Clinica Medicala Coltea 1

Dr D Isacoff

Tratamentul bronhodilatator
Bronhodilatatoarele
Bronhodilatatoarele cu actiune scurta ca β2agonistii adrenergici
albuterol/salbutamol si pirbuterol sunt medicamente utile in caz de urgenta si pentru
ameliorarea simptomelor acute. Folosirea regulata acestui tip de bronhodilatatoare in
astmul bronsic poate avea efecte neplacute. Preparatele orale de salbutamol cu
eliberare sustinuta sunt disponibile dar au tendinta de a avea efecte secundare
sistemice.
Bronhodilatatoarele β2-adrenergice cu actiune prelungita, salmeterol si
formoterol, se combina cu site-ul activ al salbutamolului cu un lant lateral foarte lipofilic
care pare sa se ataseze de un exosite al β2-receptorului de pe m.n.b. tinand in loc
molecula de salmeterol pentru o perioada lunga de timp. Salmeterol este β2-agonist
foarte selectiv si in combinatie cu Csi in doze mici sau moderate amelioreaza functia
pulmonara la pacienþii cu astm si creste numarul zilelor lipsite de simptome.
Antiinflamatoarele
In astmul persistent, medicatia antiinflamatoare este cruciala.
1. Cromonele: cromolyn sodic si nedocromil, sunt utile pentru astmul usor dar nu sunt
asa de eficiente ca si Csi pentru controlul inflamatiei sau a remodularii bronsice.
2. Corticosteroizii inhalatori cuprind:
‰ Beclomethasone
‰ Triamcinolon
‰ Flunisolide
‰ Budesonide
‰ Fluticasone
Coimbinatie de fluticasone si salmeterol a devenit disponibila.
DPI cu mometasone furoate (CS foarte potent) este disponibil.
La doze mici Csi sunt considerati foarte eficienti si siguri. In doze mai mari metabolismul
si dezvoltarea oaselor pot fi afectate si este redusa densitatea osoasa. La copii cu astm
trebuie onitorizata velocitatea cresterii. La toti pacienþii simptomele oculare trebuie sa
impuna examinarea oftalologica deoarece pot apare cataracta si glaucomul. In general
este importanta administrarea celor mai mici doze de CS si sa se aleaga preparatele
care au biodisponibilitate orala mica. Dintre Csi curente, fluticasone are cea mai mica
disponibilitate orala si cea mai mare afinitate pentru receptor. Folosirea unui spacer si
clatirea gurii ajuta la scaderea probabilitatii aparitiei efectelor adverse.
Modificatoarele leukotrienelor
Antileukotrienele sunt medicamente noi motiv pentru care persista controverse in
ceea ce priveste cand se folosesc.
Zafirlukast si montelukast sunt blocante ale receptorului leukotrienelor.
Zileuton este unicul inhibitor al sintezei leukotrienelor prin actiunea inhibitorie pe
5-lipoxigenazei.
Zafirlukast trebuie administrat pe stomacul gol; zileuton si zafirlukast trebuie
monitorizate pentru interactiuni cu alte medicamente.
Antileukotrienele amelioreaza simptomele astmului amelioreaza masuratorile
obiective ale functiei pulmonare si scad nevoia pentru medicatia de urgenta (β2-agonisti)
si Csi. Montelukast a fost demonstrat ca eficient in inversarea bronhospasmului indus de
effort, astmul asociat cu polipoza nazala, astmul indus de aspirina. Antileukotrienele pot
fi benefice cand sunt administrate impreuna cu alti agenti antiastmatici. De exemplu,
adaugarea montelukast poate fi benefica pacientilor incomplet controlati de Csi. Cu toate
acestea, raman neclare efectele antileukotrienelor pe remodelarea bronsica. Au fost
Clinica Medicala Coltea 2
Dr D Isacoff

