D.

Absorbția pe cale respiratorie

Administrarea medicamentelor pe această cale are ca scop atât tratamente topice ale
unor afecţiuni ale aparatului respirator (se administrează bronhodilatatoare, mucolitice), cât şi
diferite tratamente sistemice (anestezice generale gazoase sau volatile-halotan, eter,
clorform). Administrarea la acest nivel are avantajul că mucoasa aparatului respirator este
puternic vascularizată, factor esenţial mai ales pentru tratamente sistemice. Prin inhalaţie se
pot administra diferite forme, ca de exemplu: soluţii apoase, soluţii uleioase, aerosoli etc.
Mucoasa alveolară este subţire şi are o suprafaţă totală de aproximativ 100 m2, factori
care favorizează transferul rapid al substanţelor medicamentoase în spaţiul intravascular.
Pentru tratamente sistemice este important ca aerosolii să ajungă în alveolele
pulmonare, iar pentru atingerea acestui deziderat este important ca aerosolii să aibă o
anumită dimensiune. Diametrul optim este de 2-5 µm.
Aerosolii reprezintă o dispersie fină de particule lichide sau solide în aer sau în alt gaz
inert.
În continuare se va prezenta modul în care penetrează aerosolii în diferite segmente ale
tractului respirator în funcţie de dimensiunea fazei interne:
- particulele cu diametrul mai mare de 10 μm se reţin în căile respiratorii superioare;
- particulele cu diametrul mai mic de 1 μm se absorb la nivel alveolar dar pot fi rapid eliminate
prin expirație (ca fumul de țigară);
- particulele cu diametrul cuprins între 1-8 µm ajung la nivelul bronhiilor pulmonare unde sunt
reținute;
Ritmul respirator lent este favorabil absorbției.
Oprirea voluntară a respirației este favorabilă.
De reținut: 80% din cantitatea de aerosoli ajunge în stomac, în urma deglutiției, fiind
absorbită la acest nivel, fapt ce poate determina apariția efectelor sistemice.

E. Absorbția pe calea oculară

Absorbția pe această cale se face exclusiv pentru acțiunea locală: în glaucom (miotice),
în conjunctivite (antimicrobiene), în leziuni oculare (anestezice locale).
PH-ul lacrimal este de 7.4, iar presiunea osmotică este de 0.9%. PH-ul tolerat de ochi
este de 7.5-9.5.
Definiții:
Izotonia – soluțiile izotonice prezintă aceeași presiune osmotică cu cea a lichidului lacrimal, a
serului sanguin sau a umorilor oranismului; izotonizarea se realizează prin aducerea unei
soluții la o concentrație egală cu cea a sângelui;
Izohidria – soluțiile izohidrice prezintă același PH cu cel al lichidului lacrimal;
De reținut:
- Soluțiile hipertone sunt sunt mai bine tolerate decât cele hipotone;
- Soluțiile ușor alcaline sunt mai bine tolerate decât cele acide;
- Soluțiile hipotone pot provoca ulcerații corneene, și de aceea, acestea trebuie
izotonizate cu clorură de sodiu 0.9 %;
 - Secreția lacrimală scurtează timpul de contact cu medicametul.

Forme farmaceutice specifice căii oculare:

1. Soluții oftalmice apoase, uleioase, cu solvent vâscozifiant;
2. Unguente oftalmice;
3. Forme farmaceutice moderne:
- Sitemul OCCUSERT – sistem terapeutic oftalmic, cu eliberare controlată, ce conține
pilocarpină, administrat în glaucom. Acest sistem este un rezervor, între două
membrane ce controlează difuzia substanțelor active, pe timp de mai multe zile.
- LACRISERT – implant terapeutic solubil, ce conține lacrimi artificiale și se utilizează în
sindromul ochiului uscat.

