Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Efectul hipnotic constă în producerea unei stări de somn din care bolnavul poate fi
trezit, foarte asemănător cu somnul fiziologic. La persoanele cu insomnie aceste
substanţe scad latenţa somnului, prelungesc durata totală de somn (de obicei
moderat), cresc profunzimea somnului, scad timpul de veghe şi numărul de treziri
peste noapte.
2
compuşilor cu acţiune de lungă durată, poate duce la instalarea unor stări de nevroză
atribuite modificării modelului electrofiziologic al somnului.
3
• Reacţiile alergice, relativ rare, se manifestă de obicei sub formă de erupţii
cutanate morbiliforme.
• Folosirea îndelungată a sedativ-hipnoticelor, în doze mari, poate duce la
dependenţă asemănătoare celei produse de alcool.
• Sindromul de abstinenţă survine la mai puţin de 24 ore după întreruperea
medicaţiei, în cazul sedativ-hipnoticelor cu acţiune de scurtă durată şi după
mai multe zile în cazul celor cu acţiune prelungită. Intensitatea este
variabilă, fiind în general mai gravă pentru sedativ-hipnoticele cu acţiune
scurtă. Simptomele constau în anxietate, senzaţie de slăbiciune, tremor,
convulsii şi fenomene psihotice, fiind asemănătoare celor din abstinenţa
alcoolică, ceea ce impune reluarea tratamentului hipnotic, apoi întreruperea
lui treptată.
• Intoxicaţia acută cu sedativ-hipnotice se manifestă prin anestezie generală
profundă, cu caracter de comă. Tratamentul constă în favorizarea eliminării
toxicului, susţinerea funcţiilor vitale şi evitarea complicaţiilor infecţioase.
Este contraindicată asocierea sedativ-hipnoticelor cu băuturi alcoolice sau cu
alte deprimante ale sistemului nervos (apar fenomene de potenţare).
Instalarea gradată a efectelor face posibilă utilizarea unor astfel de medicamente fie
ca sedative fie ca hipnotice, în funcţie de doza în care se administrează. Pentru unele
medicamente deprimarea sistemului nervos central este de mică intensitate astfel
încât nu pot fi utilizate decât ca sedative. Printre acestea se numără diferite bromuri şi o
serie de preparate vegetale (Valeriana, Passiflora, Crataegus, etc.) care sunt actual puţin
folosite, bromurile datorită riscului de toxicitate cumulativă iar în cazul preparatelor
vegetale beneficiile terapeutice par a fi predominant de natură placebo.
Alte substanţe deprimă sistemul nervos central de asemenea natură încât se
pot utiliza numai ca hipnotice (glutetimida, zolpidemul, etc.).
4
MECANISMUL DE ACȚIUNE AL SEDATIV-HIPNOTICELOR
5
• Zolpidemul și zaleplona acționează asemănător cu BZD dar prezintă
selectivitate față de izoformele receptorului GABA care conțin subunități α1.
Benzodiazepinele
6
Efectul sedativ-hipnotic implică mecanismele GABA-ergice din:
sistemul nervos central
de la nivelul sistemului reticulat activator ascendent
sistemul limbic
fascicol medial al creierului anterior
hipotalamus.
Rezultă o diminuare a procesului de vigilenţă, scăderea participării în
procesele agresive, o deprimare a comportamentului de recompensă şi pedeapsă
precum şi a reacţiilor vegetativ-endocrine la stimulii emoţionali.
Corelată cu efectul sedativ-hipnotic este relaxarea musculară determinată de
inhibarea reflexelor polisinaptice medulare iar la doze mari şi de deprimarea transmisiei
neuromusculare.
Unele benzodiazepine (diazepamul, clonazepamul) au şi acţiune
anticonvulsivantă consecutivă deprimării procesului de difuzare subcorticală a
descărcărilor convulsivante.
FARMACOCINETICA BZD
Din punct de vedere farmacocinetic BZD se absorb în general bine din intestin.
Diazepamul, medazepamul şi triazolamul se absorb rapid, clordiazepoxidul mai lent. Se
leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice. Difuzează bine în creier; trec, prin
bariera placentară, şi în lapte.
