mucit, eritem), mucoasa digestiv (diaree, dureri
abdominale, vrsturi), esut hematopoietic (anemie, neutropenie,
pancitopenie), fanere (alopecie). n multe cazuri vindecarea leziunilor
acute este incomplet fiind urmate de sechele permanente (Tabel 6.1).
Dei n prezent, prin utilizarea noilor mijloace de radioterapie, reaciile
cutanate i mucoase sunt mai rare i mai puin severe, supravegherea
pielii rmne o sarcin important a asistentei medicale care ngrijete
pacienii iradiai. Dou efecte secundare nu sunt datorate modelului
asociat distrucei celulare: greurile i astenia ( tabel 2.11.).
b. Efectele intermediare survin la cteva sptmni dup iradiere i
sunt n general permanente.
c. Efectele tardive se datoreaz distrugerii celulelor funcionale cu
multiplicare lent. Efectele tardive ale radioterapiei sunt n relaie doza
total de radiaii primit i pot apare cel mai devreme la cteva luni sau
mai trziu dup iradierea iniial. Acestea urmeaz unor reacii subacute,
specifice fiecrui organ sau esut lipsite de manifestri clinice i se
manifest prin necroz, fibroz, ulceraie, formare de fistule sau
insuficiente de organ. Mecanismele patogenice ce stau la baza acestor
modificri sunt alterrile stromei vasculo-conjunctive, urmate de
perturbri trofice i scderea numrului celulelor parenchimatoase
(funcionale) i nlocuirea acestora cu esut conjunctiv fibros.
Tratamentele complicaiilor tardive postradice disponibile sunt puin
eficace. O clas particular de efecte tardive sunt cele mutagene/
cancerigene, radioterapia fiind ncriminat n producerea unor cancere
secundare ce survin dup un interval liber de la iradiere (leucemii acute,
mielodisplazii, sarcoame, limfoame etc.). Sechelele pe termen lung dup
radioterapie sunt mai severe la copil i se manifest prin tulburri de
cretere care au la baz modificri osoase, cartilaginoase, endocrine i ale
sistemului nervos central.

Tabel 3.11 Efectele secundare tardive ale radioterapiei
esut normal Efecte tardive Doza maxim tolerat
(Gy)
Creier Necroz 50
Ochi (cristalin) Cataract 10
Ochi (retin) Retinopatie 50
Gland salivar Xerostomie 32
Mandibula Osteoradionecroz 60
Mduva spinrii Paralizie 50
Plmn Pneumonit/ fibroz 17
Cord Pericardit 40
Esofag Strictur 55
Ficat Hepatit 30
Rinichi Nefrit 25
Intestin subire Stricturi 45
dup Pollock RE (ed). UICC - Manual of Clinical Oncology, 7
th
edition, Willey-Liss,
1999:268.

Tratamentele de asociaie a radioterapiei cu chimioterapia (mai ales
concomitent) cresc riscul complicaiilor precoce si tardive. De
asemenea, riscul complicaiilor digestive este mai important dac
pacientul a suferit una sau mai multe intervenii chirurgicale anterioare.

Tabel 4.11. Tratamentul efectelor acute ale radioterapiei

esut normal Efecte acute Simptome i semne Tratament
Piele/fanere
eritem
descuamare uscat/ umed
epilare
eritem
prurit
durere
talc
steroizi topici
antibiotice topice
(suprainfecii)
Mucoasa oro-
faringian
mucozit disfagie
hipersecreie
odinofagie,
halitoz cu suprainfecii
igiena oral
gel xilocain,
analgezice
antibiotice pentru suprainfecii
Esofag
esofagit disfagie
odinofagie
xilocain
analgezice
antibiotice
Plmn
pneumonit

tuse,
dispnee
durere pleurala
observaie
corticosteroizi n stri grave

Intestin
gastroenterit greuri,
vrsturi
crampe,
diaree
antiemetice
antidiareice
dieta
Vezica urinar
cistit disurie
polakiurie
analgezice locale
Rect
proctit tenesme anticonstipante
analgezice
Mduv osoas


citopenie



astenie
hemoragii
neutropenie febril

transfuzii,
reducerea timpului i volumului d


Efectele acute
a. Radiomucozita. Apare ca urmare a distrugerii prin iradiere a celulelor din
stratul bazal al mucoasei aero-digestive ncepnd cu sptmna II de iradiere. Se
manifest clinic prin eritem, edem al mucoasei, ulceraii acoperite de membrane care
determin durere, odinofagie interfernd astfel cu nutriia pacientului. Efectele
mucozitei pot fi amplificate prin suprainfecia fungic sau bacterian. Tratamentul
acestei complicaii este dificil i trebuie asociat unei igiene corespunztoare a pielii i
mucoaselor iradiate (Tabel 6.4).

b. Inflamaia glandelor salivare (sialadenite, parotidite radice). Pot
apare n timpul tratamentului i dispar n cteva zile. Se pot administra aspirin sau
antiinflamatoare nesteroidiene.

Efectele tardive
Disgeuzia. Pierderea complet sau parial a percepiei gustului alimentelor
apare ca urmare a distrugerii papilelor gustative linguale. Se remite spontan dup o lun
de la ncetarea tratamentului, prin regenerarea celulelor gustative.
a. Xerostomia. Este urmarea iradierii glandelor salivare, n special a glandei
parotide, i se manifest prin secreia unei salive vscoase, aderente. Tratamentul const
n prevenirea suprainfeciilor fungice sau bacteriene, administrarea preparatelor de
saliv artificial (Salivart, Xero-LubeMoi-stir) i substanelor stimulante ale glandelor
salivare (bromhexin, pilocarpin).
b. Osteoradionecroza. Este o complicaie sever care apare dup 3 luni de la
terminarea tratamentului, prin tulburrile de vascularizaie ale osului iradiat. Se
manifest prin durere, eritem i edem local iar diagnosticul se precizeaz imagistic.
c. Fibroza articulaiei temporo-mandibulare. Fibroza muchilor masticatori se
manifest prin trismus de diferite grade. Exerciiile de ntindere a masticatorilor pot
prevenii aceast complicaie.

Efectele secundare pulmonare depind de doza aplicat, modul de fracionare i de
volumul pulmonar iradiat.
a. Pneumonita acut de iradiere. Se manifest ca un proces pneumonic (febr,
tuse cu expectoraie, dispnee i hemoptizie). Apare la 1-3 luni dup RT cu doze mai
mari de 20 Gy aplicate unui ntreg plmn sau doze de 40 Gy aplicate n volume mai
mici. Aceste efecte sunt accentuate n cazul asocierii CHT concomitente. Tratamentul
const n administrarea de corticosteroizi i antibiotice pentru prevenirea suprainfeciei
bacteriene.
b. Esofagita acut. Apare consecutiv iradierii mediastinului cu doze mai mari de
50 Gy. Se manifest prin disfagie, dureri retrofaringiene, pirozis, care debuteaz la 2
sptmni de la debutul iradierii, mai ales n cazul asocierii chimioterapiei. Opiunile
terapeutice sunt limitate i const n administrare de Sucralfate, blocante H
2
, omeprazol,
antiacide i metoclopramid.
c. Fibroza pulmonar. Se dezvolt insidios la nivelul volumului pulmonar iradiat
devenind manifest dup 1-2 ani de evoluie. Simptomatologia este proporional cu
extinderea fibrozei, fiind minim dac aceasta afecteaz mai puin de 50% din
parenchimul unui pulmon. Nu exist un tratament specific, deosebit de important fiind
evitarea suprainfeciilor.
d. Stricturile esofagiene. Sunt remanieri fibroase ale leziunilor de esofagit acut
care apar la peste 6 luni de la tratament. Tratamentul se adreseaz cazurilor severe i
const n dilataii endoscopice.

Idei-cheie
- Radoterapia (RT) este o disciplin specializat n utilizarea
radiaiilor n scopuri terapeutice, o modalitate de tratament loco-
regional al cancerului, n care radiaiile ionizante sunt utilizate la
pacienii cu cancere i alte boli. Principiul de baz al
radioterapiei este acela de a administra o doz tumoricid de
radiaii ntr-un volum-int foarte bine precizat, protejnd
esuturile normale adiacente tumorii.
- Leziunile directe i indirecte ale ADN n celule, n special cele
dublu-catenare (DSB) sunt considerate forma-dominant de
distrugere celular indus de radiaii.
- Procesul de planificare a tratamentului i controlul calitii este
esenial pentru siguranai eficacitatea radioterapei.
- Noile modaliti de radioterapie precum: radioterapia
conformativ, radioterapia cu modularea intensitii (IMRT),
radioterapia cu protoni, bragiterapia permit utilizarea unor doze
mari de radiaii cu protecia crescut a esuturilor sntoase, cu
efecte radiobiologice avantajoase.
- Radioterapia este utilizat la mai mult de 50% din pacienii cu
cancer, fie ca tratament adjuvant sau neoadjuvant, n asociaie cu
chirurgia ca tratament definitiv, sau n combinaaie cu
chimioterapia ca terapie pentru conservarea organului, sau ca
paliaie a simptomelor.



















CURS VI.

13. TRATAMENTELE SISTEMICE N CANCER:
CHIMIOTERAPIA, TERAPIILE MOLECULARE,
IMUNOTERAPIA, TERAPIA GENIC, HORMONOTERAPIA



Chimioterapia reprezint tratamentul sistemic medicamentos al
cancerului care se bazeaz pe utilizarea unor substane care interfer
metabolismul celular determinnd moartea celulei.
Tratamentele sistemice includ actual terapiile cu citostatice citotoxice,
ageni hormonali, terapiile biologice cu ageni moleculari intii,
imunoterapie ce pot afecta supravieuirea celulelor canceroase din
ntregul organism.
Scopul principal al tratamentelor cu ageni chimioterapici este de a
preveni ca celulele canceroase s se multiplice, s invadeze, s
metastazeze i n final s ucid gazda. Chimioterapia cancerului se
bazeaz pe principiul toxicitii selective, n care o substan anti-
tumoral ucide selectiv celulele tumorale, fr a afecta celulele normale.
Majoritatea citostaticelor i exercit efectele asupra proliferrii celulare
i creterii tumorale. Deoarece multiplicarea celular este o caracteristic
a majoritii celulelor normale i canceroase, citostaticele i exercit
efectele toxice asupra tuturor celulelor cu o rat rapid de diviziune,
inclusiv mduva osoas, celulele germinale sau celulele mucoaselor. O
caracteristc esenial este a chmioterapiei clasice este absena unei
specificiti absolute asupra celulei canceroase (1).
Clasificarea citostaticelor
Agenii chimioterapici pot fi clasificai dup urmtoarele criterii:
- poprietile chimice sau mecanismul de aciune
- sursa ( ex. produse naturale)
- mecanismul diviziunii celulare.

Clasificarea principalelor n raport cu mecanismul de aciune

Agenii chimioterapici sunt obinuit mprii n mai multe clase, n
funcie de mecanismul de aciune i structura biochimic. Se descriu
clasele de: alkilani, antimetabolii, antibiotice antitumorale, inhibitorii de
topoizomeraz i alcaloizi de origine vegetal.
I. Agenii alkilani sunt compui organici care acioneaz prin eliberarea
de compui electrofilici care se leag covalent de sedii nucleofilice
inclusiv de bazele ADN determinnd monoaduci sau puni (
crosslinks) ntre dou catene de ADN sau puncte ale unei catene care
blocheaz procesul de replicare ADN; reprezentanii agenilor alkilani
includ: mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, clorambucil, melfalan
(derivai de nitrogen mutar), bususlfan (alchil sulfonai), lomustin,
carmustin, streptozocin, fotemustin (nitrozuree),
dacarbazina, temozolamid (triazene) i surile de platin (cisplatin,
carboplatin, oxaliplatin) prezint un mecanism de aciune similar cu
agenii alkilani, acionnd i asupra celulelor n G0. Alkilanii acioneaz
n toate fazele ciclui celular
II. Antimetaboliii sunt analogi structurali ai metaboliilor implicai n
sinteza ADN i ARN, cu mecanism de aciune prin competiie cu
metabolii normali pentru sediu catalitic sau regulator al unor enzime-
chie sau prin substituirea unui metabolit i ncorporare n ADN sau ARN;
aciunea acestora se exercit n faza de sintez ( S) a ciclului celular.
Reprezentanii includ: antifolai ( metotrexat, pemetrexed), analogi
purinici ( 6-tioguanina, 6-mercaptopurina, fludarabina), analogi
adenozinici (cladribin, pentostatin), analogi pirimidinici ( 5-fluorouracil,
capecitabina, uracil-tegafur-UFT, citarabina, gemcitabina), uree
substituit (hidroxiuree).
III. Antibioticele i intercalante; antibioticele antitumorale sunt derivate
din microorganisme acioneaz prin: a) intercalarea ntre bazele ADN
perechi, mpiedicnd replicarea i/sau transcrierea ADN, b)formarea de
radicali liberi de oxigen, peroxidarea lipidelor membranare, i c)
antitopoizomeraze ( enzime cu rol meninerea configuraiei spaiale A
ADN n cursul replicrii cu care realizeaz un compex clivabil cu
perturbarea replicrii i transcierii ADN).
Reprezentanii antibiotice: antracicline (doxorubicina, epirubicina,
daunorubicina, idarubicina) i neantracicline (actinomicina D,
bleomicina, mitomicina C) i ali intercalani (mitoxantron).
IV. Produii naturali vegetali includ:
- Antimitoticele care acioneaz asupra fusului de diviziune prin
legarea e proteinele microtubulilor mpiedicnd diviziunea
celular ( aciune pe faza m a ciclui celular) cu reprezentanii:
(i) alcaloizii de Vinca (Vincristina, Vinblastina, Vinorelbina,
Vindesina) ce determin polimerizarea tubulilor i (ii) taxanii (
paclitaxel i docetaxel) care determin depolimerizarea
microtubulilor.
- Antitopoizomerazele- reprezenntani: (i) antitopoizomerazele I
( camptotecine): irinotecan (CPT11) care acioneaz la nivelul
unei singure catene de ADN i
(ii) antitopoizomerazele II ( podofilotoxine): etoposid ( VP16)
i teniposid ( VM26).
V. Enzime: L-asparaginaza, care degradeaz l-asparagina din snge
mpiedicnd astfel proliferarea limfoblatilor ( tabel 1).

Tabelul 1.13. Clasificarea principalelor citostatice utilizate n oncologie
____________________________________________________________________
1. Agenii alkilani
- nitrogenmutarii: Mecloretamina, Clorambucil, Melfalan, Estramustin
- oxazofosforine: Ciclofosfamida, Ifosfamida
- derivai de etile-amine: Trietilenthiofosfamid (Thiotepa)
- alkilsulfonai: Busulfan
- triazenele: Dacarbazin (DTIC), Temozolamid
- derivaii de nitrozuree: carmustine, lomustine, streptozocin
- srurile metalice: Cisplatin, Carboplatin, Oxaliplatin, Satraplatin, Picoplatin

2. Antimetaboliii:
- antagonitii de acid folic: Metotrexat, Ralitrexed, Trimitrexat, Edatrexat,
Piritrexim, Lometroxol
- analogii purinelor: 6-Tioguanina, 6-Mercaptopurina, Azatioprina, Allopurinol,
Fludarabin fosfat, analogi adenozinici: Cladribin, Pentostatin
- analogii pirimidinici: Citozinarabinozin, 5-Azacitidin
fluoropirimidinele: 5-Fluorouracil, Uracil-ftorafur,
Floxuridin, Gemcitabin
- uree substituit: hidroxiuree

3. Antibiotice antineoplazice:
- antibiotice ce interfer cu transcripia: Dactinomicina (Actinomycin D)
- antracicline i analogii antraciclinelor: Doxorubicina, Daunorubicina, Epirubicina,
Idarubicina, Amrubicin, Valrubicin, Mitoxantron
- antibiotice cu aciune parial alkilant: Mitomicina C
- antibiotice radiomimetice: Bleomicina
4. Ageni anti-tumorali diveri: Hexametilmelamin, Hidroxiuree,
L-Asparaginaz, Mitotan (Op-DDP), Procarbazin
5. Citostatice antineoplazice de origine vegetal (produi naturali)
A. cu aciune pe microtubulii fusului de diviziune:
- inhibitorii mitotici: alcaloizii de Vinca: Vincristin, Vinblastin, Vindesin,
Vinorelbin, Vinzolidin
- stabilizatorii polimerilor microtubulari: Paclitaxel, docetaxel
B. inhibitori de topoizomeraz:
- inhibitorii de topoizomerz I: Irinotecan, topotecan
- inhibitorii de topoizomerz II: derivaii din epipodofilotoxin : Etoposid, Teniposid
antraciclinele (4,6)
______________________________________________________________________

Aciunea citostaticelor n raport cu ciclul celular
Agenii chimioterapici pot fi grupai n funcie de aciunea asupra
celulelor aflate n ciclul celular (nu n G0); dac celulele sunt n ciclul
celular, activitatea acestora este mai crescut n anumite faze ale ciclului.
Majoritatea citostaticelor nu aparin exclusiv unei singure categorii, totui
aceast clasificare poate fi util pentru nelegerea activitii lor.
Citostaticele se pot clasifica i n funcie de activitatea lor relativ n
ciclul celular, n ageni ciclo-nespecifici (ciclo-independeni) i ciclo-
dependeni (fazo-specifici sau fazo-nespecifici):
1. Fazo-nespecifici

Clasa I: Citostatice ciclo-nespecifice - acioneaz n toate fazele
ciclului celular, inclusiv G0 (cisplatin,
antracicline); aceste citostatice ucid
celulele care nu sunt n diviziune ( ex.
hormonii sexuali, antibioticele
antitumorale, cu ecepia bleomicinei).