descrise mai multe cazuri de sindrom Churg-Strauss, o vasculita eozinofilica, la

pacienþii cu zafirlukast si montelukast. La astfel de pacienti pare evident ca sindromul
Churg-Strauss era problema subiacenta si scoaterea de sub prednison pentru a initia
folosirea unei antileukotriene a permis vasculitei sa devina evidenta.
Inhibitorii fosfodiesterazei
Teofilina este bronhodilatator utilizat de peste 75 ani in tratamentul astmului.
Astazi este considerat ca potential adjuvant sau pentru astul sever la pacienþii
necontrolati optim de Csi in doze mari. Teofilina inhiba fosfodiesteraza intracelulara
protejand caile de semnalizare esentiale pentru raspunsurile celulare β-adrenergice, dar
I s-au gasit si efecte nelegate de inhibitia fosodiesterazei. In tratamentul astmului
teofilina poate induce aritmii sau agrava refluxul.
Noi terapii
Actualele terapii antiastmatice au mai multe limite:
1. Nu se stie sa se fi vindecat un astmatic; prevenirea pare posibila la persoanele
susceptibile. Pacientul continua sa fie la risc pentru simptome si exacerbari.
2. Mortalitatea prin astm continua sa ramana o problema severa.
3. Medicatia bronhodilatatoare si antiastmatica in general are efecte secundare:
cataracta, osteoporoza si afectarea cresterii cu CS sistemici pot apare si cu steroizii
topici in functie de doza folosita. Noile devices-uri si o noua generatie de β-agonisti
sunt disponibile.
β-agonisti din generatia a III-a.
Suspiciunea declansata de o posibila relatie intre folosirea β-agonistilor si mortalitatea
prin astm a determinat studierea detaliata a compozitiei chimice a preparatelor
comerciale. Adrenalina endogena este cunoscuta ca isomer unic, R-adrenalina. Toti β2-
agonistii selectivi contin cantitati egale de R si S isomeri. Isomerul R produce beneficiile
asociate cu folosirea β-agonistilor, inclusiv bronhodilatatia. Isomerul S nu are efecte
bronhodilatatoare, dar pare sa fie proinflamator. El activeaza eozinofilele umane si poate
creste raspunsurile contractile ale celulelor musculare netede. Astfel, isomerul S poate fi
responsabil de bronhoconstrictia paradoxala vazuta la unele preparate comerciale de
β2-agonisti. O singura versiune de isomer R al albuterolului pare sa aiba efecte potente
efecte bronhodilatatoare fara efecte detrimentale ale S-albuterol.
Antagonistii IgE
Deoarece IgE este mediatorul pivot in asmtul alergic, anticorpii anti-IgE ar putea conferi
beneficii. Un Ac anti-IgE este rhuMAb-E25, care este anticorp monoclonal chimeric
umanizat indreptat impotriva domeniului de legare cu are afinitate de receptor al IgE.
Anticorpul actioneaza prin complexarea IgE libere prevenind legarea ei de celulele
efectoare. Studiile initiale au aratat diminuarea raspunsurilor fazei precoce si tardive fata
de alergen, diminuarea eozinofiliei sputei, scaderea HRB si scaderea nivelelor de
receptor (Fc-εR1) in bazofilele circulante.

BRONHODILATATOARELE ADRENERGICE
Istoric
Tratamentul cu beta2-agonisti se caracterizeaza din punct de vedere istoric prin aparitia
de diversi produsi cu specificitate crescuta pentru receptorii beta2-adrenergici.
Efedrina este continuta in Efedra vulgaris si este primul beta2-agonist adrenergic
folosit inca din antichitate in ierburile medicinei chinezesti – ma huang- cu aproximativ 3000 de
ani ICh, dar a fost introdusa in practica in 1903 ca primul agent beta-agonist sintetic. Ulterior
specificitatea acestor medicamente a crescut progresiv, isoproterenol fiind introdus in terapie in
anii 40, in 1951 isoetharina, metaproterenolul in 1961, toate determinand ameliorarea raportului
beneficiu-risc.
Clinica Medicala Coltea 3
Dr D Isacoff

La 1800 s-au folosit extracte de CSR care erau folosite pentru proprietatile
vasoconstrictoare in tratamentul rinitei, conjunctivitei si astmului.
Epinefrina a fost botezata de Abel iar Stolz si Dakin au izolat-o si sintetizat-o;
denumirea de adrenalina este folosita pentru prima data de catre Wilson in 1901. Din 1903
epinefrina este utilizata p-o si s-c pentru tratamentul astmului deoarece se credea ca astmul este
datorat dilatatiei vasculare, deoarece este vasoconstrictoare. Din cauza acestei conceptii, din
secolul XVIII a fost folosita si cocaina din cauza potentei actiuni vasoconstructoare. In 1907 Kahn
a demonstrat efectul bronhodilatator al epinefrinei, iar din 1910 Barger si Dale au folosit aerosolii
cu epinefrina
Isoproterenolul este relativ lipsit de activitate alfa-adrenergica, ceea ce nu
conduce la cefalee, retentie urinara, hipertensiune si alte efecte mediate de alfa-receptorii
adrenergici.
Isoetharina este sintetizata in 1936 si din 1951 este folosita pentru tratamentul
astmului bronsic; are mica activitate alfa-adrenergica si a determinat reducerea cardiostimularii
prin receptorii beta1-adrenergici.
Metaproterenolul chiar daca nu este lipsit complet de efecte beta1-adrenergice,
are ameliorata specificitatea in comparatie cu epinefrina si isoproterenol si are durata de actiune
ceva mai lunga.
Din 10 bronhodilatatoare folosite in SUA, 9 sunt derivate ale epinefrinei.