F. Absorbția pe calea cutanată

Prin administrarea pe epitelii se urmăresc, în special, efecte locale. La acest nivel se
administrează diferite forme farmaceutice, ca de exemplu: unguente, soluţii apoase, soluţii
uleioase, soluţii hidroalcoolice, aerosoli etc.
Diferenţa între piele şi mucoase este absenţa stratului cornos la mucoase, strat care
funcţionează ca o barieră pentru penetrarea diferitelor substanţe. Prin piele se absorb mai
bine substanţe cu liposolubilitate ridicată care; în funcţie de cantitatea administrată şi zona
tratată, pot da efecte sistemice.
Efectul de ”rezervor” al stratului cornos al pielii constă în acumularea de substanțe
medicamentoase la acest nivel după o singură aplicație, și eliminare după mai mult timp. Ex:
hidrocortizonul.
Prin fricţionarea puternică a pielii se poate mării absorbţia datorită provocării unei
vasodilataţii şi mărirea în acest mod a debitului sanguin local.
Leziunile epidermice măresc absorbția.

3.3.1.5 Absorbția pe căi artificiale

Căile parenterale sunt căi prin care se lezează ţesutul, dar au faţă de căile naturale
următoarele avantaje:
- biodisponibilitate superioară;
- sunt utilizabile în cazuri de urgenţe;
- se pot folosi când calea perorală este neutilizabilă (intervenţii chirurgicale, bolnavi în comă;
Condiții obligatorii generale pentru formele farmaceutice injectabile:
- Sterile și apirogene;
- Izotone sau slab hipertone;
- pH egal aproximativ cu 7.4.

A. Căile intravasculare
a. Calea intravenoasă
Este calea prin care întreaga cantitate de substanţă medicamentoasă administrată
ajunge direct în circulaţia sanguină, eliminându-se prima etapă farmacocinetică, şi anume
absorbţia. Această cale este utilizată când este nevoie de efect prompt şi de atingerea rapidă
a unor concentraţii sanguine ridicate. Formele farmaceutice administrate intravenos sunt
soluţiile injectabile şi soluţiile perfuzabile sub formă de soluţii apoase sau emulsii U/A.
Nu se pot administra intravenos: emulsii A/U, suspensii, soluţii uleioase, substanţe care
aglutinează sau hemolizează hematiile sau care precipită proteinele plasmatice, deoarece se
pot produce embolii sau alte accidente cu risc vital.
O altă cerinţă legată de administrarea intravenoasă este că administrarea trebuie făcută lent.

- calea i.v este calea de urgență utilizată curent;

- pot fi administrate volume mari de solutii sub formă de perfuzii;
- un dezavantaj îl reprezintă frisonul și reacțiile febrile mult mai frecvente față de alte
căi.

b. Calea intraarterială
Această cale este utilizată foarte rar, şi anume în explorări funcţionale, ca de exemplu:
diagnosticul radiologic al sistemului arterial.
Calea intraarterială este o cale de referinţă absolută, deoarece pentru substanţele
medicamentoase administrate în acest mod este eliminat atât primul pasaj hepatic, cât şi
primul pasaj pulmonar. Administrarea intraarterială prezintă şi riscuri, cum ar fi tromboza,
spasmul arterial etc.