Clasa II: Ciclo specifice, fazo-nespecifice sunt eficace numai
dac celulele parcurg fazele ciclului celular, acionnd ntr-o anumit
faz a ciclului celular, i induc celulare n orice punct al ciclului celular:
G1: L-Asparaginaza
S: antimetaboliii (Metotrexat, 5-Fluorouracil,
Gemcitabin)
G2: Bleomicina
M: alcaloizii de Vinca, taxanii.
Farmacocinetic: Citostaticele ciclo-nespecifice i ciclo-specifice, fazo-
nespecifice prezint un aspect liniar al curbei doz-rspuns adic cu ct
este mai mare nivelul de drog administrat cu att este mai crescut fracia
de celule ucis.
2. Fazo-specifice

Clasa III: Ciclo-specifice sunt eficace numai dac sunt prezente
particular ntr-o faz a
ciclului celular, dar nu i n faza G0, eficacitatea acestora depinde de
starea proliferativ
celulei (alkilani, 5-Fluorouracil).
Pentru citostaticele fazo-nespecifice este ( clasele I i III) exist o curb
doz-rspuns liniar: cu ct este mai mare
cantitatea de citostatic administrat, cu att
este mai mare fracia de celule distrus.
Pentru citostaticele fazo-specifice ( clas II), creterea dozei peste
anumite limite nu va conduce la creterea
efectului antitumoral deoarece acioneaz
numai pe celulele aflate ntr-o anumit faz a
ciclului celular dar expunerea prelungit
poate crete eficacitatea deoarece un numr
mai mare de celule va intra n faza n care
sunt sensibile la citostaticul respectiv.
n tumorile rapid proliferative este justificat utilizarea chimioterapicelor
fazo- i ciclodependente, n timp ce pentru
tumorile lent proliferative este
necesar utilizarea citostaticelor ciclonespecifice (5).

Toxicitatea chimioterapiei

Chimioterapia este un tratament sistemic, care determin un numr
mare i o varietate de efecte secundare asupra organismului, toxicitate
inerent datorit insuficientei specificiti a citostaticelor pentru celulele
tumorale. Aceste efecte toxice limiteaz att doza ct i ritmul de
administrare al citostaticelor care pot compromite eficacitatea
citostaticelor.
Efectele secundare ale CHT pot fi divizate n trei categorii n
funcie de tipul de debut:
- efecte toxice imediate care pot surveni n decurs de 30 de
minute de la iniierea CHT
- efecte toxice pe termen scurt, care survin ntre 3 i 7 zile
dup debutul terapiei
- efecte pe termen lung, care sunt adesea cumulative, i care
survin dup 7 zile.
Toxicitatea acut
a. Toxicitatea hematologic
Mielosupresia asociat CHT a reprezentat efectul secundar major care a limitat
tolerana terapiei anticanceroase. Consecinele mielosupresiei (sindromul anemic,
neutropenia, trombocitopenia) au contribuit a reducerea dozelor de citostatice sau la
creterea intervalelor de amnare a chimioterapiei cu efecte negative asupra calitii
vieii pacienilor i chiar a rspunsului la tratament. Cel mai frecvent se constat apariia
leucopeniei cu neutropenie, urmat de trombopenie i anemie. Marea majoritate a
citostaicelor sunt mielosupresive, excepie fiind Bleomicina, Asparaginaza, Vincristina.
Mielosupresia comport un risc vital n cazul neutropeniilor <500mm3 (risc de
neutropenie febril i oc seprtic), trombopenii <1000mm3 ( risc hemoragic).
b. Toxitatea digestiv
Greurile i vrsturile sunt adesea asociate tratamentelor chimioterapice.
Acestea pot induce pacientului un stress suficient ca s creeze disconfort, mergnd pn
la refuzul chimioterapiei CHT. Miestria oncologului medical presupune i adoptarea
unui protocol antiemetic care s controleze greurile i vrsturile, care s asigure o
bun toleran protocolului polichimioterapic.
Scopul tratamentului antiemetic este s previn cele 3 tipuri de vrsturi
provocate de CHT:
- greuri i vrsturi cu debut la 24 ore dup chimioterapie (acute)
- greuri i vrsturi cu debut dup 24 ore de la chimioterapie (tardive)
- greuri i vrsturi cu debut cu ore i zile nainte de chimioterapie (anticipative)
Diareea postchimioterapie i constipaia; Diareea este definit prin creterea
frecvenei actelor de defecaie i/sau a fluiditii materiilor fecale. n cazuri foarte
severe se poate manifesta ca o incontinen fecal.
Principalele cauze de diaree n cancerul avansat sunt numeroase, dar tratamentele
chimioterapice cu: 5-FU, mitomicina C, metotrexat, citozin-arabinozin, doxorubicina,
etoposid, L-asparaginaza pot fi responsabile de sindroame diareice care pun adesea n
pericol rezultatele terapiei.
c. Toxicitatea mucoas manifestat mai frecvent ca stomatit ( dup metotrexat,
fluorouracil etc.), i mai rar ca o alterare a gustului, xerostomie, esofagit.
Stomatita este un termen n general folosit pentru afeciunile inflamatorii, erozive i
ulcerative ale mucoasei bucale. Tratamentul poate fi specific sau simptomatic
d. Toxicitatea cutanat -reaciile de hipersensibilizare i anafilactice
Anumite citostatice prezint un potenial de hipersensibilizare cu/fr rspuns
anafilactic, motiv pentru care acestea trebuie administrate de un personal sanitar mediu
antrenat n permanent contact cu oncologul medical, de preferin n timpul zilei.
Anamneza este important, cu notarea datelor de istoric prealabil de alergie (dei acestea
nu sunt obligator predictive pentru o reacie alergic la CHT).
Citostaticele cu riscul cel mai crescut de reacii de hipersensibilizare sunt:
paclitaxel (Taxol, Sindaxel), asparaginaza i unii anticorpi monoclonali (Ibritumomab
tiuxetan).
Citostaticele cu risc sczut / moderat includ: antraciclinele, Bleomicin, Cisplatin,
Carboplatin, Docetaxel, Melfalan sau anticorpii monoclonali umanizai (Trastuzumab,
Rituximab MabThera

).
Alopecia - este cunoscut c n special femeile sunt mai sensibile la impactul
psihologic pe care l presupune pierderea prului. Alopecia rmne un motiv de
suferin nu numai fizic, ct mai curnd psihologic
Sindromul palmo-plantar sau eritrodisestezia palmo-plantar (EPP) a fost
semnalat n trecut dup perfuzia continu cu 5-FU, dar este apare frecvent i dup noile
citostatice. EPP este o reacie toxic medicamentoas care debuteaz ca o erupie
cutanat i descuamativ a palmelor i suprafeei plantare a tlpilor.
Agenii chimioterapici cu potenial cunoscut pentru inducerea EPP sunt: 5-Fluorouracil
(perfuzie continu), capecitabina, doxorubicina i doxorubicina liposomal (Caelix)

e. Complicaii vasculare - tromboembolismul asociat chimioterapiei -
Tromboembolismul este o complicaie frecvent la pacienii cu cancer. De la cea mai
frecvent manifestare - tromboza venoas acut (TVA) la cele mai severe precum:
tromboza venoas profund (TVP) i embolia pulmonar (EP), boala tromboembolic
reprezint o problem, serioas uneori, asociat administrrii CHT. Riscul crescut de
tromboz este datorat eliberrii de ctre tumor a unui factor tisular cu efect
procoagulant responsabil pentru declanarea cascadei de coagulare extrinsec. Ali
factori particular favorizani la pacientul oncologic sunt: repausul prelungit la pat,
utilizarea cateterelor centrale I.V. sau intra-arteriale, interveniile chirurgicale
prelungite (TVP 10-50%, EP 1-15%), radioterapia (TVP 3-8%), chimioterapia (TVP 2-
30%), hormonoterapia.
Utilizarea cateterelor centrale arteriale sau venoase au facilitat administrarea
CHT dar sunt asociate cu risc crescut de tromboz venoas. Tratamentul empiric cu
warfarin (1mg/ zi) scade riscul de tromboz fr a induce un risc de hemoragie. Nu
este necesar monitorizarea timpului de protrombin (TP) n timpul administrrii
dozelor reduse de warfarin.
Toxicitatea specific pentru diferii ageni determinat de calea de detoxifiere i
eliminare ( hepatic, renal) sau o afinitate particular penru un anumit esut determin,
n general o toxicitate cronic cronic dependent de doza-cumulativ ( total) de
citostatic:
- hepatic ( metotrexat n doze mari);
- renal ( cisplatin, metotrexat n doze mari);
- cardiac ( antracicline: cardiomiopatie; 5-Fluorouracil: spasm coronarian)
- pulmonar ( bleomicin);
- neurologic ( vincristina, cisplatin, oxaliplatin, taxani)
- ototoxicitate ( cisplatn)

Toxicitatea tardiv

-Riscul de apariie al celui de-al doilea cancer sau riscul de
carcinogenez -
Leucemia mieloid acut poate apare dup chimio-radioterapie, sau
ca urmare a chimioterapei cu ageni alkilani (ex. mielomul multiplu). n
general, aceast form de leucemie acut survine n contextul
sindromului mielodisplazic i este refractar chiar i la tratamentul
intensiv. Tratamentul cu epipodofilotoxine a fost asociat de asemenea cu
apariia leucemiei acute nonlimfocitare. Incidena maxim a leucemiei
acute la pacienii cu boal Hodgkin apare la 5-7 ani dup tratament, cu un
risc actuarial de 6-12% n decurs de 15 ani. Prezena unui sindrom
anemic cronic la pacienii supravieuitori cu boal Hodgkin trebuie s
atrag atenia clinicianului asupra posibilitii evoluiei unui sindrom
mielodisplazic sau unei leucemii.
- Toxicitatea cardiac- Toxicitatea cardiac este frecvent cronic i
mai rar, acut. Unele citostatice determin injurii directe asupra fibrei
cardiace sub forma leziunilor acute (disritmii), sau alterri cronice
asociate cu insuficien cardiac congestiv. Cele mai cardiotoxice
citostatice sunt antraciclinele (doxorubicin, daunorubicin i epirubicin).
Patogeneza cardiotoxicitii determinat de antracicline este parial
mediat de radicalii liberi, prin perturbarea funciilor mitocondriale.
- Disfuncia gonadic- unele citostatice determin alterarea funciilor de
reproducere mai ales la brbai. Alkilanii sunt cel mai frecvent
implicai n azoospermie i amenoree secundar. La femei,
amenoreea survine la 3-4 luni de la administrarea chimioterapiei. Cu
alchilani ( mecloretamina, ciclofosfamida) determin sterilitate la
pacienii tratai pentru boal Hodgkin cu protocolul MOPP.
Azoospermia este frecvent, uneori reversibil dup terminarea
terapiei.

- Toxicitatea pulmonar- Agenii citotoxici pot determina direct sau indirect
leziuni tisulare. Toxicitatea pulmonar este datorat att leziunilor endoteliale ct i
celor epiteliale (pneumocitare). Prezentarea clinic a toxicitii pulmonare asociate CHT
se poate ncadra n 3 categorii majore: pneumonita/fibroza, pneumonita de
hipersensibilizare i edemul pulmonar non-cardiogen. Acestea nu sunt categorii
exclusive i muli pacieni prezint simptome i aspecte histologice reprezentative
pentru unul din tipurile de toxicitate. Cea mai frecvent toxicitate clinic ntlnit este
pneumonita i fibroza pulmonar care poate survine dup citostaice precum:
bleomicina, mitomicinas C, busulfan, derivaii de nitrozuree.
- Toxicitatea neurologic -neurotoxicitatea neurologic se manifest prin
alterri ale contienei, disfuncii cerebeloase, ototoxicitate sau
neuropatie periferic datorat inflamaiei, leziunilor sau degenerrii
fibrelor neurale. Cauza cea mai frecvent lde neorotoxicitate la pacienii
neoplazici este chimioterapia cu alcaloizi de Vinca, Cisplatin,
Carboplatin, Paclitaxel, Docetaxel, Procarbazin, doze mari de
metotrexat, ifosfamid, citarabin, ageni biologici (interferoni,
interleukin-2, thalidomid).

Tabel 2. 13. Efectele secundare imediate ale chimioterapiei
- Durerea la locul perfuziei
- Durerea venoas
- Senzaia de rece de-a lungul venei
- Eritem cutanat de-a lungul i adiacent venei
- Eritem facial
- Eritem generalizat
- Hipotensiune
- Reacii de hipersensibilizare
- Anafilaxia
- Gust i miros anormal

Tabel 3.13. Efectele secundare pe termen scurt ale chimioterapiei
- Anorexia
- Greaa i vrsturile
- Stomatita, mucozita
- Posibila recidiv a reaciilor cutanate la radioterapie
- Durere la nivelul tumorii sau a articulaiilor vecine
- Senzaie de ru
- Sindrom gripal incluznd febra
- Cistita chimic
- Hematuria
- Urina roi/ urina verde
- Constipaia
- Diareea

Tabel 4.13. Efectele pe termen lung (cumulative) ale chimioterapiei
- Supresia mduvei osoase hematogene
- Alopecia
- Reaciile cutanate: rash, inflamaie, pigmentare, fotosensibilitate
- Modificri ale unghiilor
- Fibroza pulmonar
- Tromboflebita
- Insuficiena cardiac congestiv
- Disfuncia hepatic
- Toxicitatea renal
- Tulburrile sexuale: amenoreea, sterilitatea, posibile leziuni
cromozomiale
- Probleme neurologice: neuropatia periferic, astenia muscular,
diminuarea auzului, ileus paralitic, atonia vezicii urinare
- Toxicitatea SNC: astenia, letargia, depresia, cefaleea.
Efectele toxice tardive ale chimioterapiei pot fi, n general, diminuate prin
limitarea dozei totale de citostatic, acolo unde pragul toxicitii tardive este cunoscut.


Rezistena la citostatice

Rezistena la chimioterapice reprezint obstacolul major al succesului
teraputic. Acesta reprezint unul din motivele majore ale discordanei
observate ntre chimiosensibilitatea modelelor experimentale i rezistena
constatat clinic. Chimiorezistena poate fi:
a) - Rezistena temporar (conjunctural) n care celulele nu posed
mecanismele proprii de rezisten, ns medicamentul nu poate atinge
inta celular (8).
b) - Chimiorezistena permanent a celulelor tumorale care dispun de
mecanisme biologice proprii de rezisten (condiionare genetic).
Aceasta poate fi:
- intrinsec (de novo, constituional, primar, natural) - se
refer la chimiorezistena (neresponsivitatea) iniial a unei tumori
(ex. cancerele renale, melanomul malign)
- secundar (ctigat) - cel mai adesea prin mutaii, n urma
expunerii la un citostatic, dup un tratament iniial de succes.