Beta2-Agonisti: actiune de durata scurta fata de durata

lunga

Introducerea in 1968 a albuterolului a reprezentat realizarea dorintei practicienilor

de a dispune de un medicament beta2-selectiv. Albuterol are usoara activitate pentru receptorii
adrenergici alfa1 si beta1, ramanand standardul de aur pentru activitate beta2-selectiva.
Impreuna cu pirbuterol si terbutalina, albuterol (salbutamol) sunt beta2-adrenergice
selective cu durata scurta de actiune de aproximativ 4 ore.
Evolutia in terapia bronhodilatatiei adrenergice a fost ameliorata de introducerea beta2-
agonistilor cu actiune prelungita. Salmeterolul este dotat cu activitate beta2-selectiva si
durata de actiune de 12 ore, dar are debut al actiunii lent. Formoterolul are selectivitatea
beta2-adrenergica si durata de actiune prelungita a salmeterolului, dar debutul actiunii
bronhodilatatoare este la fel de rapid ca si al albuterolului.

Disfunctia diastolica a VS la pacienþii cu AB cu tratament

cu beta2-agonisti p-o β2-agonistii produc deces cardiac acut si chiar insuficienta
cardiaca. La animale β2-agonistii selectivi si neselectivi produc necroza miocardica, furt
coronarian si deces aritmic. Rezultatele studiilor dedicate aparitiei IC secundara adminiostrarii β2-
agonistilor au dat rezultate conflictuale. β2-agonistii administrati p-o sunt preferati in Japonia.
Efectele secundare cardiodepresive si toxicitatea mai mare a fenoterolului si
terbutalinei au fost determinate experimental. Salbutamol si reproterol sunt mai bine tolerate.
Reproterol, in afara de efectul agonist β-adrenergic poate exercita si influiente inhibitorii pe
adenozina si fosfodiesteraza efecte care ar conduce la stabilizare membranara prin salvarea
cAMP sau a ATP. In exacerbarile acute ale AB PaO2 poate scade datorita dilatarii vasculare
pulmonare indusa de β2-agonist. A fost raportat edem pulmonar acut sever la femeia care a
primit terbutalina pentru nastere prematura.
Tulburarile electrolitice la pacienþii tratati cu β2-
agonisti
Hipomagneziemia si hipofosfatemia sunt cele 2 tulburari electrolitice frecvente gasite la
pacienþii cu AB stabil, cauza fiind necunoscuta.
Clinica Medicala Coltea 4
Dr D Isacoff

In AB acut, dozele repetate de β2-agonist nebulizat si in mai mica masura aminofilina i-v sunt
principalele terapii folosite pentru ameliorarea bronhospasmului si a obstructiei bronsice. Efectele
secundare cele mai cunoscute ale acestei terapii sunt: tremor tahicardie, palpitatii si anxietate.
Hipokaliemia este prima tulburare electrolitica raportata in AB acut si a fost legata de
folosirea β2-agonistilor si a aminofilinei. Dupa administrarea de β2-agonisti la normali si la
pacienti cu AB au fost descrise hipomagneziemia, hipofosfatemia si hipocalcemia. Rata
mortalitatii pacientilor cu AB este in crestere si a fost partial atribuita efectelor secundare ale β2-
agonistilor administrati pentru tratamentul astmului. Cele 3 tulburari electrolitice sunt cauze bine
cunoscute ale aritmiilor cardiace. In plus, hipofosfatemia poate agrava insuficienta respiratorie la
pacienþii cu AB sever prin alterarea performantei muschilor respiratori. Fata de AB acut agentii
terapeutici folositi in tratamentul AB cronic steroizii inhalatori si β2-agonistii, efectul pe electrolitii
serici fiind necunoscut deplin. Hipomagneziemia si hipofosfatemia au fost gasite cele mai
frecvente anomalii electrolitice la pacienþii cu AB stabil, cauza fiind posibili factori alimentari sau
genetici

