Universitatea Politehnica Bucuresti

Facultatea de Chimie Aplicata si Stiinta Materialelor

Expertizarea produselor chimice, a alimentelor si a materialelor

Sisteme coloidale disperse cu

stabilitate finite utilizate pentru distributia
medicamentelor

Leahu Lucian

1
 1. Emulsii, nanoemulsii si aerosoli

Emulsii. In 1960 a fost descoperita de Wretlind prima emulsie lipidica

(intralipidica) utilizata pentru nutritia parentala. Acesta a fost inceputul pentru obtinerea
de noi sisteme pentru eliberarea controlata a medicamentelor lipofilice, care pot fi
incorporate cu usurinta in picaturi de ulei.
Nanoemulsii. Nanoemulsiile sunt emulsii foarte fine, heterogene, ce contin doua
lichide nemiscibile, in care un lichid este dispersat sub forma de nanopicaturi in alt lichid,
cu un diametru mediu al picaturii < 100 nm. Ele pot fi preparate prin emulsifierea
spontana, precum inversia de faze sau prin utilizarea unui omogenizator cu grad inalt de
forfecare, care permite un control mai bun al dimensiunii picaturii si un domeniu larg de
compozitii. Nanoemulsiile sunt sisteme foarte fragile. Fiind sisteme transparente si usual
foarte fluide, destabilizarea se observa foarte usor, fiind vizibila datorita opacitatii si
consistentei (devin cremoase). Exista doua surse majore de instabilitate ale acestor
sisteme: una cauzata de natura fazei uleioase si alta ce provine de la adaugarea
polimerilor folositi pentru ingrosarea sau gelifierea nanoemulsiei.
Nanoemulsiile ulei-in-apa reprezinta cele mai importante sisteme de transport al
medicamentelor parentale, la care medicamentele lipofile sunt dizolvate in miezul
emulsiei. Degradarea picaturilor ce contin medicament lipofil are loc foarte repede cand
s-a administrat intravenos, astfel nu se realizeaza o eliberare intarziata. Dupa intrarea in
circulatia sangvina, emulsiile grase sunt tratate ca o grasime ce apare natural si prin
urmare este hidrolizata rapid de enzimele lipaze.
Emulsiile multiple sunt sisteme complexe si instabile termodinamic care
combina o emulsie U/A si alta A/U intr-un singur “vehicul”. Emulsia multipla a fost
utilizata ca mijloc de distributie a medicamentelor catre anumite tinte din corp fara efecte
adverse ale acestor medicamente asupra altor organe si prelungirea eliberarii
medicamentelor cu un timp de injumatatire biologic scurt. In plus, emulsia multipla a fost
recent utilzata ca mediu de reactie pentru sinteza microsferelor polimerice ce contin

2
incapsulate medicamente, peptide sau proteine prin metoda evaporarii solventului. In
procesul de evaporare, medicamentul este dispersat intr-un solvent nemiscibil in apa ce
dizolva polimerul, si apoi aceasta emulsie rezultata este emulsifiata intr-o faza continua
apoasa.
Aerosoli. Aerosolii sunt dispersii ale unor picaturi de lichide sau particule solide
intr-un gaz. Astfel de sisteme sunt de interes pentru distributia unor proteine terapeutice
si a peptidelor, deoarece pot circula in reteaua sangvina, incepand din epiteliul alveolar,
fara intensificatori de penetrare si deoarece bolile respiratorii pot fi tratate prin actiunea
directa la partea de interes. In pofida stabilitatii lor finite, sistemele coloidale disperse de
tipul emulsiilor si aerosolilor prezinta cateva avantaje ca sisteme de distributie a
medicamentelor. De exemplu, emulsiile ofera ofera oportunitati pentru solubilizarea unor
cantitati relative mari de ingrediente active hidrofobe, cu avantaje le associate, de
exemplu: solubilitatea efectiva a medicamentului, viteza de eliberare a medicamentului,
stabilitatea chimica si mascarea gustului. Cantitatea de surfactant necesara este in general
scazuta, si surfactantii sunt relative netoxici.
2. Lipozomi
Lipozomii sunt definiti ca fiind vezicule uni- sau multilamelare, cu dimensiuni ce
variaza de la 20 nm la cativa μm, in care un volum de apa este inconjurat in totalitate de o
membrana lipidica (bistraturi de surfactanti lipidici precum: fosfolipide, colesterol,
glicolipide). Lipozomii, similar altor tipuri de transportori coloidali de medicamente, pot
fi stabilizati steric prin modificarea suprafetei lipozomale cu polietilenoxid (PEO). Aceste
tipuri de lipozomi cu suprafata modificata prezinta un interes deosebit in acest context,
datorita timpilor de circulatie relative lungi si distributiilor relative uniforme in tesut ale
acestor sisteme dupa administrare intravenoasa.
Lipozomii au fost dezvoltati cu scopul de a reduce efectele toxice secundare ale
medicamentelor incorporate si pentru cresterea eficacitatii tratamentului. Ei sunt utilizati
pentru distributia medicamentelor datorita proprietatilor lor unice, fiind capabili sa
transporte ambele categorii de molecule, hidrofobe si hidrofile. Dimensiunea veziculelor
joaca un rol important in activarea complementara si transparenta sistemului
mononuclear fagocit (MPS) al lipozomilor.