Tabel 5.13. Mecanismele generale ale rezistenei la citostatice
___________________________________________________________
Mecanismele celulare i biochimice
Descreterea acumulrii de citostatic:
- descreterea influxului de citostatic
- creterea efluxului de citostatic
- perturbarea circulaiei intra-celulare a citostaticului
Scderea activrii metabolice
Creterea inactivrii citostaticului sau a metaboliilor intermediari
Creterea reparrii leziunilor ADN, proteinelor i membranelor induse de
citostatice
Alterarea intelor citostaticelor (cantitativ i calitativ)
Modificarea nivelelor de cofactor sau a nivelelor de metabolii
Alterarea expresiei genelor:
- mutaii ADN, amplificri sau deleii
- alterarea transcripiei, translaiei, a procesrii post-transcripie
- alterarea stabilitii macromoleculelor
Mecanisme relevate numai in vivo:
Existena barierelor farmacologice i anatomice (sanctuarele tumorale)
Interaciuni gazd-citostatic:
- creterea inactivrii citostaticului n esuturile normale
- scderea activrii citostaticului de ctre esuturile normale
- creterea relativ a sensibilitii la citostatice a esuturilor normale (toxicitate)
Interaciuni gazd-tumor
_________________________________________________________________

Principiile asocierii agenilor citostatici
Pentru o eficacitate crescut a chimioterapiei este necesar ca: a) mai
muli ageni activi s fie administrai ntr-o perioad ct scurt de timp
posibil i ct mai rapid, la nceputul creterii tumorale i b) ageni
multipli care sunt administrai simultan vor fi mai eficieni dect
administrarea secvenial, n doze crescute individual.
Combinarea agenilor citostatice s-a efectuat att empiric ct i raional
prun aplicarea principiilor cineticii celulare i rezistena la drog (modelul
Goldie Coldman ntr-un set de principii care stau la baza regimurilor
polichimioterapice:
1. Se utilizeaz numai agenii cu eficacitate probat n monoterapie
2. Citostaticele se aleg astfel nct s nu-i suprapun ( sumeze)
toxicitatea i a evita toxicitatea critic pe anumite organe
3. Se aleg acele citostatice cu mecanisme de aciune diferite sau
sinergice. Aceasta permite atacul celulelor canceroase simultan la
nivelul mai multor molecule-int sau la nivelul cilor biologice
diferite; prin aceasta se ajut la diminuarea posibilitii de instalare
a chimiorezistenei.
4. Citostaticele alese trebuie s prezinte mecanisme diferite de
rezisten. Chimiorezistena poate apare prin mecanisme diferite
att spontan ct i prin prin presiunea de selecie exercitat de
citostatica supra celulelor tumorale. Utiliznd citostatice cu
mecanisme de instalare a rezistenei diferite prmite ca celulele
canceroase s dezvolte chimiorezistena la un singur molecul dar
s poat fi atcat de alte citostatice pentru care pentru care
chimiorezistena nu s-a instalat.
5. Citostaticele trebuie administrate n doze optime, i n scheme n
manier ciclic, cu intervalele ntre cicluri ct mai scurte posibil
pentru a optimiza intensitatea / densitatea dozei i a permite
refacerea esuturilor normale. Aceasta permite uciderea unei fracii
mari de citostatic cu o singur doz administrat i mpiedic
eecul apariiei eecului cinetic i chimiorzistenei.
6. Doza de citostatice este un factor decisiv pentru succesul terapei i
trebuie individualizat, calculat pentru fiecare pacient innd cont
de toxicitatea de organ (mduva hematopoietic, gastro-
intestinal, cutanat, SNC, etc). Toxicitatea aproape universal a
chimioterapicelor face ca intervalul de timp dintre adminisrri s
fie suficient de lung pentru a permite recuperarea toxicitii dar i
administrarea dozelor maxim tolerate n schema de chimioterapie
planificat. Administrarea citostaticelor trebuie efectuat la
intervale dintre cure ct mai scurte pentru a permite refacerea
esuturilor normale (1,2, 3).
Indicaiile i rezultatele chimioterapiei

Chimioterapia este indicat n urmtoarele circumstane:
1. pentru a vindeca anumite neoplazii
2. pentru a palea simptome la pacienii cu cancer diseminat cnd
beneficiile poteniale ale tratamentului depesc efectele secundare
ale tratamentului.
3. pentru a trata pacientul asimptomatic n urmtoarele circumstane:
a. cnd cancerul este agresiv i tratabil (ex. leucemia acut,
cancerul pulmonar small cell, leucemia acut, limfoamele)
b. cnd tratamentul este dovedit c scade rata de recidiv i crete
intervalul liber de boal sau crete supravieuirea absolut
(cancerele de colon stadiu III, carcinoamele mamare n stadiile
I i II, sarcoamele osteogene).
c. pentru a permite o intervenie chirurgical conservatorie, mai
puin mutilant, tratnd mai nti cu chimioterapie singur sau
n combinaie cu radioterapia (ex. cancerele de laringe, esofag,
carcinoamele anale, osteosarcoamele, sn).
Utilizarea chimioterapiei n tratamentul neoplaziilor trebuie s in
cont de contraindicaii (absolute sau relative).
Contraindicaiile chimioterapiei sunt relativ sau absolut
contraindicate n urmtoarele situaii:
a. Contraindicaii absolute:
- bolile neoplazice n stadiul terminal
- administrarea la gravide (se iniiaz tratamentul numai dup
ntreruperea sarcinii sau dup primul trimestru de sarcin)
- bolnavii denutrii, caectici, comatoi sau cu funcie hematologic
deprimat
- pacienii cu neoplazii demonstrat curabile prin intervenie
chirurgical cu intenie de radicalitate sau radioterapie curativ
- insuficiena medular recent
b. Contraindicaii relative
- n situaii n care boala neoplazic este asociat cu comorbiditi
severe precum: insuficien renal, hepatic sau cardiac (dozele de
citostatic se administreaz in funcie de valoarea constantelor
biologice)
- asocierea bolii neoplazice cu coagulopatii, infecii severe sau
tulburri psihice
- chimiorezistena tumorii
- n caz de asociere cu boala neoplazic a unor afeciuni care pot fi
agravate de administrarea citostaticelor (de exemplu, fibroza
pulmonar ce poate fi agravat de administrarea Bleomicinei)
- copii de vrste sub 3 luni
- persoanele vrstnice, debilitate
- pacienii necooperani.
- cnd nu exist condiiile pentru a evalua rspunsul tumorii la
tratament i a urmri i trata efctele toxice secundare
- cnd sperana de via a pacientului este suficient de redus pentru a
nu permite efectul citoreductiv tumoral al chimiorterapiei
- cnd sperana de supravieuire nu este lung pentru a permite
beneficiile dup chimioterapie ( pacieni cu debiliti severe)
- cnd pacientul este asimptomatic, tumoi cu cretere lent, incurbil,
caz n care chimioterapia ar trebui amnat pn ce se opine paliaia
simptomelor.
Aceste contraindicaii impun adaptarea dozelor sau nlocuirea unor
citostatice cu altele n caz de:
- depresie psihic sau lips de cooperare
- vrst mai mare de 75 de ani
- indicele de performan 3-4 (IK <70%)
- anemie <8 g%, hiponatremie (5).

Aplicaiile clinice ale chimioterapei

n prezent, chimioterapia este utilizat n patru domenii clinice:
(i) chimioterapia primar sau de inducie- n cancerele avansate
sau pentru cancerele n care nu exist un alt tratament eficace
(ii) ca tratament iniial sau neoadjuvant pentru pacienii cu boal
localizat pentru care formele locale de tratament precum
chirurgia, radioterapia sau ambele sunt ineficace prin ele
nsele
(iii) tratament adjuvant, fie concomitent sau dup metodele locale
de tratament incluznd chirurgia, radioterapia sau ambele
(iv) instilarea direct n sanctuare sau ca perfuzie direct ale
sediilor specifice ale corpului afectate de cancer ( terapie
loco-regional).
Dup locul pe care-l ocup n secvena terapeutic, chimioterapia
poate fi:
a) primar ( de inducie) b.) adjuvant, c.) neoadjuvant i d)
loco-regional.

Chimioterapia primar (de inducie)

Chimioterapia primar, de inducie se refer la terapia cu medicaii
administrate ca tratament iniial la pacienii care se prezint cu boal
avansat pentru care nu exist alternative terapeutice. Aceast modalitate
se aplic la pacienii cu n boala avansat, metastatic. Practic se
administraz ca tratament principal n acele tumori avansate reputate ca
fiind chimiosensibile, indiferent de stadiu, n timp ce celelalte modaliti
terapeutice loco-regionale (chirurgia i radioterapia) joac un rol
ocazional. Se utilizeaz asociaii de chimioterapice cunoscute ca active,
administrate n doze optime, perioade variabile de timp.
Principalele indicaii ale chimioterapei primare sunt acele neoplazii
care sunt curabile sau ocazional curabile prin chimioterapie singur.

Chimioterapia primar- Neoplasmele pentru care chimioterapia
este principala modalitate terapeutic:
- Leucemii acute
- Limfoamele non-hodgkin
- Limfoamele Hodgkin
- Limfomul cerebral primar
- Mielomul
- Tumorile germinale ( ex. cancerele de testicul)
- Coriocarcinomul placentar
- Cancerul ovarian
- Cancerul bronho-pulmonar cu celule mici ( small cell).
- Tumorile Wilms
- Rabdomiosarcomul embrionar

Chimioterapia primar sistemic este utilizat n tratamentul
cancerelor metastatice pentru marea majoritate a tumorilor, chiar i a
celor considerate moderat chimiosensibile. Cancerele renale,
melanoamele maligne i cancerele digestive sunt considerate puin
chimiosensibile ( 1,5).
Chimioterapia neoadjuvant
Chimioterapia neoadjuvant se refer la utilizarea la utilizarea
chimioterapiei ca tratament primar la pacienii care se prezint cu cancer
localizat pentru care terapiile locale precum chirurgia, radioterapia sau
ambele dei exist sunt mai puin sau incomplet eficace.
Chimioterapia neoadjuvant precede tratamentul loco-regional i
este recomandat tumorilor local-avansate, unde tratamentele locale sunt
dificile iar riscul metastatic este important datorit volumului tumoral
crescut.
Chmioterapia neoadjuvant: neoplasme pentru care
chimioterapia neoadjuvant este indicat n boala local-avansat:
Cancerul anal
Cancerul de vezic urinar
Cancerul mamar
Cancerul de col uterin
Cancerele gastro-esofagiene
Cancere bronho-pulmonare
Cancerele ORL ( ex. cancerul laringian)
Cancerul ovarian
Sarcomul osteogenetic
Cancerul rectal
Sarcoamele de pri moi

Beneficiile clinice sunt optimizate uzual cnd chimioterapia este
administrat n asociaie cu radioterapia, concomitent sau secvenial.
Avantajele CHT neoadjuvante sunt:
- reduce potenialul de diseminare micrometastatic prin aciunea
asupra micrometastazelor presupuse ca existente deja la momentul
diagnosticului
- crete ansa chirurgului de a practica o rezecie complet, permite o
diminuare local a volumului tumoral i faciliteaz aplicarea
tratamentelor conservative (reconvertirea chirurgical)
- permite precizarea caracterului de chimiosensibilitate a tumorii, ce
poate fi obiectivat prin examenul histologic al piesei prelevate
chirurgical (n cazul osteosarcoamelor)
Inconvenientele acestei opiuni, n cazul unui rspuns terapeutic
nesatisfctor sau incomplet (datorit volumului crescut tumoral), const
n faptul c nu aduce nici un beneficiu pacientului, n schimb prin
amnarea tratamentelor locale favorizeaz diseminarea malign.

Chimioterapia adjuvant
Una dintre cele mai importante roluri ale chimioterapiei este ca
adjuvant dup un tratament local precum chirurgia sau radioterapia,
modalitate numit chimioterapie adjuvant.Scopul terapiei adjuvante este
eradicarea micrometastazelor pentru a reduce incidena recidivei locale i
sistemice i ameliorarea supravieuirii generale ale pacienilor,
asumndu-i un potenial curativ dup rezecia chirurgical a tumorii
primare, cnd este administrat n doze i scheme optime. Chimioterapia
adjuvant presupune administrarea citostaticelor sistemice dup ce
tumora primar a fost tratat radical printr-o alt modalitate terapeutic
radical (ex. chirurgie i/sau radioterapie). Tratamentele adjuvante
reprezint o opiune pentru acele cancere la care s-au obinut rspunsuri
terapeutice n formele avansate sau metastatice de boal
(chimiosensibile). Deoarece rspunsul local a fost obinut deja printr-o
alt metod terapeutic, scopul principal al terapiei adjuvante l
reprezint supravieuirea fr recidiv. Chimioterapia adjuvant este
indicat n programul terapeutic al acelor cancere local-avansate prezint
un risc crescut de metastazare, pentru care exist o chimioterapie eficace
precum: cancer mamar, colon, gastric, bronho-pulmonare
nonmicrocelulare, ovarian, ORL,col uterin, tumora Wilms,
osteosarcomul, astrocitomul anaplazic. CHT demonstrat ca fiind
eficace.
Chimioterapia adjuvant: neoplasme pentru care chimioterapia
adjuvant este indicat dup chirurgie cu scop curativ:
- cancer mamar
- cancer colo-rectal stadiu III
- osteosarcom
- tumor Wilms
- cancer gastric stadiul II-III
- cancer bronho-pulmonr non-microcelular stadiu II-III
- melanom stadiu III ?
- cancer pncreatic
- astrocitom anaplazic
Pentru alte localizri neoplazice precum sarcoamele de pri moi cu
grade crescute de malignitate, cancerele ORL, melanoamele maligne, alte
cancere digestive, beneficiile CHT adjuvante urmeaz a fi demonstrate
de studiile comparative. n absena unor studii clinice evidente,
chimioterapia adjuvant pentru aceste cancere nu se recomand ca
tratament de rutin.
Scopurile chimioterapiei sunt:
- curativ: unele tumori pot fi vindecate prin utilizarea CHT, singur sau
n asociaie cu alte modaliti terapeutice.
- control: cnd vindecarea nu mai este un obiectiv realist, CHT poate fi
utilizat pentru controlul bolii (oprirea extensiei) sau ameliorarea
calitii vieii (prevenirea unor noi probleme i simptome).
- paliativ: cnd nici vindecarea nici controlul malignitii nu este posibil,
CHT poate fi utilizat pentru reducerea dezvoltrii tumorii i a
simptomelor secundare i, posibil de cretere a calitii vieii sau
beneficiu clinic (ameliorarea statusului de performan, diminuarea
durerilor, cretere ponderal)(11).

Terapiile biologice

Termenul de terapie intit ( molcular targeted therapy) desemneaz o
nou clas din ce n ce mai numeroas de ageni care intesc specific
mecanismele moleculare ale celulei canceroase precum: cile biologice
de semnal, expresia genelor, reglarea creterii, controlul ciclului celular,
proteinle, apoptoza i angiogeneza.
Aceste terapii nu sunt n general curative i sunt asociate cu dezvoltarea
rezistenei. Aceasta a condus la eforturi de asociere cu agenii
chimioterapici convenionali pentru a capitaliza eficacitaea acestora (1).

Clasificarea intelor moleculare

Actual, exist un numr n continu cretere de inte moleculare,
mprite n funcie de propritile genetice sau funcionale incluznd
produsele: genelor activate, translocaii, factori de cretere i receptori,
ci de semnal de transducie aberante, cile apoptozei, factori care
controleaz angiogeneza, miromediul tumoral, proteine dereglate,
mecanisme de reparare a ADN i mecanism epigenetice aberante.
Clasficarea acestor medicaii este foarte dificil, iar dinamica o face
susceptibil la mofificri frcvente.
Cele mai promitore inte moleculare sunt cele care singure sunt
responsabile pentru susinerea creterii tumorale i supravieuirii. Agenii
care inhib potenial i selectiv aceste inte critice sunt susceptibile s
prezinte un impact major clinic.
Practic, medicaia molecular vizeaz evinemente biologice precum:
1) Semnalizarea celular
- factorii de cretere i tirozikinazele factorilor de cretere
receptorilor factorilor de cretere;
- oncogene i i farnesyl-transferaza;
- proteine ale ciclului celular ( ciclina d1)
- proteinkinazele ( PKC, PKA MAPK);
- COX-2
2) Apoptoza
- Mdm2
- Bcl-2
3) Transcripia genelor
- Decetilarea histonelor
- ADN- metiltransferaza
4) Angiogeneza i metastazarea
- Factorii agiogenetici i receptorii acestora ( VEGF, vascular
endotelial de crestere, receptorul factorului endotelial de
crestere VEGFR- vascular endotelial groth factor receptor).
- Proliferarea celulelor ndoteliale;
- Metaloproteinaze (2).
Categoriile de medicaii moleculare mai frevent utilizate actual includ:
1. molecule mici inhibitorii tirozinkinazici ( TKI) i inhibitorii
multikinazici,
2. blocarea semnalelor de transducie cu anticorpi monoclonali,
3. inhibitorii angiogenezei
4. inhibitorii proteosomici,
5. inhibitorii histon-deacetilazei i agenii de demetilare- terapia
epigenetic
6. ageni de difereniere
7. strategii de terapie genic i vaccinuri (3).

Medicaia molecular n cancer

I. Semnalizarea celular - Medicaii care blocheaz semnalele induse
via tirozin-kinaze

1. Molecule mici- inhibitorii receptorilor tirozinkinazici (blocarea
receptorului factorilor de cretere membranari)
Fosforilarea tirozinkinazelor este un mecanism central de control al semnalizrii
celulare conducnd la: proliferare, migrare i difereniere. Familia de enzime care
controleaz fosforilarea tirozinelor sunt tirozinkinazele (TK) i protein-tirozinkinazele.
Receptorii factorilor de cretere epidermali (EGFR-cunoscui i ca HER-1 sau erb-B1)
sunt membrii familiei ErbB de receptori glicoproteici transmembranari. Receptorul
factorului de cretere epidermal (EGFR) const dintr-un ligant (domeniu de legare)
extracelular, unul transmembranar i un domeniu intracelular cu o regiune
tirozinkinazic (TK).
Blocarea activrii EGFR se poate efectua fie prin blocarea domeniuluiligant
extracelular prin anticorpi monoclonali (ex. trastuzumab, cetuximab, panitumumab,
lapatinib), fie utiliznd inhibitorii tirozinkinazici ( TKI), molecule mici, active oral
care inactiveaz regiunea TK a domeniului intracelular al EGFR( erlotinib, gefitinib).
Anticorpii (desemnai cu sufixul mab) acioneaz extracelular, prezint specificitate
nalt, acioneaz prin blocarea interaciunii ligand-receptor att prin legarea de ligand
ct i prin blocarea receptorului, necesit administrare intravenoas.
Moleculele mici ( desemnate cu sufixul ib), interacioneaz direct cu domeniul kinazic
intracelular, acionnd ca inhibitori competitivi ai legrii de ATP, sunt disponibili n
forme orale:
Erlotinib (Tarceva) este o molecul mic, inhibitor tirozinkinazic ce
blocheaz EGFR. Erlotinib a fost aprobat n tratamentul cancerelor
bronhopulmonare non-microcelulare local avansate sau metastatice
rezistente la chimioterapie (beneficiile cetuximab sunt independente de
statusul K-ras i numrul copiilor genice ale EGFR) i n tratamentul
cancerelor pancreatice local-avansate nerezecabile sau metastatice, n
linia a II-a i a III-a de tratament.

