Anemia de cauză inflamatorie.

Conexiunea hepcidina – citokine și

implicațiile binomului în abordarea
terapeutică a anemiei din bolile cronice

Prof. dr. Anca Trifan

- 2018 -
 Cuprins

I. ANEMIA DIN BOLILE CRONICE. DEFINIȚIE....................................................................................................... 3

II. ETIOLOGIE............................................................................................................................................................ 3
III. EPIDEMIOLOGIE.................................................................................................................................................. 3
IV. PATOGENIE.......................................................................................................................................................... 4
IV.1. Inflamația și citokinele......................................................................................................................................4
IV.2. Fiziopatogenia anemiei în inflamația cronică...............................................................................................6
IV.2.1. Alterarea homeostaziei fierului ..................................................................................................................6
IV.2.1.1. Creșterea asimilării și sechestrării fierului în celulele sistemului reticuloendotelial se produce
prin intermediul mai multor mecanisme. .............................................................................................................6
IV.2.1.2. Inhibarea absorbției fierului la nivel intestinal .......................................................................................7
IV.2.2. Inhibarea proliferării și diferențierea celulelor eritroide .........................................................................8
IV.2.3. Răspunsul inadecvat al eritropoietinei (EPO) endogene la anemia rezultată și răspunsul inadecvat
al celulelor eritroide la acțiunea EPO .................................................................................................................10
IV.3. Rolul hepcidinei în inflamația cronică..........................................................................................................12
V. DIAGNOSTICUL ANEMIEI DIN BOLILE CRONICE......................................................................................... 14
V.1. Manifestări clinice............................................................................................................................................15
V.2. Investigații de laborator.................................................................................................................................15
V.2.1. Frotiul de sânge periferic............................................................................................................................15

2
V.2.2. Sideremia, saturația transferinei și transferina .......................................................................................15

V.2.3. Feritina și STfR (forma solubilă a receptorului transferinei) ................................................................... 17

V.2.4. Eritropoietina................................................................................................................................................19

V.2.5. Proteina C reactivă (PCR) și viteza de sedimentare a hematiilor (VSH).................................................19

V.2.6. Testarea hepcidinei.....................................................................................................................................19

V.2.7. Alte investigații de laborator (alte analize utile în diagnosticul diferențial între anemia din bolile
cronice și alte tipuri de anemii).............................................................................................................................19
VI. ANEMIA DIN BOLILE CRONICE LA DIFERITE PROFILURI DE PACIENȚI...................................................20
VI.1. Anemia din bolile cronice la pacienții cu afecțiuni gastrointestinale......................................................20
VI.2. Anemia din bolile cronice la pacienții oncologici.....................................................................................22
VI.3. Anemia din bolile cronice la pacienții cu afecțiuni hematologice..........................................................23
VI.4. Anemia din bolile cronice la pacienții cu afecțiuni nefrologice...............................................................24
VI.5. Anemia la pacienții supraponderali sau obezi...........................................................................................25
VI.6. Anemia la pacienții cu insuficiență cardiacă..............................................................................................26
VII. CONCLUZII........................................................................................................................................................ 27
VIII. BIBLIOGRAFIE.................................................................................................................................................28
 I. ANEMIA DIN BOLILE CRONICE. DEFINIȚIE
Conceptul de anemie a bolii cronice există de multă vreme, dar descoperirile recente în ceea ce priveşte
rolul citokinelor proinflamatorii şi al metabolismului fierului au pus într-o nouă lumină fiziopatologia
acestei afecțiuni. Faţă de bine cunoscuta asociere cu neoplasmele și afecţiunile autoimune, studiile
epidemiologice recente asociază anemia din bolile cronice și cu afecţiunile critice, obezitatea, îmbătrânirea
și insuficiența renală cronică(1).
Deficitul funcțional de fier, mediat în principal de interacțiunea interleukinei 6, a principalului hormon de
reglare a fierului (hepcidina) și a principalului exportator de fier (feroportina), este un factor major care
contribuie la instalarea anemiei din bolile cronice.
Abordările terapeutice inovatoare care vizează interleukina 6 sau axa hepcidină-feroportină şi-au
demonstrat eficacitatea în corectarea anemiei atât la modelele animale, cât şi la subiecții umani.

Anemia din bolile cronice (ABC), numită și anemie cronică simplă sau anemie de cauză inflamatorie,
este:
• un tip de anemie ușoară sau moderată (Hb rareori scade sub 8g/dL(34));
• de obicei normocromă și normocitară când este instalată recent (hipocromă și microcitară când s-a
instalat de o perioadă mai lungă(45,46));
• care apare ca urmare a deficitului de sinteză a hemoglobinei secundar deficitului funcțional de fier
(ce împiedică utilizarea adecvată a fierului endogen, în ciuda depozitelor normale sau crescute de fier
din sistemul reticuloendotelial(60))
• pe fondul unui context inflamator persistent (1-2 luni(60)).

II. ETIOLOGIE
Acest tip de anemie este frecvent la pacienții la care patologia subiacentă provoacă un răspuns activ

3
imun/inflamator ce conduce la scăderea absorbției fierului, o complicație frecventă a infecțiilor, a bolilor
inflamatorii cronice, a malignităţilor sau a afecţiunilor autoimune. Anemia de cauză inflamatorie poate
apărea și într-un context inflamator de severitate medie, dar persistent, caracteristic persoanelor obeze
și/sau în vârstă(50).
Cele mai cunoscute cauze ale apariției anemiei de cauză inflamatorie sunt:
• Infecțiile acute sau cronice cu virusuri, bacterii, fungi sau paraziți (ex.: tuberculoză, HIV, pneumonie,
endocardită, hepatită etc.).
• Boli autoimune (ex.: artrită reumatoidă, lupus sistemic eritematos și afecțiuni ale țesutului conjunctiv,
boala inflamatorie intestinală etc.).
• Boli cronice (ex.: insuficiență renală cronică, diabet zaharat, tromboze majore, boală pulmonară
cronică).
• Cancere (hematologice sau tumori solide – ex.: limfoame, carcinom celular renal etc.).
• Rejetarea organului transplantat.