PROPRIETATILE FARMACOLOGICE ALE β2-ADRENOCEPTORILOR

Proprietatea Rang de marime*(cel mai mare la cel mai mic)
Potenta (pEC50) FOR >SALM = ISO > SALB = TERB > ADR
Selectivitatea SALM = FOR > SALB = TERB > ADR >> [ISO]
Eficacitatea ISO# = ADR# > FOR > SALB = TER >SALM
Durata SALM = FOR > SAL = TERB > ISO = ADR
Debutul ISO = ADR = SALB = TERB > FOR >> SALM
Afinitatea membranei SM > FOR >> [ISO = ADR = SALB = TERB]
Rata washout/rata echilibru ADR* > ISO* > SALB = TERB > FOR > SALM

Legenda: ADR = adrenalina (epinephrina); FOR = formoterol; ISO = isoprenaline (isoproterenol); SALB =
salbutamol; SALM = salmeterol; TERB = terbutaline; # = full agonist.
Compusul din paratenta nu prezinta aceasta proprietate; compusul urmat de asterisk indica degradarea
substartului de catecol-O-metiltransferaza si este inactivata prin captare.

BRONHODILATATOARE ADRENERGICE

a. CU ACTIUNE DE SCURTA DURATA

SALBUTAMOL
‰ solutie pt nebulizare 5mg/ml;
‰ 0,5 ml diluati in 2-3 ml solutie salina x 4/zi
‰ MDI 100µg/puff +/- spacer 1-2 puff x 3-4/zi
‰ DPI(DISKHALER) 200 - 400µg; 1-2 inhalari de 3-4 ori/zi
‰ DPI (EASYHALER) 100 - 200µg/doza;1-2 inhalari pana la maxim 1600 µg/zi
‰ Tablete "slow-release" 8mg; 1-2 cp/zi.

TERBUTALINA
‰ Solutie pentru aerosoli 10mg/ml; 0,5ml diluati in 2-3ml solutie salina
‰ MDI 250µg/puff+/- spacer; 1-2 puff x 4/zi
‰ DPI(TURBOHALER) 500µg/doza; 250µg/doza; 1 inhalare de 4 ori/zi

FENOTEROL MDI:
‰ 100 µg/puff 1-2puff x 4/zi;
‰ 200 µg/puff (indicat ocazional)
Clinica Medicala Coltea 5
Dr D Isacoff

b. CU ACTIUNE PRELUNGITA

SALMETEROL
‰ MDI 25 µg/puff; 1-2 puff x 2/zi
‰ DPI(DISKHALER) 50µg/puff;1-2puff x 2/zi

FORMOTEROL
‰ DPI 12 µg/cps; 1-2 cps z 2/zi
‰ DPI (TURBOHALER) 6-12µg x 2/zi
ALTI β2AGONISTI –
‰ PIRBUTEROL,
‰ REPROTEROL
‰ ORCIPRENALINA
‰ RIMITEROL

ANTICOLINERGICE

IPRATROPIUM BROMIDE (Atrovent) eficienta bronhodilatatoare mai mica

decat β2-agonistii in tratamentul de rutina al astmului.
‰ solutie aerosoli 250 µg/ml; 0,25 – 1 ml x 3-4ori/zi
‰ MDI 20/40 µg/puff; 1 - 2 puff x 3 – 4 /zi
‰ DPI cps 40 µg; 1 – 2 cps x 3 – 4 /zi

OXITROPIUM BROMIDE
‰ MDI 100 µg /puff; 2 puff x 3/zi

ANTICOLINERGICE CU ACTIUNE PRELUNGITA

‰ TIOTROPIUM (SPIRIVA)

COMBINATII DE DROGURI BRONHODILATATOARE

1. COMBIVENT
MDI = ipratropium bromide 20 µg + salbutamol 100µg ; 2 puff x 4/zi
Aerosoli: 500µg + 2,5 mg in 2,5 ml;3-4ori/zi

2. DUOVENT
‰ MDI = ipratropium bromide 20 µg + fenoterol 100 µg; 1- 2 puff x 3- 4/zi
‰ Aerosoli: 500 µg + 1,25 mg in 4 ml; 3-4 ori/zi.

