Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Emulsiile farmaceutice
CUPRINS
I.Emulsii generaliti
II.Stabilitatea emulsiilor
III.Componentele emulsiilor
III.1. Lichide
III.2. Emulgatori
III.3. Substane auxiliare
IV .Prepararea emulsiilor
IV.1. Metode de preparare
IV.2. Condiii de calitate i control
V.Conservarea emulsiilor
VI.Preparate farmaceutice
I.
Emulsii generaliti
Introducere
Claudiu Galenus a fost primul medic si farmacist care a inregistrat capacitatea emulgatoare a cerii
de albine.
Denumirea emulsie vine din verbul latin emulgeo-ere=a face ca laptele, a mulge pana la sleire. In
1910, W. Ostward da prima explicatie stiintifica a formarii emulsiilor, facand diferenta intre
emulsiile de tip ulei in apa (U/A, L/H) si cele de tip invers (A/U, H/L) evidentiind si rolul
emulgatorului in realizarea tipului de emulsie.
Conform definiei clasice, emulsiile sunt sisteme disperse eterogene, fluide, constituite din dou
faze lichide nemiscibile :
faza dispersat, care este mrunit (divizat) sub form de picturi mici, numit i faz intern sau
faz discontinu; cele mai multe emulsii convenionale au particulele cu diametrul cuprins ntre 0,5100 mm;
faza dispersant, faza extern, continu, numit i mediu de dispersie.
FR X definete emulsiile ca: preparate farmaceutice lichide mai mult sau mai puin viscoase,
constituite dintr-un sistem dispers, format din dou faze lichide nemiscibile realizat cu ajutorul unor
emulgatori i destinate administrrii interne sau externe (EMULSIONES).
Emulsiile au rol de:
a)agenti tensio-activi;
b)coloizi hidrofili;
c)substante solide fin pulverizate.
faza interna (faza dispersata) sau faza discontinua, este alcatuita din picaturi cu dimensiuni
cuprinse intre 0,1-10 m pana la 50 m (in cazul emulsiilor preparate la mojar)
substanta sau substantele medicamentoase, care, de regula sunt solubile in faza interna
Avantajele emulsiilor:
Emulsiile de uz intern U/A, prin faza continu apoas, pot masca gustul neplcut al unor
uleiuri (de parafin, de ricin, de pete) sau vitamine, nlesnind administrarea lor. S-a
remarcat biodisponibilitatea mrit a soluiei uleioase formulate ca emulsie, fa de absorbia
soluiei uleioase ca atare.
emulsiile U/A prezint faza apoas continu, situaie similar mediului intern al
organismului, ce favorizeaz absorbia principiilor active. Trecerea principiului activ ctre
faza extern, n vederea absorbiei, depinde n mare msur i de mrimea particulelor sale.
Cu ct particulele sunt mai mici, dispersia mai fin, se realizeaz o suprafa mare de
contact ntre faze, ceea ce permite o difuziune mai rapid prin suprafaa oferit absorbiei.
grase n chilomicroni (lipoproteina din plasma sanguin cu rolul de a transporta lipidele ntre
diferite organe).
emulsiile de ambele tipuri U/A i A/U sunt utilizate n cosmetic pentru calitile conferite
de coninutul n ap i ulei.
Aadar:
acceptabilitatea pacientului este cel mai important motiv pentru care emulsiile orale i topice
sunt att de larg folosite;
administrarea topic, mult mai uor de efectuat sub form de emulsie, este mult acceptat de
pacieni;
Dezavantajele emulsiilor:
instabilitatea fizic, ce se caracterizeaz prin diverse stadii de separare a celor dou faze;
stabilitate fizic mai mic dect a formelor lichide, sufer fenomene de: coalescen,
cremare, separare a fazelor, inversarea tipului de emulsie;
stabilitate chimic redus, datorit autooxidrii fazei lipofile; ceea ce impune asociere de
stabilizani antioxidani lipofili;
Mod de aciune
Emulsiile multiple prezint deja numeroase avantaje n procesul de eliberare controlat in vitro.
Puine studii s-au fcut asupra administrrii topice a acestora. De fapt, exist doar un singur raport
publicat de Kundu i colab. n 1990, care arat c emulsiile multiple i elibereaz coninutul cu
vitez inferioar dect a soluiilor, dei nu s-a fcut comparaie cu emulsiile multiple.
Ca i lipozomii i microemulsiile, att emulsiile ap/ulei, ct i cele ulei/ap, sunt de mare interes n
eliberarea controlat dermic. Formulrile emulsiilor utilizate n domeniul dermatologic sunt
deseori foarte similare celor utilizate n produsele cosmetice, dar cu un compus activ diferit.
4
Clasificare
Emulsiile pot fi clasificate:
n funcie de origine n:
emulsii naturale: laptele, sucurile latescente (latexuri) emulsii preformate n plante, emulsii
din seminele unor plante oleaginoase (dovleac, migdale, arahide); la care emulsionarea are
loc datorit prezenei unor emulgatori n aceste semine;
emulsii artificiale sau emulsii uleioase, obinute prin emulsionarea uleiurilor cu ajutorul
emulgatorilor;
emulsii de tipul L/H, n care faza dispersat intern este un lichid nepolar, lipofil (L): ulei
vegetal sau mineral i faza dispersant, extern este hidrofil (H), numite i emulsii directe
(fig. 1 a).
emulsii de tipul H/L, numite i emulsii inverse (fig. 1 b).
b)
Fig. 1. Tipuri de emulsii
faza lipofil (L);
emulsie tip L/H (emulsie direct); b) emulsie tip H/L (emulsie invers)
emulsii triple de tipul H/L/H sau L/H/L, obinute dintr-o faz hidrofil, dispersat n
interiorul unor picturi de ulei, ele nsele dispersate ntr-o faz hidrofil (fig. 2 a i b).
6
faza hidrofil;
II.
Stabilitatea emulsiilor
fazei interne (g. cm-3); 2 = densitatea fazei externe (g. cm-3); g = fora gravitaional (981 cm.
sec-2); = vscozitatea fazei externe.
12
influeneaz i proprietile reologice ale emulsiei. Emulsiile de uz intern trebuie s aib curgerea
convenabil pentru a putea fi administrate n doze corespunztoare.
Raportul dintre concentraiile celor dou faze va influena viteza de sedimentare, n cazul emulsiilor
U/A, concentraia fazei interne variaz de la 10% pentru emulsia uleioas la 30% pentru emulsia de
ulei de ricin, 28 - 50% pentru uleiul de parafin, 75% pentru linimentul amoniacal.
Emulsia este cu att mai stabil cu ct concentraia fazei interne este mai mic. Cu ct numrul
particulelor dispersate este mai mic n unitatea de volum, probabilitatea ciocnirilor este mai mic;
ansele ca particulele s-i pstreze individualitatea sunt mai mari.
Fenomenele de instabilitate fizic a emulsiilor
Emulsia stabil se caracterizeaz prin meninerea constant a mrimii particulelor fazei dispersate i
distribuia uniform a particulelor n mediul de dispersie. Mrimea particulelor este definit n
procesul de formare a emulsiei, apoi este meninut cu ajutorul agenilor tensioactivi i al celor ce
mresc vscozitatea mediului. n timp, emulsia, sistem caracterizat de energie, tinde spre stabilitate
prin modificarea mrimii particulelor (floculare i apoi coalescen). ntr-o prim faz are loc
separarea a dou faze, dou emulsii de concentraii diferite (se deosebesc prin concentraia n faza
dispersat).
Fenomenele de instabilitate a emulsiilor sunt fenomene spontane, determinate de ageni fizici,
chimii i de ageni biologici.
Numeroase substane reacioneaz cu emulgatorul, determinnd desfacerea emulsiei. Sub aciunea
acizilor, emulgatorul, reprezentat de spunuri alcaline, se descompune n acizi grai i sarea alcalin
a acidului adugat. Aceste dou componente nu au proprieti emulgatoare. Intervenia unui
electrolit ntr-o anumit concentraie asupra unei emulsii stabilizate cu un spun alcalin determin
precipitarea agentului emulsiv i ruperea emulsiei respective.
Emulgatorii anionici sunt incompatibili cu substanele cu cationi voluminoi i invers. Emulgatorii
neionici sunt incompatibili cu fenolul. Adugarea alcoolului la emulsiile stabilizate cu gum
arabic, tragacanta, gelatin duce la precipitarea lor i astfel la distrugerea emulsiei.
Microorganismele pot contribui la descompunerea emulgatorilor de tip hidrai de carbon, care
constituie mediu de cultur.
Cremarea sau ecremarea este un fenomen de separare a emulsiei n dou straturi, dintre care unul
este mai concentrat n faza dispersat, denumit crem. Termenul cremare provine, prin analogie, de
la stratul de crem a laptelui, strat ce conine mai mult faz dispersat - grsime - dect laptele
iniial (laptele este o emulsie natural U/A).