B. Căi extravasculare
a. Calea subcutanată
Subcutanat se pot administra soluţii sterile, izotone cu un Ph cuprins între 5-8. Se mai
pot utiliza: suspensii foarte fine, implante subcutanate, micropompe osmotice (cu insulină).
Absorbţia substanţelor medicamentoase administrate în acest mod este dependentă de
vascularizaţia zonei respective.
Pentru a mări viteza de absorbţie şi difuziunea, un rol deosebit îl are hialuronidaza, o
enzimă care lizează substanţa fundamentală din ţesutul conjunctiv.
Cantitatea de soluţie medicamentoasă administrată subcutanateste mică, şi anume 0.5-
2 ml.
b. Calea intramusculară
Această cale permite administrarea unor cantităţi mai mari de soluţii medicamentoase,
şi anume 5-10 ml. Absorbţia este mai rapidă, deoarece muşchiul este mai puternic
vascularizat.
Intramuscular se pot administra diferite forme farmaceutice, ca de exemplu:
- soluţii apoase;
- soluţii uleioase;
- emulsii;
- suspensii etc.
Administrarea de soluţii uleioase sau suspensii este preferată când se urmăreşte
obţinerea unui efect retard, substanţa medicamentoasă dizolvându-se treptat (lent) în lichidul
interstiţial, de unde este vehiculată în sânge.
c. Căile intraseroase
administrarea intraarticulară, intrapleurală, intrapericardică, intraarticulară etc. În
continuare se va prezenta în mod succint administrarea pe următoarele căi intraseroase:
c.1. Calea intraperitoneală
Această cale se utilizează în diferite situaţii, şi anume: dializa peritoneală, administrarea
de citotoxice în caz de tumori abdominale etc.
c.2. Calea intraarticulară
Condiţiile pe care trebuie să le îndeplinească medicamentele administrate în acest mod
sunt aceleaşi ca şi pentru alte preparate parenterale. Intraarticular se administrează: soluţii,
suspensii etc.
d. Calea intrarahidiană
Utilizând această cale, substanţele sunt administrate în lichidul cefalorahidian, lichid
care este situat între arahnoida şi piamater. Administrarea subarahnoidiană se face printre
vertebrele L2. - L5. Soluţiile administrate intrarahidian trebuie să îndeplinească toate
exigenţele care se impun formelor parenterale, plus alte câteva condiţii speciale, dintre care
amintim : să nu fie iritante etc. Administrarea medicamentelor la acest nivel se realizează în
cadrul anesteziei spinale.
3.3.2 Distribuirea medicamentelor în organism
Distribuția este etapa farmacocinetică ce urmează după absorbție și se desfășoară la
nivelul țesuturilor. Are 4 subetape:
- transportul în sânge;
- difuziunea în țesuturi;
- distribuirea propriu-zisă;
- fixarea în țesuturi.

3.3.2.1. Transportul medicamentelor în sânge

Substanţele medicamentoase pot difuza din spaţiul intravascular în alte compartimente
hidrice, un rol deosebit în acest proces avându-l sângele. După transferul substanţelor
medicamentoase de la locul administrării în spaţiul intravascular pot avea loc diferite
interacţiuni între aceste substanţe, şi anumite componente ale sângelui, cum ar fi proteinele
plasmatice, dintre care un rol deosebit îl au albuminele.
Datorită acestor interacţiuni substanţele medicamentoase sunt transportate în spaţiul
intravascular sub două forme, şi anume:
- forma liberă nelegată, care este dizolvată în plasmă;
- şi forma legată de proteine plasmatice sau în unele cazuri de elemente figurate, şi anume:
de eritrocite etc.
Legarea de proteinele plasmatice se face în funcţie de structura chimică a substanţei
medicamentoase, iar legăturile rezultate sunt în general legături chimice slabe, şi anume:
legături polare, legături wan der Waals etc.
S-a constatat că de albumină se leagă în special substanţe cu caracter acid, cum ar fi:
anticoagulantele cumarinice, salicilaţi etc.
Pe proteinele plasmatice există anumite situsuri de legare pe care pot concura mai
multe substanţe medicamentoase. În legătură cu interacţiunea substanţelor medicamentoase
cu proteinele plasmatice există următoarele relaţii:
- cu cât creşte concentraţia sanguină a substanţei, cu atât scade legarea plasmatică;
- cele două forme de transport sunt în echilibru;
- o legare plasmatică puternică creşte timpul de înjumătăţire;
- numai forma liberă determină efect farmacodinamic;
- numai forma liberă difuzează în alte compartimente hidrice;
- pot exista interacţiuni de deplasare, când substanţe cu afinitate mai mare pentru proteinele
plasmatice deplasează de pe proteine alte substanţe;
- există cazuri particulare de legare, şi anume: la bătrâni, unde poate exista hipoalbuminemie,
la copii unde legarea este mică, la bolnavi cu proteine plasmatice anormale, la gravide unde
legarea este mare.
De reținut:
- substanțele medicamentoase cu caracter acid slab, care la pH-ul plasmei disociază (pH-
ul plasmei=7.4), se leagă de albumină, pe sediile cationice, prin legături ionice. Aceste
locuri de legare pe albumine sunt în număr redus (1-6) și apare competiția;
- substanțele medicamentoase cu caracter bazic, nedisociate la pH-ul plasmei se leagă de
proteinele plasmatice prin punți de hidrogen;
- atunci când două sau mai multe medicamente se leagă în procent mare de proteine, pe
sediile cationice care sunt în nr. redus, apar interacțiunile de deplasare;
- aceste interacțiuni de deplasare nu apar la substanțele nedisociate la pH-ul sanguin
(medicamente bazice), care se leagă de proteine prin punți de hidrogen.

