Izoniazida

(Higrazida acidului izonicotinic)

Despre Izoniazida
Izoniazida este o substanta cristalina alba, usor solubila in apa, putin
solubila in alcool, foarte greu solubila in cloroform, si practic, insolubila
in eter.
Este cel mai active medicament pentru combaterea tuberculozei. Se
foloseste in toate formele de tuberculoza, asociata cu PAS-ul,
streptomicina, sau cu alte medicamente cu actiune sinergica.
Are toxicitate redusa si toleranta foarte buna. Desi se cunoaste din 1912(
obtinuta atunci din esterul metilic al acidului izonicotinic si hidrat de
hidrazina), izoniazida a fost introdusa therapeutic dupa annul 1952, ca
rezultat al descoperirii al actiunii antimycobacterium tuberculosis.
Procedeele de obtinere a izoniazidei

Procedeul care utilizeaza ca faca intermediara clorura acida (4) nu

este economic la scara industriala, motiv pentru care au fost
industrializate procedeele de obtinere din ester izonicotinic (3) si direct
din acid izonicotinic (2).

Tehnologia de fabricare a izoniazidei din ester izonicotinic si hidrat

de hidrazina.
Procedeul de obtinere a izoniazidei din ester izonocotinic si hidrat de
hidrazina comporta trei faze, si anume: obtinere esterului acidului
izonicotinic, condensarea esterului cu hidrat de hidrazina si purificarea
izoniazidei obtinute.
 Esterificarea acidului izonicotinic este un process reversibil a carui
viteza de reactive este descrisa prin ecuatia:

Unde: k+2-constanta de viteza la esterificare

k-2-constanta de viteza la hidroliza esterului
CA0,CB0,CRO-concentratiile molare momentane ale acidului,
alcoolului, esterului si apei
M-raportul molar intre acid si alcool
Ea-energia de activare a reactiei de esterificare
T-temperatura reactiei de esterificare
R-constanta gazelor
 Kc-constanta de echilibru la esterificare

Conform ecuatiilor, viteza de reactive creste, pentru calori constant ale

concentratiilor, cu scaderea energiei de activare si cresterea temperaturii.
Micsorarea energiei de activare se poate realiza prin folosirea catalizei
acide, de preferinta cu acid clorhidric sau sulfuric.
Pe acest principiu s-au pus la punct procedee de esterificare a acidului
izonicotinic cu alcool etilic, utilizand drept catalizator acid sulfuric si
sulfat de magneziu, cu butanol in exces, distiland azeotrop apa si
folosind drept catalizatori acidul sulfuric cu adaos de sulfat de magneziu,
saruri ale acizilor sulfonici, acid clorosulfonic, sau acid sulfuric in
prezenta benzenului care indeparteaza azeotrop apa rezultata din reactie.
Schema unui process tehnologic de obtinere a izoniazidei prin faza de
ester, in cataliza acida, este prezentata in figura urmatoare. Se pleaca de
la -picolina care se oxideaza la acid izonicotinic, iar acesta se esterifica
cu exces de methanol, in prezenta acidului sulfuric, se separa esterul prin
spalare, distilare, extractive cu solvent, dupa care se condenseaza
hidrazina.
Produsul rezultat se purifica prin recristalizare din apa, etanol sau
butanol. Sursa potential majora la poluare in acest process o constituie
solventii utilizati care trebuiesc recuperate si recirculate, iar rezidiile
rezultate de la distilarea solventilor se incinereaza.
Utilizarea catalizatorilor genereaza o serie de dezavantaje printer
care:
-operatii de neutralizare, spalare, extractii si distilare, care maresc
consumul de utilitati, solicita manopera suplimentara si un fond
suplimentar de timp, toate ducand la cresterea costului esterului.
-operatii suplimentare de purificare si indepartarea totala a ionului SO42-
din produs.
 Cum esterificarea este un proces endoterm, rezulta ca la cresterea
temperaturii creste conversia la echilibru, iar pentru deplasarea
echilibrului preponderent spre formare de ester se recomanda si
distilarea apei rezultate din reactie.
Plecand de la aceste premise s-a pus la punct un proces tehnologic de
fabricare a esterului butilic al acidului izonicotinic la temperature
ridicare si in absenta catalizatorilor. Studiile au aratat ca pentru un raport
molar acid izonicotinic:butanol de 1:6, randamentul in ester depinde de
temperatura si timpul de reactie.
 Cresterea randamentului functie de temperature este sensibila numai
pana la 210 grade, iar functie de timp, numai in primele 6 ore. Ridicarea
temperaturii peste aceasta valoare sau prelungirea procesului nu este
justificata economic.

Tehnologia de fabricare a izoniazidei din acid izonicotinic si hidrat de

hidrazina
Condensarea directa a acidului izonicotinic cu hidrat de hidrazina este
descrisa prin urmatoarele transformari chimice:

Pentru realizarea procesului de condensare directa a acidului

izonicotinic ca hidrazina se cunosc mai multe procedee. Dupa un prim
procedeu sarea se suspenda din alcool amilic, hexilic, octilic sau in
hidrocarburi(toluene, benzen), iar amestecul se incalzeste la reflux,
antrenand apa rezultata din reactie. Produsul se separa prin racire, iar
dupa recristalizarea din etanol randamentul in produs este de 73%.
Intr-un alt procedeu se trateaza acidul izonicotinic cu hidrat de
hidrazina, fara indepartarea apei, dar cu separari successive, prin racire,
a izoniazidei. Reactia are loc la 129-130 grade, sub o usoara presiune, iar
dupa patru separari successive se obtine un randament de 83,5%.