13
Fenomenul de cremare cu separare ascendent este o form de instabilitate mai puin drastic dect
ruperea emulsiei, deoarece cremarea reprezint faza premergtoare a distrugerii emulsiei, iar
apropierea treptat a particulelor ntre ele favorizeaz ruperea suprafeei i producerea coalescentei
globulelor.
Flocularea este un proces care se produce lent i const din gruparea globulelor n agregate. La
agitare, globulele se desfac i emulsia devine omogen.
Coalescena are loc ca o continuare a floculrii, cnd picaturile se contopesc i n final se produce o
separare complet a celor dou faze. Viteza de separare a fazelor este dependent de procesul
floculrii i este caracteristic emulsiilor diluate. Factorii care angreneaz coalescena sunt specifici
emulsiilor concentrate.
Dezemulsionarea, desfacerea, ruperea unei emulsii este fenomenul de separare a celor dou
componente ale emulsiei i prezint ca faze intermediare cremarea, coalescena, sedimentarea.
Aceste fenomene se pot influena reciproc sau pot coexista.
Inversarea fazelor const n schimbarea unei emulsii de tip U/A n emulsie de tip A/U, unde
emulgatorul este un spun monovalent; prin asocierea cu un ion bivalent va rezulta spunul
corespunztor, emulgator tip A/U.
Modificarea raportului dintre cele dou faze poate fi o cauz a inversrii fazelor. Exemplul l
reprezint emulsia uleioas, care la nivelul de emulsie primar este de tip A/U, avnd cantitate mic
(7,5 g) de ap i prin adugarea apei se transform n emulsie de tip U/A.
Cea mai important caracteristic a emulsiilor farmaceutice este stabilitatea fizic reprezentat prin
aspect omogen, lipsa fenomenelor de coalescen, cremare, sedimentare sau separare n fazele
componente.
15
III.
Componentele emulsiilor
Lichide nemiscibile
n scop farmaceutic se utilizeaz ca lichide nemiscibile hidrofile: apa, soluii apoase i lipofile:
uleiuri vegetale, grsimi, uleiuri minerale, bromoform. n apa se pot dizolva substane
medicamentoase diverse, i uleiurile se folosesc ca atare (ulei de floarea soarelui, de soia, de
msline, arahide) sau soluii uleioase. Emulsiile administrate intern sunt de tip U/A pentru a masca
gustul neplcut al uleiurilor de pete, ricin, parafin. Emulsia uleioas din F.R. X este un exemplu
de vehicul de uz intern n care cele dou lichide nemiscibile - apa i uleiul de floarea soarelui - pot
include substane cu solubilitate preferenial pentru unul sau altul. Proporia de 10% faz uleioas
va cuprinde i substan solubil n uleiul de floarea soarelui (uleiuri volatile, mentol) pentru a
rezulta o emulsie stabil de tip U/A. Emulsiile parenterale care conin cantiti mici de uleiuri (soia)
n scop nutritiv sunt emulsii U/A i se administreaz pe cale intravenoas. Emulsiile administrate pe
piele sunt de ambele tipuri (U/A i A/U), dup cum este necesar prin formulare: predominana
componentei lipofile sau hidrofile. Emulsiile s-au dezvoltat foarte mult n domeniul cosmetic, fiind
abordate att tiinific ct i practic, pentru a proteja pielea sau a favoriza absorbia unor substane
necesare n meninerea troficitii esutului cutanat.
Emulgatorul, sinonim cu agent de emulsie i stabilizator al emulsiei, este o substan auxiliar,
amfifil, cu rol n stabilizarea sistemului dispers.
Condiiile pe care trebuie s le ndeplineasc un emulgator:
s prezinte activitate de suprafa i sa reduca tensiunea interfacialea, la valori sub 10 dyne/cm, deci
s micoreze energia liber interfacial, conservnd o arie mare a suprafeei interfaciale . stabilizare
termodinamic
s se adsoarb uor n jurul picturilor de lichid dispersate, sub forma unui film condensat,
neaderent, care s previn coalescena, deci s formeze o barier mecanic;
s confere picturilor dispersate de lichid un potenial electric adecvat, n aa fel nct s duc la
respingerea lor, deci s creeze o barier electric;
s favorizeze obinerea unui grad de dispersie avansat;
s creasc viscozitatea emulsiei (barier mecanic) contra cremrii sau sedimentrii);
Condiiile pe care trebuie s le ndeplineasc un emulgator:
16
s nu fie toxic;
s fie economic.
proprietile cinetice;
Primul mecanism de aciune a emulgatorului care const n reducerea tensiunii interfaciale dintre
cele dou lichide nemiscibile este o cale prin care se reduce energia liber interfacial, ce apare ca
urmare a diviziunii avansate, cu formarea de picturi de lichid i deci o arie mare a suprafeei ntr-o
emulsie.
II. Formarea filmului interfacial
Cerina major pentru capacitatea unui emulgator const n formarea rapid a unui film (pelicule) n
jurul fiecrei picturi de lichid dispersat, prin adsorbia emulgatorului la interfa. Scopul acestui
film este de a forma o barier mecanic, care s previn coalescena picturilor, dar i contactul
uneia cu alta.
S fie suficient de elastic, rezistent, s nu fie subire, dac se rupe, el s se refac rapid
Fig. 13. Respingerea electrostatic a dou picturi de ulei ncrcate electric negativ,
19
Proprietile cinetice
Ca n toate sistemele disperse lichide i n emulsii, picturile fazei interne execut micri
neregulate, n zig-zag, cunoscute sub numele de micare brownian.
Micarea brownian are un efect negativ asupra stabilitii emulsiilor, din cauza ciocnirii picturilor
are loc reunirea acestora i producerea coalescenei, dac ele nu au fost protejate de un film
rezistent sau de un potenial electrocinetic.
Proprietile reologice (structural-mecanice)
Vscozitatea intervin n asigurarea stabilitii unei emulsii, prin reducerea mobilitii picturilor
fazei interne n faza extern, micorndu-se astfel posibilitatea apropierii i unirii picturilor
(fenomen de coalescen), ca n final s conduc la separarea celor dou faze.
Dar proprietile reologice ale emulsiilor trebuie s asegure n acelai timp i caracterul de curgere
liber
Din punct de vedere reologic, emulsiile se comport ca sisteme disperse cu curgere nenewtonian,
cu excepia emulsiilor diluate, care pot fi newtoniene.
20
n care:
v = viteza de separare a picturilor fazei interne, n cm/s;
r = raza picturilor fazei interne, n cm;
r1 = densitatea picturilor fazei interne (gcm-3);
r2 = densitatea picturilor fazei externe (gcm-3);
g = acceleraia gravitaional (981 cms-2);
= vscozitatea lichidului (Pas).
Pentru ca o molecul, ion, coloid macromolecular sau o particul solid s prezinte un rol
emulgator, ea trebuie s aib:
structur amfifil;
afinitate pentru interfaa dintre faza dispersat i mediul de dispersie;
capacitatea de a forma un film adsorbit la interfaa dintre cele dou faze nemiscibile (n jurul
picturilor fazei interne).
n soluie, emulgatorul trebuie s se repartizeze n ambele faze ale unei emulsii.
Dac substana se dizolv numai n una din faze, ea nu se va adsorbi la suprafa i deci nu va
prezenta proprieti emulgatoare.
Clasificarea emulgatorilor
n funcie de origine:
1. emulgatori naturali:
2. organici: guma arabic, tragacanta, pectine,
3. minerali: betonite, veegum;
21
sistemul HLB;
2.
valoarea TIF;
22
3.
23
Raportul de concentraie a fazelor dintr-o emulsie este un factor important pentru stabilitate.
Stabilitatea unei emulsii este cu att mai mare cu ct faza intern este n cantitate mai mic dect
faza extern sau cu ct raportul faz intern/faz extern este mai mic dect 1.
O emulsie ideal se va forma cnd volumul maxim ocupat de faza intern este de 74%,
n general se consider c emulsiile cele mai stabile au faza dispersat cuprins ntre 30-60%.
ntre proporiile 26 i 74 faz dispersat, teoretic sunt posibile ambele tipuri de emulsie.
Densitatea fazelor nemiscibile
Astfel, ntr-o emulsie pot exista urmtoarele posibiliti:
24
d1>d2 . diferena este pozitiv, densitatea fazei interne (d1) este mai mare dect a fazei externe
(d2); n acest caz, picturile se adun i sedimenteaz (de exemplu, bromoform n emulsia preparat
cu infuzie de flori de tei);
d1=d2 . cele dou lichide nemiscibile au densitile egale; n acest caz picturile fazei interne
plutesc pe loc, n echilibru indiferent n faza extern;
d1<d2 . diferena de densiti este negativ, densitatea fazei interne este mai mic dect a fazei
externe, picturile se ridic la suprafaa emulsiei sau cremeaz.
Deci prin apropierea sau egalizarea densitii celor dou lichide nemiscibile se pot realiza emulsii
stabile.