3.3.2.2. Difuziunea medicamentelor în țesuturi

Este etapa de trecere a medicamentelor din compartimentul intravascular în țesuturi, și
anume:
- în compartimentul interstițial, prin membrana capilară;
- în compartimentul intracellular, prin membrana celulară.

Modalităţi de difuziune prin membranele biologice

A. Difuziunea prin bariera hemato-encefalică
- prin această barieră difuzează uşor medicamente liposolubile şi slab ionizate sau neionizate.
Cu cât coeficientul de partiție lipide-apă este mai mare, cu atât difuzia se face mai ușor;
- meningele inflamat este mai permeabil pentru diferite substanţe decât în stare normal;
- substanţele polare pot traversa această membrană doar prin sisteme de transport active
specifice;
- bariera hemato-encefalică este realizată de celulele gliale (nevroglii), situate între capilarele
sanguine şi neuroni, care au rol de protecţie şi nutriţie a neuronilor. La nou-născut, această
barieră nu este dezvoltată și difuziunea este crescută.

B. Difuziunea prin placentă

- placenta are sisteme speciale de transfer prin membrane cu sens unidirecţional şi anume: de
la mamă la făt, nu şi în sens invers. In afară de această stare fiziologică, fătul nu are sisteme
enzimatice dezvoltate care să-i permită să se debalaseze de substanţe ionizate sau de anumiţi
metaboliţi, fapt pentru care medicaţia la gravide presupune anumite restricţii.
- placenta este reprezentată de o membrană semipermeabilă lipidică cu pori largi și cu
suprafață de schimb mare;
- numeroase medicamente pot difuza prin placentă, putând provoca efecte adverse la făt.
Exemple: antibiotic (fluorochinolone, tetraciclină, cloramfenicol), antidiabetice orale,
anticoagulante cumarinice, antiepileptice, retinoizi antiacneici etc.
De la mamă la făt difuzează:
- substanțe liposolubile (hormone estrogeni, vitamine liposolubile);
- substanțe hidrosolubile (vitamine hidrosolubile);
 - acizi slabi
- ioni și medicamente polare, prin transport specializat.

C. Difuziunea prin bariera sânge/lapte

- bariera sânge/lapte este o membrană lipidică cu pori, este bine permeabilă pentru multe
medicamente, iar difuziunea acestora în laptele matern poate avea consecințe
farmacotoxicologice la sugar;
- în laptele matern se concentrează medicamentele bazice;
Exemple: alcool, alcaloizi (cafeină, nicotină, codeină, morfină, papaverină), sedative-hipnotice
(barbiturice), antibiotice și chimioterapice (tetraciclină, sulfamide), antiepileptice
(fenobarbital, fenitoină).

D. Difuziunea prin membrana celulară

Substanţele medicamentoase pot ajunge din spaţiul extracelular în spaţiul intracelular
prin străbaterea membranelor celulare, care sunt formate din trei straturi:
- proteic în exterior;
- lipidic în mijlocul membranei;
- şi proteic în interior.
Prin membranele celulare pot difuza uşor medicamente cu coefficient de liposolubilitate
ridicat, medicamente neionizate.