III. EPIDEMIOLOGIE
Anemia de cauză inflamatorie afectează ambele sexe și ocupă locul al doilea(2) în ceea ce privește
prevalența, după anemia feriprivă. Este cel mai comun tip de anemie întâlnit la pacienții cu afecțiuni
cronice(3,4).
Chiar dacă există date clinice, delimitarea strictă a prevalenţei acestei afecţiuni este în continuare dificilă,
deoarece este adesea confundată cu anemia feriprivă.
Incidența anemiei din bolile cronice (ABC) crește odată cu înaintarea în vârstă, afectând până la 77% dintre
vârstnicii la care nu a fost determinată o cauză clară a anemiei, ceea ce duce la o etiologie multifactorială(5,6).
Se consideră că 30% din toate cazurile de anemie sunt asociate cu o afecțiune cronică, inclusiv insuficiența
renală cronică(7). Prevalența anemiei la pacienții cu artrită reumatoidă variază între 39% şi 53%, iar 75%
dintre acești pacienți se consideră că au anemie de cauză inflamatorie(8).
Aproximativ 65% dintre pacienții internați dezvoltă anemii în perioada internării și se consideră că 57%
dintre aceștia au anemie de cauză inflamatorie(9).

IV. PATOGENIE
ABC poate fi văzută ca un spectru de forme acute şi cronice de anemie al cărui principal numitor comun
fiziopatologic este instalarea lor ca rezultat al activării imune(6,83). O caracteristică a anemiei din bolile
cronice sunt tulburările de homeostazie a fierului, cu creșterea aportului și a retenției fierului în celulele
sistemului reticuloendotelial. În această manieră, fierul este deviat din circulație în situsurile de stocare
ale sistemului reticuloendotelial, limitându-se disponibilitatea pentru celulele progenitoare eritroide, dar
şi pentru procesul de eritropoieză.
Anemia bolilor cronice instalată după evenimentele acute – cum ar fi intervențiile chirurgicale majore,
traumatismele severe, infarctul miocardic sau sepsisul – poate fi clasificată ca o formă acută, specifică, de
anemie inflamatorie. Mai mult, unele caracteristici ale ABC caracterizează, de asemenea, anemiile care
apar în tulburările hematologice, cum ar fi mielomul multiplu sau limfomul malign(84,85,86,87).
În plus, pot exista forme combinate de anemie feriprivă şi anemie de cauză inflamatorie, acest scenariu
fiind observat în mod frecvent în boala inflamatorie intestinală (BII) sau în malignităţile gastrointestinale
sau urogenitale. Eroziunea și ulcerațiile mucoasei se asociază cu episoadele recurente de sângerare, ce
conduc la o pierdere substanțială de fier (la fiecare mililitru de sânge se pierd 0,5 mg de fier).
În același timp, patologia subiacentă oferă un stimul inflamator pentru sechestrarea fierului în sistemul
reticuloendotelial. Mai mult decât atât, menstruația, hemodializa, prelevarea repetitivă de sânge,
medicamentele anticoagulante sau antiplachetare pot contribui la pierderea fierului în insuficienţa renală
cronică și alte boli cronice.
Anemia din bolile cronice se instalează în prezența unui context inflamator persistent. Inflamația
cronică este rezultatul producției în exces de citokine proinflamatorii de către macrofage și limfocite.

4
IV.1. Inflamația și citokinele
Inflamația este un răspuns de autoapărare al organismului la o infecție sau o leziune. Răspunsul inflamator
este controlat în principal de mediatorii endogeni ai sistemului imunitar, citokinele.
Citokinele reprezintă un termen generic pentru mai multe categorii de unităţi proteice sau peptidice ce
mediază comunicarea intercelulară, pentru obținerea reacțiilor inflamatorii sau imune. Există mai multe
categorii de citokine, cum sunt interleukinele, interferonii, factorii de necroză tumorală, factorii de creștere
hematopoietici etc.
Citokinele sunt active în concentrații foarte mici și, deși secreția lor este de scurtă durată, este suficientă
pentru a-și manifesta acțiunea pleiotropă. Ele acționează atât autocrin (asupra celulelor care le-au
produs), cât și paracrin (acționează asupra celulelor aflate în imediata proximitate) și endocrin (acțiune la
nivel sistemic, la distanță, asupra celulelor imunitare, celulelor epiteliale, fibroblaștilor, celulelor osoase,
hepatice, precursorilor medulari etc.) – figura 1. Fiecare categorie de citokine implicate în răspunsul
inflamator sau imun poate stimula celulele-țintă să producă alte citokine.

Figura 1. MODUL DE ACȚIUNE AL CITOKINELOR

1. Interleukinele sunt produse în principal de limfocite, macrofage și celule endoteliale. Au proprietate
imunomodulatoare, asigurând cooperarea intercelulară între celulele sistemului imunitar prin acțiunea
directă asupra activității și funcțiilor acestora. Astfel, ele intervin în fiecare pas al răspunsului imun celular
prin:
• stimularea recrutării și atragerii neutrofilelor și macrofagelor activate către procesul inflamator
(chemotactism);
• stimularea sau inhibarea ratei de diviziune și diferențiere sau a funcțiilor celulelor activate;
• inducerea apoptozei anumitor celule.
Interleukinele pot acționa sinergic, stimulându-se reciproc sau stimulând acțiunea altor citokine
(interferonii, factorii de creștere tumorală), dar pot avea și efect de inhibare reciprocă sau de antagonizare
a altor citokine.
2. Interferonii au capacitatea de a declanșa un mecanism de apărare antivirală și modulare imunologică.
Ei au un rol important în inhibarea replicării virale, dar în mod indirect, prin inducerea unei stări de
protecție antivirală a celulelor încă neinfectate, care inhibă multiplicarea virusului. Interferonii au acțiune
antiproliferativă și antitumorală.
3. Factorii de necroză tumorală sunt produși în principal de macrofage, limfocite, neutrofile, celulele T
și celulele natural-killer. Au un rol important în:
• distrugerea celulelor tumorale;
• activarea diverselor procese metabolice pentru furnizarea energiei necesare răspunsului inflamator;
• medierea migrării și activării locale a celulelor fagocitare;
• stimularea sau inhibarea proliferării și diferențierii anumitor celule;
• apoptoza celulară.
Citokinele implicate în procesul inflamator sunt citokine proinflamatorii și citokine antiinflamatorii.
Citokinele proinflamatorii sunt: factorul de necroză tumorală α (TNF-α), interleukinele IL-1, IL-6, IL-8, IL-
12, IL-18 și interferonul γ (IFN-γ). Ele sunt sintetizate ca răspuns specific la stimulii inflamatori(35).
TNF-α, IL-1 și IL-6 au un rol esențial în amplificarea răspunsului imun la nivel local prin activarea celulelor
și declanșarea unei cascade de semnale biologice și biochimice(13). Citokinele proinflamatorii pot intra și în