Acceleraia gravitaional
Sedimentarea picturilor dispersate ntr-un lichid este guvernat de legea lui STOKES i anume este
direct proporional cu gravitaia.
O deosebit important n formularea unei emulsii o prezint calea de administrare, care grupeaz
emulgatorii dup acest criteriu n emulgatori: - de uz intern (guma arabica, tragacanta, derivai de
celuloz etc.); - de uz extern (spunuri alcaline, compui sulfonai, carbopoli, spunuri inverse,
spanuri, tweenuri).
n cazul emulsiilor administrate intern, trebuie s se cunoasc cantitatea de emulgator care se poate
utiliza n compoziia unei emulsii pentru a nu provoca efecte secundare.
Emulgatorul, ca o a treia component a unei emulsii, cu rol n stabilizarea fazei disperse n mediul
de dispersie, poate aciona prin mai multe mecanisme.
Emulgatorii care se orienteaz la interfaa celor dou lichide i produc o reducere a tensiunii
interfaciale cu formarea unei pelicule n jurul particulei fazei interne se numesc emulgatori
adevrai sau propriu-zii. n aceast grupa sunt incluse substanele tensioactive (anionice,
25
26
Schema formarii unui film monomolecular de: (a) stearat de sodiu n jurul unei picturi de ulei ntro emulsie U/A; (b) stearat de calciu n jurul picturii de apa n emulsia tip A/U.
ntre cele dou lichide nemiscibile apare o zon de tranziie, ce realizeaz separarea fazelor
concomitent cu scderea tensiunii interfaciale i creterea suprafeei de dispersare. Lichidul
emulsionat se va transforma n picturi mici ce se disperseaz omogen i formeaz emulsia.
Pe lng faptul c moleculele de tensioactiv realizeaz reducerea tensiunii superficiale (dintre cele
dou lichide complet deosebite), prin acumularea lor la suprafaa fazei dispersate ele au rol similar
unei bariere mecanice ce se opune unirii picturilor aceluiai lichid ntr-o pictur unic. La acest
efect se aduga i respingerea electrostatic impus de prezen unor sarcini electrice existente pe
suprafaa particulelor emulsionate.
Stearatul de calciu utilizat ca emulgator ntr-o emulsie A/U se orienteaz cu gruprile de
hidrocarbur ctre ulei i cu gruprile carboxil spre ap.
Teoria penei - explic formarea emulsiilor la care emulgatorul, prin volumul diferit al celor dou
grupri hidrofile i lipofile, sugereaz forma de pan (prism triunghiular utilizat la despicarea
lemnului). n cazul stearatului de sodiu, gruparea hidrofil i va mri considerabil volumul prin
efectul de hidratare i gruparea lipofil rmne neschimbat. Moleculele de stearat de sodiu se vor,
orienta ntr-un strat monomolecular la interfaa ulei - ap i tensiunea interfacial este nlturat. Se
formeaz noi suprafee de separaie ntre gruprile hidrofile i faza apoas i lanurile de atomi de
carbon i faza uleioas, care prezint tensiune interfacial redus sau nul. Substana care are
caracter accentuat hidrofil sau lipofil se dizolv n faza respectiv i nu poate rmne orientat la
interfaa celor dou lichide nemiscibile, fiind neutilizabil ca emulgator. Gruparea hidrofil a
stearatului de sodiu se dizolv mai uor n faza apoas dect gruparea oleofil n ulei i tensiunea
interfacial dinspre faza apoas este mai sczut dect spre faza uleioas. Datorit tensiunii
interfaciale mai puternice spre faza uleioas se produce o curbare a suprafeei de separare ctre
partea uleioas, care capt form sferic.
27
Spunurile bivalente se comport ca emulgator de tip A/U la care predomin gruprile lipofile ce se
dizolv mai uor n ulei dect gruprile hidrofile n ap.
n cazul stearatului de calciu, tensiunea interfacial spre faza apoas rmne mai ridicat dect spre
ulei i are loc o curbare a suprafeelor de separaie spre faza apoas, formndu-se picturi de ap
dispersate n ulei.
Teoria formrii filmului plastic explic stabilitatea emulsiilor cu spunuri alcaline, substane sub
form de pulberi fine sau cu emulgatori compleci constituii dintr-un emulgator U/A i altul A/U.
Asociind doi emulgatori opui ca aciune, se poate obine o reducere mai accentuat a tensiunii
interfaciale dect se obine cu fiecare emulgator separat. Asocierea de emulgatori (cetilsulfat de
sodiu i colesterol, stearat de sodiu cu colesterol, polisorbat cu spanuri, laurilsulfat de sodiu cu
monostearat de gliceril) se orienteaz cu gruprile hidrofile spre faza apoas, cu cele lipofile spre
faza uleioas.
n plus, emulgatorii ionogeni confer sarcin electric, formnd un nveli de sarcini negative i
pozitive. Stratul de ioni de acelai fel contribuie la respingerea electrostatic ntre particule, mrind
stabilitatea emulsiei.
Orientarea moleculelor emulgatorului la suprafaa de separare ntre cele dou faze; urmat de
fixarea mai mic sau mai mare de moleculele de ap sau ulei ca prezen, n unele cazuri, a unui
nveli de sarcini electrice, este interpretat ca un film care se opune coalescenei i ruperii emulsiei.
Filmul de adsorbie trebuie s fie suficient de solid pentru a se opune tendinei de contopire a
particulelor, dar i cu o elasticitate corespunztoare, pentru a rezista la eventualele deformri la
agitare sau curgere a emulsiei.
W.D. Bancroft enun regula conform creia faza extern a unei emulsii va fi aceea n care
emulgatorul este mai solubil, sau altfel spus, emulgatorul emulsioneaz faza n care nu se dizolv.
Tipul emulsiei este dependent de structura moleculei emulgatorului. n domeniul emulsiilor s-a
demonstrat ca un emulgator poate realiza ambele tipuri de emulsii, condiionat de formularea
preparatului i modul de preparare.
Caracterul amfoter al moleculei de lecitin, ca i proporia dintre cele dou faze, permite s se
obin emulsii U/A i A/U.
Emulgatori adevrai - substane tensioactive
Emulgatori anionici
Spunurile monovalente sunt constituite dintr-un lan de 12 - 18 atomi de carbon, lipofil, i o
grupare carboxil, sarea alcalin puternic hidrofil care i manifest cu preponderen caracterul fa
28
de lipofilia catenei de atomi de carbon. n plus, n soluia apoas spunurile alcaline disociaz,
anionului revenindu-i astfel aciunea emulgatoare, motiv pentru care sunt emulgatori tip U/A.
Spunurile de sodiu, potasiu i amoniu sunt cele mai utilizate n scop farmaceutic. Orientarea
moleculelor de spun n micele explic aciunea stabilizant a acestora. Spunul de amoniu se
obine n timpul preparrii emulsiei prin reacia dintre acizii grai liberi din uleiul vegetal i
amoniac. Aciunea de emulgator a stearatului de amoniu format in situ este eficient pentru
stabilizarea emulsiei de tip U/A - respectiv a linimentului amoniacal. Proprietile emulsive pot fi
mrite prin introducerea de grupri hidrofile n molecula spunului, ca gruparea hidroxil, dubla
legtura, gruparea sulfuric la acidul oleic, acidul ricinoleic i esterul sulfuric al acestuia.
Spunurile alcaline sunt instabile n mediul acid, incompatibile cu srurile de calciu i magneziu
cnd se formeaz s punurile respective, insolubile n ap. Spunurile bivalente (stearat de calciu,
magneziu) i trivalente sunt insolubile n ap, solubile n ulei. Spunurile de calciu sunt emulgatorii
care se formeaz n timpul preparrii linimentului oleo-calcar, din reacia acizilor liberi cu
hidroxidul de calciu.
Spunurile de amine sau spunurile organice sunt sruri ale acizilor grai cu aminele aciclice
(trietanolamina) sau amine ciclice (morfolina), cu proprieti emulsive de tip U/A. Laurat de
monoetanolamin, laurat de dietanolamin, oleat de trietanolamin sunt folosite la obinerea
emulsiilor U/A, de uz extern.
Emulsiile rezultate cu emulgatorii reprezentai de spunurile organice sunt mai stabile, au un grad
de dispersie superior i fiind mai puin alcaline sau chiar neutre, nu irit pielea.
Esteri ai alcoolilor superiori cu acidul sulfuric sunt produi ce provin prin esterificarea alcoolului
lauric, cetilic sau stearilic cu acidul sulfuric: laurilsulfat de sodiu, cetilsulfatul de sodiu i
stearilsulfatul de sodiu. Substanele se comport ca spunurile, au ns reacie neutr, formeaz
sruri de calciu hidrosolubile i sunt insensibile fa de electrolii.