3
 Pentru distributia moleculelor catre poziiile de actiune, bistratul lipidic poate
fuziona cu alte bistraturi precum membrane celulara, astfel distribuind continutul din
lipozom. Prin obtinerea de lipozomi intr-o solutie de ADN sau medicamente (care in mod
normal ar fi incapabile sa difuzeze prin membrana), acestia pot fi distribuiti prin bistratul
lipidic. Utilizarea lipozomilor pentru transformarea sau “transfection” a ADN-ului intr-o
celula gazda este cunoscuta ca “lipofection”.
Administrarea parentala a lipozomilor. Lipozomii, similar altor transportori
coloidali de medicamente, pot prezenta cateva efecte avantajoase, de exemplu pentru
administrarea directa in tesuturi asociata cu sistemul reticoloendotelial (ficat, splina si
maduva), ca auxiliari in formularile de vaccinuri. Formularile pe baza de lipozomi au si
numeroase puncte slabe si dificultati in ceea ce priveste conditiile de preparare
complicate si costisitoare, dificultatile intampinate la sterilizare, stabilitatea scazuta pe
timpul depozitarii, limitarile privind capacitatea scazuta de solubilizare pentru mai multe
medicamente hidrofobe. In administrarea parentala, o alta problema observata la
utilizarea acestui tipde formulare a fost eliminarea rapida din circuitul sangvin, acest
lucru reflectandu-se intr-o biodisponibilitate scazuta de medicament si o toxicitate locala
in tesuturile asociate sistemului reticuloendotelial.
In ultimele doua decenii, dezvoltarea asa numitilor lipozomi “Stealth” (lipozomi
care au suprafata modificata cu derivati de tip polietilenoxid – PEO) a rezolvat cel putin
cateva dintre aceste probleme, existand si in prezent o activitate crescuta in acest
domeniu.
Administrarea locala a lipozomilor. Distributia medicamentelor pe cale dermala
si locala reprezinta o alta arie de interes in care lipozomii au fost considerati utili.
Problema majora in ceea ce priveste distributia locala a medicamentului este aceea ca
medicamentul poate sa nu ajunga la pozitia de actiune. Pentru a contracara aceasta
problema, formularile locale pot sa contina asa-numitii intensificatori de penetrare, cum
ar fi dimetilsufoxidul, propilenglicolul. Un mod de a obtine o penetrare crescuta a
medicamentului fara utilizarea intensificatorilor de penetrare este utilizarea
microemulsiilor. Desi exista un numar mare de medicamente care pot fi de interes in ceea
ce priveste distributia de medicament transdermala lipozomala, de interes particular sunt
anestezicele locale, retinoizii si corticosteroizii.