5
circulația sistemică și pot determina activarea celulelor imunitare și alterarea semnificativă a răspunsurilor
fiziologice, cum sunt febra și reacția de fază acută(35).
Stimulii inflamatori declanșează și sinteza de citokine antiinflamatorii: IL-4, IL-10, IL-11 și IL-13. Acestea
limitează răspunsul inflamator prin inhibarea sintezei citokinelor proinflamatorii.
Menținerea unui echilibru în ceea ce privește interacțiunea dintre citokinele proinflamatorii și citokinele
antiinflamatorii determină răspunsul inflamator și eficiența acestuia (figura 2).

Figura 2
Adaptat după Mechanism in medicine Inc 2012

Inflamația acută declanșează o serie de semnale la nivel celular care determină izolarea și distrugerea
microorganismelor patogene, prevenind extinderea leziunilor și contribuind la vindecarea zonei afectate.
În această situație, balanța dintre citokinele proinflamatorii și cele antiinflamatorii răspunde nevoii reale
a organismului, ajutând la protejarea și vindecarea acestuia.
Semnele clinice ale inflamației acute sunt apariția edemelor, eritemelor, a durerii și creșterea temperaturii
locale(10). Inflamația acută este un proces de scurtă durată, vindecarea nedepășind de obicei două
săptămâni.
Inflamația cronică apare ca urmare a prezenței agentului inflamator timp îndelungat, cum se întâmplă
în cazul infecțiilor microbiene sau virale, al bolilor autoimune, al cancerelor sau al activării persistente a
sistemului imunitar, cu supraexpresia moleculelor proinflamatorii. Spre deosebire de inflamația acută,
inflamația cronică este un proces agresiv și dăunător, cu consecințe grave asupra sănătății organismului.

IV.2. Fiziopatogenia anemiei în inflamația cronică

Anemia de cauză inflamatorie este rezultatul activării anormale a sistemului imunitar, cu producția
excesivă de citokine proinflamatorii la nivelul limfocitelor și monocitelor, cum sunt TNF-α, interferonul
gama, interleukinele 1, 6, 8 și 10 (4,5).

Figura 3
Adaptat după Mechanism in medicine Inc 2012

Această supraexpresie a citokinelor proinflamatorii (figura 3) determină declanșarea unor mecanisme

fiziopatologice ce duc la instalarea anemiei în inflamația cronică, prin inhibarea directă sau indirectă a

6
eritropoiezei.
IV.2.1. Alterarea homeostaziei fierului
Alterarea homeostaziei fierului este o caracteristică majoră a anemiei din bolile cronice(12). Acțiunea
citokinelor și a hepcidinei, care determină această dereglare a echilibrului dintre cantitatea de fier
importată și cea exportată, are ca principale efecte sistemice hiposideremia și hiperferitinemia.

IV.2.1.1. Creșterea asimilării și sechestrării fierului în celulele sistemului reticuloendotelial se

produce prin intermediul mai multor mecanisme.

1. Creșterea sintezei feritinei

TNF-α, IL-1, IL-6 și IL-10 induc transcripția feritinei, ceea ce determină creșterea depozitelor și, în
consecință, retenția fierului în macrofage (hiperferitinemie), în timp ce precursorii eritroizi sunt privați
de fierul necesar procesului eritropoietic (4,5).
2. Creșterea expresiei transportorului DMT-1
Mediatorii inflamației IFN-γ, IL-6, TNF-α și lipopolizaharidele stimulează expresia transportorului
DMT-1, ceea ce determină creșterea asimilării fierului la nivelul macrofagelor (36).
3. Creșterea expresiei receptorului transferinei de la nivelul macrofagelor care mediază asimilarea
fierului legat de transferină
Citokina antiinflamatorie IL-10 crește expresia receptorilor transferinei, ceea ce determină creșterea
cantității de fier asimilate de macrofage și depozitate intracelular, fiind un indicator al restricționării
eliberării fierului către precursorii eritroizi.
4. Inhibă expresia feroportinei
Feroportina este proteina transmembranară ce transportă fierul de la nivelul membranei bazolaterale
 a enterocitului, hepatocitelor și macrofagelor în mediul extracelular.
IFN-γ, IL-6 şi lipopolizaharidele reduc expresia feroportinei de la nivelul macrofagelor, ceea ce
determină inhibarea recirculării fierului provenit din eritrofagocitare, crescând retenția acestuia în
macrofage.
Inhibarea feroportinei este influențată și de creșterea sintezei de hepcidină (vezi capitolul Rolul
hepcidinei în ABC) produsă de hepatocite ca răspuns la nivelurile crescute de IL-6. Legarea hepcidinei
de feroportină determină internalizarea și degradarea lizozomală a proteinei transportoare. Inhibarea
feroportinei duce la sechestrarea fierului la nivelul macrofagelor, ceea ce determină blocarea repunerii
fierului în circuitul reticuloendotelial și creșterea depozitelor de fier.
5. Eritrofagocitoza
Creșterea asimilării și sechestrării fierului în macrofage este cauzată și de un alt proces declanșat
de citokinele proinflamatorii, și anume scurtarea duratei de viață a hematiilor(11) din cauza
diseritropoiezei, cu degradarea membranei eritrocitare și stimularea eritrofagocitozei.
În condiții normale, eritrofagocitoza este un proces care are drept scop înlăturarea hematiilor
senescente și degradate, această degradare fiind cauzată de citokine, endotoxine și specii reactive de
oxigen.
Atunci când este sintetizată în exces, TNF-α (factorul de necroză tumorală) intensifică degradarea
eritrocitelor. Această distrucție accelerată a eritrocitelor crește asimilarea și fagocitarea lor de către
macrofage. Măduva osoasă hematogenă nu mai poate compensa pierderea de eritrocite, producția
de eritrocite tinere (reticulocite) fiind mai mică decât rata lor de distrucție.
La persoanele cu boli cronice, durata de viață a eritrocitelor este de 60-90 de zile, comparativ cu
eritrocitele persoanelor sănătoase, la care durata de viață este de 120 de zile(15).
În anemia de cauză inflamatorie, asimilarea fierului de către macrofage se realizează în principal prin
eritrofagocitoză și transportorul DMT-1.