F.R. X oficializeaz laurilsulfatul de sodiu folosit ca emulgator U/A, n concentraie de 0,7 - 2% n
emulsii fluide, linimente, unguenteemulsii. F.R. X oficializeaz asocierea alcoolului cetilic i
alcoolului stearilic ce intr n compoziia alcoolului cetilstearilic, emulgator n proporie de 90%, cu
10% cetilstearilsulfatul de sodiu.
Derivai sulfonai ai acizilor grai sunt substane cu formula generala RSO2-O-Na+. Cel mai
important reprezentant este dioctilsulfosuccinatul de sodiu - Aerosol OT sau Manoxol OT. Este un
emulgator cu proprieti tensioactive marcate; nu reacioneaz cu ionul de calciu.
Carbopolii (carbomeri) sunt polimeri de carboxivinil cu grupe carboxil distribuite pe caten.
Carbopolul se utilizeaz n emulsii dup neutralizarea cu o amin sau hidroxid de sodiu, pentru a
asigura grupri solubile n ulei i ap. n cazul emulsiilor cu concentraii reduse de faz uleioas,
29
F.R. X oficializeaz amestecul de alcool stearilic i alcool cetilic l: l sub denumirea de Alcoholum
cetylstearylicum (cetosterol, ceara Lanette 0).
Colesterolul - reprezint un alcool ciclic cu un hidroxil i o dubl legtur, grupri hidrofile ce nu-i
manifest caracterul fa de puternicul caracter hidrofob dat de cele patru cicluri de atomi de
carbon, ceea ce face ca substana s constituie un emulgator de tip A/U.
Esterii pariali ai acizilor grai superiori cu polialcoolii permit obinerea de emulsii de tip A/U
(esteri cu etilenglicolul sau propilenglicolul). Dintre esterii pariali ai glicerolului se utilizeaz
monostearatul de gliceril n scopul creterii proprietilor emulsive ale altor emulgatorilor
anionactivi, cationactivi sau neionici. Se obin monostearai de gliceril autoemulgatori sub
denumirea de Tegin i Margamuls etc.
Esterii acizilor grai cu sorbitanul (Span, Arlacel, Crill, Crilex) se obin din sorbitol care, prin
eliminarea unei molecule de ap, trece n anhidrida intern - sorbitan; aceasta este esterificat cu
diferii acizi grai. Produsele sunt notate cu cifre ce exprim n mod arbitrar natura acidului gras cu
care s-a realizat esterificarea: Span 20 - sorbitan monolaurat; Span 40 - sorbitan monopalmitat;
Span 60 - sorbitan monostearat; Span 80 - sorbitan monooleat; Span 85 - sorbitan trioleat.
La aceti emulgatori, gruprile oleofile sunt preponderente fa de gruprile hidrofile; de aceea
formeaz emulsii de tip A/U.
Monopalmitatul, monostearatul i tristearatul de sorbitan sunt produi solizi, ceilali esteri sunt
fluizi.
Derivaii de polioxielilen ai esterilor acizilor grai cu sorbitanul (eteri ai spanurilor cu PEG-uri) sunt
cunoscui sub denumirea de Tweenuri sau polisorbai. n funcie de natura radicalului acidului gras,
de numrul i lungimea catenelor de polietilenglicol, produii au aceeai numerotare cu Spanurile:
Tween 20 - PEG - sorbitan monolaurat;
Tween 40 - PEG - sorbitan monopalmitat;
Tween 60 - PEG - sorbitan monostearat;
Tween 80 - PEG - sorbitan monooleat;
Tween 85 - PEG - sorbitan trioleat.
Introducerea n molecula spanurilor a catenelor de PEG, cu caracter hidrofil, va conferi proprieti
de emulgator pentru emulsiile de tip U/A. Acestea sunt stabile la variaii de pH i electrolii.
n F.R. X se oficializeaz Tweenul 80 cu denumirea de Sorbimacrogoli oleas 300 sau polisorbat 80.
Tweenurile intr n compoziia emulsiilor de uz extem i intern; pot fi solubilizani, umectani.
Prezint dezavantajul unui gust neplcut i faciliteaz absorbia substanelor toxice n organismul
uman, ceea ce limiteaz utilizarea n cazul emulsiilor de uz intern la concentraii de 2-3%; se admite
folosirea unei concentraii care s nu depeasc o proporie mai mare de 25 mg/kg corp.
31
Tensioactivii neionogeni sunt mai puin toxici dect cei ionogeni i mai puin sensibili la electrolii
i la variaii de pH. Peliculele interfaciale la interfaa U/A formate de tensioactivii neionogeni nu
sunt ncrcate electric i stabilitatea sistemului este conferit de lanurile hidratate de oxid de etilen,
care produc o respingere steric. Esterii acizilor grai cu polietilenglicolii se cunosc sub denumirea
de Myrj 41, 55, 52 etc., care se deosebesc dup numrul de grupri de oxid de etilen. Eteri ai
alcoolilor grai superiori cu polietilenglicolii (Brij) prezint caracter predominant hidrofil i se
utilizeaz ca atare sau particip la formarea de emulgatori compleci. Cei mai importani sunt: Brij
30 - eter monolauric al PEG; Brij 52 - eter cetilic al PEG; Brij 72 - eter stearilic al PEG; Brij 98 eter oleic. al PEG. Saponozidele - sunt emulgatori naturali care se clasific n funcie de aglicon n
saponozide sterolice i saponozide triterpenice. Se caracterizeaz printr-o accentuat aciune de
suprafa, reducnd puternic tensiunea interfacial; n concentraii mici de 0,1-0,5% se utilizeaz ca
stabilizatori n asociere cu ali emulgatori.
Balana hidrofil - lipofil (HLB)
Proprietile substanelor tensioactive sunt strns legate de structura moleculelor i depind, n
special, de echilibrul care se stabilete ntre gruprile lipofile i hidrofile ale moleculei respective.
Aceasta permite, ntr-o oarecare msur, sesizarea domeniului de utilizare a fiecrui tensioactiv.
Balana hidrofil - lipofil (Hydrophile - Lipophile Balance - HLB) este un sistem de clasificare a
tensidelor definit de M.C. Griffin. Valoarea HLB este n funcie direct de importana prii
hidrofile a moleculei: este maxim cnd predomin valoarea hidrofil; este sczut la
molecule lipofile.
O molecul de substan tensioactiv care este hidrofil 100% are valoarea HLB ipotetica 20. Scara
cifric a valorilor HLB a fost stabilit ntre 1-40, cu punctul de echilibru, unde hidrofilia este egal
cu lipofilia, ca fiind 10. Valorile HLB pn la 20 se refer la produi neionogeni. O valoare HLB
peste 20 nseamn c hidrofilia unui produs n comparaie cu etalonul (cu valoarea HLB egala cu
10) este mai mare. Fenomenul este caracteristic la unii tensioactivi anionici ca n cazul
laurilsulfalului de sodiu cu HLB egal cu 40.
Tabel 12. Valorile balanei hidrofil-lipofil (HLB) a unor substane tensioactive Trioleat de sorbitan
(Span 85; Arlacel 85) 1,8 Monostearat de gliceril (Tegin 515) 3,8 Monostearat de sorbitan (Span 60;
Arlacel 65) 4,7 Guma arabic 8,0 Monolaurat de sorbitan (Span 20; Arlacel 20) 8,0 Metilceluloz
15 (Methacel 15) 10,5 Monostearat de PEG 400 (Myrj 45) 11,11 Oleat de trietanolamin 12,0
Tragacanta 13,2 Polisorbat 60 (Tween 60) 14,9 Polisorbat 80 (Tween 80) 15,0 Polisorbat 20 (Tween
20) 16,7 Oleat de sodiu 18,0 Oleat de potasiu 28,0 Laurilsulfat de sodiu (Duponol) 40,0
32
Substanele cu valoare HLB inferioar cifrei 1 sau superioar lui 50 sunt fie solubile n ulei, fie n
ap, conform tabelului urmtor:
33
Valoarea HLB reflect o serie de caractere ale tensioactivului: solubilitatea n ap sau ulei,
constanta dielectric, tensiunea interfacial. La valori HLB cuprinse ntre: 1-3 tensioactivul nu se
disperseaz n ap; ntre 3- 6 este o dispersie slab; ntre 6 - 8 la agitare puternic se obine o
dispersie lptoas care devine mai stabil la valori 8 - 10; ntre 10 - 13 aspectul este translucid
pn la lichid limpede, peste 13 rezult o soluie clar. n funcie de valoarea HLB a tensidului,
se apreciaz domeniul de utilizare: 9 antispumani HLB 1,5 3, 9 emulgatori A/U HLB 3 6, 9
umectani HLB 7 9, 9 emulgatori U/A HLB 8 18, 9 detergeni HLB 13 15, 9 solubilizani
HLB 15 18.
Unele tenside sunt utilizate ca antiseptice n preparate pentru piele, mucoase i ca dezinfectante
pentru materialele chirurgicale. Tensioactivii cationici prezint proprieti cheratolitice. n general,
substanele tensioactive influeneaz viteza i durata efectului terapeutic, modificnd viteza de
penetrare a substanei active. n anumite cazuri, ele pot mari eficacitatea unui medicament, dar este
posibil o reducere a efectului terapeutic.