NOI BRONHODILATATOARE
¾ baza moleculara a bronhodilatatiei incrimineaza cresterea cAMP
intracelular si scaderea Ca citosolic intracelualar. Cresterea cAMP este legata de
deschiderea canalelor de K activate ded Ca (maxi-canalele de K);
¾ β2-agonistii pot deschide maxi-canalele de K prin cuplarea directa
a proteinei stimulatoare G de canal, legare care conduce la concentratii mici de β2-
agonist care nu impun cresterea cAMP.
¾ Introducerea β2-agonisti cu actiune prelungita reprezinta un
Clinica Medicala Coltea 6
Dr D Isacoff

progres major in bronhodilatatie, durata efectului bronhodilatator fiind de 12 ore; sunt

foarte utile in clinica, controland astmul bronsic cand sunt adaugate la corticosteroizi
inhalatori; combinatia dintre fluticasone dipropionat + salmeterol.

MEDICAMENTE CARE CRESC cAMP

• In afara de receptorii β2 adenilat cyclaza este activata si de proteina G stimulatorie.
• VIP are efecte bronhodilatatoare potente in vitro, ineficient in vivo din
cauza degradarii de catre celulele epiteliale; analog mai stabil Ro-25-1553 are efecte
mai potente in vitro
• Prostaglandina E2 stimuleaza adenilat cyclaza si relaxeaza m.n.b., dar
in vivo nu s-a demonstrat ca fiind bronhodilatatoare si chiar a indus tuse si
bronhoconstrictie la astmatici din cauza stimularii terminatiilor nervoase din bronhii; are
efecte inhibitorii pe eozinofile si limfocite T si astfel are potential antiinflamator, iar PGE2
inhalata inhiba raspunsul astmatic precoce si tardiv la alergen, deci are potential
terapeutic.
• Toxina holerica stimuleaza proteina stimulatorie G care activeaza
adenilat cyclaza in mod ireversibil;
ƒ Forskolin este compus mai putin toxic care activeaza direct
subunitatea catalitica a adenilat cyclazei si astfel creste concentratia cAMP in c.m.n.b.;
in vivo nu are aceleasi efecte bronhodilatatoare probabil din cauza faptului ca se
cupleaza cu maxi-canalele de K prin proteina G stimulatorie.

MEDICAMENTE CARE CRESC cGMP

• Peptidul natriuretic atrial adm I-v produce raspuns bronhodilatator

semnificativ si protezeaza bronhiile impotriva provocarii bronho-constrictoare. Aceste

efecte ale FNA pe bronhii sunt mediate de catre guanilil cyclaza cu generare ulterioara
de cGMP. Un agonist nepeptidic al receptorilor FNA cu administrare inhalatorie este
asteptat.
• Urodilatin (ularitide) este peptid inrudit cu FNA care durata de
actiune mai lunga datorita rezistentei la degradarea enzimatica, potenta asemanatoare
salbutamolului cand este administrat I-v la astmatici
• Nitrovasodilatatoarele isosorbid dinitrat si glicerina
cresc guanilil cyclaza solubila si NO care are efecte bronhodilatatoare, dar sunt
contracarate de efectele vasodilatatoare neplacute pentru bolnav.

DESCHIZATOARELE CANALELOR DE POTASIU

K are rol important in repolarizarea si mentinerea stabilitatii celulei; deschiderea
canalelor de K conduce la relaxarea c.m.n.b. si la inhibitia secretiei.
• Cromakalim este prototipul; normalizeaza hiperreactivitatea m.n.b
• Levcromakalim este relaxant eficient al m.n.b. si ar lucra ca antagonist
functional, dar in vivo nu are efectele bronhodilatator si protector gasite in vitro
• Aprikalim, HOE234 si SDZPCO400 sunt in diverse faze de cercetare