Figura 4. Alterarea homeostaziei fierului

IV.2.1.2. Inhibarea absorbției fierului la nivel intestinal

Alterarea homeostaziei fierului este determinată și de inhibarea absorbției fierului la nivel intestinal,
inhibare mediată de creșterea sintezei de hepcidină, indusă de lipopolizaharide sau de IL-6. Inhibarea
absorbției fierului este determinată de același mecanism de blocare a feroportinei care în cazul
enterocitului blochează eliberarea fierului în lumenul intestinal.
Este important să reamintim că fierul transferinic este principala sursă de fier pentru eritropoieză,
intrând în eritroblast printr-un proces de endocitoză mediat de receptorul transferinic. Acest fier poate fi
obținut din dietă sau/și din mobilizarea depozitelor de fier de la nivelul macrofagelor și hepatocitelor (4).
Cantitatea de fier necesară pentru reînnoirea zilnică a hematiilor (20-30 mg) este furnizată cel mai mult
prin recircularea fierului din celulele senescente cu ajutorul macrofagelor. Aceasta înseamnă că repunerea
fierului în circuitul reticuloendotelial este foarte importantă pentru ca măduva hematoformatoare să aibă
la dispoziție fierul necesar pentru procesul de eritropoieză.
Astfel, în anemia din bolile cronice, inhibarea absorbției intestinale și sechestrarea reticuloendotelială
a fierului duc la scăderea cantității fierului disponibil pentru procesul de eritropoieză, ceea ce poartă
numele de deficit funcțional de fier. Acest deficit funcțional de fier se caracterizează printr-un nivel scăzut
al fierului transferinic și al saturației transferinei (TSAT), în ciuda unor valori normale sau crescute ale
feritinei serice. Atunci când inhibarea absorbției fierului la nivel intestinal persistă timp îndelungat și/sau
este însoțită și de pierderi cronice de sânge, deficitul funcțional de fier poate evolua spre deficit absolut
de fier.
Alterarea homeostaziei fierului, cu limitarea fierului transferinic disponibil pentru celulele eritroide
progenitoate, afectează proliferarea acestor celule prin efectul negativ pe care îl are asupra biosintezei
hemului.

Figura 5. Inhibarea absorbției fierului la nivel intestinal

8
IV.2.2. Inhibarea proliferării și diferențierea celulelor eritroide
IFN-γ, IL-1, TNF-α și IL-6 inhibă formarea hematiilor prin ac țiunea directă sau indirectă asupra
progenitorilor seriei eritrocitare(37).
1. Induc apoptoza precursorilor eritroizi
INF-γ pare a fi cel mai potent inhibitor (38), ceea ce se reflectă în raportul invers proporțional dintre
cantitatea de INF-γ sintetizată versus concentrația hemoglobinei și numărul de reticulocite(39).
IFN-γ și, într-o măsură mai redusă, IFN-α și IFN-β induc apoptoza celor mai tineri progenitori ai seriei
eritrocitare, ce formează colonii eritroide de talie mare, cu caracter exploziv (BFU-E – erythroid burst
forming units), și a progenitorilor mai diferențiați, care dau naștere unor colonii formate din 8-100 de
eritroblaști (CFU-E – erythroid colony forming units), această acțiune fiind mediată de:
• ceramidă(4)
• reducerea receptorilor eritropoietinei ai precursorilor eritroizi(4)
• inhibarea formării și activității eritropoietinei
• reducerea expresiei altor factori de creștere, cum este factorul de creștere al celulelor stem.
IFN-γ determină apoptoza și prin efectul toxic direct pe care îl are asupra precursorilor eritroizi, ca
urmare a formării de radicali liberi, cum este oxidul nitric(40), ce determină inhibarea sintezei acidului
aminolevulinic, cu rol în biosinteza hemului, sau prin creșterea sintezei de acid ribonucleic mesager
(ARNm) a nitric-oxid-sintetazei inductibile(20).
2. Inhibă producția de eritropoietină (EPO)
Interleukina-1 şi TNF-α inhibă direct expresia eritropoietinei, prin formarea de specii reactive de oxigen.
Foarte interesant este că răspunsul celulelor progenitoare eritroide la eritropoietină pare a fi invers
proporțional cu severitatea bolii cronice, dar și cu nivelul de citokine circulante, deoarece în prezența
unor concentrații mari de IFN-γ sau TNF-α sunt necesare cantități mult mai mari de eritropoietină pentru
a restabili formarea unităților formatoare de colonii eritroide(88).
Răspunsul la eritropoietină este redus suplimentar și de efectul inhibitor direct al citokinelor proinflamatorii
asupra proliferării celulelor progenitoare eritroide, de reglarea paralelă a receptorilor de eritropoietină
și de disponibilitatea limitată a fierului de a contribui la proliferarea celulară și la sinteza hemoglobinei. În
cele din urmă, eritrofagocitoza crescută în timpul inflamației duce la scăderea duratei de supravieţuire a
eritrocitelor şi la afectarea lor de către citokine și radicalii liberi(89).
Aşadar, EPO exercită un efect dominant asupra unităţilor formatoare de colonii eritroide (CFU-E),
pronormoblaștilor şi eritroblaştilor bazofili(18,19), iar acțiunea de inhibare a producției de EPO a citokinelor
IFN-γ, IL-1, TNF-α și reducerea receptorilor eritropoietinei de către IFN-γ afectează indirect proliferarea
și diferențierea celulelor eritroide.
3. Reduc expresia receptorului transferinei
IFN-γ și IL-6 reduc expresia ARN-ului mesager (ARNm)(21-24) al receptorului transferinei, iar proteinele de
fază acută, reprezentate de alfa1-antitripsină și alfa2-macroglobulină, inhibă receptorul transferinei
care mediază asimilarea fierului în celulele eritroide și hepatocite, dar nu și în monocite, printr-o
interacțiune directă și competitivă cu acest receptor(24,25).
Această acțiune favorizează asimilarea fierului de către macrofage, în timp ce eritronul rămâne privat de
fier, inhibând proliferarea precursorilor eritroizi.
4.Alte mecanisme
IL-6 este una dintre citokinele cu rol esențial în patogeneza anemiei din bolile cronice. Studiile au
demonstrat că IL-6 inhibă eritropoieza prin mai multe mecanisme(28):
• crește sinteza de hepcidină, inhibând absorbția intestinală și blocând eliberarea fierului de la nivelul
macrofagelor (prin inhibarea feroportinei), ceea ce determină reducerea cantității de fier disponibile
și necesare pentru maturizarea precursorilor eritroizi;
• inhibă TNF-α(27);