Metode de determinare a valorii HLB. Valoarea HLB a unei substane tensioactive poate fi stabilit
experimental sau prin calcul. Metodele experimentale de determinare a valorii HLB implic
prepararea i observarea unui numr mare de emulsii test i au la baz relaiile existente ntre HLB
i constanta dielectric, ntre HLB i cldura de hidratare a derivailor polietilenglicolici etc.
Pe baza valorilor experimentale obinute se alctuiete un grafic, iar prin extrapolare se determin
valoarea HLB. Metodele experimentale de determinare a HLB necesit un timp apreciabil, motiv
pentru care se prefer determinarea valorii HLB prin calcul, innd cont de numrul grupelor polare
sau lipofile coninute n molecula tensioactivului respectiv.
34
n cazul esterilor acizilor grai la care nu se poate obine un indice exact de saponificare, se
utilizeaz formula:
5 PEHLB + = n care: E = greutatea procentual n oxid de etilen; P = greutatea procentual a
coninutului n alcool polihidroxilic (glicerol, sorbitol)
Aceste relaii nu se pot aplica tensidelor care conin oxid de propilen, oxid de butilen, azot, sulf sau
tensidelor ionogene care disociaz n soluii apoase i devin
mai hidrofile dect ar rezulta din procentul de greutate al gruprilor hidrofile raportat la gruprile
oleofile. n practic se folosesc frecvent amestecuri de emulgatori cu caractere diferite, care dau
rezultate mai bune dect un singur emulgator hidrofil sau lipofil. Aceste amestecuri de emulgatori
tensioactivi, prin configuraia steric a filmului interfacial, confer emulsiei o stabilitate mai mare.
Calculul se face innd cont de proprietatea de aditivitate a HLB, prin nsumarea valorilor
individuale ale fiecrui tensioactiv, n funcie de concentraia sa. n cazul a doi tensioactivi A i B:
solide, fin pulverizate (bentonita, crbune, grafit, trisilicatul de magneziu), insolubile, care sunt
umectate de una din faze (apoas, uleioas) cu preponderen. n cazul unei pulberi ale crei
particule
sunt udate mai bine de ap, ele vor determina formarea unei emulsii U/A, i invers A/U, dac
particulele se vor umecta cu ulei. Particulele trebuie s prezinte mas molecular mic pentru ca
fora gravitaional s nu afecteze echilibrul. Hidroxizii de magneziu sau aluminiu, bentonita sunt
umectate de apa i se ntrebuineaz ca stabilizani pentru emulsii U/A. Crbunele i talcul sunt
umectate de uleiuri, stabiliznd emulsii A/U.
Emulgatori secundari - ageni de vscozitate
Emulgatorii secundari (pseudoemulgatori) cuprind substane cu structuri chimice variate, ca
polizaharide (gum arabic, alginai, derivai celulozici), proteine (gelatin, casein), cear,
bentonit etc. Polizaharidele prezint o mare capacitate de a se hidrata cu ap, formnd n prezena
glicerolului sau etanolului mucilagii care pot fi utilizate ca ageni de vscozitate la emulsii.
Guma arabic - este un amestec de sruri de calciu, magneziu i potasiu ale acidului poliarabinic,
solubil n timp n ap; soluiile au reacie slab acid. Acioneaz ca emulgator, prin: 9 creterea
vscozitii, 9 formarea unui film protector n jurul particulelor, 9 i ntr-o anumit msur prin
scderea tensiunii interfaciale. Poate fi considerat ca un emulgator anionactiv. F.R. X oficializeaz
mucilagiul 30%, din care se poate folosi n emulsie aproximativ 20%.
Tragacanta - este un cvasiemulgator ale crei dispersii apoase au o vscozitate de structur.
Tragacanta este constituit din dou fraciuni: tragacantina - solubil n ap i basorina - insolubil
n ap, dar se mbib i se umfl. Tragacanta se folosete sub form de mucilag 2,5% cu glicerol,
alcool, nipagin i nipasol (F.R. X).
Pectinele - sunt constituite din acid poligalacturonic n care gruprile carboxil sunt parial
esterificate cu metanol; se dizolv n ap pn la 5%, formnd geluri. Mucilagiul 1% are un pH 3-4.
Acidul alginic i alginaii - sunt polimeri ai acidului manuronic, respectiv srurile de sodiu, potasiu,
amoniu sau magneziu. Sarea de calciu nu este solubil. Mucilagiile n concentraie de 1 - 2% au un
pH 6 - 7, interval n care vscozitatea lor este maxim.
Agarul - polimer uniform n care monomerul este agarobioza, se mbib puternic n prezena apei i
poate forma geluri tixotrope. Se utilizeaz mucilagiile 1 - 2%.
Derivaii de celuloz sunt polimeri semisintetici, cu o utilizare frecvent n practica farmaceutic.
Celuloza este un polimer de hidrai de carbon insolubil n ap. Dac celuloza se eterific parial cu
metanol sau etanol, lanurile moleculei de celuloz se desfac n molecule cu lanuri mai scurte,
blocarea intermolecular este deschis, ceea ce face posibil hidratarea i dizolvarea n ap.
36
Lungimea lanurilor polimerizate dup esterificare este ntre 100 - 800 uniti de anhidroglucoz cu
o greutate molecular de 20.000 - 150.000. Produsele eterificate devin hidrosolubile cnd unei
uniti de anhidroglucoz i revin 1,3-2 grupe metoxi specific metilcelulozei (M.C.). n emulsii se
utilizeaz n concentraii de 0,5%. Prin nlocuirea unui atom de hidrogen al gruprii metoxi cu o
grupare carboxil i a transformrii n sarea de sodiu, produsul este carboximetilceluloza sodic
(C.M.C. Na), respectiv sarea de sodiu a acidului glicolcelulozic. n concentraii de 1 - 2,5% M.C. i
C.M.C. Na formeaz hidrosoluri; n concentraii mai mari, hidrogeluri. Emulsiile se pot prepara att
cu mucilagii ct i cu hidrogeluri, nlocuind guma arabic, tragacanta i agarul la emulsionarea
uleiurilor volatile, uleiurilor grase, cerurilor etc. F.R. X nscrie mucilagiile de metilceluloz i
carboximetilceluloz sodic, n concentraii de 2%, obinute cu glicerol, etanol i conservani.
Stabilizarea emulsiilor de tip A/U administrate extern utilizeaz ca emulgatori lanolina, ceara de
albine, alcoolul cetilic etc.
Combinaiile de emulgatori - sunt folosite pentru realizarea de emulsii stabile, aciunea emulgatoare
a amestecului de ageni emulsivi fiind superioar fiecruia n parte. Astfel, o asocierea de M.C. cu
C.M.C. Na prezint avantaje fa de utilizarea separat a fiecreia din cele dou macromolecule. O
asociere frecvent este aceea dintre guma arabic i guma tragacanta. Guma arabic formeaz un
film stabil n jurul particulelor emulsionate, iar vscozitatea redus pe care o confer fazei externe
este compensat de guma tragacanta. n general, agenii de vscozitate sunt mai puin eficace ca
atare, dar asociai cu emulgatori adevrai, se obin emulsii foarte stabile. Asocierea metilcelulozei
cu laurilsulfatul de sodiu permite obinerea de emulsii de ulei de parafin stabile, un timp
ndelungat. Asocieri ale unui emulgator U/A cu unul A/U confer o activitate emulgatoare mrit,
rezultnd emulsii cu un mare grad de dispersie, iar tensiunea interfacial este puternic sczut.
Astfel de produi sunt emulgatori compleci numii i ceruri autoemulsionate i se utilizeaz mai
ales la prepararea unguentelor-emulsii.
Alte substane auxiliare
F.R. X prevede la substane auxiliare folosirea de conservani antimicrobieni potrivii. Pentru a evita
contaminarea fazei apoase a unei emulsii cu fungi sau bacterii se recomand utilizarea unor
conservani ca: acid salicilic n concentraii de 0,1-0,2%; nipagin 0,08-0,15%, nipasol 0,01-0,06%,
acid benzoic n concentraii de 0,1-0,2%; acid sorbic 0,02-0,2%, acid propionic 0,04-0,20%.
Concentraia conservanilor trebuie s asigure concentraia minim inhibitoare i se alege n funcie
de coeficientul de distribuie ulei/ap i micele/ap sau de eventualele posibiliti de a reaciona cu
unele componente ale emulsiei. Antioxidanii sunt recomandai att pentru faza uleioas
(tocoferolul, butilhidroxianisolul, butilhidroxitoluenul, lecitina, palmitatul de ascorbil - concentraie
0,001 - 0,1%), ct i pentru cea apoas (acid ascorbic, metabisulfit de sodiu). Emulsiile destinate
37
administrrii interne pot conine aromatizani i edulcorani. ndulcitorii sunt zahrul, fructoza,
sorbitol sau substane sintetice: ciclamat de sodiu, zaharin, aspartam etc.