3.3.2.3. Distribuirea propriu-zisă a medicamentelor în țesuturi

În organismul uman există următoarele tipuri de distribuţie:
a. Distribuţie uniformă
Când substanţele medicamentoase se distribuie uniform în organism, organismul poate
fi considerat ca fiind format dintr-un singur compartiment (model farmacocinetic
monocompartimentat). Dintre substanţele care se distribuie în acest mod amintim:
alcoolul, narcoticele generale etc.
b. Distribuţie neuniformă
Unele substanţe medicamentoase se distribuie în procent mai mare în anumite organe,
ca de exemplu:
- iodul în tiroidă;
- Ca2+ şi ionul fosfat în oase etc.;
- vitamina B12 în ficat;
- tetraciclina în oase și dinți.

c. Distribuţia bifazică
Unele substanţe se distribuie iniţial neuniform (în SNC.), după care sunt redistribuite în
tot organismul, ca de exemplu: tiobarbituricele narcotice, care se și stochează în țesutul
adipos.
Factori care influenţează distribuţia:
1. Factori dependenţi de substanţa medicamentoasă
- structura chimică care determină proprietăţile chimice ale substanţei medicamentoase;
- liposolubilitatea;
- gradul de disociere (pKa);
- greutatea moleculară;
- starea de agregare a substanţei;
- doza administrată;
- viteza absorbţiei;
- viteza metabolizării;
- viteza eliminării etc.
2. Factori dependenţi de ţesuturi:
- vascularizaţia, care determină diferenţe de concentraţie între diferite organe sau ţesuturi;
- conţinutul în lipide al ţesuturilor respective;
- pH-ul compartimentelor hidrice;
- afinitate pentru proteinele tisulare;
- difuziunea specifică a diferitelor membrane care separă compartimentele hidrice.

3.3.2.3.1. Circuitul entero-hepatic

În distribuţia medicamentelor în organism un loc special îl ocupă reţinerea acestora în
ficat, după care pot fi eliminate biliar.
După transferul substanţelor medicamentoase în bilă, acestea sunt excretate biliar,
ajungând în intestin, de unde pot urma două trasee diferite:
- eliminarea prin scaun;
- reabsorbţie intestinală;
- readucerea substanţei în circulaţia sistemică (circuitul enterohepatic al substanţei
respective).
Exemple de medicamente care participă la circuitul entero-hepatic: eritromicina,
tetraciclina, rifampicina.
3.3.2.3.2. Circuitul entero-gastric
În cadrul acestui circuit, substanţele medicamentoase bazice neionizate la pH-ul
sanguin, se pot elimina prin mucoasa gastrică, prin difuziune simplă, unde se pot cumula la
acest nivel deoarece nu se pot absorbi. Ajungând din nou la nivel intestinal, trec în forma
nedisociată, se reabsorb și astfel participă la circuitul entero-gastric.

3.3.2.4. Fixarea medicamentelor în ţesuturi

La nivelul ţesuturilor, substanţele medicamentoase se pot fixa în două moduri, şi
anume:
- reversibil (majoritatea substanţelor);
- ireversibil (azotatul de argint);
La nivelul ţesuturilor pot exista, dependent de tipul substanţelor endogene tisulare de
care se leagă substanţa medicamentoasă, trei modalităţi de legare, şi anume:
a. Legarea de proteinele tisulare
Legarea la acest nivel se realizează în funcţie de afinitatea substanţelor medicamentoase
pentru proteinele tisulare.
Dacă legarea substanţei este reversibilă, forma legată poate funcţiona ca un depozit
care eliberează treptat substanţa medicamentoasă.
Exemple:
- clorochina (antimalaric) se localizează în iris, provocând tulburări oculare;
- metalele toxice (Hg, As) se distribuie selective în piele și păr, de unde eliminarea se face
în timp îndelungat (ani).

b. Fixarea substanţelor medicamentoase pe receptori

În urma legării substanţelor medicamentoase pe receptori rezultă structuri care pot să
determine un efect farmacodinamic sau să blocheze apariţia efectului farmacodinamic.
Receptorii sunt complexe biochimice aflate în interiorul celulei sau pe suprafața membranei
celulare, ce pot fixa substanțe fiziologice sau medicamente cu apariția unei acțiuni biologice
sau farmacodinamice.

c. Stocarea medicamentelor în ţesuturi

Există medicamente care se acumulează în anumite ţesuturi, ca de exemplu:
- medicamentele lipofile în ţesutul adipos;
- calciu în oase etc.