Benzodiazepinele sunt metabolizate hepatic după două modele de
biotransformare. Majoritatea compuşilor (diazepamul, medazepamul, clorazepatul, etc.)
suferă iniţial un proces de oxidare microzomială cu formarea de metaboliţi activi,
urmată în timpul doi de glucuronoconjugare cu formarea de compuşi inactivi. Deoarece
procesul de oxidare microzomială este mai lent la vârstnici, prematuri şi hepatici
utilizarea acestui tip de benzodiazepine impune prudenţă în situaţiile amintite. Unele
benzodiazepine (oxazepam, lorazepam) sunt inactivate direct prin
glucuronoconjugare. Deoarece acest proces este puţin afectat de vârstă sau hepatopatii
aceste benzodiazepine sunt de preferat în astfel de situaţii.
Eliminarea produşilor de metabolizare se face majoritar pe cale renală. O mică parte
se elimină prin secreţia biliară şi reintră în ciclul en-terohepatic.
7
INDICAȚII TERAPEUTICE ALE BZD
afecţiuni neuropsihice însoţite de anxietate
în afecţiuni medicale cu manifestări psihosomatice sau psihovegetative
în tratamentul unor forme de insomnie
în pregătirea preanestezică şi îngrijirea postoperatorie
în pregătirea manevrelor endoscopice
în alcoolismul acut
tratamentul convulsiilor
ca miorelaxante (tratamentul spondilozei lombare şi a altor dureri de cauză
vertebrală; boli neurologice, cum ar fi leziunile vechi de neuron motor central sau
scleroza laterală amiotrofică).
8
Unele substanţe (flunitrazepamul) sunt folosite şi pentru inducerea anesteziei
sau pentru narcoanalgezie. Provoacă de asemenea relaxare musculară.
Nu determină inducţie enzimatică semnificativă. Au toxicitate redusă iar riscul
de dependenţă este considerat mai mic comparativ cu barbituricele.
Alte benzodiazepine (diazepamul, clordiazepoxidul, bromazepamul,
oxazepamul, lorazepamul, etc.) sunt preferate ca anxiolitice
Barbituricele
9
Dozele mari ar activa direct canalele de clor. În plus, barbituricele diminua acţiunea
depolarizantă a glutamatului (neurotransmiţător excitator în SNC).
FARMACOCINETICA BT
În funcţie de compus şi de necesităţile terapeutice barbituricele pot fi
administrate intern, intrarectal sau injectabil intravenos sau
intramuscular .
Absorbţia barbituricelor este în general bună. Compuşi cu durată de acţiune
scurtă sau intermediară (ciclobarbital, amobarbital), se absorb mai bine
decât cei cu durată de acţiune lungă (fenobarbital).
Compuşii liposolubili se leagă parţial de proteinele plasmatice, se distribuie
repede sistemului nervos, redistribuirea către alte ţesuturi se face relativ
repede, epurarea se realizează predominant prin metabolizare hepatică.
Compuşii cu liposolubilitate redusă se leagă puţin de proteinele plasmatice,
se distribuie mai lent la creier, redistribuirea către alte ţesuturi şi apoi
epurarea este de asemenea mai lentă.
Epurarea BT se face atât prin metabolizare hepatică cât şi prin eliminare
renală.
Barbituricele trec uşor în sângele fetal. în proporţie mică sunt secretate în
laptele matern.
Metabolizarea, predominant hepatică, se face în principal prin oxidarea
radicalului la C5 cu formarea de compuşi carboxi, hidroxi, ceto şi prin
deschiderea nucleului barbituric. N-dezalchilarea compuşilor N-metilaţi şi N-
glucozilarea reprezintă căi metabolice secundare.
Metaboliţii inactivi se elimină renal. Fenobarbitalul se elimină urinar 20-
30% nemodificat. Proporţia eliminării barbituricelor creşte prin
alcalinizarea urinii, fapt important practic în tratamentul intoxicaţiei
acute cu barbiturice.
Cantităţi mici de barbiturice se elimină prin bilă, fecale şi secreţia lactată.
Barbituricele, mai ales compuşii cu timp de înjumătăţire lung
(fenobarbitalul), au acţiune inductoare asupra enzimelor microzomiale
şi a altor enzime hepatice (excepţie face secobarbitalul). Efectul se
instalează în câteva zile de la începerea tratamentului şi se menţine un
timp (zile-săptămâni) după întreruperea acestuia. Se produce o
10
creştere caracteristică a cantităţii de citocrom P-450, glucuronil-
transferază, ALS-sintetază (enzimă mitocondriala cu rol în sinteza
porfirinelor), aldehiddehidrogenază. Consecutiv creşte viteza
metabolizării hepatice a unor compuşi fiziologici, a unor medicamente
administrate concomitent, precum şi a însuşi barbituricului
(autoinducţie enzimatică).