Formularea emulsiilor
n formularea unei emulsii sunt necesare cele trei elemente de baz - ulei, ap i emulgatorul, la
care se asociaz substana activ, aromatizani, edulcorani, conservani. Proporia componentelor
de baz se obine, adesea, prin tatonri, care vor duce la preparate stabile i de consisten adaptat
ulilizrii interne sau externe. n cazul emulsiilor fluide se alege un emulgator natural sau tensioactiv
care pstreaz forma fluid. Emulsiile sunt stabile la concentraii de faze interne cuprinse ntre 4060%. Vscozitatea fazei externe confer stabilitate fizic emulsiei, cu consecine asupra consistenei
preparatului. Modificrile de consisten sunt limitate pn la nivelul la care se asigur curgerea
lichidului n vederea administrrii. Aceast condiie se impune la emulsiile care se administreaz
intern, n doze bine stabilite. Emulsiile de uz extern prezint consistene diferite i vscozitatea este
obinut cu coloizi hidrofili pentru tipul U/A i substane lipofile (ceara, alcool cetilic, lanolin etc.)
pentru emulsia AIU. Prin studii sistematice se poate recurge la diagrame ternare obinute din
amestecuri de ap, ulei, emulgator (amestec de tensioactivi cu HLB cunoscut) n proporii diferite.
Se noteaz caracteristicile amestecurilor obinute i rezultatele sunt fixate pe un triunghi echilateral
al crui punct de pe suprafa corespunde unor proporii bine definite din cele trei componente .
Proporia celor trei componente pentru fiecare punct al unei diagrame ternare
38
n general, se obin emulsii n proporii diferite ale fazelor, ceea ce corespunde unei anumite regiuni
a triunghiului, zona emulsiilor fine fiind destul de redus.
39
Faza uleioas constituit din mai multe componente va impune o valoare HLB necesar ce se
calculeaz n funcie de proporia procentual a fiecrui component. Alegerea emulgatorului se face
dependent de tipul emulsiei i calea de administrare. Compatibilitatea fiziologic a emulgatorilor
delimiteaz numite substane pentru utilizarea n preparate de uz intern sau extern. Asociaiile de
emulgatori n cantiti mai mici vor menine calitatea stabilizant a emulsiei i riscul va fi minim
asupra organismului. Stabilitatea chimic i microbiologic a ingredientelor dintr-o emulsie este
asigurat prin antioxidani i conservani dizolvai n faza apoas sau cea uleioas. Emulsiile
parenterale de tip U/A trebuie s conin un tensioactiv netoxic, metabolizabil, s nu produc
hemoliz i s prezinte capacitate de stabilizare a particulelor de ulei la dimensiuni de 1
micrometru.
Dermopreparatele sub form de emulsii sunt apreciate dup capacitatea de ntindere pe piele.
Emulsia este urmrit pe toat perioada de conservare pentru a se stabili termenul de valabilitate al
40
IV.
Prepararea emulsiilor
Realizarea unei emulsii stabile din dou lichide nemiscibile necesit, pe lng emulgator, o energie
mecanic de dispersare n globule a fazei interne n masa celei de a doua faze. Aparatura utilizat la
prepararea emulsiilor se bazeaz pe dispozitive care acioneaz prin agitare, lovire, forfecare,
vibrare, aciuni mecanice determinate de valoarea tensiunii interfaciale produse ntre cele dou faze
ale sistemului. n timpul agitrii, fiecare globul plasat ntr-un cmp de vitez, caracterizat printrun gradient de vitez, ia progresiv o form elipsoidal, care se alungete pn se rupe n mici
globule. Fragmentarea globulelor n globule i mai mici este provocat de forele mecanice ale
dispozitivului de dispersare. n aceeai msur se iau n consideraie forele de coeziune care se
opun deformrii globulelor i tensiunea interfacial care se opune creterii suprafeei prin creterea
gradului de dispersie. Temperatura este un factor important n obinerea unei emulsii. Cele dou
faze trebuie s prezinte aceeai temperatura n momentul introducerii n aparatul de emulsionat.
Temperatura la care se face emulsionarea, n unele cazuri, este mult mai ridicat (50 - 80), fa de
temperatura obinuit. Respectarea unei anumite temperaturi pentru ambele faze este necesar la
emulsiile n care faza uleioas prezint componente cu puncte de topire ridicate. Faza apoas se
aduce peste cea uleioas i se agit pn la rcire pentru a evita formarea de granulaii din
componentele lipofile cu punct de topire ridicat. Emulsiile stabilizate cu coloizi hidrofili sunt
influenate negativ de creterea temperaturii. Ordinea de adugare a fazelor constituie o etap
important pentru realizarea emulsiilor omogene i cu stabilitate mare. n anumite cazuri se aduce
faza intern progresiv i sub agitare n faza n care s-a dizolvat emulgatorul. Introducerea fazei
externe n faza intern va permite, la nceput, formarea emulsiei de un anumit tip i prin diluare cu
faza extern se trece n tipul invers. Adugarea alternativ a celor dou faze peste cantitatea de
emulgator nlesnete formarea unei emulsii care se va dilua treptat. Uneori, emulsiile se obin uor
introducnd cele dou faze i emulgatorul n aparatul de emulsionat care, prin aciunea de forfecare,
va dispersa faza intern n particule fine.
F.R. X recomand dizolvarea emulgatorului n faza extern i n aceasta se disperseaz faza intern,
printr-o metod adecvat; emulsia format se completeaz cu faza extern la masa prevzut (m/m).
n fiecare din cele dou faze se pot dizolva una sau mai multe substane active. n realizarea unei
emulsii se pot folosi i alte substan auxiliare (stabilizani, ageni pentru creterea vscozitii,
41
interioar nesmluit, poroas, cu baza mai plat i cu pistilul aplatizat, pentru a realiza o suprafa
mai mare de forfecare. Emulsii de calitate superioar se obin cu ajutorul unor dispozitive de agitare
mecanic, precum agitatoarele prevzute cu elice sau palete. Mixerele electrice dau emulsii stabile,
dar este posibil ncorporarea de aer n preparat, cu schimbarea consistenei.
Prepararea emulsiilor n industrie
Prepararea cantitilor mai mari de emulsii necesit aparatur care s disperseze n picturi foarte
mici faza intern i s confere o stabilitate corespunztoare pe o durat mare de timp. Emulsiile se
realizeaz industrial prin metodele descrise anterior cu particulariti conferite de natura
emulgatorului sau asocierea de emulgatori. Aparatura trebuie s dezvolte o energie suficient de
mare pentru a realiza gradul de dispersie corespunztor unei emulsii stabile. Adesea, agitatoarele,
amestectoarele nu sunt suficiente pentru a obine emulsii fine, stabile, rezultnd emulsii grosiere.
Dezavantajul major al dispozitivelor de amestecat l constituie aerul introdus n coninutul emulsiei,
care poate modifica volumul sau provoca reacii de oxidoreducere. Emulsiile fine se obin n
omogenizatoare de tipul morii coloidale, omogenizatoare cu duze sau cu ultrasunete. Moara
coloidal sau omogenizatorul rotativ cuprinde dou piese importante: statorul este piesa fix i
rotorul, care se rotete cu vitez foarte mare.
Moara coloidal
Emulsiile grosiere aduse prin partea de sus a aparatului, sub aciunea combinat a greutii i a
forei centrifuge, sunt antrenate ntre cele dou piese. Se obin emulsii cu globule fine i uniforme
ca mrime. Pentru a evita cldura care se degaj n procesul de dispersare a lichidului de
emulsionat, aparatul trebuie adaptat la un sistem de rcire. Omogenizatorul cu presiune sau duz se
43
prezint n mai multe variante (figurile urmtoare). Pistonul va fora trecerea emulsiei grosiere prin
striaiile unei duze sau a unui resort special, fiind orientat spre o deschidere de evacuare.
Omogenizatoare:
a) cu duz; b) cu piston
Operaia de emulsionare se poate repeta prin readucerea emulsiei n corpul aparatului pn rezult o
emulsie cu globule fine, uniforme i stabilitatea corespunztoare. Omogenizatorul cu ultrasunete
utilizeaz undele sonore de nalt frecven (1-40 kHz) obinute prin procedee electrice sau
mecanice. n corpul aparatului de emulsionat se introduce, peste lama metalic ce vibreaz, faza
extern a emulsiei.
Omogenizator cu ultrasunete
Faza intern se introduce sub presiune prin intermediul unei duze n lichidul supus vibraiilor.
Datorit fenomenului de cavitaie, are loc fragmentarea n particule foarte fine, pn la diametrul de
0,2 m.