Gefitinib (Iressa

, ZD-1839

) inhib selectiv activitatea tirozin-kinazic

a EGFR i consecutiv blocheaz creterea celular (doza 250mg/zi). Este
indicat n cancerul bronho-pulmonar non-microcelular care exprim
mutaii ale EGFR dup eecul chimioterapei cu sruri de platin i
docetaxel i alte carcinoame care exprim EGFR.
Reaciile adverse sunt: rash-ul acneiform, eritem multiform, piele uscat, diaree, grea
vrsturi, emez, anorexie, prurit.
Diareea aprut n timpul tratamentului este doz-limitant i poate impune oprirea
administrrii.
Lapatinib (Tykerb
,
Tyverb) este un inhibitor reversibil de tirozin-
kinaz att pe receptorul ErbB1 ct i pe ErbB2 (Her2/neu) cu
administrare oral, cu indicaii n cancerul mamar care supraexprim
proteina Her-2. Lapatinib este o molecul mic cu aciune dubl de
blocare att a tirozinkinazei EGFR, ct i a tirozinkinazei Her-2/neu. Se
utilizeaz la pacientele cu cancer mamar cu hiperexpresie ErbB2. Doza:
1) 1500 mg p.o. zilnic n monoterapie, i 1250 mg p.o. zilnic n asocierea
cu ali ageni (capecitabin). Efecte secundare frecvente: diareea,
eritrodisestezia palmo-plantar (sindromul mn-picior) (3).

Inhibitorii multitirozinkinazici
Blocarea oncogenei c-kit i bcr-abl

Imatinib ( Imatinib mesilat, Glivec

, STI-571) este primul membru al

acestei clase terapeutice aprobat n tratamentul leucemiei mieloide
cronice ( LMC). Imatinib inhib activitatea kinazic a tirozin-kinazei
Abl, c-Kit i PDGFR- i PDGFR- i c-kit ( CD117) care este un
receptor pentru factori de cretere granulocitari. Imatinib reprezint
standardul n tratamentul leucemiei mieloide cronice, acionnd prin
blocarea proteinei BCR-ABL codat de catre genele fuzionate Bcr-Abl
ale cromosomului Ph.
Indicaii Imatinib n tumorile solide:
a. Tratamentul pacienilor aduli cu tumori stromale gastro-
intestinale (GIST) maligne inoperabile i/sau metastatice cu
Kit (CD 117) pozitiv.
b. Tratamentul adjuvant al pacienilor aduli cu risc mare de
recidiv sau metastazare, n urma rezeciei tumorilor GIST cu
c-Kit (CD117) pozitiv. Pacienilor cu risc mic sau foarte mic
de recidiv nu trebuie s li se administreze tratament adjuvant.
c. Tratamentul pacienilor aduli cu dermatofibrosarcom
protuberans inoperabil i recidivant i/sau metastatic, care nu
sunt eligibili pentru tratamentul chirurgical.
Dasatinib prezint efecte inhibitorii pentru BCR-ABL ca i pentru alte
tirozinkinaze. Aceast molecul este de 325 de ori mai potent ca imatinib
mpotriva ABL i este activ mpotriva mutaiilor BCR-ABL imatinib
rezistente.
2. Blocarea receptorului Her-2/neu prin anticorpi monoclonali

Trastuzumab (Herceptin) este un anticorp monoclonal umanizat care se leag de
domeniul extracelular al receptorul 2 al factorului de cretere epidermal (proteina
ErbB2); HER-2 este un receptor cu activitate tirozinkinazic exprimat n nivele crescute
pe anumite tipuri de cancer mamar i alte tipuri de cancer. Mecanismul excat de aciune
al trastuzumab nu este exact cunoscut dar se pare c blocnd HER-2 pe suprafaa celulei
tumorale previne transmiterea semnalelor de cretere HER-2 dependente. Receptorul
HER 2/neu este exprimat n 20-30% din cancerele mamare, cu efecte de stimulare a
creterii tumorale i a potenialului metastatic. Blocarea acestui receptor determin rate
de rspuns de 20% la pacienii cu tumori maligne ce prezint supraexpresie de HER
2/neu.. Trastuzumab apare eficace i cancerele gastrice avansate n asociaie cu
chimioterapia. Toxicitatea terapiei anti-HER-2 este n general redus.
Administrarea anticorpilor monoclonali este asociat cu hipotensiune i dispnee. Riscul
de anafilaxie crete odat cu repetarea dozelor, ceea ce impune necesitatea unei testri
prealabile i.v. Trastuzumab este indicat n tratamentul cancerului de sn cu
supraexpresia Her-2 i alte cancere cu supraexpresie de Her-2 precum cancerul gastric.
Panitumimab ( Vectibix), anticorp monoclonal ( IgG2) care se leg de domeniul
extrcelular al receptorului factorului de cretere epidermal (EGFR) prevenind activarea
sa. Aceasta determin blocarea cascadei de semnal biologic intracelular dependente de
acest receptor; de asemenea, activeaz calea complementului determinnd
citotoxocitatea celular mediat de anticorpi ( ADCC). Este aprobat pentru tratamentul
cancerului de colon metastatic EGFR pozitiv, refractar la pacienii cu oncogena K-ras
non-mutant (wilde type). Este indicat n tratamenntul cancerului colo-rectal metastatic
care exprim EGFR care este n progresie dup tratamentele cu fluoropirimidine,
oxaliplatin, i irinotecan. Doza recomandat este de 6mg/Kgc la fiecare 14
zile.Toxicitate: grad 3-4 ( mai mult de 1% fa de control): astenie, durere abdominal
diaree, constipaie, vomosmente, hipomagneziemie, efecte cutant ( eritem acneiform,
dermatit, priit, descuamaie, exfoliere, rash, fisuri), pronikie.
Pertuzumab este un anticorp monoclonal care inhib direct dimerizarea receptorului
Her-2/neu, un pan Her-2 inhibitor ( independent de nivelul de expresie a Her2) n
tratamentul cancerelor mamare rezistente la trastuzumab i lapatinib (5,6).
Cetuximab (Erbitux) este un anticorp monoclonal himeric ( uman/oarece) tip
IgG1care are ca int domeniul extracelularreceptorul factorului de cretere epidermal
prin tehnologia ADN-ului recombinant. Cetuximab este indicat pentru tratamentul
pacienilor cu cancer colorectal metastatic care prezint gena K-ras de tip slbatic wild
type) i care exprim EGFR, n asociere cu chimioterapie, n tratamentul pacienilor cu
cancer cu celule scuamoase al capului i gtului : a) n asociere cu radioterapia pentru
boala avansat local i b) n asociere cu chimioterapia pe baz de platin pentru boala
recurent i/sau metastatic. Este activ i n tratamentul cancerelor bronho-pulmonare
non-microcelulare scuamocelulare avansate, n asociere cu chimioterapia, n linia I-a de
tratament. n toate indicaiile, Erbitux se administreaz o dat pe sptmn.
Doza iniial utilizat este de 400 mg / m de suprafa corporal. Fiecare dintre dozele
sptmnale ulterioare este de cte 250 mg cetuximab pe m.Toxicitatea include: posibil
rash cutanat acneic sever care este n general reversibil dup tratament i poate fi
asociat cu un bun rspuns la terapie. De asemenea, poate determina reacii acute la
momentul perfuzei (febr, frison, urticarie prurit, rash, hipotensiune, bronhospasm,
dispnee, wheezing, angioedem i stop cardiac; din acest motiv pretratamentul cu
antihistaminice (difenilhidramina) este standard; ale efecte secundare mai rare pot fi:
fotosensibilizare, hipomagnezimie i foarte rar toxicitate tardiv pulmonar i cardiac.

- Modulatorii transmiterii (transducei) semnalului: blocarea
cilor semnalului de transducie

Inhibitorii mTOR
- Calea rapamicinei (mamalian target of rapamycin, m-TOR), este o
serin kinaz polipeptidic, ce face parte din calea de transmisie
P13K-Akt, o protein reglatorie n cancere care recunoate semnalele
de stres: depleia de nutrimeni i energie, stresul hipoxic i oxidativ,
i semnalele de proliferare i supravieuire. Semnalizarea via mTOR
este efectuat prin fosforilarea substratului p70 ribozomal S6 kinaza
i factorul iniiator 4E din celulele eucariote ce permite iniierea
procesului de translaie n sinteza proteinelor. De asemenea, m-TOR
este un activator a factorului indus de hipoxie 1 ( HIF-1) care
acioneaz ca un cofactor de transcripie ce activeaz un numr de aa
numite gene induse de hipoxie precum: VEGF, receptorul
factorului de cretere derivat din plachete (PDGF), transportorii de
glucoz, factoru deee transformare alfa ( TGF) i eritropoietin.
Kinazele m-TOR controleaz cile angiogenezei via HIF. Activarea
HIF apare de asemenea ca rezultat a mutaiilor la nivelul genei
supresoare von Hippel Lindau (VHL), anomaliilor de hipermetilare (
prezente n 80% din cazurie de cancer renal. Cile de activare ale m-
TOR i m-TOR nsui este implicat ntr-o varietate de neoplazii
umane ceea ce l face atractiv ca int terapeutic. O alt int
terapeutic este rapamicina (mamalian target of rapamycin-mTOR),
o serin treoninkinaz care este activat de reglatorii Akt i regleaz
sinteza proteinelor pe baza apotului nutritiv.
- Analogii rapamicinei (temserolimus, everolimus) inhib
serintoninkinaza care reprezint inta rapamicinei la mamifere.
Temserolimus este un derivat de rapamicinei ce formeaz un complex
cu FKBT-12 ce inhib m-TOR. Temserolimus este un exemplu de
inhibitor RTK nonreceptor.
mTOR reprezint o int ideal pentru terapia cancerului deoarece acioneaz n aval de
cile de semnal ce acioneaz ca reglator central a creterii celulare prin inducerea
sintezei proeinelor eseniale pentru controlul proliferrii celulare, a metabolismului
celular i angiogenezei. Inhibitorii mTOR sunt actua evaluai n numeroase tipuri de
cancer fie ca monoterapie fie n asociaie cu ali ageni anticanceroi.
Temserolimus (TEMSR

, CCI-779) acioneaz realiznd un complex

ce inhib fragmentul kinazic al mTOR (mammalian target of rapamycin).
mTOR regleaz creterea celular i angiogeneza, realiznd blocarea
celulelor in faza G
1
a ciclului celular. Este indicat n tratamentul
cancerelor renale cu celule clare i non clare metastatice. Doza
recomandat este de 25 mg i.v. sptmnal. Efecte secundare sunt:
-hematologice: anemia i trombocitopenia sunt comune.
-digestive: anorexie, greuri, vrsturi, diaree.
-cutaneo-mucoase: mucozite, rash maculopapular, acnee, modificri
trofice ale unghiilor.
-imunologice i reacii la locul injectrii.
-alte efecte: astenie, hiperglicemie, hipofosfatemie,
hipertrigliceridemie, dispee, alterarea gustului.
Everolimus (RAD-001) inhibitor mTOR care se leag de receptorul
intracelularFKBP12. Complexul everolimus-FKBP12 interacioneaz
cu mTOR inhibnd evenimentele de semnal n aval cu inhibarea
prolifrrii ntr-o varietate de tumri solide precum canceru renal
metastatic rzistent la terapiile cu inhibitorii tirozinkinazici.
Ridaforlimus (MK-8669) este testat actual n tratamentul
sarcoamelor de pri moi. i cancer mamar (8,9).

II. Angiogeneza

Inhibitorii angiogenezei

Angiogeneza reprezint un proces complex, multistadial, cu rol esenial
n creterea i metastazarea tumorilor. Receptorul factorului de cretere a
celulei endoteliale (VEGFR) joac un rol central n proliferarea, migrarea
i supravieuirea celulelor endoteliale. Blocarea la nivel intracelular al
VEGFR-1, -2, -3 poate reprezenta o abordare eficient n ceea ce privete
inhibarea angiogenezei. Semnalele induse de PDGFR- n pericite
permite maturarea, meninerea i supravieuirea vaselor constituite. n
prezent, sunt disponibile medicaii ce blocheaz funcia VEGFR i
PDGFR, iar efectele clinice au au artat c aceti receptori reprezint
inte terapeutice importante.
Inhibitorii VEGF i VEGFR
Bevacizumab (Avastin

)- leag factorul de cretere endotelial vascular

blocnd interaciunea cu receptorii de la suprafaa celulelor endoteliale.
Este inhibat, astfel, proliferarea celulelor endoteliale i formarea de vase
noi, respectiv creterea tumoral i metastazarea. Se utilizeaz n
tratamentul carcinoame de colon, rect metastatice, sn i cancerele
bronho-pulmonare. Indicaii:
- cancer mamar stadiu IV, in linia I de tratament
- cancer bronho-pulmonar non-microcelular
avansat, inoperabil, metastazat sau recurent, in
linia I de tratament
- cancer colorectalmetastazat n linia I si a II-a de
tratament
- cancer renal metastazat in linia I de tratament
Sunitinib (Sutent

, Sunitinib malate) este un inhibitor oral de tirozin-

kinaze multiple precum: VEGFR 1-3, PDGFR alfa i beta, c-Kit, Flt-3,
CSF-1R i Ret, determinnd blocarea proliferrii celulare i a
angiogenezei. Se recomand n tratamentul de linia I-a la pacienii cu
cancere renale metastatice i la pacienii cu tumori gastro-intestinale
stromale (GIST) la pacienii cu progresie sau intoleran la imatinib.
Doza: 50 mg p.o. zilnic timp de 4 sptmni urmat de o pauz de 2
sptmni adaptri ale dozei n funcie de tolerabilitate (12,5 mg/zi).
Indicatii: n tratamentul carcinomul renal avansat i/sau metastatic,
tumorile gastro-intestinalale stromale (GIST) dupa eecul terapiei cu
Imatinib datorit rezistenei sau intoleranei n tumori nerezecabile si/sau
metastazate.