4
 Lipozomii in terapia genetica. La amestecarea lipidelor cu ADN, pot fi obtinuti
complecsi compacti, in special in cazul lipidelor cationice. Prin utilizarea lipozomilor a
fost observata o eficienta crescuta a distributiei de ADN. S-a observat ca eficienta
transformarii depinde de sarcina neta a complexului. Totusi, aceasta dependenta nu este
directa si diferite linii celulare necesita sarcini variate ale complexului in vederea unei
exprimari optime. Exista cateva probleme potentiale legate de distributia in vivo de gena,
prin preluare mediata de sarcina cationica. De exemplu, in cazul administrarii
intravenoase, transportorul complex intalneste proteice serice incarcate negative,
lipoproteine si celule din sange, astfel ca apare riscul flocularii si de formare de embolii.
In ceea ce priveste transportorii administrati pe calea aerului, apr probleme referitoare la
surfactantii cu catena lunga. In ambele cazuri, exista riscul ca transportorii sa nu fie
capabili sa mentina sarcinile lor positive pana cand ajung la tinta, ceea ce le deterioreaza
performantele. Cu atat mai mult, transportorii administrati intravenos sunt scosi din
circulatie rapid prin RES. In pofida acestor obstacule, s-a confirmat faptul ca ADN-ul
administrat prin intermediul complecsilor lipozomici cationici este mult mai eficient
decat distributia ADN-ului liber.
3. Niozomii
Niozomii sunt vezicule de surfactant neionic (NSV-uri), ce se aseamana in
constitutia lor cu lipozomii si constau din molecule superficial active sintetice (de ex.:
alchil polioxietilen eteri). Lanturile hidrocarbonate saturate si legaturile eter
intramoleculare cresc stabilitatea chimica a niozomilor.
NSV-urile se formeaza prin autoasamblarea amfifililor neionici in medii apoase,
conducand la structuri bistrat inchise.
Niozomii, similar lipozomilor, pot fi preparati pe aceeasi cale, intr-o varietate de
conditii, conducand la formarea structurilor unilamelare si multilamelare. Niozomii sunt
considerati ca fiind superiori lipozomilor, fiind capabili sa incapsuleze ambele categorii
de medicamente hidrofile si lipofile si pot servi ca transportori eficienti de medicament.
Stabilitatea mare, costul scazut al surfactantilor si problemele minore de stocare au
determinat exploatarea acestor vezicule ca o alternativa a veziculele fosfolipidice.

5
 O aplicatie importanta a acestor compusi s-a materializat sub forma de dispersii
veziculare utilizate in domeniul chemoterapiei cancerului, medicamente precum
doxorubicin si methotrexat fiind incapsulate in niozomi.
Veziculele sunt in general destinate sa fie incorporate in amestecuri complexe.
Multe substante organice sunt mai mult sau mai putin superficial active, de aceea este
essential sa se studieze proprietatile surfactantilor in prepararea veziculelor
Incapsularea medicamentelor in niozomi poate scadea toxicitatea, poate creste
absorbtia medicamentului si de asemenea poate intarzia indepartarea medicamentului din
circulatie, datorita eliberarii lente a medicamentului. Cu toate acestea, caracteristicile
veziculelor/niozomilor preparati cu surfactanti neionici, precum stabilitatea dispersiei,
dimensiunea particulei si microfluiditatea, nu au fost inc ape deplin elucidate, deoarece
majoritatea studiilor in acest domeniu au fost anexate pe potentiala utilizare a acestor
vezicule ca sisteme de distributie controlata.
4. Sisteme de nanoparticule in distributia medicamentelor
Nanosuspensiile particulelor de medicament sunt produse uzual prin doua metode.
Prima metoda a producerii nanosuspensiei implica spargerea particulelor mai mari la
dimensiune nanometrica, utilizand omogenizarea la presiune inalta a suspensiilor de
medicament, in prezenta unor surfactanti precum Tween 80 si Pluronic F68. A doua
metoda implica cristalizarea, construind nanoparticule de la starea de solutie
suprasaturata. Starea solida a nanosuspensiei este mult mai stabila chimic, ofera o masa
mai mare de medicament pe volum de incarcare si este utila in special pentru compusi
terapeutici care necesita dozare riguroasa. In etapa de preparare este necesara mentinerea
medicamentului in stare cristalina in domeniul nanometric, dar nu si in starea dizolvata a
medicamentului.
Nanoparticulele pot fi subclasate dupa compozitia lor in: nanoparticule pe baza de
lipid (nanoparticule lipidice solide), de polimer (nanoparticule polimerice), de materiale
ceramice (nanoparticule ceramice), nanoparticule de albumina si nanogeluri.
5. Nanoparticule lipidice dispersate
A. Faze cristal – lichid dispersate. Astfel de sisteme transportoare sunt preparate
prin omogenizarea la presiune inalta a fazelor cristal lichid cubice, care sunt de asemenea
stabile in echilibru in exces de apa. Particulele cu faza cubica dispersata sunt stabilizate