44
Emulgatorul, prin concentraia i mecanismul de aciune, realizeaz filme, pelicule elastice, care se
adsorb pe suprafaa globulelor fazei interne, influennd vscozitatea final a emulsiei. n general,
cu ct divizarea globulelor se efectueaz la un grad avansat de dispersie, cu att mai uor va crete
vscozitatea. Comportarea la curgere a emulsiilor este determinat de vscozitatea acestora.
Emulsiile diluate sub 5% faz intern se comport ca lichide newtoniene. Proprietile de curgere
ale emulsiilor sunt determinate de cele dou lichide nemiscibile i prezena emulgatorului, care
realizeaz, la majoritatea emulsiilor, o curgere nenewtonian (pseudoplastic; plastica etc.).
Cunoaterea acestor caracteristici este important pentru aprecierea calitii emulsiilor de la
preparare, n timpul pstrrii i pn la momentul administrrii. Astfel, emulsiile de uz intern
trebuie s prezinte o capacitate de curgere necesar prelevrii dozelor. Emulsiile parenterale trebuie
sa aib un grad avansat de diviziune a picturilor fazei dispersate, dar i o vscozitate care s
permit trecerea prin acul de sering. Emulsiile de uz extern sunt caracterizate reologic printr-o
capacitate de ntindere care trebuie s se pstreze nemodificat pe toat perioada de aplicare.
Modificarea caracteristicilor reologice ale diverselor tipuri de emulsii este consecina unor
fenomene de instabilitate fizic, chimic sau microbiologic a preparatelor. Determinarea
vscozitii i a reologiei emulsiilor se face cu ajutorul vscozimetrului Hpler sau a
vscozimetrului rotaional. Reogramele obinute permit caracterizarea emulsiilor n funcie de
proprietile reologice, ca fluide plastice, pseudoplastice, tixotrope. Stabilirea tipului de emulsie.
Procedeul prin diluare (Briggs) caracterizeaz comportarea emulsiei la diluare. O emulsie se poate
dilua numai la adugarea lichidului care constituie faza extern. Emulsia de tip U/A se amestec n
mod spontan cu apa, cea de tip A/U se amestec spontan cu uleiul. O pictur de emulsie de tip
necunoscut, la atingere cu o pictur de ap, se amestec, ceea ce nseamn emulsie de tip U/A.
Dac se amestec cu pictura de ulei, faza extern a emulsiei este uleioas, deci emulsie de tip A/U.
Procedeul cu indicatori se bazeaz pe utilizarea unor indicatori cu dizolvare preferenial ntr-una
din fazele emulsiei. La adugarea unei soluii de albastru de metilen unei emulsii de tip necunoscut,
apariia coloraiei albastre omogene indic preponderena mediului apos, deci a unei emulsii de tip
U/A. Similar, un colorant hidrofob - Sudan III - va colora n rou omogen faza extern a emulsiei de
tip A/U. Combinat cu microscopul ocular, gradat n micrometri, se poate face aprecierea gradului de
dispersie. Procedeul conductometric de difereniere a emulsiilor se bazeaz pe faptul c apa - faza
extern a emulsiilor de tip U/A - este bun conductor de electricitate, mai ales cu o compoziie de
electrolii (emulgatori de tip cationic, anionic). Emulsia de tip U/A este un sistem favorabil trecerii
curentului electric, pe cnd emulsiile tip A/U nu permit trecerea acestuia. Procedeul indicelui de
refracie - se aplic tiind c indicele de refracie al uleiului este mai mare dect indicele de refracie
al apei. La trecerea unui fascicul de lumin printr-o pictur de emulsie tip U/A, fascicolul este
46
convergent, iar la emulsie tip A/U, fascicolul este divergent. Procedeul prin fluorescen - se
bazeaz pe constatarea ca majoritatea uleiurilor devin fluorescente n lumin UV. Privite la
microscopul optic, cu fluorescen, o pictur de emulsie de tip A/U evideniaz un cmp n
ntregime fluorescent, n timp ce o pictur de emulsie de tip U/A determin apariia numai a unor
pete fluorescente. Determinarea stabilitii emulsiilor. Stabilitatea unei emulsii poate fi apreciat la
preparare i dup o anumit perioad de timp. Se introduce emulsia ntrun cilindru gradat i se
urmrete evoluia n timp a sistemului. Se observ la intervale regulate de timp apariia
fenomenului de sedimentare, cremare, coalescen sau separarea fazelor. Stabilitatea emulsiilor este
urmrit i n condiiile unei accelerri voite a procedeului de separare. Emulsia supus centrifugrii
va suferi o dezorganizare a fazelor mai rapid dect n timpul procesului natural. Dup un anumit
timp, se determin procentul de emulsie neseparat. n studiu se poate aprecia gradul reversibil sau
ireversibil al procesului de separare i influena temperaturii asupra stabilitii. Gradul de separare a
fazelor n funcie de timp se determin cu balana Figurovski. Aceasta este o prghie elastic de
sticl sau cuar de care se leag un fir de sticl cu o capsula ce se introduce n emulsia de studiat. n
funcie de caracteristicile previzibile ale sistemului, capsula se deplaseaz la adncime - la apariia
fenomenului de sedimentare, sau la suprafa - dac se produce cremarea fazei interne.
Balana Figurovski
Deplasarea n timp a sgeii este proporional cu volumul sedimentat sau cremat, iar citirea
oscilaiilor acului de la captul prghiei pe o scar micrometric se face cu microscopul.
Determinarea valorii pH-ului. Determinarea pH-ului este important pentru conservarea i evitarea
incompatibilitilor. pH-ul se msoar direct sau dup diluarea cu ap distilat, cu pH-metrul.
Uneori, stabilitatea unei emulsii poate fi ameliorat prin adaos de soluii tampon. Masa total pe
recipient i coninutul n substana activ se stabilesc conform monografiilor din farmacopei sau alte
normative de control al calitii.
47
V.
Conservarea emulsiilor
Emulsiile pot suferi modificri de culoare, gust, miros, reologice datorit influenei luminii,
variaiilor de temperatur, a contaminrii cu bacterii, fungi. Se recomand folosirea de substane
conservante: acid benzoic, benzoat de sodiu, esterii acidului parahidroxibenzoic. Concentraia
conservantului poate scdea n timp prin difuziunea acestuia n faza uleioas (funcie de coeficientul
de partiie ap-ulei al substanei), prin absorbia pe substanele stabilizante (tween, bentonit,
macromolecule hidrofile) sau chiar pe materialul de ambalaj. n timp ce mediul apos este prielnic
dezvoltrii microorganismelor, componenta uleioas reprezint elementul care favorizeaz formarea
peroxizilor datorit prezenei dublelor legturi nesaturate ale moleculelor acizilor grai.
Autooxidarea fazei uleioase este favorizat de oxigenul din aer i de prezena apei. Substanele
antioxidante utilizate pentru faza gras sunt: butilhidroxianisolul, tocoferolul, butilhidroxitoluenul
n concentraii 0,001 - 0,1g%. Variaiile de temperatur favorizeaz separarea fazelor unei emulsii.
Temperatura ridicat influeneaz emulgatorii naturali prin dizolvarea parial n soluii sau
accentuarea hidrolizei acestora (lecitina). n ambele cazuri se va reduce vscozitatea i se va
produce desfacerea emulsiei. Temperaturile sczute vor avea acelai efect prin ruperea filmului
elastic de emulgator. Studiile de stabilitate asupra emulsiilor industriale se efectueaz n diverse
condiii de temperatur pentru stabilirea unei perioade de valabilitate ct mai mari. F.R. X prevede
conservarea emulsiilor n recipiente bine nchise, la temperatura de 8 - 15C. Emulsiile se
elibereaz n flacoane cu o capacitate mai mare dect coninutul i pe eticheta recipientelor se
menioneaz: A se agita nainte de administrare!.
Microemulsii
Microemulsiile sunt dispersii lichide formate din faza uleioas, apoas, surfactant i cosurfactant,
sunt omogene, transparente i stabile. Ele se difereniaz de emulsiile convenionale (grosiere) prin
dimensiunea redus a particulelor fazei disperse (10-100 nm). Reducerea dimensiunilor particulelor
determin suprafee interfaciale foarte mari i energie liber crescut. Microemulsiile au proprieti
intermediare ntre soluiile micelare coninnd uleiuri solubilizate i emulsii. Substanele
tensioactive (surfactani) sunt folosite n realizarea microemulsiilor, pornind de la capacitatea
solubilizant a acestora asupra unor substane medicamentoase greu solubile n ap.