9
• induce transcripția feritinei, ceea ce determină creșterea sechestrării fierului în circuitul
reticuloendotelial;
• scade expresia genei SLC4a1 în precursorii eritroizi maturi, reducând sinteza hemoglobinei(26);
• reduce masa și funcția mitocondrială în progenitorii eritroizi aflați în curs de maturare.
Inhibarea proliferării și diferențierii celulelor eritroide progenitoare, limitarea cantității de fier transferinic
și reducerea activității biologice a eritropoietinei determină inhibarea eritropoiezei și apariția anemiei.
 10
Figura 6. Inhibarea proliferării și diferențierea celulelor eritroide

IV.2.3. Răspunsul inadecvat al eritropoietinei (EPO) endogene la anemia rezultată și răspunsul

inadecvat al celulelor eritroide la acțiunea EPO
1. Răspunsul inadecvat al eritropoietinei endogene la anemia rezultată
Eritropoietina este un hormon glicoproteic secretat în principal în rinichi, ce are ca rol principal stimularea
proliferării, creşterii şi diferenţierii precursorilor eritroizi, cu creșterea sintezei hemului.
În anemia din bolile cronice, nivelul seric al EPO este de cele mai multe ori mai mic decât în alte anemii
de aceeaşi severitate.
Citokinele proinflamatorii IL-1, TNF-α și IFN-γ inhibă producția de eritropoietină, ceea ce înseamnă
scăderea cantității circulante de EPO necesare pentru stimularea proliferării și diferențierii celulare(39).
Citokinele și lipopolizaharidele bacteriene sunt stimuli importanți pentru sinteza oxidului nitric (20) și a
radicalilor liberi de oxigen, care inhibă în mod direct expresia eritropoietinei in vitro(17). Se pare că aceste
specii reactive de oxigen inhibă:
• pe de o parte, factorii de transcripție ai eritropoietinei(41)
• pe de altă parte, degradează celulele care produc eritropoietină(42).
2. Răspunsul inadecvat al celulelor eritroide la acțiunea EPO are la bază mai mulți factori:
a) Hiposideremia cu biosinteza inadecvată de hem
Eritropoietina umană a fost unul dintre primii agenți cu utilizare clinică la scară largă, fiind produsă prin
tehnologia de recombinare a ADN-ului. Utilizată în primă fază pentru a corecta anemia din bolile renale
cronice în fază terminală, acest hormon a oferit o nouă perspectivă în ceea ce privește relația cinetică
dintre fier și eritropoietină pentru producerea de hematii. Tratamentul cu eritropoietină al pacienților
cu boală cronică renală în fază terminală a scos la iveală atât dependența de fier a EPO pentru a avea o
eficiență maximă, cât și faptul că variabilitatea nivelului de fier transferinic din circuitul reticuloendotelial
contribuie la răspunsul variabil al pacienților la tratamentul cu EPO.
În mod natural, eritropoietina – acest accelerator al proliferării eritroide – se coordonează cu fierul furnizat
de macrofagele sistemului reticuloendotelial pentru a produce hemoglobina. Este vorba de fierul
transferinic, care reprezintă, practic, combustibilul necesar proliferării eritroide.
Ca urmare, eritrocitele imature au nevoie atât de cantitatea potrivită de EPO, cât și de cantitatea potrivită
de fier în fiecare etapă a dezvoltării seriei eritrocitare. Fierul transferinic este asimilat de precursorii
eritroizi prin intermediul receptorilor transferinei de la suprafața celulelor.
Celulele eritroide imature au un număr relativ redus de receptori transferinici, numărul acestora crescând
odată cu diferențierea eritrocitelor și apoi scăzând până când, în faza finală, de hematie matură, aceasta
nu mai are niciun receptor al transferinei. Această variabilitatea de exprimare a receptorilor transferinei
în funcție de etapele de formare a hematiilor înseamnă că furnizarea de fier transferinic trebuie să fie
sincronizată atât cu proliferarea, cât și cu stadiul de dezvoltare eritroidă(16).
De exemplu, normoblaștii nu pot compensa fierul care nu a fost furnizat în etapa de eritroblast bazofil,
pentru că aceste celule au mai puțini receptori ai transferinei, iar aceștia sunt ocupați să furnizeze fier
pentru moleculele de hem produse în acel moment al dezvoltării eritrocitare.
În inflamație apare lipsa de coordonare cinetică dintre eritropoietina endogenă și fierul transferinic din
cauza hiposideremiei și a blocării fierului în macrofage, ceea ce restricționează mobilizarea unei cantități
suficiente de fier necesare pentru faza de normoblast, iar acest proces determină un răspuns inadecvat al
celulelor ertroide la eritropoietină.
b) Reducerea expresiei receptorilor eritropoietinei
IFN-γ reduce expresia receptorilor eritropietinei de la nivelul unităţilor formatoare de colonii eritroide
(CFU-E), afectând răspunsul precursorilor eritroizi la eritropietină și, implicit, procesul normal de proliferare
a eritrocitelor.
c) Degradarea eritrocitelor imature, mediată de acțiunea citokinelor proinflamatorii (în special
TNF-α) sau de radicalii liberi(42,43)