CITOKINE SI INDUCTORI AI CITOKINELOR

¾ Inhibitia sintezei de citokine: CS, cyclosporin A, tacrolimus
¾ Anti-IL-5 IL-5 are rol cheie in orchestrarea inflamatiei eozinofilice din
Clinica Medicala Coltea 7
Dr D Isacoff

astm. Anticorpi blocanti anti-IL-5 inhiba inflamatia eozinofilica si HRB la animalele de

experienta si la primate care dureaza peste 3 luni dupa o singura injectare. Sunt sub
cercetare anticorpi monoclonali umanizati anti-IL-5; antagonisti nepetidici ai
receptorului IL-5 sunt o alternativa atractiva
¾ Anti-IL-4 IL-4 este necesara pentru sinteza de IgE de catre limfocitele B
si pentru recrutarea eozinofilelor in caile aeriene; blocarea receptorilor IL-4 cu anticorpi
monoclonali inhiba hiperreactivitatea bronsica, metaplazia celulelor cupuforme si
eozinofilia bronsica.
¾ Anti-IL-13 IL-13 administrata la murine mimeaza astmul: HRB,
hipersecretie de mucus independent de inflamatia eozinofilica si induce secretie de
eotaxina din celulele epiteliale bronsice, motiv pentru care este considerata viitoarea
tinta terapeutica.
¾ Anti-TNF-α TNF-α amplifica inflamatia astmatica prin activarea NF-κB, AP-1 si
alti factori ai transcriptiei.

CITOKINE ANTIINFLAMATORII
¾ Droguri care cresc eliberarea de citokine antiinflamatorii endogene sau care
activeaza receptorii acestora.
‰ Antagonistul receptorului IL-1 blocheaza actiunea IL-1β si deci va
scadea hiperreactivitatea bronsica
‰ IL-10 inhiba sinteza mai multor proteine inflamatorii si citokine: TNF, GM-CSF, IL-
5, chemokine:RANTES, MCP-3, MCP-4, eotaxina, iNOS
‰ IFN-γ inhiba celulele Th2 si astfel diminua inflamatia atopica
‰ IL-12 este reglator endogen al dezvoltarii celulelor Th1 si determina echilibrul
Th1/Th2, elibereaza IFN-γ.

Corticosteroizii
Mecanismul de actiune
Corticosteroizii sunt cei mai eficienti agenti antiinflamatori disponibili pentru tratamentul
astmului cronic. CS isi produc efectele prin legarea de receptorii intracelulari ai
steroizilor care interactioneza cu elementele raspunsului steroid si factorii transcriptiei
care conduc la inhibitia citokinelor inflamatorii si a citokinelor chemoatractante
(chemokine) din plamani. CS cresc productia diverselor proteine antiinflamatorii ca
lipocortina-1 si inhibitorul secretor al proteazei leucocitelor si cresc expresia receptorilor
β2-adrenergici, astfel prevenind toleranta la terapia prelungita cu β2-agonisti.
Efectele in astmul bronsic
CS au mai multe efecte pe caracteristicile patobiologice ale AB care explica eficacitatea
lor in tratamentul manifestarilor clinice ale AB, dar contributia exacta a fiecarui efect
individual este necunoscuta.
1. Biopsiile endobronsice de la astmatici au aratat ca CSI reduc numarul celulelor
inflamatorii: eozinofile, mastocite, limfocite. Acest efect poate fi ediat prin reducerea
eliberarii citokinelor si chemokinelor din celulele rezidente sau prin efecte directe pe
moleculele adeziunii vasculare si integrinele incriminate in traficul celular.
2. CSI scad exudarea plasmatica in bronhii si numarul celulelor cupuforme
producatoare de mucus. Inflamatia cronica din bronhiile astmaticilor a fost asociata
cu modificari structurale: fibroza subepiteliala, hipertrofia celulelor cupuforme,
Clinica Medicala Coltea 8
Dr D Isacoff

hipertrofia si hiperplazia muschiului neted bronsic si lezare epiteliala. Remodelarea