Sorafenib (Nexavar

)- inhib inte multiple tirozin-kinaze i

serin/treonin kinaze din celulele i vasele tumorale incluznd: 1-3, Raf-
1 ( c-Raf), RET, CSF 1R, i factorii proangiogenetici TK (VEGFR-2/3
i PDGFR-), determinnd o descretere a proliferrii celulare i a
angiogenezei. Sorafenib prelungete supravieuirea la pacienii cu
carcinom renal i prelungete intervalul liber de boal la pacienii tratai
n prima linie cu sunitinib. Sorafenib este activ n tumorile
gastro/intestinale stromale c-Kit pozitive, rezistente la imatinib. Doza
utilizat: 400 mg p.o. zilnic far mncare sau cu o mas cu un coninut
moderat de lipide. Crete riscul sngerrii; prelungete timpul de
protrombin la pacienii care folosesc warfarin. Indicatii: carcinomul
hepato-celular (CHC), local avansat/metastazat, clasa Child-Pugh A si B,
carcinomul renal avansat i /sau metastatic.
Efectele secundare:- hematologice: limfopenia este comun; anemia,
neutropenia i trombocitopenia sunt ocazionale. Numeroase evenimente
hemoragice sunt comune dar rar amenin viaa pacientului.- digestive:
diaree, grea, vrsturi, anorexie i constipaie. Pot aprea
creteri al amilazei, lipazei i ale transaminazelor; pancreatita este rar;
efecte cutaneo-mucoase: sindromul mn-picior i alopecia sunt comune
(30%, respectiv 27%).Ocazional apare pruritul.
- alte efecte: hipertensiune arterial, fatigabilitate, neuropatie senzitiv,
hipofosfatemie.
Pacienii sub tratament cu sorafenib trebuie supravegheai prin valorile
tensionale.
Vatalanib ( PTK787/ZK 222584) este un inhibitor tirozinkinazic selectiv
oral al VEGF-1, -2 i -3, iar n concentraii mari inhib de asemenea alte
tirozinkinaze precum PDGFR i KIT. Joac un rol n tratamentul
cancerului de colon metstatic n asociaie cu chimioterapia de linia I-a (
ex. FOLFOX4). Prezint activitate i n tumorile gastro-intestinale
stromale ( GIST) rezistente la imatinib.
Vandetanib ( Zactima, ZD6474) este un inhibitor oral TK care intete
cile inhibitorii tirozinkinazici dependeni de VEGFR , EGFR i RET de
care depinde proliferarea celular i supravieuirea. Determin rezultate
n curajante n tratamentul canceror bronho-pulmonare non-
microcelulare. Utilizat n cancerul bronh-pulmonar nonmicrocelular
avansat n doze de100 la 300mg /zi amelioreaz progresia fr boal.
Dasatinib (Spraycel) inhibitor tirozin-kinazic cu int multpl
afectnd kinazele: BCR-ABL, familia SRC, c-KIT, EPHA2, i PDGFR-
; se leag de domeniul att activ ct i inactiv al domeniului kinazei
ABL. Dasatinib este un inhibitor oral activ a mai multor molecule
kinaze-semnal, incluznd familia de membrilor Src, PDGFR, KIT, i
BCR ABL, aprobat n tratamentul leucemiei cronice mieloide i
leucemiei limfoblastice cu cromozon Ph + i , posibil GIST. Este indicat
n tratamentul fazei accelerate a leucemiei mieloide cronice (LMC) sau n
faza blastic rezistent sau cu inoleran la terapiile anterioare la terapiile
anterioare inclusiv imatinib; se recomand de asemenea n lucemiile
acute limfoide (LAL) cromozon Philadelphia cromozon-pozitiv
rezistente sau intolerante la tratamentele anterioare. Toxicitate: Frecvent:
mielosupresia, retenie lichidian/edeme, greuri, vrsturi, diaree, durere
abdominal, cefalee, hemoragie, durere toracic, aritmia, astenie, pirexie,
rash, prurit, mucosit, constipaie, mialgie, dispnee, tuse, infecie i
neuropatie; ocazional: insuficiena cardiac congestiv, pericardit
lichidian, edem pulmonar, ascit, neutropenie febril, tulburri
electrolitice, creterea transaminazelor, rar: prelungirea intervalului QT,
creterea bilirubinei.
Pazopanib (Tykerb) este o molecul mic (sare de hidroclorid) inhibitor
a multiple proteine-tirozinkinaze cu activitate potenial antineoplazic.
Pazopanib inhib selectv receptorul factoruluii de cretere vascular
(VEGF-1,-2 i -3), c-kit i receptorul factrului de cretere derivat din
plachete ( PDGF), ceea ce determin inhibarea angiogenezei n tumorile
cu aceti receptori supraexprimai. Pazopanib este indicat n tratamentul
cancerului renal metastatic rezistent la tratamentul cu alte citokine i
cancerul ovarian rezistent la chimioterapia cu sruri de platin. Efectele
adverse cele mai frcvente sunt: diareea, astenia, modificarea culorii
prului, greuri i hipertensiune. Pazopanib prezint o inciden redus a
sindromului mn-picior ( 10%), rash cutanat (12%), hemoragie (9%) i
mucozit (5%).
Tabel 6.13. Terapiile intite de uz curent n clinic
Medicament Anticorp/
molecul
mic
inta proteic (tipul
intei celulare)
Indicaie
Trastuzumab
(Herceptin)
Anticorp HER2 (ErbB2) Cancerul mamar
metastatic HER2+
Imatinib (Glivec) Molecul
mic
Bcr-Abl (celule
leucemice)
c-Kit (epiteliul
tumoral)
Leucemia cronic
mieloid
GIST
Erlotinib
(Tarceva)
Molecul
mic
EGFR (epiteliul
tumoral)
Cancerul
bronhopulmonar
chemorezistent
Cetuxiamab
(Erbitux)
Anticorp EGFR (epiteliul
tumoral)
Cancerul colorectal
chemorezistent
Bevacizumab
(Avastin)
Anticorp VEGF (celule
endoteliale)
Cancerul de colon
metastatic
Sorafenib
(Nexavar)
Molecul
mic
VEGF (celule
endoteliale)
PDGFR (pericite)
c-Raf (epiteliul
tumoral)
Carcinomul renal
avansat
Sunitinib (Sutent) Molecul
mic
VEGF (celule
endoteliale)
PDGFR (pericite)
c-Kit (celule
tumorale)
GIST rezistente la
imatinib
Carcinomul renal
avansat

Talidomida (Thalidomid)- agent cu proprieti angiogenetice i
imunomodulatorii. (tablete de 50mg.), primul din seria de ageni numii
imunomodulatori, este aprobat n tratamentul mielomului multiplu
refractar, carcinomului renal cu celule clare metastatic i glioamelor
maligne; utilizat i n tratamentul caexei datorit proprietilor moderate
anabolizante i de stimulare a apetitului. Toxicitate: riscul istoric de
teratogenicitate reclam monitoriizarea strns a tratamentului, astenia,
toxicitatea neurologic sunt cele mai importante; rash, mielosupresia i
cefalea sunt puin frecvente.
A doua generaie de ageni imunomodulatori includ lenalidomid aprobat
n tratamentul sindromului mielodisplazic cu deleia 5q- i a mielomului
multiplu. Alte maligniti limfoide cu celule B ( leucemia mieloid
cronic) i pomalidomid.
Mecanismele de aciune antitumoral rmn vag cunoscute. Este posibil
ca activitatea antitumoral a lenalidomid s fie mediat prin activarea
unor ci proapoptotice i inhibarea unor citokine cu rol cheie n
supravieuire precum TNF-, IL-6, IL-8 i VEGF, citokine care
favorizeaz spravieuirea, proliferarea i rezistena celulelor tumorale la
tratament.


Imunoterapia (terapia cu modificatori biologici ai
rspunsului imun)

Modificatorii biologici ai rspunsului imun (BRM) sunt agenii care
utilizeaz aciunea mecanismelor naturale de aprare ale organismului
mpotriva tumorii i/sau substane implicate n diferenierea, proliferarea
i activitatea celulelor imune. Practic BRM desemneaz un grup
heterogen de ageni care sunt mediatorii normali n organismul
mamiferelor sau stimuleaz activitatea antitumoral a mecanismelor
endogene de aprare ale gazdei.Agenii biologici utilizai n clinic sunt
variante obinute genetic ale proteinelor naturale care acioneaz n
organism sau molecule terapeutice asemntoare acestora.
Sfera de aplicare n oncologie apare actual din ce n ce mai limitat
datorit succeselor nregistrate de terapia molecular intit.

I. Citokinele
Proteinele de reglare numite citokine sunt utilizate n terapia cancerelor.
Citokinele sunt proteine solubile produse de celulele normale ce
afecteaz creterea i metabolismul propriei celule (autocrinie), a
celulelor vecine (paracrinie) sau a altor celule la distan (inclusiv cele
tumorale), prin interaciunea cu receptorii de suprafa ai celulelor
sistemului limfoid i hematopoietic. Pn n prezent, dei au fost izolate
peste 50 de citokine, numai un numr redus dintre acestea au ptruns n
practica clinic. Discuia actual este limitat la citokinele de utilitate
clinic.
Interleukina-2 (IL-2) este o citokin produs de limfocitele T
activitate care, dup ce se leag de un receptor specific de suprafa al
limfocitelor T (factori de cretere ai celulelor T), menine i activeaz
proliferarea acestora. Crete, de asemenea, activitatea limfocitelor T
killer, induce activarea subpopulaiei LAK (limfocite killer activate),
faciliteaz proliferarea i secreia imunoglobulinelor de ctre celulele B,
induce secreia altor citokine, inclusiv: IL-1, IL-6, TNF- i IFN-.
Datorit proprietilor sale puternic imunostimulatorii, IL-2 este actual
studiat pentru proprietile sale anti-tumorale. Este, pn n prezent, cea
mai studiat citokin.
Cele mai mari efecte anti-tumorale sunt obinute cu doze nalte.
Indicaiile clinice actuale ale IL-2 sunt:
- n carcinoamele renale metastatice- n tratamentul melanomului malign.
Interferonii- Interferonii (IFN) sunt glicoproteine descrise iniial n
1957, de ctre Isaacs i Lindenmann, ca produs al celulelor infectate
viral, care protejeaz mpotriva altor infecii virale. Mecanismele de
aciune ale IFN sunt:
- aciune direct antiviral;
- creterea expresiei antigenelor majore de histocompatibilitate (MHC) i a
antigenelor tumorale asociate ( modificator biologica al rspunsului imun BRM);
- efecte antiangiogenetice i de stimulare a apoptozei.
Este posibil ca efectul lor antitumoral principal s fie unul antiproliferativ.
Sunt 3 clase majore de IFN: , i .
1. Interferonul alfa (IFN-) este indicat n tratamentul leucemiei cu celule
proase (tricoleucocite, hairy cell),cu malignitate a celulelor B, ce se prezint adesea
cu complicaii (pancitopenie i splenomegalie).
Indicatii: leucemie mielocitar cronic, melanom (n tratamentul adjuvant, ct i n
terapia bolii metastatice), limfoame non-Hodgkin cu grad sczut de malignitate,
mycosis fungoides, mielom multiplu, leucemie cu celule proase, cancer renal, sarcomul
Kaposi asociat SIDA, condyloma acuminatum (injectare intralezional), asociat
chimioterapiei n tratamentul altor cancere (ex: asociat cu 5-FU n cancerul de colon),
terapia hepatitei cronice B i C. Efectele secundare ale IFN- sunt: febr, mialgii,
edeme (sindromul pseudogripal), n relaie cu doza administrat.

2. Interferonul beta (IFN-) pare s aib proprieti similare cu ale IFN-o
deoarece acioneaz pe acelai receptor. Este utilizat n tratamentul sclerozei multiple,
dar exist puine date cu privire la activitatea sa anti-tumoral.

3. Interferonul gama (IFN-) prezint o activitate antitumoral slab i o
gam mai larg de proprieti imunobiologice fa de IFN-. Activeaz monocitele i
macrofagele, regleaz expresia receptorului Fc i crete expresia MHC i a antigenelor
asociate tumorii.
IFN- determin rezultate dezamgitoare ca agent antitumoral atunci cnd este
utilizat singur; n prezent este studiat n asociaie cu ali ageni biologici.
Este utilizat n profilaxia infeciilor din bolile cronice ale polimorfonuclearelor.

II. Imunoterapia pasiv cu anticorpi monoclonali

Anticorpii monoclonali
Terapiile cu anticorpi monoclonali sunt terapii intite care
utilizeaz anticorpii fabricai care se leag specific de factorii solubili din
snge sau de moleculele de suprafa. Aceti anticorpi pot bloca funcia
normal a unor molecule-int care conduc la eliminarea acestor inte
prin mecanisme imune.
Mecanisme de aciune
Anticorpii ce se leag de antigenele celulare de suprafa pot
determina distrugerea celulelor tumorale prin:
- citotoxicitatea celular dependent de anticorpi ( ADCC)
- citotoxicittea dependent de complement ( CDC)
- alterarea semnalelor de transducie ( transmitere) n
celulele tumorale
- eliminarea antigenelor critice de pe suprafaa celular.
De asemenea, aceti anticorpi pot fi utilizai ca vectori pentru
radioizotopi, toxine sau citostatice, cu toxicitate sistemic minim.
Sunt trei clase principale de anticorpi monoclonali: neconjugai,
conjugai i radioimunoconjugai.
1. Anticorpii monoclonali neconjugai
Anticorpii monoclonali neconjugai afecteaz direct cile de semnal prin
inhibarea interaciunilor ligant-receptor. Sunt anticorpi monoclonali
mpotriva fie receptorilor sau a liganzilor acestora. Acetia pot stimula
indirect mecanismele de aprare ale gazdei, precum citotoxicitatea
celular mediat de anticorpi ( ADCC) sau liza mediat de complement,
determinnd activitatea antitumoral. Exemple de anticorpi monoclonali
neconjugai includ: rituximab, trastuzumab, alemtuzumab, cetuximab,
panitumumab, bevacizumab etc. ( a se vedea mai sus). Obstacolele
majore n cale terapiei cu anticorpii monoclonali (AcMo) rmn:
- antigenicitatea heterogen tumoral;
- fracia redus de AcMo injectai care se leag de tumor;
- incapacitatea anticorpilor de a penetra n masele tumorale solide
voluminoase;
- legarea AcMo de antigene precirculante (legarea ncruciat a Ac
monoclonali).
Rituximab (Mabtera, Rituxan) este un anticorp anti-CD20, utilizat n
tratamentul limfoamelor non-Hodgkin de joas malignitate. Rituximab
induce depleia limfocitelor B CD20+ la 70-80% din pacieni, cu
descreterea nivelului imunoglobulinelor serice. Efectele secundare
constau n: hipotensiune, angioedem i sindrom de liz tumoral. Este
indicat actual n: tratamentul limfoamelor maligne non-Hodgkin cu
celule B, de joas malignitate sau de tip folicular, cu antigen CD20+ i
refractar la tratamentul convenional ca i n tratamentul limfomul malign
non-Hodgkin de diverse grade de malignitate, folicular sau difuz.
2. Alemtuzumab (Campath

) este un anticorp monoclonal himeric

complementar antigenului CD52, ce se gsete pe suprafaa a 95% din
limfocitele B i T. Efectul citotoxic se produce prin liz celular mediat
de complement i inducia apoptozei. Este indicat n tratamentul
leucemiei limfatice cu celule B tratat iniial cu ageni alkilani, la care
terapia cu Fludarabin a euat; leucemia prolimfocitic cu celule T.Ca
efecte secundare hematologice: limfopenia apare de regul, neutropenia,
anemia i trombocitopenia sunt frecvente i deseori severe (grad >III).
Principala complicaie este dezvoltarea infeciilor septice cu germeni
oportuniti (pneumonii cu P. carinii, Herpes zoster), care apar la 10-15%
din pacieni. Incidena crescut a acestor infecii necesit profilaxia
medicamentoas cu Biseptol sau Dapsone pentru pneumonia cu P.
carinii, respectiv cu Famcyclovir sau Valacyclovir pentru Herpes zoster.
Pancitopenia i hipoplazia medular sunt foarte rare, dar dac apar
necesit ntreruperea definitiv a tratamentului, digestive: grea,
vrsturi, diaree, durere abdominal, dispepsie
Gemtuzumab ozogamicin (Mylotarg)- un anticorp anti CD33 conjugat
cu un antibiotic antitumoral, calicheamicin direionat ctre linia
mieloid. Legarea de antigenul CD33 de pe celulele mieloide determin
internalizarea complexului antigen-anticorp. Subsecvent, calicheamicin-
deriva este eliberat n celule unde determin rupuri ADN dublu-catenare
i moartea celulei. Este utilizat n leucemia mieloid acut ( LAM)
recidivat. Se administreaz in doz de 9 mg/m2, perfuzie IV, timp de 2
ore, la 14 zile interval.

Imunoterapia activ ( vaccinoterapia)
Scopul imunoterapiei active (vaccinarea) n terapia cancerului, este
reprezentat de generarea sau amplificarea rspunsului imun mpotriva
celulelor tumorale. Raiunea acestei terapii este reprezentat de
posibilitatea exploatrii funciile sistemului imun, cu efecte adverse
reduse sau fr toxicitate. Majoritatea tumorilor exprim antigene
specifice tumorale, prin urmare pot deveni inte specifice pentru sistemul
imun. Aceste inte sunt reprezentate de proteine exprimate ntr-un anumit
stadiu al diferenierii celulare (ex: AFP, ACE) sau proteine exprimate n
cantiti reduse n celulele normale, dar la un nivel superior n celulele
tumorale, cum sunt factorii de cretere, receptorii factorilor de cretere i
proteine codate de oncogene.

Tabel 7.13. Mecanisme de aciune, avantajele i disavantajele
vaccinrii anticancroase


Vaccin Avantaje Dezavantaje
Celule
tumorale
integrale
- Pot fi procesate pentru
a amplifica prezentarea
antigenelor
- Toate antigenele
specifice tumorale
semnificative sunt,
virtual, exprimate
- Nu este necesar
definirea antigenelor
- Sunt necesare linii
celulare tumorale
autologe sau allogenice
pentru a identifica
antigenele specifice
tumorale
Celule
tumorale
modificate
genetic
- Acelea i avantaje
- Pot fi modificate n
vederea coexpresiei
moleculelor
imunostimulatorii
- Acelea i dezavantaje
- Sunt necesare culturi
celulare tumorale ex
vivo
- Sunt scumpe, cronofage
Peptide - Sunt posibile
amplificri ale
epitopilor
- Sunt u or de produs
i sunt stabile
- Diferite peptide pot fi
combinate mpreun
sau cu molecule
imunostimulatorii
- Sunt necesare
cuno tin e despre
epitopi
- Restric ii HLA
Celule
dendritice
- Sunt celule
prezentatoare de
antigen puternice
- Produc ia pe scar
larg este fezabil
- Pot fi combinate cu
antigene specifice
tumorale sub multiple
forme
- Sunt necesare culturi
celulare ex vivo
- Sunt scumpe i
cronofage
- Nu exist o tehnic
optim pentru ncrcarea
antigenelor



Vaccinarea terapeutic -Vaccinurile anti-tumorale

Utilizarea vaccinurilor n cancere au fost experimentate de mai mult de un secol.
Teoria supravegherii imune i rezultatele reinjectrii extractelor tumorale, bine
demonstrate pe modele animale, au motivat strategiile de vaccinare uman. n ultimii 10
ani, au fost caracterizate numeroase Ag tumorale umane (i rspunsul imun umoral i
celular la acestea).
Iniial, vaccinurile tumorale au utilizat extracte tumorale mixate cu un agent adjuvant, n
sperana c unele TAA vor determina un rspuns imun eficace.
O alt opiune este stimularea expresiei antigenului int, n asociere cu
antigenele de tip MHC, de ctre celula tumoral, pe baza transfeciei de material genetic
utiliznd virusuri recombinate. De exemplu, un agent care a demonstrat rezultate
promitoare la pacienii cu melanom, cancer ovarian i de prostat este anticorpul
monoclonal citolitic mpotriva Ag limfocitic T4.
Transferul unor gene care codific Ag tumoral-specifice poate fi utilizat pentru
a scdea tolerana imun. O alt modalitate de abord este administrarea unor celule
efectorii activate sau a APC ncrcate cu antigen. Eficacitatea acestor celule poate fi
crescut dac sunt manipulate genetic s exprime antigene, citokine sau molecule co-
stimulatorii (terapia genic ex vivo). Astfel, pentru activarea eficient a celulelor
efectorii pot fi utilizate celulele dendritice autologe, care exprim molecule co-
stimulatorii (ex. CD80 sau MHC clasa I i II).
Rezultatele vaccinoterapiei care stimuleaz rspunsul imun la pacienii cu cancer sunt,
pn n prezent, dezamgitoare. Actual, nu exist dovezi clinice convingtoare asupra
eficacitii vaccinurilor i corelrii rspunsului imun cu un vaccin, eficacitatea clinic
rmnnd iluzorie. Mai multe vaccinuri anticanceroase, potenial eficace, sunt ns
incluse n prezent n studii de faz III.