11
antiepileptice sau în alte stări convulsive (intoxicaţii cu excitante centrale,
tetanos, eclampsie).
12
Toxicitatea acută este relativ mică, totuşi, intoxicaţia în scop de suicidar sau prin
supradozare terapeutică (favorizată de dezvoltarea toleranţei şi de starea confuzivă) este
frecventă.
o Insuficienţa hepatică şi renală marcate cresc toxicitatea, interferând în
funcţie de compus cu procesul de inactivare şi eliminare.
o Dozele care produc intoxicaţie gravă sunt de aproximativ 20 de ori mai mari
decât cele terapeutice; dozele mortale sunt cuprinse între 3 - 10 g, uneori mai
mari. Bolnavul prezintă iniţial o stare precomatoasă (bolnavul îşi pierde
conştienţa şi trece în somn anestezic superficial) care evoluează către comă,
cu deprimarea respiraţiei şi circulaţiei.
o Uneori apar leziuni buloase ale pielii cu necroza glandelor sudoripare.
o Dacă doza este foarte mare moartea poate surveni prin stop respirator şi
colaps circulator cu insuficienţă renală acută.
o Diagnosticul se pune în funcţie de împrejurările intoxicaţiei şi prin
determinarea compusului sau a metaboliţilor săi în sânge sau urină.
13
Barbituricele sunt contraindicate:
• la persoane cu alergie specifică
• insuficienţă renală
• insuficiență hepatică avansată
• porfirie hepatică (poate fi declanşată o criză severă, mergând până la
paralizie şi moarte, datorită stimulării sintezei porfirinelor prin acţiune
inductoare enzimatică hepatică).
Alte sedative
Benzoctamina are proprietăţi sedative, anxiolitice şi hipnotice. Este bine suportată
chiar de bătrâni şi nu deprimă respiraţia. Doza orală este de 10 mg de 3 ori/zi ca sedativ
sau anxiolitic şi 20 mg la culcare ca hipnotic. Se poate injecta intramuscular sau intravenos
lent, 10 - 20 mg.
14
Alte hipnotice
Zopiclona este folosită ca hipnotic (7,5 mg; 3,75 mg la vârstnici şi hepatici; înainte
de culcare). Are proprietăţi asemănătoare benzodiazepinelor şi acţionează de
asemenea asupra receptorilor GABA-ergici. Are efect hipnotic, sedativ, anxiolitic,
miorelaxant şi anticonvulsivant. Nu produce inducţie enzimatică.
Bromizovalul este un sedativ şi hipnotic, cu acţiune slabă, care se menţine 4-5 ore.
Nu dă efecte secundare.
Cloralhidratul (un alcool) are acţiune hipnotică rapidă (20-30 minute) şi durată
medie (5-7 ore). Doza hipnotică este de l g. Produce un somn liniştit, foarte
asemănător celui fiziologic deoarece practic nu influenţează somnul paradoxal.
Are şi efect anticonvulsivant. După administrare, cloralhidratul este convertit în
tricloretanol (C13C - CH2OH), care este cauza imediată a somnului. Acesta este
metabolizat în ficat şi eliminat urinar conjugat cu acidul glucuronic, sub formă de acid
urocloralic, ca acid tricloracetic sau ca atare. Se administrează oral şi în clisme
(asociat cu protectoare ale mucoaselor deoarece are efecte iritante puternice).
Produce toleranţă rapid. Este contraindicat la cardiaci, în bolile hepatice şi bolile
15
renale grave (are oarecare toxicitate pentru miocard, parenchim hepatic şi renal).
Este actualmente puţin folosit.
Paraldehida (poliester rezultat din condensarea a trei molecule de acetaldehidă) este
un sedativ şi hipnotic eficace care are şi efecte anticonvulsivante. Are gust
neplăcut şi imprimă un miros dezagreabil respiraţiei. Este folosit rareori, mai ales în
stări de excitaţie ale alcoolicilor şi pentru combaterea convulsiilor acute. Este
contraindicat la pulmonari şi hepatici.
16