11

Figura 7. Răspunsul inadecvat al eritropoietinei endogene la anemia rezultată și răspunsul inadecvat al celulelor eritroide la acțiunea EPO
În concluzie, în contextul unei inflamații cronice, sistemul imunitar determină creșterea exacerbată a
sintezei de citokine proinflamatorii.
Pe de o parte, acestea acționează prin inhibarea sau stimularea sintezei a două substanțe cu rol
esențial în procesul de eritropoieză: eritropoietina (EPO), sintetizată în principal la nivelul rinichiului,
și hepcidina, produsă la nivelul ficatului.
Pe de altă parte, citokinele proinflamatorii induc o serie de modificări morfologice a eritrocitelor
imature, care determină stimularea eritrofagocitozei de către macrofage, apoptoza precursorilor eritroizi
și inhibarea proliferării și diferențierii celulare (figura 8).
 Figura 8
Reprodus după Manuel Munos et al., 3rd MMCIA 2015. Iron metabolism and anemia of chronic inflammatory diseases: treatment cost-
efficacy evaluation

1. Eliberează citokine imune și proinflamatorii

2. Scade producția de eritropoietină (EPO)
3. Scade stimularea eritropoietică
4. Inhibă proliferarea celulei eritroide
5. Creșterea procesului de eritrofagocitoză
6. IL-6 induce creșterea sintezei de hepcidină
7. Scade eliberarea fierului de la nivelul enterocitelor ca urmare a inhibării feroportinei (este inhibată
absorbția intestinală a fierului)
8. Se reduce fierul eliberat de la nivelul macrofagelor ca urmare a inhibării feroportinei – scade
repunerea fierului în circuitul reticuloendotelial (scade fierul transferinic)
9. Scade cantitatea de fier disponibilă pentru procesul de eritropoieză

12
IV.3. Rolul hepcidinei în inflamația cronică
Instalarea tulburărilor de homeostazie a fierului şi creșterea absorbției și retenției de fier în celulele
sistemului reticuloendotelial reprezintă caracteristici esenţiale ale anemiei din bolile cronice (anemia
de cauză inflamatorie). Fierul este astfel deviat din circulație în situsurile de stocare ale sistemului
reticuloendotelial, cu limitarea ulterioară a disponibilității fierului pentru celulele progenitoare eritroide
și restricţionarea eritropoiezei.

1. Hormonul peptidic (hepcidina) şi principalul exportator de fier (feroportina)

Concepte revoluţionare în fiziopatologia anemiei din bolile cronice
Identificarea hepcidinei (hepatic bactericidal protein) – o proteină de fază acută, alcătuită din 25 de
aminoacizi – a pus într-o nouă lumină relaţia dintre răspunsul imun la homeostazia fierului şi anemia din bolile
cronice. Sinteza şi eliberarea hepcidinei sunt rapid mediate de lipopolizaharidele bacteriene şi citokine,
în special interleukina 6. Aşadar, hepcidina este o proteină responsivă, de fază acută, supraexprimată
ca răspuns la inflamaţia cronică. Supraproducţia de hepcidină mediată de citokinele proinflamatorii
în urma inflamaţiei este responsabilă de instalarea anemiei din bolile cronice – când fierul este ținut
captiv tocmai de celulele care în mod normal sunt responsabile de punerea lui în circulaţie (enterocite,
macrofage şi hepatocite). Hepcidina este implicată activ în deturnarea cantităţii de fier circulante prin
scăderea absorbției duodenale și blocarea eliberării fierului din macrofage, acest lucru realizându-se prin
interacţiunea pe care o are cu feroportina(90,91).
Feroportina este proteina transmembranară de „export” a fierului, prezentă la nivelul enterocitelor,
hepatocitelor şi macrofagelor, responsabilă de transferul fierului absorbit prin enterocitul duodenal în
circulaţie(92,93,94).
2. Reglarea hepcidinei
Fierul reglează homeostazia hepcidinei. Creșterea nivelului de fier din plasmă și a depozitelor de fier
stimulează producerea de hepcidină de către hepatocit. Supraexpresia hepcidinei va bloca absorbția
fierului din dietă și stocarea ulterioară a acestuia prin legarea directă de feroportină, scăzând activitatea
sa funcțională şi cauzând internalizarea și degradarea acesteia(95,96).
Bucla de feedback constantă dintre fier și hepcidină are ca principal scop asigurarea unei concentrații
fiziologice adecvate de fier în plasmă. Producția de hepcidină este reglată şi de procesul de eritropoieză,
proces a cărui activitate de bază este caracterizată de un consum ridicat de fier. În acest caz, suprimarea
hepcidinei determină eliberarea fierului depozitat în hepatocite și macrofage, în timp ce absorbția
intestinală a fierului crește.
Mecanismul fiziopatologic al anemiei de cauză inflamatorie. În secțiunea A, invazia diferitelor
microorganisme, apariţia celulelor maligne sau afectarea autoimună duc la activarea celulelor T (CD3+)
şi a monocitelor. Aceste celule vor iniţia producţia de citokine proinflamatorii, precum interferonul gama
(IFN-γ), TNF-£, interleukina 1, interleukina 6 şi interleukina 10 (din monocite şi macrofage).
În secțiunea B, interleukina 6 şi lipopolizaharidele stimulează expresia hepatică a proteinei de fază acută
– hepcidina – care va inhiba absorbţia duodenală a fierului. În secțiunea C, IFN-γ, lipopolizaharidele sau
ambele vor stimula expresia transportorului DMT-1 la nivelul macrofagelor, stimulând asimilarea fierului.
Citokina antiinflamatorie IL-10 reglează expresia receptorului de transferină și crește absorbția mediată de
receptorul transferinei a fierului legat de transferină, în monocite. În plus, macrofagele activate fagocitează
şi degradează eritrocitele senescente, un proces care este potenţat şi de TNF-α, prin afectarea membranei
eritrocitare şi stimularea fagocitozei.
IFN-γ şi lipopolizaharidele cresc expresia feroportinei de la nivelul macrofagelor, inhibând exportul de
fier de la acest nivel, un proces afectat inclusiv de hepcidină, simultan. În acelasi timp, TNF-α, interleukina
1, interleukina 6 şi interleukina 10 induc expresia feritinei şi stimulează depozitarea fierului în macrofage.
În concluzie, aceste mecanisme duc la reducerea concentraţiei de fier în circulaţie şi deci la o cantitate
redusă de fier disponibilă pentru celulele eritroide. În secțiunea D, TNF-α şi IFN-γ inhibă producţia de
eritropoietină de către rinichi. În secțiunea E, TNF-α, IFN-γ şi interleukina 1 inhibă direct diferenţierea