bronsica a astmaticilor este scazuta de catre CSI.
Utilitatea CS in astmul bronsic
CSI s-au dovedit foarte eficienti in tratamentul AB cronic beneficiile fata de
placebo fiind nete. Unele studii au aratat un efect semnificativ doza-raspuns, alte studii
nu au gasit acest efect. Daca exista efect doza-raspuns, acesta nu este pronuntat. Cele
mai iportante variabile care demonstreaza evolutia sunt HRB si inflamatia, ultima fiind
superioara si mai sensibila.
Studiile comparative ale diferitilor CS au aratat ca au potente diferite si nu sunt
echivalente pe baza dozei eliberate. iN general, studiile clinice comparative se coreleaza
cu potentele relative ale CS determinate prin testul cutanat Mac-Kenzie si prin
determinarile in vitro ale afinitatilor de legare de receptori si semiviata. Potentele
antiinflamatorii relative ale CSI in ordine descrescatoare sunt:
• Fluticasone sau mometasone.
• Budesonide.
• Beclomethasone.
• Triamcinolone sau flunisolide.
Concluzii
¾ CSI reprezinta prima linie terapeutica pentru AB cronic persistent, fiind cei mai
eficienti agenti de control pe termen lung in AB cronic persistent
¾ Abordarea agresiva in trepte a tratamentului AB bazata pe nivelul de severitate in
care terapia este initiata la un nivel mai inalt pentru stabilirea controlului prompt si
ulterior este scazut la medicatia minima necesara pentru a mentine controlul bolii
¾ Pacienþii cu AB sunt subtrati si administrarea precoce a CSI da rezultate mai bune
decat un tratament intarziat. Tratamentul precoce al astmului conduce la ameliorare
semnificativa a simptomelor, HRB si functiei pulmonare si tratamentul intarziat poate
determina obstructie ireversibila.
¾ Dozele curent recomandate pentru CSI au un excelent profil de siguranta cu efecte
secundare minime si pot fi piatra de temelie a terapiei astmului.

Beneficii si posibile riscuri ale corticosteroizilor inhalatori

Beneficii

‰ Scaderea inflamatiei
‰ Scad remodelarea bronsica
‰ Scad hiperreactivitatea bronsica
‰ Amelioreaza functia respiratorie
‰ Amelioreaza simptomele
‰ Diminua utilizarea serviciilor medicale

Posibile riscuri
Efecte sistemice

‰ Suprima axa H-H-SR

‰ Efecte secundare pe metabolismul osos
‰ Supresie temporara a cresterii copilului
‰ Cresc riscul de catarcta posterioara subcapsulara
‰ Subtiaza pielea
‰ Echimoze la traumatism minim
Clinica Medicala Coltea 9
Dr D Isacoff

Efecte secundare locale

‰ Disfonie
‰ Candidoza orala
CSI pentru adultii cu astm bronsic
Drogul Doze mici
Beclomethasone 168 - 504 µg
42 µg/puff 4 - 12 puffs
84 µg/puff 2 - 6 puffs
Budesonide 200 - 400 µg
200 µg/dose 1 - 2 inhalatii
Flunisolide 500 - 1000 µg
250 µg/puff 2 - 4 puffs
Fluticasone 88 - 264 µg
MDI: 44, 110, 220 µg/puff 2 - 6 puffs (44 µg) or 2 puffs (110 µg)
DPI: 50, 100, 250 µg/dose 2 - 6 inhalatii (50 µg)
Triamcinolone 400 - 1000 µg
100 µg/puff 4 - 10 puffs

Drogul Doze medii

Beclomethasone 546 - 840 µg
42 µg/puff 13 - 20 puffs
84 µg/puff 7 - 10 puffs
Budesonide 600 µg
200 µg/dose 3 inhalatii
Flunisolide 1250 - 2000 µg
250 µg/puff 5 - 8 puffs
Fluticasone 330 - 660 µg
MDI: 44, 110, 220 µg/puff 3 - 6 puffs (110 µg)
DPI: 50, 100, 250 µg/dose 3 - 6 inhalatii (100 µg)
Triamcinolone 1100 - 2000 µg
100 µg/puff 11 - 20 puffs

Drogul Doze mari

Beclomethasone > 840 µg
42 µg/puff > 20 puffs
84 µg/puff > 10 puffs
Budesonide > 600 µg
200 µg/dose > 3 inhalatii
Flunisolide > 2000 µg
250 µg/puff > 8 puffs
Fluticasone > 660 µg
MDI: 44, 110, 220 µg/puff > 6 puffs (110 µg) sau > 3 puffs (220 µg)
DPI: 50, 100, 250 µg/dose > 6 inhalatii (100 µg) sau > 2 inhalatii (250 µg)
Triamcinolone > 2000 µg
100 µg/puff > 20 puffs
MDI, metered-dose inhaler; DPI, dry powder inhaler.
Clinica Medicala Coltea 10
Dr D Isacoff

Proprietatile farmacocinetice si farmacvodinamice ale corticosteroizilor inhalatori

Receptor- Receptor-
Topical potency binding binding
Drug (skin blanching) * affinity * half-life (h)
Flunisolide 330 1.8 3.5
Triamcinolone 330 3.6 3.9
Beclomethasone 600 13.5 7.5
Budesonide 980 9.4 5.1
Fluticasone 1200 18 10.5
Oral
Relative Plasma bioavailability
Drug lipophilicity half-life (h) (%)
Flunisolide 3.4 1.6 20
Triamcinolone 3.4 1.5 - 3.6 23
Beclomethasone 4.9 0.5 15 - 20
Budesonide 3.6 2 - 2.8 11
Fluticasone 4.5 7.8 - 14.4 1
(*)Relative to dexamethasone given a value of 1.