6
impotriva flocularii si coalescentei, de exemplu prin adaugarea unui copolimer ce contine
PEO. Datorita dimensiunilor mici care pot fi atinse (~100-300 nm) si a acoperirilor pe
baza de PEO, este surprinzator faptul ca aceste particule sunt capabile sa circule prin
sistemul sangvin o perioada considerabila de timp. Astfel de sisteme ofera avantaje
potentiale referitoare la biodisponibilitatea crescuta a medicamentelor si reducerea
efectelor toxice in tesuturile asociate RES, precum si capacitatea ambelor substante
solubile in apa si ulei de a fi solubilizate in particule eliberate intr-o maniera controlata.
B. Nanoparticule lipidice solide (SLN). Aceste sisteme prezinta un interes
deosebit datorita faptului ca permit un grad ridicat de incarcare cu medicamente
hidrofobe, deoarece degradarea hidrolitica este limitata iar viteza de eliberare a
medicamentelor poate fi controlata prin dimensiunea particulelor si a compozitiei.
Particulele lipidice solide sunt obtinute prin cristalizarea si/sau precipitarea in
sisteme de emulsie ulei/apa sau prin dispersia obtinuta prin omogenizare la presiune
ridicata la temperature inalte,urmate de racirea si solidificarea picaturilor lipidice. Pentru
biodisponibilitatea imbunatatita a SLN-urilor sunt necesare masuri de protectie ale
moleculelor de medicamente sensibile la diferiti factori de mediu (apa, lumina) si
cunoasterea caracteristicilor de eliberare controlata. Incapsularea cu succes a
medicamentelor a fost realizata nu numai in cazul moleculelor lipofile, ci si in cazul
moleculelor hidrofile.
SLN-urile prezinta insa si cateva dezavantaje ce includ: cresterea si agregarea
particulelor, tendinta de gelifiere neprevazuta, dinamici neasteptate in ceea ce priveste
tranzitiile polimorfe, eliberarea brusca a medicamentelor si capacitatea de incorporare
relative scazuta datorita structurii cristalina a lipidului solid.
NLC si LDC. La sfarsitul anilor 2000 au fost introdusi modificatori ai SLN-
urilor, asa-numitii transportori lipidici nanostructurati (NLC) si nanoparticule conjugate
cu medicament lipidic (LDC). Aceste sisteme de transport previn limitarile obeservate in
cazul SLN-urilor conventionale.
Lipidele lichide au capacitate de solubilizare a medicamentelor mult mai mare
decat lipidele solide. In accord cu acest model, nanoparticulele NLC ofera o capacitate de
incorporare ridicata si un control al eliberarii medicamentului. S-a demonstrat ca
moleculele de trigliceride cu lant mediu (MCT) pot inlocui cu succes moleculele

7
conventionale de behenat de gliceril, GB in reteaua cristalina intr-o distributie
intamplatoare, pana la o incarcare de MCT de 16% (procente de masa din lipidul total).
Alte incercari au aratat ca grade de incaracare ridicate de ulei (pana la 38%) pot fi
incorporate sub forma de clusteri de MCT in interiorul matricei solide, particulele solide
fiind descries a fi sferice, forma care le confera un volum maxim pentru incorporare de
ulei sau medicament. In pofida eforturilor de cercetare sustinute, la nivelul anului 2004
nici una din cele doua categorii de nanoparticule (SLN si NLC) nu a fost industrializata
inca pentru utilizare clinica. Utilizarea SLN-urilor pentru incorporare medicamentelor
lipofile este o aplicatie arhicunoscuta. Datorita efectelor de distributie din timpul
procesului de obtinere, pot fi incorporate cu succes in matricea lipidica solida numai
medicamente care sunt eficiente in concentratii mici. Cu scopul de a elimina aceasta
limitare, au fost dezvoltate asa-numitele “nanoparticule de medicamente lipidice
conjugate” (“lipid drug conjugate nanoparticles” – LDC) care prezinta capacitate de
inglobare a medicamentului pana la 33%.
6. Nanoparticule polimerice
Nanoparticulele polimerice se obtin din polimeri biodegradabili ai caror produsi
de degradare sunt netoxici si usor de resorbit. Avantajul acestor particule il constituie
tintirea specifica si eliberarea controlata a medicamentelor incorporate. Nanoparticulele
polimerice dispersate preparate din astfel de polimeri sunt interesante ca transportori
pentru distributia orala a medicamentelor conventionale, antigeni vaccinuri sau enzime,
dar in general pentru acele medicamente care nu sunt stabile in stomac, pentru vaccinari
orale si pentru formulari unde este dorita biadeziunea. Componentele active pot fi
dizolvate sau captate in matricea polimerica sau pot fi absorbite pe suprafata particulelor.
In functie de polimer, de interactiunea dintre medicament si polimer si metoda de
obtinere, eliberarea medicamentului este diferita. Ambele cai de administrare, orala si
parentala, a sistemelor transportor coloidale sunt dependente de natura transportorului. In
ultimul caz, preluarea reticuloendoteliala (RES) a transportorilor coloidali de medicament
depinde de o serie de factori, cei mai importanti find proprietatile superficiala ale
transportorului. Aceasta este asociata cu absorbtia anumitor proteine serice (opsonina) la
suprafata trasportorului, care initiaza diferite raspunsuri biologice.