48
microemulsie; (e)emulsie.
n compoziia microemulsiei sunt cele dou faze nemiscibile i un emulgator (surfactant i un
cosurfactant). Transparena microemulsiilor se datoreaz dimensiunilor mult mai mici a particulelor,
care permit trecerea luminii, n comparaie cu macroemulsiile, care sunt opace. Microemulsiile sunt
apreciate ca sisteme termodinamic stabile care, prin formulare, i menin stabilitatea n timpul
conservrii. Emulsiile convenionale pot avea iniial stabilitate, ca ulterior s se produc coalescena
particulelor i chiar destructurarea sistemului. Prepararea macroemulsiilor necesit o energie
mecanic foarte mare, n timp ce microemulsiile se formeaz n mod spontan i pot ncorpora
cantiti mici de faz intern, fr o cretere a vscozitii. n ultimul timp s-a acordat atenie
microemulsiilor ca sisteme noi de eliberare a substanei medicamentoase, pentru avantajele pe care
le prezint. Din punct de vedere tehnologic, microemulsiile prezint tendine de formare spontan,
la temperatura camerei, cu o serie de caracteristici: capacitate crescut de solubilizare a
substanelor greu solubile; sterilizare prin filtrare; stabilitate fizic.
Avantajele fiziologice prezentate de microemulsii sunt:
creterea absorbiei;
reducerea toxicitii;
Formularea microemulsiilor prevede o compoziie complex care cuprinde faza apoas, faza
uleioas, emulgatorul (surfactant i cosurfactant), la care se adaug antioxidani, conservani etc. Ca
faz apoas pot fi incluse i alte lichide polare nemiscibile cu faza uleioas, ca: soluii apoase de
glucoz, clorura de sodiu, propilenglicol, PEG 300, 400, glicerol. Faza uleioasa poate fi
reprezentat de uleiuri vegetale, minerale, ulei de silicon, esteri ai acizilor grai. n literatur se
49
n amestecul format prin agitare magnetic, se aduce n picturi faza apoas pn devine
translucid;
se calculeaz procentul din cele trei faze ncorporate i se marcheaz pe grafic punctul care
corespunde limitei iniiale a zonei de microemulsionare;
se calculeaz procentul din cele trei faze ncorporate i se marcheaz pe grafic punctul care
corespunde limitei de sfrit a zonei de microemulsionare;
operaia se repet pentru alt procent X din faza uleioas cu acelai raport S - CoS;
51
Avantajele emulsiilor multip le sunt: 9 protejarea componentelor fragile; 9 se pot ncorpora printr-o
singur preparare substane incompatibile; 9 constituie un mod de a prelungi aciunea substanelor
active. Dezavantajele sunt: stabilitatea redus; mecanisme de eliberare incomplet elucidate;
dificulti de caracterizare, n special pentru emulsii multiple de tip L/H/L; lipsa de informaii
asupra modului de comportare dup aplicarea pe piele. Numeroase cercetri se fac privind aceste
sisteme cu toate limitrile menionate pn n prezent.
n domeniul cosmetic exist numeroase brevete, mai ales privind cremele pentru soare, hidratante,
nutritive, creme de protecie pentru mini, antisudoriftce, mpreun cu preparate noi care conin
parfumuri. Metodele de obinere a emulsiei multiple au la baz procedeul clasic, cu dou etape.
Prima faz const n prepararea unei emulsii L/H sau H/L. A doua etap const n dispersarea
emulsiei H/L n ap care conine un emulgator hidrofil, pentru a obine o emulsie multipl H/L/H
sau emulsia L/H n ulei care conine un emulgator lipofil pentru a obine o emulsie multipl L/HIL.
n aceast a doua etap, datorit agitrii i mai ales adugrii apei i prezenei unui emulgator
hidrofil (n cazul emulsiilor H/L/H) exist riscul ca emulsia cu faza continu uleioas s dea o
emulsie simpl L/H. Pentru a evita aceast inversare i a obine o emulsie multipl stabil, este
necesar s se stabileasc corect att formularea ct i condiiile tehnice.
52
un procentaj mare (75%) de emulsie primar pentru a fi dispersat. Din punct de vedere
tehnic se va folosi: 9 fie o for mica de forfecare (aproximativ 300 de turaii pe minut) cu
un timp lung de ncorporare (peste o or); 9 sau o for mare de forfecare (aproximativ 2000
de turaii pe minut) cu un timp redus de ncorporare (cteva minute).
n formularea unei emulsii multiple sunt incluse: faza apoas, uleioas, emulgatori, electrolii i ali
adjuvani pentru a crete absorbia substanei active (acid hialuronic, uree, lactat de sodiu),
emoliente (ceara, ulei vegetal). Caracterul multiplu al emulsiei obinute este demonstrat prin
examenul microscopic cu un microscop obinuit i la microscop electronic dup tratament cu
indicatori specifici. Demonstrarea caracterului multiplu a fost confirmat folosind rezonana
magnetic nuclear (RMN), n emulsiile multiple H/L/H sau L/H/L. ntr-o emulsie simpl, n
condiii funcionale bine definite, semnalul RMN al protonilor apei este ngust i nu dublat. n
emulsiile multiple, semnalul este lit sau dublat. n cazul unei emulsii simple care conine o singur
interfa, moleculele de ap sunt relativ libere i viteza lor de relaxare - reorientare este mare, ceea
ce duce la un semnal subire n spectru. n cazul emulsiilor multiple, care au dou tipuri de interfee
i o suprafa total interfacial mult mai important, moleculele de ap sunt mai puin mobile i
53
viteza lor de relaxare - reorientare este mult mai mic, ceea ce duce la apariia unui semnal n
spectru lrgit sau dublat pentru protonul apei. O emulsie multipl care conine un electrolit n faza
intern diluat cu ap distilat va produce un dezechilibru al presiunii osmotice, de o parte i de alta
a membranei uleioase. Din acest motiv apare apa din faza extern n cea intern, apoas, care
produce o umflare a globulelor interne. Cnd acestea ating dimensiuni critice, membrana uleioasa
se sparge i apa se amestec cu faza extern. Dac emulsiile multiple nu se dilueaz cu apa distilat
ci cu o soluie de glucoz cu aceeai osmolaritate cu faza intern, fenomenul nu se produce dect
dup 12 ore. Se presupune c, odat cu electroliii, eliberarea se face preferenial, prin ruptura
membranei uleioase. Acest mecanism de rupere se poate cunoate prin determinarea conductivitii
i a vscozitii relative, n funcie de timp. Cercetrile efectuate pn n prezent sugereaz c
emulsiile multiple ofer mai multe posibiliti dect o emulsie simpl, din care deriv, i la fel de
multe ct i unele sisteme veziculare, de care sunt apropiate. Ca i emulsiile simple, emulsiile
multiple furnizeaz pielii ap i ulei, conin numeroase componente, sunt uor de administrat
ntruct pot fi aplicate direct pe piele i pot dovedi caliti deosebite din punct de vedere cosmetic.
Ca i alte sisteme veziculare, emulsiile multiple protejeaz substanele active, permit incorporarea
componentelor incompatibile ntr-o singur etap de preparare, constituie un vehicul pentru
substanele hidrosolubile sau liposolubile. Comparativ cu alte sisteme veziculare, emulsiile multiple
sunt mai greu de preparat datorit etapei critice a celei de-a doua emulsionri, nu sunt uor de
caracterizat, ntruct se pot transforma fr schimbri vizibile ntr-o emulsie simpl, au o stabilitate
mai greu de controlat, dau o prelungire a aciunii nedovedit i din acest motiv nesigur.
54
VI.
Preparate farmaceutice
1. Emulsio Cucurbitae semen - Emulsie de semine de dovleac
Preparare Cucurbitae
Saccharum q.s.
Seminele de dovleac curite de coaj se tritureaz n mojar prin intermediul uneicantiti de zahr
egal cu masa seminelor pn la obinerea unei mase pstoase. n continuare se adaug aproximativ
1/10 ap raportat la masa pstoas i se tritureazenergic pn la obinerea unei paste fine omogene de
culoare verzuie dup care se adaugtreptat i triturnd continuu cantitatea de ap pn la masa prevzut.
Aciune farmacologic i ntrebuinri: antihelmintic.
2. Emulsio Ricini Oleum - Emulsie de ulei de ricin
Preparare
Guma arabic se tritureaz cu uleiul de ricin n care s-a dizolvat n prealabil uleiul volatil de ment i se
adaug dintr-o dat 18 ml de ap triturnd energic pn la obinereaemulsiei primare dup care se adaug
treptat n mici poriuni triturnd continuu amestecul de sirop i ap.
3. Emulsia uleioas
Preparare
Rp : oleum helianthi 10g
Gummi arabicum desenzymatum 5g
Aqua q s ad 100 g
55
Rp : bromoform 1g
Na benzoas 2 g
Apa q s ad 100 g
Rp : ulei de parafin 30 g
Zaharin 0.01 g
Ap la 100 g
56
Bibliografie:
1. BALACI TEODORA CURS TEHNOLOGIE FARMACEUTICA EMULSII AN IV
2. VICA LAURA GRAIELA - TEHNIC FARMACEUTIC, Editura Universitii din
Oradea 2006
3. www.sfatulmedicului.ro/arhiva_medicala/emulsii
4. https://ro.wikipedia.org/wiki/Emulsie
5. asistentfarmacist.blogspot.com/p/curs-2-forme-farmaceutice.html
57