Vaccinurile de prevenie a cancerului

Pentru cancerele iniiate sau promovate de virusuri, este posibil ca un vaccin derivat
din virusurile inactivate sau preparat din antigene virale s previn debutul bolii
maligne. Printre primele vaccinurile testate au fost i cele anti-virus Epstein-Barr
(EBV). Virusul HVB, (implicat n etiologia hepatocarcinomului) i virusul HTLV-1
(asociat leucemiei cu celule T a adultului) ar putea fi inta unor vaccinri.
Au fost intreprinse eforturi considerabile pentru a dezvolta vaccinuri pentru a preveni
infeciile cu ageni infecioi oncogenici specifici (human papilloma virus- HPV) i
virusul hepatiteiu B (HBV) sau a crete rspunsul imun ctre epitopi specifici. n
prezent, numeroase ri ntre care i Romnia desfoar campanii de vaccinare anti-
HPV la fetele i femeiele tinere.
Vaccinurile utiliznd componente variate ca inte moleculare au fost recent testate.
Rezultatele studiilor actuale susin c att cancerul hepatic ct i cel de col uterin ar
putea fi prevenite.
Recenta introducere a vaccinrii anti-human papiloma virus (HPV) pentru a preveni
cancerele de col uterin asociate acestei infecii, reprezint prima aplicare de succes a
unui vaccin n profilaxia cancerelor. Totui, n ciuda prezenei epitopilor HPV nalt
imunogeni n cancerele de col uterin, vaccinarea este ineficace n tratamentul pacienilor
cu boal deja existent. Pn n prezent, dezvoltarea vaccinrii preventive
antineoplazice a demonstrat doar capacitatea sistemului imun de a controla dezvoltarea
cancerelor viral-induse (1).

III. Terapia genic
Terapia genic presupune o larg varietate de tipuri de tratament care
utilizeaz materialul genetic n tratamentul cancerului.
Aplicarea clinic a tehnologiei de transfer genetic este actual o form
aceptat, chiar dac nu n totalitate, de tratament medical experimental.
Aceasta a presupus elaborarea unor metode de inserare a unor gene n
genomul celuleler canceroase cu ajutorul a diverse sisteme de transport
sau folosirea altor tehnici care permit anularea expresiei genelor
implicate n cancerogenez sau utilizarea de acid nucleic ( fie ADN sau
ARN) pentru a influena sinteza protinelor. n teorie este posibil
transformarea celulelor fie somatice sau germinale prin terapia genic, iar
terapia genic poate fi intreprins att in vivo ( modificarea celulelor n
afara organismului sau in vivo ( n organism).
Terapia genic poate fi utilizat pentru:
- a restaura genele mutate: terapia cu gene supresoare, oncogene
- a induce aciuni precum creterea imunosupresei
- inhibarea expresei anumitor gene.
-
n practic se realizeaz:
- transferul unor gene supresoare de tumori sau inactivarea
oncogenelor prin mecanisme antisens;
- activarea selectiv a prodrogurilor prin inserarea n celulele tumorale
a unor gene senzitive la aceste medicamente, numite i gene
suicidare;
- metode de terapie imunogenic reprezentate de transferul unor gene
pentru citokine, vaccinarea cu celule tumorale sau utilizarea unor
molecule costimulatoare;
- anularea expresiei genelor prin intermediul ribozimelor (1,10).

Gene care codifica enzime sau terapia prodrog-terapia cu gene
suicidare

Genele suicidare codific de regul o enzim care transform
un pro-drog netoxic ntr-o molecul toxic ce determin moartea
celulelor n care sunt exprimate acestea. Cele mai studiate au fost gena
pentru citozindeaminaz (CD) a Escherichia coli asociat cu 5-
fluorocitozin (5-FC) i gena pentru timidinkinaz a virusului Herpes
simplex (HSV-TK) asociat cu ganciclovir (GCV).
Gena CD care convertete 5-FC la 5-FU a fost utilizat n
tratamentul metastazelor hepatice ale cancerelor gastrointestinale. Pentru
transportul intit al genei CD la nivelul metastazelor se pot utiliza
promotori cu specificitate tisular precum gena pentru -fetoprotein
(AFP) sau pentru antigenul carcinoembrionar (CEA).
Un alt sistem utilizat este cel al genei HSV-TK. Celulele
mamiferelor conin o timidinkinaz care poate fosforila numai
nucleotidul timidin. HSV-TK poate fosforila ns i baza nucleozidului
ganciclovir. Ca urmare, celulele transfectate cu HSV-TK pot fi ucise prin
expunerea acestora la GCV. Aceast terapie a fost utilizat pentru
numeroase tipuri de cancere precum mezoteliom, metastazele hepatice i
peritoneale.

Expresia unor gene citoxice sau proapoptotice
Este posibil a se selecta transferul selectiv a genelor care pot determina
distrucia celulelor canceroase prin mecanisme specifice fr a depinde
de medicaii exogene. Acest sistem acioneaz n majoritatea pe
transferul genelor-int i a expresiei n celulele canceroase, utiliznd
liganzi specifici sau promoteri precum factorul de necroz tumoral (
TNF) i a ligantului su imlicat n inducerea apoptozei ( TRIAL).

Probleme n terapia genic
Securitatea terapei genice este esenial astfel ca manipularea genic a
celulelor somatice s nu fie transferat celulelor germinale, influennd
urmaii.
Cteva probleme rmn de rezolvat n terapia genic:

a) durata scurt a terapiei genice- gena terapeutic introdus n
celula-int trebuie s rmn funcional iar celulele care conin
gena terapeutc trebuie s funcioneze mai mult i s fie stabil.
Pacienii trebuie supui unor runde multiple de terapie genic.
b) rspunsul imun exist un risc de stimulare a sistemului imun i
scdere a eficaitii terapiei genice. Mai mult, sistemul imun
crete rspunsul la vectorii virali fcnd dificil terapia genic.
c) probleme legate de utilizarea vectorilor virali- virusurile prezint
o varietate de probleme poteniale pentru pacient precum:
toxicitate, rspuns imun i nflamator neadecvat, controlul genelor
i probleme legatede int; virusurile pot induc boala.
d) tulburri multigenetice- cancerul survenit n urma mutaiilor ntr-
o gen simpl sunt cel mai bine tratai prin terapia genic. De
obcei, cancerele sunt rezultaul terapiilor genice multiple, efectul
variaiilor genelor multiple i sunt astfel dificil de tratat eficace
utiliznd terapia genic.
e) carcinogeneza -dac o gen este integrat ntr-un loc neadevat n
genom, precum o gen supresoare poate cpta un potenial
mutagen i induce tumori.

Rezumat
- Termenul de ageni targeted se refer la o clas de medicaii n
cretere exploziv care intesc ci specifice de semnal biologic la
nivel molecular vitale pentru supavieuirea celului maligne
incluznd expresia genelor, reglarea creterii, controlul ciclului
celular, apoptoza i angiogeneza. Vizarea specific a cilor de
semnal biologic ofer avantaje atractive de terapie specific a
cancerului cu toxicitate redus asupra esuturilor normale
comparativ cu chimioterapia.
- Acest grup de ageni este foarte disparat i include: moleculele
mici tirozinkinazice i inhibitorii multikinazici, anticorpi
monoclonali, inhibitorii proteozomici, histon-deacetilaz,
inhibarea angiogenezei, agenii de difreniere, terapia genic i
vaccinurile.
- Experiena clinic actual consistent cu inhibitorii kinazici,
inhibitorii angiogenetici i anticorpii monoclonali a demonstrat
capacitatea acestora de a induce rspunsuri tumorale, c acetia
nu sunt n general curativi i sunt asociai cu dezvoltarea
rezistenei.
- Medicaia antiangiogenetic a devenit actual o realitate clinic tot
mai accesibil datorit introducerii introducerii unor noi ageni
precum: bevacizumab, sorafenib i sunitinib.
- Asocierea chimioterapiei clasice cu terapia molecular intit a
survenit a ca o nou strategie n oncologia clinic i a devenit un
standard de tratament n practica clinic pentru mai multe tipuri
de neoplazii.
- Terapia genic n cancer poate fi utilizat n tratamentul
cancerului pentru a interfera direct cu genele cancerului ( gene
supresoare sau oncogene) sau se poate utiliza pentru a face
celulele maligne mai sensibile la tratameentele anticanceroase sau
la aciunea sistemului imun. n prezent utilitatea clinic a terapiei
genice rmne limitat, dar unele studii randomizate sunt n curs
de desfurare.

IV. Hormonoterapia

Hormonoterapia reprezint tratamentul tumorilor hormonodependente
prin suprimarea surselor de hormoni sau prin blocarea aciunii acestora la
nivel celular. Terapia hormonal a cancerelor reprezint un mijloc
important i eficace pentru acele tumori ce provin din esuturi a cror
cretere este controlat de ctre hormoni (hormono-dependente), precum
cancerele mamare, prostatice, endometriale, neuroendocrine i tiroidiene.
Hormonii i exercit efectele biologice prin legarea de sedii celulare de
recunoatere specific numite receptori; rspunsul caracteristic implic activarea unei
enzime care declaneaz un al doilea mesager celular, ce induce transcripia ARN i
sinteza proteic. n funcie de prezena sau absena receptorilor, celulele tumorale pot
rspunde la manipularea hormonal. Celula normal, dar i unele celule neoplazice
exprim receptori hormonali. Cei mai cunoscui sunt receptorii care leag androgenii,
glucocorticoizii, estrogenii i progesteronul. n cancerul mamar, de endometru sau
prostatic, de obicei n formele difereniate de adenocarcinoame, celula tumoral exprim
n mare msur diferii receptori.
Evaluarea receptorilor estrogeni (RE) i progesteronici (RP) este un
factor esenial n evaluarea cancerelor mamare. Dintre metodele de
msurare a RE i RP este preferat actual metoda imunohistochimic
(IHC). Statusul receptorilor hormonali nu este un factor prognostic ci cel
mai relevant factor predictiv pentru hormonoresponsivitate
( endocrinosensibili)(1).
Principiile hormonoterapiei
- reducerea sau bloacarea aciunii hormonilor implicai n
proliferarea celular sau blocheaz legarea legarea hormonilor
de receptorul celular
- rezult inhibarea proliferrii celulare i/ sau inhibiia mori
programate
Cancerele hormono-sensibile:
- Hormoni sexuali
- cancer de sn, prostat, endometru
- Cancerul renal, menigioame
- Hormoni peptidici
- tiroid, tumorile neuroendocrine, tumorile carcinoide.
Terapiile hormonale pot fi supresive chirurgical sau prin radioterapie
(ablative, hormonoprivative), precum castrarea
(ovarectomie/orhiectomie), adrenalectomia, hipofizectomia, sau aditive.
Chirurgia, ca metod hormonosupresiv este eficace n cancerele
mamare (ovarectomie) i prostatice (orhiectomia subcapsular). Alte
proceduri chirurgicale hormonosupresive, precum hipofizectomia i
adrenalectomia sunt abandonate astzi i nlocuite cu tratamente
medicamentoase la fel de eficace (analogi LH-RH). Catrarea chirurgical
tinde s fie actual nlocuit de terapia cu analogi de LH-RH care este
echivalent unei castrri temporare pe cale medical. De exemplu,
cancerul mamar ce prezint receptori estrogenici i progesteronici (RE+
>50 fmoli/mg protein, RPg+) are o mare probabilitate de a rspunde la
terapia antiestrogenic cu Tamoxifen.
Rspunsurile la terapia hormonal determin diminuarea simptomelor
(paliaie) i nu tind s modifice sau s vindece boala. Aceste rspunsuri
sunt limitate n timp i amelioreaz numai calitatea vieii. De exemplu, n
cancerul de prostat trebuie avut n vedere c :
- hormonoterapia nu prelungete supravieuirea
- hormonoterapia ablativ chirurgical i medicamentoas se aplic
numai n stadiul de boal simptomatic
- efectele secundare ale hormonoterapiei nu sunt de neglijat.

Tabelul 7.13. Tumorile hormonosensibile i mijloacele terapeutice
hormonale
___________________________________________________________
Tumora Mijloace hormonale
____________________________________________________________________
Cancer mamar ovarectomie
antiestrogeni (Tamoxifen, Toremifen)
progestine (Megestrol)
inhibitori de aromataz (Aminogluthetimid,
Anastrazol), inhibitori de LH-RH (Zoladex)

Cancer prostatic orhiectomie
analogi de LH-RH (Buserelin, Goserelin,
Leuprolide)
antiandrogeni (Flutamid)
estrogeni (Dietilstilbestrol)
Cancer endometrial progestine (Megestrol)
Tumori neuroendocrine (carcinoid) analogi de Somatostatin (Octreotide)
Leucemii limfocitare i limfoame glucocorticoizi (Prednison)



Hormonoterapia aditiv const din utilizarea hormonii sexuali
exogeni i derivaii lor de sintez sau compuii nesteroidieni cu efect de
antagonizare competitiv sau privativ.
I. Hormonoterapia competitiv
Hormonoterapia competitiv se realizeaz cu compui care au o
afinitate crescut pentru receptorii hormonali i se substituie hormonilor
respectivi, determinnd inhibiia hormonilor tropi hipofizari
corespunztori.
a) Modulatorii selectivi ai receptorilor estrogenici ( antiestrogenii)
Antiestrogenii (tamoxifen, toremifen, raloxifen, fulvestrant) sunt
substane ce pot inhiba proliferarea celular printr-o varietate de
mecanisme: blocheaz creterea tumoral mediat prin receptorii
estrogeni, blocheaz creterea mediat prin factorii de cretere tumorali
(antiangiogenetici i apoptozici). Pn recent, modulatorul selectiv ai RE
cel mai utilizat este tamoxifen (Nolvadex). Antiestrogenii (n particular
tamoxifen) cresc intervalul liber de boal i supravieuirea general cnd
sunt administrai ca tratament adjuvant la paciente n postmenopauz cu
receptori estrogeni pozitivi (RE+). n cancerele mamare avansate este
utilizat ca linia I de tratament, la pacientele cu RE+ i RPg+ determinnd
rate de rspuns de 60-70%. Administrarea mai mult de 5 ani a tamoxifen
a fost incriminat n producerea adenocarcinoamelor endometriale. Rolul
antiestrogenilor la femeile n postmenopauz este mai puin cunoscut.
Efectele secundare sunt reduse: bufeuri, greuri, vrsturi (fenomenul de
flare up n primele 2 sptmni de la administrare), metroragii,
trombocitopenie, edeme, leziuni cervicale. Generaia a II-a de
antiestrogeni este reprezentat de: Toremifen, Raloxifen, Fulvestrant
(Faslodex), Droloxifen, Tat-59 i Idoxifen. Toremifenul (Fareston)
prezint o afinitate crescut pentru receptorii estrogeni. Pe lng
mecanismul de blocant estrogenic, Toremifenul prezint i efecte
citostatice pe celulele RE. Doza de 68 mg/zi Toremifen prezint
activitate antiestrogenic echivalent cu a dozei de 60 mg/zi Tamoxifen
care se administreaz o dat pe zi. Efectele secundare
sunt asemntoare cu ale Tamoxifenului, minus riscul de cancerogenez
uterin.
Fulvestrant (Faslodex), antagonist de receptor estrogen ( 250mg/5 ml) se
leag, blocheaz i accelereaz degradarea receptorilor estrogenici
determinnd degradarea i pierderea acestora din celul. Spre deosebire
de tamoxifen, fulvestrant inhih complet expresia receptorilor
estrogenici. Se administreaz intramuscular la femeile cu cancer mamar
local-avansat sau metastatic, hormonodepenente la femeile n
postmenopauz n caz de recidiv survenit n timpul sau dup zerapia
antiestrogenic adjuvant sau n caz de evoluie sub tratament cu un
antiestrogenic. Efecte secundare: simptome constituionale incluznd:
bufeuri, edeme periferice, greuri i vrsturi (7).
b. Antiandrogenii
Antiandrogenii sunt utilizai n tratamentul carcinomului de prostat
metastazat. Sunt mprii n dou mari categorii: steroidieni i
nesteroidieni (puri).
a. Antiandrogenii steroidieni sunt obinuit compui progestaionali ce
exercit efecte duale: de blocare a receptorului citosolic de androgen i
de supresie a produciei de gonadotrofine printr-un mecanism de feed-
back similar cu cel al estrogenilor.
b. Antiandrogenii nesteroidineni sau puri nu suprim gonadotrofinele
i testosteronul, dar sunt puternici inhibitori ai atarii nucleare a
androgenilor.
Efectele secundare sunt minime: ginecomastie, diaree, toxicitate
hepatic reversibil. Antiandrogenii nesteroidieni disponibili sunt:
Flutamid, Bicalutamid, Casodex, iar cei steroidieni sunt reprezentai de
Ciproteron acetat (Androcur). Casodex este un antiandrogen nesteroidian
activ la pacienii cu cancere prostatice avansate, dar fr efectele
secundare digestive ale Flutamidului, cu semivia de 6 zile, fapt ce face
posibil administrarea sa intermitent (6).
c. Progestinele
Progestinele exercit o aciune indirect asupra axului hipotalamo-
hipofizar (ce const n inhibarea prohormonilor gonadotrofinici
hipofizari) i o aciune direct (de inhibare a proliferrii celulare).
Progestinele, n particular Megestrol acetatul, au demonstrat o activitate
important n tratamentul cancerelor mamare (liniile a II-a i a III-a de
tratament) i carcinoamelor endometriale i au de asemenea unele
rezultate n cancerele ovariene i prostatice. Progestinele au fost utilizate
i n tratamentul cancerelor renale metastatice, dar cu rate modeste de
rspuns (16%)neconfirmate de studiile moderne. Progestinele determin
o cretere a apetitului i ctig ponderal, motiv pentru care sunt utilizate
i n terapia simptomatic. Progestinele determin efecte secundare
precum feminizarea (mai puin ca DES), obezitatea i unele efecte
cardiovasculare. Preparatele uzuale sunt: Medroxiprogesteron acetat
(Farlutal, Provera) i Megestrol acetat (Megace).
c. Estrogenii
Estrogenii au fost folosii mult n trecut n tratamentul cancerelor
mamare metastazate la femeile n postmenopauz, i n cancerele de
prostat metastazate. Utilizarea acestora este restrns datorit efectelor
secundare cardiovasculare. Preparatele estrogenice utilizate n cancerele
mamare sunt: Dietilstilbestrol (DES), Estradiol, Clorotrianisen.
n cancerele de prostat, medicaia estrogenic de uz curent este
reprezentat de Clorotrianisen (Tace), Poliestradiol (Estradurin) i
Estramustin (Estracyt = estrogen + alkilant).
d). Androgenii
Mecanismul prin care dozele crescute de androgeni inhib cancerul
mamar este necunoscut, dei dovezile experimentale i clinice
evideniaz inhibiia hormonilor gonadotrofinici hipofizari i producia
crescut de estrogeni. Androgenii blocheaz receptorii estrogenici la
concentraii de 1000 ori mai crescute dect estrogenii. Androgenii sunt
utilizai astzi excepional n tratamentul cancerelor mamare, datorit
efectelor secundare (virilizare, hepatotoxicitate, hipercalcemie,
tromboembolii) i rezultatelor modeste. Un efect favorabil este cel
anabolizant. Preparatele disponibile sunt: testosteron propionat
(Testosterone), metiltestosterone (Oreton) i fluoximestron
(Halotestin)(6,7).