13
şi proliferarea celulelor eritroide progenitoare. În plus, disponibilitatea limitată a fierului și scăderea
activității biologice a eritropoietinei conduc la inhibarea eritropoiezei și deci la instalarea anemiei.

Figura 9. Reglarea hepcidinei (semnul plus = stimulare; semnul minus = inhibare). Adaptat după N. Engl. J. Med. 352; 10, www.nejm.org, March 10,
2005
3. Hepcidina și inflamaţia
Este cunoscut faptul că procesul inflamator cronic, dar și statusul infecțios cresc sinteza hepcidinei.
Pacienții diagnosticaţi cu sepsis(35), boli inflamatorii intestinale, mielom, arsuri severe și niveluri ale proteinei
C reactive (PCR) >10 mg/dl prezintă valori ale hepcidinei semnificativ crescute(97,98,99). Acest eveniment
are loc pentru că în timpul procesului inflamator macrofagele sunt stimulate, stimularea depinzând de
severitatea inflamației. Macrofagele activate eliberează o rețea de citokine, dintre care interleukina 6 este
unul dintre stimulii principali ai expresiei hepcidinei.
Hepcidina inhibă eliberarea de fier din macrofage, precum și absorbția intestinală a fierului. Ce este
important de reținut este că, în stările inflamatorii cronice, producția de hepcidină nu mai este reglată
de încărcarea cu fier (dacă nivelul de fier este scăzut, sinteza hepcidinei ar trebui să fie reglată în jos), ci
este crescută prin stimularea constantă indusă de prezenţa IL-6. Mai mult, în cazul inflamației cronice,
hepcidina poate fi sintetizată inclusiv de celulele mieloide prin activarea TRL4, un receptor situat pe
membranele neutrofilelor și macrofagelor (100).

Tabelul 1. Nivelurile de hepcidină în diferitele tipuri de anemie

Receptorul
Nivelul de Saturaţia
Tip de anemie Feritina solubil de
hepcidină transferinei
transferină
Anemie feriprivă scăzut scăzută scăzută crescută
IRIDA (Iron-Refractory Deficiency
Anemia) – anemie feriprivă crescut scăzută scăzută variabil
refractară la fier
Anemie cu supraîncărcare cu fier scăzut crescută crescută variabil
Anemia bolii cronice/anemia de normală sau
crescut scăzută normal
cauză inflamatorie crescută
Anemia din IRC crescut variabilă variabilă variabil

14
Rezistentă la EPO crescut variabilă variabilă variabil

V. DIAGNOSTICUL ANEMIEI DIN BOLILE CRONICE

Anemia din bolile cronice (ABC) este de obicei ușoară sau moderată (hemoglobina scade rareori sub 8 g/
dL dacă acest tip de anemie nu se suprapune cu un deficit absolut de fier (34)), normocromă și normocitară,
dar pe măsură ce boala evoluează, ea poate deveni microcitară(44). Numărul de reticulocite este de obicei
scăzut, ceea ce reflectă natura hiporegenerativă a acestui tip de anemie. Prezența inflamației cronice
specifice acestui tip de anemie poate fi dedusă şi din alte aspecte ale hemoleucogramei, cum ar fi
neutrofilia, monocitoza sau trombocitoza, dar și prin măsurarea markerilor nespecifici cum ar fi proteina
C reactivă sau viteza de sedimentare a eritrocitelor (VSH).
Diagnosticarea anemiei din bolile cronice se bazează pe prezența bolii care cauzează anemia și pe
excluderea altor posibile cauze ale anemiei: deficitul real de fier, deficitul de acid folic, de vitamină B12,
hemoliza, efectele anumitor medicamente sau anumite erori genetice de sinteză a hemoglobinei, cum
este talasemia.
Deși inițial diagnosticul se face pe baza testelor de laborator, acesta este susținut și de observarea
manifestărilor clinice.

V.1. Manifestări clinice

Deși în cele mai multe situații simptomele bolii preced simptomele anemiei, uneori sindromul anemic
poate fi prima manifestare a bolii de bază.
Manifestările generale ale ABC includ simptome specifice tuturor tipurilor de anemie, indiferent de
etiologia acestora: paloare, fatigabilitate, astenie fizică, toleranță scăzută la efort, dispnee.
Similar, simptomele generale ale bolii de bază pot fi comune mai multor afecțiuni: febră, transpirații
nocturne, anorexie, pierdere în greutate, slăbiciune, mialgie sau atralgie. Manifestările clinice care ne pot
indica prezenței unei anemii de cauză inflamatorie sunt:
• manifestările care sugerează prezența unei tumori – adenopatiile, hepatomegalia, splenomegalia;
• manifestările care sugerează prezența unei infecții – nas înfundat, sensibilitatea articulațiilor, a
mușchilor rotatori ai umărului, a abdomenului, a oaselor;
• manifestările care sugerează prezența unor boli autoimune – prezența erupțiilor.
Atunci când apar sângerări (menoragii, metroragii, melenă, hematochezie), când anamneza pacientului
indică un istoric de consum al unor cantități mari de alcool, o dietă dezechilibrată, expunere la radiații sau
administrarea unor medicamente cu risc de declanșare a anemiei, trebuie imediat luate în considerare
cauze alternative care determină apariția anemiei.
De multe ori, anemia de cauză inflamatorie coexistă cu anemia feriprivă, de aceea este importantă
înțelegerea modului de diagnosticare a celor două tipuri de anemie pentru o abordare terapeutică
adecvată.