Antagonistii receptorului leukotrienelor: utile in astmul

acut?
L M Kuitert, N C Barnes
Aparitia antagonistilor receptorului LT (LTRA) este prima clasa noua de droguri
folosita pentru tratamentul AB in ultimii 25 ani. Aparitia LTRA s-a bazat pe
recunoasterea ca cisteinil-LT prezinta activitati biologice care mimeaza unele caractere
ale astmului si sunt detectabile in cantitati crescute la astmatici, in special in timpul
exacerbarilor. LTRA in UK sunt folosite ca “terapie adaugata” in astmul bronsic in
treptele 3,4 sau 5 conform guidelines BTS.
Compararea efectului administrarii i-v si p-o pe functia pulmonara a confirmat
rezultatele altor studii care au aratat ameliorarea functiei respiratorii dupa administrarea
LTRA la astmatici, montelukast I-v avand debut rapid de actiune si o durata de 24 ore la
pacienþii cu astm usor-moderat. La pacienþii cu astm LT contribuie la cresterea
tonusului musculaturii bronsice. Ameliorarea VEMS dupa LTRA apare chiar si la
pacienþii tratati cu Csi. Tratamentul steroid p-o sau inhalatori al astmaticilor are mic
efect pe generarea de LT bazala sau stimulata. Pretratamentul astmaticilor cu
fluticasone nu inhiba generarea de LT ca raspuns la provocarea cu alergen si sugereaza
ca LTRA ar putea avea beneficiu prin suprimarea acelei parti a raspunsului astmatic
insensibila la CS. In timp ce tratamentul cu Csi sau p-o conduce la ameliorarea functiei
pulmonare montelukast si zafirlukast, chiar in prezenta dozelor moderate si mari de Csi
amelioreaza si mai mult functia pulmonara. Zafirlukast 80mgx2/zi la pacienti cu doze
mari de Csi a ameliorat functia pulmonara pe durata a 6 saptamani; ameliorarea
progresiva poate fi secundara activitatii antiinflamatorii aditionale CS deoarece LTRA
reduc eozinofilia sanguina, sputei si din peretii bronhiilor. Tratamentul combinat Csi
(beclomethasone) 400mcg + montelukast produce cele mai mari ameliorari. In studiul de
scadere a CS prin adaugarea montelukast s-a demonstrat posibilitatea controlarii
astmului in timp ce sunt reduse dozele de CS. Tratamentul cu zafirlukast la care se
administreaza salbutamol a determinat o mai are ameliorare a functiei pulmonare.
Ameliorarea functiei pulmonare in combinatia LTRA+beta-agonist apare prin mecanisme
separate, dar complementare fiind posibil ca beta2-agonistii si LTRA sa actioneze la
Clinica Medicala Coltea 11
Dr D Isacoff

locuri distincte unele dintre efectele LTRA sa fie datorate pe diminuarea edemului
bronsic. Cele doua tratamente sunt complementare si pot fi folosite impreuna pentru
ameliorarea functiei pulmonare.
Nivele crescute ale LT sunt detectate in sangele periferic, LBA, sputa si urina
pacientilor cu astm, chiar cand este stabil. In LBA si urina exista considerabila
suprapunere intre astmatici si persoanele sanatoase. Nivelele LT cresc si mai mult dupa
provocarea cu alergen, dupa provocarea cu aspirina la pacienþii sensibili la aspirina. In
astmul acut exista cresterea nivelelor LT si scad dupa ce atacul se remite.
Montelukast I-v are debut rapid al actiunii bronhodilatatoare, dar si preparatul p-o
produce efect maxim in 2 ore si se poate specula ca montelukast ar putea fi considerat
in tratamentul astmului acut. Dozele de montelukast I-v sunt de 7 mg.