II. Hormonoterapia privativ
Hormonoterapia privativ determin o blocare a surselor de hormoni
prin suprimarea stimulilor hipofizari, fie prin acelai mecanism de reglare
(analogii Gn-RH sau LH-RH), fie prin blocarea sintezei hormonilor la
nivel suprarenal (inhibitorii aromatazici).
A. Inhibitori ai funciei hipofizare i gonadice (analogi LH-RH, Gn-RH)
Analogii Gn-RH determin o form de castrare chimic, ce poate fi
reversibil dac se aplic o perioad limitat de timp (obinuit sub un an).
Acetia determin o faz iniial de stimulare (fenomenul de flare up)
ce const n exacerbarea simptomelor bolii la cei cu boal prostatic
diseminat, manifestat prin creterea durerilor osoase (10-30% din
cazuri, ce dureaz 1-2 sptmni), ulterior producndu-se inhibiia i
supresia sensibilitii hipofizei. Scderea nivelului testosteronului i
estrogenilor este asemntoare cu cea obinut prin castrare. Indicaiile
analogilor Gn-RH sunt: cancerele de prostat avansate, cancerele mamare
avansate la femeile n premenopauz. Analogii LH-RH disponibili sunt:
leuprolid acetatul (leuprolide), goserelin acetat (Zoladex), Buserelinul,
Triptorelina.
B. Inhibitori ai suprarenalei i inhibiia aromatazei
Androgenii circulani secretai de suprarenal sunt convertii n
estrogeni sub aciunea enzimei aromataza, ce se gsete nu numai n
suprarenale, ci i n alte esuturi, precum ovare, gland mamar, muchi,
esut adipos. Inhibitorii de aromataz determin o suprarenalectomie
chimic i, n acelai timp, blocarea aromatazei periferice a estrogenilor.
Dintre anti-aromataze sunt citate:
a) Inhibitorii nesteroidieni de generaia I (Aminoglutetimid) blocheaz
conversia colesterolului n delta-5-pregnenolon prin inhibiia competitiv
a citocromului P450. Aminoglutetimida acioneaz ca o etap precoce n
inhibiia steroidogenezei adrenale afectnd producerea de aldosteron,
cortizol i androgeni; blocheaz aromatizarea androgenilor la estrogeni.
Este utilizat ca tratament hormonal de linia II sau III n cancerele
mamare cu metastaze (n special osoase). Trebuie administrat n
asociere cu Hidrocortizon i este necesar monitorizarea electroliilor.
Inhibitorii de generaia II (Fadrazol) i de generaia III (Anastrazol,
Arimidex, Letrozol) opereaz o inhibiie mai selectiv asupra aromatazei
i nu necesit administrarea asociat de hidrocortizon.
b) Inhibitorii steroidieni de generaia II (Formesatan) i de generaia
III (Exemestan) determin ca efecte secundare: rash cutanat, somnolen,
ameeli, ataxie, leucopenie, febr.
Inhibitorii de aromataz ( IA) de generaia a III-a au fost aprobai ca
tratament de prima linie la pacientele cu cancere mamare metastatice, n
postmenopuaz i, mai recent ca tratament n staiile localizate de cancere
mamare. Mai multe studiirandomizate mari au demonstrat c IA sunt cel
puin la fel de eficace n tratamentul cancerelor mamare metastatice, cu
RE pozitivi (13).

Hormonoterapia frenatorie
Hormonii tiroidieni - dup tiroidectomie pentru carcinom tiroidian se
administreaz hormoni tiroidieni cu scopul de a inhiba secreia hipofizar
de TSH (care reprezint un factor de cretere pentru carcinoamele
tiroidiene) i totodat n scop substitutiv.
- Octreotid (Sandostatin) este un analog somatostatinic (Octreotid
acetat [Sandostatin

],dozele uzuale fiind de 50 g S.C. x 2/zi.

Analogii de somatostatin ( octreotid, lanreotid, pasitreotid) sunt utilizai
n tratamentul tumorilor neuroendocrine, mai ales cele care se manifest
prin sindromul carcinoid; reprezint tratamentul de elecie pentru
pacienii cu tumori carcinoide. Ameliorarea simptomatic poate surveni
n peste 80% din cazuri la pacienii ntodeauna este asociat cu
reducerea concentraiilor plasmatice de indicnd o aciune direct a
analogilor de statin asupra intestinului subire. Analogii de somatostatin
sunt utilizai pe baza identificrii receptorilor pentru somatostatin n 80-
90% dintre tumorile neuroendocrine.
n general, analogii de somatostatin determin ameliorarea simptomatic
(diaree, flush) la 70% dintre pacieni, i reducerea cu 50% a secreiei
urinare de 5-HIAA la 50-70% dintre pacieni. Doar un numr limitat de
pacieni au prezentat regresie tumoral parial dup tratament, i numai
cteva cazuri remisiune complet. Totui, muli pacieni prezint boal
stabil, cu ameliorare simptomatic.
- Cel mai eficace agent este un analog de somatostatin numit octreotid
- Octreotid este disponibil n dou forme: cu eliberare rapid ( Octreotid
acetat-Sandostatin i Lanreotide i fprmele cu eliberare lent:
Octrotid LAR ( Long acting repetable), disponibil n 3 doze de 10, 20
i 30mg.
- Octreotid (Sandostatin

) n doza iniial de 100-600 g/zi S.C. n 2-4

prize, la fiecare 8-12 ore (dozele trebuie titrate n funcie de
simptomele pacientului!) determin rspunsuri clinice simptomatice n
60%, rspunsuri biochimice n 70% i rspunsuri tumorale n 8% din
cazuri. Dozele eficace trebuie titrate n funcie de pacient, dozele
trebuie titrate n funcie de simptomele pacientului.
- Utilizarea unei formule de octreotid cu eliberare lent (Sandostatin
LAR

) 20-30 mg/lun I.M. sau somatotubulin (Somatuline Autogel

)
60-120 mg/lun I.M. prezint o eficacitate echivalent cu octreotid cu
eliberare rapid.
- Octreotid radioactiv poate fi administrat numai n studiile clinice.
- SOM230 este un nou analog de somatostatin n curs de testare clinic;
prezint un timp de njumtire prelungit (~ 24h) i efect inhibitor
crescut pe receptorii de somatostatin de tip 1, 2 i 3 [1,4,7].

Corticoterapia - prezint indicaii multiple n oncologie, precum:
- n leucemii i limfoame intr n alctuirea schemelor de tratamente
citostatice (efecte limfolitice) n tratamentul paliativ al sindroamelor
febrile paraneoplazice
- metastaze cerebrale i sindrom de compresiune de ven cav
superioar
- hipercalcemii
- efect antiemetic sau de potenare a medicaiei antiemetice
- n tratamentele de susinere

Hormonoterapia metabolic
Progestativele i corticoizii n doze mici pot influena favorabil
anorexia i caexia la pacienii neoplazici n fazele terminale.
Metiltestosteronul ( androgen sintetic) n doze reduse determin efecte
somatice favorabile la pacienii de sex masculin, fr contraindicaii
oncologice sau urologice .
Idei-cheie
- Terapia sistemic n cancer include: chimioterapia,
hormonoterapia, terapia molecular intit, imunoterapia.
- Istoria oncologiei medicale a nceput odat cu descoperirea
medicaiei chimioterapice citotoxice.
- Istoric, chimioterapia citotoxic a fost utilizat ca tratament
principal, dup eecul terapiilor locale, actual rolul chimioterapiei
extinzndu-se la tumorile local-avansate ( chimioterapia
neoadjuvant) i boala rezecabil chirurgical dar cu risc crescut
de metastazare ( chimioterapia adjuvant).
- Chimioterapia citotoxic nu prezint o specificitate absolut
asupra celulelor canceroase, eficacitatea chimioterapiei se
bazeaz pe diferena cineticii creterii tumorale dintre celulele
tumorale i cele normale, chimioterapia fiind activ asupra
esuturilor cu rat crescut de cretere celular precum, n general,
tumorile maligne; lipsa unei specifiiti absolute asupra esuturilor
normale determin un grad de toxicitate asupra esuturilor
normale,n special cele cu un tourn-over rapid ( mduva
hematogen, mucoase, tegumente i fanere, gonade).
- Obstacolele eseniale n aciunea chimioterapiei anticanceroase se
datoreaz: dezvoltrii fenomenului de chimiorezisten i
toxicitii secundare asupra esuturilor normale.
- Cea mai frecvent utilizare a chimioterapiei anticanceroase este n
managementul bolii avansate i metastatice. Dei curativ pentru
mai multe cancere avansate, chimioterapia este utilizat curent n
boala metastatic.
- Chimioterapia adjuvant este extensia logic a utilizrii
chimioterapiei la pacienii care rmn cu risc crescut de recidiv
sau metastazare dup ce boala malign local detectabil clinic a
fost eradicat.
- La anumite cancere specifice, adsministrarea chimioterapiei
naintea oricrui alt tratament anticanceros (terapie neoadjuvant)
poate determina creterea supravieuirii i/ sau conservarea
oraganului afectat i/sau a funciei sale.
- Alegerea chimioterapiei va ine cont de: vrsta pacientului,
stausul de performan, statusul nutriional, terapia prealabil,
farmacogenomic i prezena comorbiditilor.
- Principiile selecei chimioterapicelor includ: caracteristiile
individuale ale agenilor citostatici, calea de adminstrare i
profilul toxic; informaiile cu privire la agenii chimioterapici
citotoxici include: clasa farmacologic, mecanismul de aciune,
forma de dozaj, interaciunile medicamentoase, farmacocinetica,
indicaiile metabolice i profilul de toxicitate.
- Terapia hormonal a cancerelor este un mijloc important i
eficace n tratamentul tumorilor hormonosensibile, cu intenie
n special paliativ i cu durat limitat n timp, prin suprimarea
surselor de hormoni sau prin blocarea aciunii acestora la nivel
celular.
- Terapia hormonal a cancerelor reprezint un mijloc important i
eficace pentru acele tumori ce provin din esuturi a cror cretere
este controlat de ctre hormoni (endocrinosensibile, hormono-
dependente,), precum: cancerele mamare i prostatice.


14. URMRIREA BOLNAVULUI ONCOLOGIC. EVALUAREA
REZULTATELOR TERAPEUTICE, STUDIILE CLINICE

Succesele terapiilor oncologice au condus la un numr crescut de
supravieuitori dintre pacienii cu cancer. Este apreciat c actual sunt mai
mult de 24 milioane de supravieuitori n primii cinci ani de la diagnostic.
Mrimea acestei populaiii necesit mijloace de monitorizare eficace i
cost-eficiente.
Urmrirea posterapeutic a pacientului oncologic este necesar pentru
monitorizarea efectelor secundare ale terapiilor oncologice, cu atenie la
efectele pe termen lung, i pentru depistarea precoce a recidivei bolii.
Supravegherea pacientului nu presupune numai supravegerea pacientului
n curs de tratament ci i pe termen mediu i lung dup tratament a
evoluiei tumorii n remisiune aparent complet.
Indiferent ns de tratamentele administrate n cancer este important ca
toi pacienii s fie supui la examinri medicale periodice n cadrul
urmririi periodice. De asemenea, esteimportant a se ine sub observaie
atent pacientul i a se continua nregistrarea evenimentelor legate de
evoluia pe termen lung a bolii. Succesele terapeuice trebuie nregistrate
i monitorizate n scopul cercetrii clinice de dezvoltare a tratamentelor
viitoare (1). Urmrirea pe termen lung a pacienilor oncologici se face n
cadrul reelei oncologice (tabel 1).

Obiectivele supravegerii
- Diagnosticul unei recidive, pentru a verifica meninerea
remisiunii
- Evaluarea i tratarea a complicaiilor tardive ale tratamentelor
- Depistarea unei eventuale a doua neoplazii

Tabel 1.14. Structura reelei oncologice
Unitatea sanitar Spital general (universitar, judeean)
Specialitatea creia i este adresat
pacientul
- Oncologie Radioterapie
Oncologie medical
- Chirurgie general
- Specialitate de organ
- Anatomie patologic
- Imagistic medical Radiologie
Etapa de aciune
- Diagnostic (confirmarea
malignitii)
- Bilan preterapeutic
- Tratament multimodal
Urmrire postterapeutic
- Oncolog judeean
- Medic de familie


Evaluarea rspunsului la tratament.