8
 Polimerii adcvati pentru prepararea nanoparticulelor include: derivati celulozici,
poli(alchilciano – acrilati), poli(metiliden – malonat), poli(ortoesteri), poli(anhidride),
acid poli(lactic), acid poliglicolic si copolimerii lor. Obligatoriu trebuie luate in
consideratie toxicitatea substantelor, initiatorii de radicali sau reziduuri de solvent.
Nanoparticulele formate din polimeri de tipul acidului poli(lactic)-PLA, acidului
poli(glycolic)-PGA si amestecuri ale acestora sunt cele mai mult utilizate, deoarece sunt
biocompatibile si aprobate de Federatia Internationala de Administrare a Medicamentelor
pentru administrare umana. PLA si PGA se degradeaza prin hidroliza la metabolite de tip
acid lactic si acid glicolic, care sunt eliminati din organism prin intermediul cailor
naturale.
Pot aparea de asemenea si cateva probleme legate de erodarea polimerului, de
difuzia medicamentului prin matrices au de desorbtia de pe suprafata. Citotoxicitatea
polimerilor dupa introducerea acestora in celule este aspectul crucial si adesea cel mai
discutat, alaturi de producerea problematica la scara industriala a nanoparticulelor
polimerice.
Nanocapsule polimerice. Nanocapsulele ce contin ulei sunt diferite de
nanoemulsiile ulei-in-apa in ceea ce priveste furnizarea unei bariere de natura polimerica,
pozitionata intre miez si mediul inconjurator. Adesea, pentru prepararea nanocapsulelor
sunt aplicate metodele de inlocuire a solventului si polimerizarea interfaciala.
In acord cu caracterul lipof al continutului din capsula, pot fi dizolvate
medicamente lipofile si hidrofile. In plus, suprafata particulei polimerice poate servi drept
compartiment unde medicamentele hidrofile pot fi adsorbite.
7. Alte tipuri de nanoparticule solide
Nanoparticule ceramice. Nanoparticulele preparate pe baza de materiale
ceramice precum silice, alumina si oxidul de titan prezinta cateva avantaje pe langa
nanoparticulele polimerice. In primul rand prepararea lor este simpla, similara
cunoscutului proces sol-gel, si necesita conditii de temperatura ambientala. In al doilea
rand, materialele ceramice utilizate sunt biocompatibile si suprafetele lor pot fi usor
modificate cu diferite grupari functionale pentru atasarea unui ligand. In al treilea rand,
particulele sunt inerte si pot fi preparate la marimea si forma dorita. Ele nu sufera

9
modificari in ceea ce priveste fenomenele de gonflare si de modificare a porozitatii odata
cu varierea pH-ului si nu sunt sensibile la atacul microbian.
Nanoparticule de albumina. Nanoparticulele de albumina au fost investigate
pentru distributia ADN-ului, deoarece complexul ADN-albumina poate evita distrugerea
anticorpilor de catre celulele immune si preluarea prin MPS. Nanoparticulele de ADN-
polietilenimina (PEI)-albumina sunt mai putin toxice decat complecsii ADN-PEI
individuali chiar si in concentratii ridicate.

Bibliografie: “Sinteza dirijata de nanostructuri pentru materiale cu proprietati

multifunctionale”,vol.I, Aurelia Meghea, Ioana Lacatusu, Nicoleta Badea, Ed.
Politehnica Press, Bucuresti 2009

10