Regresia tumoral este un parametru imediat de msurare a eficacitii
terapiei, dar numai n cazul existenei unor leziuni-int msurabile (de
exemplu, este posibil evaluarea rezultatelor chimioterapiei
neoadjuvante, dar nu i ale celei adjuvante). Pacienii pot nelege i
accepta mai uor noiunea de rspuns tumoral dect cea de probabilitate
de vindecare.
Pn recent, au fost utilizate tipurile de rspuns preconizate de
Organizaia Mondial a Sntii (OMS).
Criteriile OMS de evaluare a rspunsului la tratament sunt:
a. raspuns complet ( RC) disparitia completa a tuturor semnelor clinice,
imagistice, biologice, pentru un interval de minim 4 saptamani .
b rspuns partial ( RP)- descresterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50%,
timp de cel putin 4 saptamani.
c. boal staionar (BS) - boala stationar- reducerea cu mai putin de 50% a
dimensiunilor tumorii, cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente.
d. boala evolutiv ( BE) cresterea cu peste 25% a leziunilor sau aparitia de noi
leziuni neidentificate anterior.
Raspunsurile la tratament au n vedere dou tipuri de leziuni: msurabile i evaluabile.
Leziunile msurabile sunt leziunile ce pot fi msurte efectiv prin examinare clinica sau
imagistica. Aceste leziuni pot fi masurabile:
o - unidimensional -ce pot fi masurate intr-o singura dimensiune precum: leziuni
pulmonare ce nu sunt complet nconjurate radiografic de parenchim pulmonar
mase abdominale palpabile sau de tesut moale ce pot fi masurate intr-un singur diametru
oo - bidimensional include cele mai bune leziuni pentru studiu ce pot fi masurate in cele
2 diametre maxime,( ex.un nodul cutanat , o adenopatie supreficiala , de maxim 10 mm,
n diametru sau o leziune radiologica pulmonara inconjurata de parenchim pulmonar
aerat (ex. la Rx. toracic de minimum > 10mm x >10 mm, sau la CT > 20 mm x
>20mm). Ideal, ntr-un studiu clinic toate leziunile ar trebui sa fie masurabile.
Leziunile evaluabile dar nemasurabile cuprind leziuni ce se pot evalua dar nu se pot
masura precum:
- leziuni metastatice osoase osteolitice
- infiltratele difuze pulmonare
- leziuni uni- sau bimsurabile cu dimensiunile sus mentionate.
Leziunile neevaluabile includ :
- metastazele osteoblatice osoase
- ascita, pleurezia, pericardita
- leziunile prealabil iradiate, ce nu sunt in progresie
- limfangita carcinomatoasa.
n 1999 a fost introdus o nou metod de evaluare a rspunsului
terapeutic a tumorilor solide sub denumirea de RECIST (Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors) cu scopul de a reduce riscul de
eroare n metodologia msurtorilor i a preveni supraestimarea ratei de
rspuns prin metodologia de msurare bidimensional a leziunilor
Aplicarea criteriilor RECIST necesit ca pacienii s prezinte cel puin o
leziune msurabil, cu cea mai mare dimensiune de peste 20mm, pentru
radiologia convenional (mai mult de 10mm pentru computer
tomografia spiral); toate celelalte leziuni sunt considerate nemsurabile;
dac leziunea este unic trebuie confirmat natura malign prin biopsie.
Criteriile RECIST pentru evaluarea leziunilor int sunt:
- Rspuns complet ( RC) = dispariia tuturor leziunilor-int;
- Rspuns paral (RP) scderea cu 30% a sumei celor mai mari diametre (DL) a
leziunilor int fa de examinarea precedent;
- Boala n evoluie (BE) = cretere cu cel puin 20% a sumei DL a leziunilor int,
lund ca referin suma cea mai mic a DL la debutul tratamentului sau apariia de
noi leziuni;
- Boala staionar ( BS) = nu sunt ndeplinite criteriile de pentru BP sau BE;
Criteriie RECIST pentru evaluarea leziunilor non-int:
Rspuns complet ( RC) = dispariia tuturor leziunilor non int i normalizarea
valorilor markerilor tumorali;
Boal staionar (BS) = persistena a cel puin unei leziuni non-int sau meninerea
unei valori crescute a markerului tumoral;
Boal n evoluie ( BE) = apariia de leziuni noi.


Tabel 2.14. Comparaie ntre criteriile OMS i RECIST de evaluare a
rspunsului la tratament

RECIST OMS
Rspuns
obiectiv (D
max
)
Leziuni-int: D
max
msurabil, nr.
5 pentru un organ, 10 n total
Boal msurabil: D
max
msurabil, fr a
se specifica nr. maxim de leziuni
Rspuns complet
(RC)
Dispariia tuturor leziunilor-int Dispariia tuturor leziunilor-int
Rspuns parial
(RP)
Scderea cu >30 a sumei D
max

ale tuturor leziunilor-int
Scderea cu >50 a sumei D
max
ale
tuturor leziunilor-int
Boal progresiv
(BP)
Creterea cu >20% a sumei D
max

ale tuturor leziunilor-int, sau
Apariia de noi leziuni
Creterea cu >25 a D
max
a uneia/ mai
multor leziuni, sau
Apariia de noi leziuni
Boal staionar
(BS)
Nici un criteriu de RP/BP Nici o schimbare semnificativ

Modalitile de de evaluare a supravieuirii pacienilor cu cancer:
- Supravieuirea global ce este calcualt prin includerea tuturor
cauzelor de deces oncologice i neoncologice ce intereseaz
grupul luat n studiu;
- Supravieuirea corectat ce include cauzele de deces datorate altor
patologii dect cancerul;
- Supravieuiea fr semne de boal ce este utilizat pentru
evaluarea mai obiectiv a eficienei terapeutice i calitii vieii
pacientului;
- Supravieuirea median ce permite comparareaa dou metode
terapeutice diferite prin msurarea intervalului de timp n care
supravieuirea grupului de pacieni atinge 50% (2).

Definirea termenilor utilizai n analiza supravieuirii

1. Vindecarea este un termen statistic care se aplic mai curnd unui
grup de pacieni dect unor pacieni individual i descrie starea acelor
pacieni care au devenit clinic fr cancer i care prezint aceiai speran
de via ca aceea a unui grup de martor, de aceiai vrst, sntoi.
Vindecarea nu garanteaz c un anumit pacient ntrunind aceste criterii,
eventual nu va deceda de cancerul iniial. Practic, pentru unele cancere,
dac au depit un interval mai mare de doi ani de la tratament, fr
evidena cancerului, poate fi considerate vindecate. Pentru majoritatea
cancerelor, o perioad de 5 ani fr cancer indic faptul c vindecarea de
cancer este foarte probabil. Dou din cele mai frecvente cancere
necesit o perioad mai lung de urmrire periodic deoare recidiva este
posibil dup perioade mai lungi de timp; cancerul mamar i melanomul
malign. Aceste cancere recidivate sau reziduale sunt frecvent forme cu
cretere lent ce pot fi curabile cu condiia depistrii recidivei cnd
tumora este minim i localizat; de aici necesitatea de a menine o
urmrire regulat pe termen lung
2. Supravieuirea actuarial ( life table survival) este sperana de via
exprimat la o vrst specific la un anumit grup de pacieni cu un
anumit tip de cancer. Aceste date sunt utilizate pentru a determina ansa
individual a unui pacient o perioad specific de timp. Parametrul este
utilizat pentru a att istoria natural a unui cancer i eficacitatea unuii
tratament prin compararea supravieuirii pacienilor cu tabelele de
supravieuire actuarial a unei populaii sntoase cu caracteristici
similare.
3. Rata de supravieuire observat reprezint procentul pacienilor n
via la sfritul unuii interval specificat de observaie de la momentul
diagnosticului.
4. Rata relativ de supravieuire corecteaz rata de supravieuire pentru
rata de mortalitate estimatntr-o populaie cu caracteristici similare.
5. Rata de supravieuire ajustat corecteaz rata de supravieuire prin
discutarea deceselor prin alte cauze dect cancerul sau tratamentul
cancerului la acei pacieni care nu prezint cancerul la momentul
decesului.
6. Supravieuirea median este timpul n care 50% din lotul de
observaie decedeaz i 50% sunt nc n via. Media sau ratele de
supravieuire medie sunt lipsite de sens deoarece supravieuirea
pacienilor cu tumori similare poate varia de la cteva sptmni la civa
ani.
Supravieuirea median poate fi un index utilizat pentru compararea
rezultatelor studiilor clinice dar poate conduce la confuzii. Astfel, n
studile mature un grup senificativ de pacieni poate supravieui timp de
mai multe lluni sau ani dup momentul cnd 50% din pacieni au
decedat.
7. Intervalul de supravieuire fr boal ( disease free interval) este
timpul calulat din momentul cnd un pacient devine fr simptomele
clinice de cancer pn ce cancerul recidivat este diagnosticat.
8. Datele cenzurate sunt datele pacienilor dintr-un studiu care sunt nc
n via i care au ntrerupt medicaia de studiu sau cei a cror soart (
evoluie) nu este cunoscut i sunt frecvent exclui ( cenzurai) din
analiza stastic. Datele cenzurate pot vicia rezultatele unui studiu
fcndu-l neinterpretabile. Cu ct numrul cazurilor cenzurate este mai
mare n raport cu datele studiului general cu att rezulltatele finale sunt
neinterpretabile. Raportele finale vor raporta cu atenie definind raiunile
pentru care s-au cenzurat datele, cum arat datele finale dac cele
cenzurate au fost incluse i procentul datelor care au fost cenzurate.
9. Rata de supravieuire la 5 ani este o rat arbitrar dar convenabil
pentru a evalua valoarea unei terapii i efectele sale secundare. Este
utilizat pentru toate cancerele i terapiile cancerelor, deoarece majoritatea
frecvenelor i efectele pe termen lung ale medicaiilor anticanceroae
apar n acest interval de timp. Supravieuirea la 5 ani nu reprezint
vindecarea sau eradicarea complet a tumori detectabile i nici nu prezice
viitoarea recidiv tumoral la paienii cu rspuns complet. Totui, rata
recidivelor ulterioare pentru numeroase tumori scade semnificativ. Acest
fapt este adevrat pentru cancerele rapid-progresive, agresive (6).

Studiile clinice n oncologie

Practica modern oncologic este bazat pe rezultatele a mii de studii
clinice intreprinse n ultimile decade, furniznd baza progresului rapid n
aceast specialitate. Aceasta conduce la caracterul multinaional,
multicentric i multidisciplinar al eforturilor mai multor echipe. Studiile
clinice sunt experimente care determin valoare unui tratament.
Un studiu clinic( trial) este definit ca acel studiu medical, prospectiv,
proiectat i elaborat metodologic cu scopul de a rspunde la o serie de
ntrebri legate de efectele unei anumite forme de tratament sau mai
multor tratamente.
Introducerea oricrei medicaii antineoplazice necesit testarea prin
studii ( trialuri) clinice prospective, n urmtoarele etape (8).
1. Studii de faz I, n care se urmrete determinarea dozei optime,
schema de administrare i efectele secundare ale unei noi terapii.
Cele mai frecvente obiective ale studiilor de faza I sunt:
- stabilirea dozei maxime tolerate a unui nou medicament ( DMT), ntr-o anumit
schem de administrare, pe o anumit cale de administrare i propunund o doza
uzual pentru studiile de faza II
- identificarea unei doz- limit toxic (DLT) si determinarea calitativ (ce organe
sunt afectate) si cantitativ (predictibilitatea, extensia i reversibilitatea) toxicitii
unui medicament
- determinarea profilului farmacologic si farmacocinetic a unui medicament
- demonstrarea posibilei activiti antitumorale a unei substante la pacientii cu cancer

2. Studii de faz II determin ce tip de cancer rspunde la un tip de
tratament particular, activitatea biologic a tratamentului n
diferite localizri i tipuri tumorale.
Scopul trialurilor de faz II este de determina dac o nou terapie (verificate in studiile
de faza I ) prezinta suficiente argumente de activitate biologic pentru a putea fi
cercetata in studii comparative randomizate.
Un obiectiv secundar rmne acela de a observa profilul toxicitatii la DMT si de a
obtine informatii despre farmacologia medicatiei respective.
Sub termenul de studii de faza II se ascund doua tipuri de trialuri distincte:
- studiile cu un singur agent (monoterapie)
- cele ce asociaza mai multe medicamente ( politerapie).
Primele studii, cu un singur medicament ( monoterapie) urmaresc sa determine
toxicitatea si profilul toxic asupra unui anumit tip de tumora, n timp ce studiile de faza
II cu asociaiilor medicametoase urmaresc sa stabilieasca activitatea unui medicament in
asociatie cu alte modalitati terapeutice (numite i studii de fezabilitate).

3. Studii de faz III compar rezultatele unui nou tratament,
demonstrat ca efcace n studiile de faz II cu nici un tratament sau
cu un tratamentul considerat standard, cu eficacitate
demonstrat.
n trialurile de faza III, rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele
propuse. Acestea trebuiesc definite in termeni precisi.
Obiectivele mai frecvente ale trialurile de faza III sunt :
- a determina dac eficacitatea unui tratament este capabil sa influenteze istoria
naturala a bolii; in aceast situaie studiul nu prezinta unu bra de control sau
utilizeaza un brat tratat cu placebo
- a stabili eficacitatea unui tratament in comparatie cu cea mai buna terapie standard
existenta
- a stabili daca un nou tratament este la fel de eficace ca un tratament standard, dar
este asociat cu o toxicitatea mai puin sever (studiu de echivalen).

4. Studiile de faza IV urmresc s studieze efectele tardive ale
tratamentului, dup nregistrarea medicamentului, studiaz dac un
protocol terapeutic la un numr mare de pacieni pentru a vedea dac
rezultatele obinute n cercetarea clinic pot fi transferate ntr-un studiu
de tip cost eficacitate la populaia general. Un trial de faz IV este
desemnat s studieze un nou protocol terapeutic la un numr mare de
pacieni pentru a vedea dac rezultatele obinute n cercetarea clinic pot
fi transferate ntr-un studiu de tip cost eficacitate la populaia general.
n general, studiile de faz IV sunt considerate ca partea de marketing (
pia) a unui nou tratament, deosebit de cerecetarea i dezvoltarea
propriu-zis.

Metanaliza- este un studiu retrospectiv n care datele rezultate studiilor
randomizate multiple sunt cumulate i analizate.. Se deosebete de
simpla trecere n revist ( review) a studiilor individuale i cumulul
rezultatelor din studii multiple.
Meta-analiza va include numai studiile clinice randomizate relevante
care au fost iniiate, indiferent dac au fost publicate sau nu, excluznd
pacienii nerandomizai din analiz i analiza eficacitii terapeutice bazat
pe pe rezultatele medii cumulative din toate aceste studii. Obiectivul
primar al metaanalizei este creterea puteriii de analiz staistic i
ameliorarea evalurii efectului observat. Meta-analiza este foarte util n
a analiza numeroase studii de mici dimensiuni dar randomizate pentru a
identifica un efect care nu este evident pe un numr redus de pacieni i
identificarea prin analiza subgrupelor ( prin stratificare prognostic) a
pacienilor care au beneficiat de un anumit tip de tratament.
Metaanaliza este n general iniiat cnd exist controverse asupra
efectului terapeutic real al unui tratament, n general cnd studiile clinice
diverse raporteaz rezultate n parte sau aparent contradictorii (6).
Concluzii
- Supravegherea ( urmrirea) pe termen lung a pacienilor cu cancer
este o parte integrant a managementul pacienilor oncologici
- Scopurile urmririi n pacienilor cu cancer este diagnosticul ct
mai precoce posibil a recidivei locale sau la distan, evaluare
complicaiilor posibile ale tratamentului, susinerea psihologic i
informarea pacientuluii cu privire la revenirea la o via normal.
- Urmrirea pacienilor oncologici se face n primul rnd prin
examen clinic (la fiecare 3-6 luni n primii 2 ani, i la 6-12 luni
dup al treilea an) n cazul unei simptomatologii suspecte
(metastaze la distan), semnalat de obicei de bolnav, se vor
face examinri n consecin.
- Studiile clinice n cancer reprezint baza practicii oncologice
bazate pe dovezi.
- Planificarea i elaborarea unui studiu clinic (trial ) de cercetare
reprezinta un moment crucial pentru succesul acestuia. Practica
modern oncologic este bazat pe rezultatele a numeroase studii
clinice intreprinse n ultimile decade, furniznd baza progresului
rapid n aceast specialitate.
- Eecul de a obine date precise de recrutare ca si a metodologiei
defectuoase poate compromite serios valabiltatea unui studiu.
- Asigurarea accesului larg la studiile clinice este un obiectiv
important al oncologiei moderne. include: pregatirea datelor,
fixarea unor obiective precise si o metodologie statistica riguroasa
de evaluare a rezultatelor.
- Cunoaterea metodologiei studiilor clinice constituie o sarcin a
fiecrui medic oncolog.
Progresele n tratamentul cancerelor sunt rezultatul unor eforturi
susinute, constante i intense n domeniile cercetrii fundamentale,
cercetarii clinice i nvamntului, fiecare depinznd unul de cellalt.













Referinte bibliografice

1. DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds):
DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer-principles and practice of oncology.8th
edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008.
2. Abelofff MD, Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG (eds)
Abeloffs Clinical Oncology. Fourth Edition, Churchill Livingstone Elsevier,
Phildelphia PA 2008.
3. Govondan R (ed): The Washington Manual of Oncology. Second edition, Wolter
Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008.
4. European Socoety for Medical Oncology Handbook of principles of translational
reserch. Informa Healthcare 2007.
5. Nagy Viorica (ed) Principii de cancerologie general. Curs pentru studeni. Editura
Medical Universitar Iuliu Haeganu Cluj-Napoca 2007: 139- 166
6. Colotta F, Mantovani A (eds) Targeted therapies in cancer. Miths or reality ?
Springer Advances in Experimental Medcine and Biology- vol 610, 2007.
7. Dietel M (ed) Targeted therapies in cancer. Springer- Heilderberg, New York
2007.


8. Darren DW, Herbst RS, Abbruzio JL (eds) Antiangiogenetic cancer theray. CRC
Press, London 2007..
9. Kaufmann HL, Walder S, Antman K (eds) Molecular targeting in oncology.
Humana Press 2008.
10. In Miron L ( ed) Oncologia general. Ed Egal, Bacu 2000: 310- 328.
11. Lyman GH, Cassidy J, Bisset D, Spence AJR, Payne M (eds). Oxford American
Handbook of Oncology. Oxford University Press, New York 2009.
12. Casciato DA (ed): Manual of clinical oncology. Sixth edition. Wolters Kluver/
LippincottWilliams & Wilkins, Philadepphia 2009: 46- 99.
13. Miron L, Bild E, Ingrith Miron tefan Curescu (eds). Elemente de nursing in
cancer. Editura Gr.T.Popa Iai 2006: 44-48.