V.2. Investigații de laborator

V.2.1. Frotiul de sânge periferic
Spre deosebire de anemia feriprivă, care este hipocromă și microcitară, ABC este de obicei normocromă
și normocitară, atunci când s-a instalat relativ recent. Apariția unor eritrocite hipocrome și microcitare în
prezența unei inflamații cronice ne indică fie că ABC este prezentă de mai multe săptămâni sau luni(45,46),
fie că pacientul are o combinație între ABC și anemie feriprivă, iar anemia tinde de obicei să fie mai
severă(4).
În ABC, numărul de reticulocite este de obicei scăzut față de severitatea anemiei, ceea ce înseamnă că
măduva hematoformatoare nu mai produce un număr adecvat de eritrocite, dar numărul de reticulocite
este scăzut și în anemia feriprivă.
Multe dintre analizatoarele moderne sunt capabile să calculeze indici eritrocitari utili în diferențierea

15
diferitelor tipuri de anemie, alături de alți parametri, oferind informaţii despre cantitatea de fier furnizată
eritronului.
Indicele privind concentrația de Hb de la nivelul reticulocitelor ne oferă o evaluare a activității recente
a măduvei hematoformatoare (în ultimele 48 de ore), adică măsoară cantitatea de Hb în cel mai recent
formate eritrocite(121). Acest indice este util în diagnosticarea timpurie a deficitului de fier și în monitorizarea
timpurie a răspunsului la terapia cu fier (122).
Al doilea indice se referă la procentul de celule hipocrome și ne indică procentul de celule cu o cantitate
de Hb<280 g/L. Acest indice ne oferă o imagine a activității măduvei hematoformatoare pe o perioadă
medie între 20 şi 120 de zile(121). În general, în boala cronică, hipocromia este moderată sau parțială.
Examenul morfologic al sângelui ne poate furniza și alte informații în ceea ce privește cauza ABC:
trombocitoza în cazurile de hemoragii cronice, granulații toxice la nivelul neutrofilelor în sepsisul sever
sau hipersegmentarea neutrofilelor în deficitul nutrițional mixt sau în deficitul de folat/vitamină B12(47).

V.2.2. Sideremia, saturația transferinei și transferina

Nivelurile de fier circulant (sideremia) necesar procesului de eritropoieză și saturația

transferinei sunt scăzute atât în anemia din bolile cronice, cât și în anemia feriprivă.
Saturația transferinei este o analiză des utilizată, fiind un indicator sensibil al nivelului de fier seric, adică
fierul necesar pentru procesul de eritropoieză.
O saturație a transferinei sub 16% indică scăderea semnificativă de fier circulant (în prezența sau
absența depozitelor de fier) şi ne arată că furnizarea de fier către precursorii eritroizi este limitată.
În anemia feriprivă, scăderea sideremiei și a saturației transferinei reflectă deficitul absolut de
fier, depleția depozitelor de fier apărând în principal ca urmare a pierderilor de sânge, malabsorbției,
dietei sărace în fier, perioadelor cu nevoi nutriționale crescute (sarcină, alăptare) etc. Mai mult, scăderea
saturației transferinei este și rezultatul creșterii transferinei serice (ca răspuns la deficitul de fier).
Ținând cont că, pentru reînnoirea zilnică a hematiilor, cantitatea de fier necesară (20-30 mg) este
furnizată cel mai mult prin recircularea fierului din celulele senescente cu ajutorul macrofagelor,
înseamnă că repunerea fierului în circuitul reticuloendotelial este foarte importantă pentru ca măduva
hematoformatoare să aibă la dispoziție fierul necesar pentru procesul de eritropoieză.
Ca urmare, lipsa fierului din depozite sau depozitele mici de fier nu permit repunerea în circulație a
cantității de fier funcțional necesare, ceea ce, în timp, determină apariția hiposideremiei și scăderea
saturației transferinei.
În ABC, scăderea sideremiei și a saturației transferinei nu reflectă deficitul de fier de la nivelul
depozitelor, ci hiposideremia ca urmare a sechestrării fierului la nivelul celulelor sistemului
reticuloendotelial sub acțiunea hepcidinei. Valorile transferinei serice rămân normale sau scad.
Anemia de cauză inflamatorie simplă interferează cu abilitatea organismului de a utiliza depozitele de
fier și de a absorbi fierul din alimente sau din suplimentele alimentare cu fier (deficit funcțional de fier),
şi nu presupune existența unui deficit absolut de fier (lipsa fierului din depozite). De aceea, în anemia din
bolile cronice, feritina este normală sau chiar crescută.
Valorile sideremiei, saturației transferinei și transferinei serice sunt scăzute și atunci când cele două tipuri
de anemie coexistă. În această situație, feritina serică are o valoare normală, în ciuda lipsei depozitelor
de fier.
Explicația constă în faptul că feritina nu este doar un indicator al depozitelor de fier din organism, ci și o
proteină de fază acută, ceea ce înseamnă că feritina serică poate avea o valoare normală în prezența
inflamației, în ciuda absenței fierului din depozite, ca urmare a acțiunii citokinelor proinflamatorii IFN-γ,
TNF-α, IL-1, IL-6, IL-10, care induc transcripția feritinei. Transferina serică este și ea scăzută, chiar dacă
depozitele sunt goale, pentru că și ea este un reactant de fază acută negativă(53).
Așadar, cei doi parametri – sideremia și saturația transferinei – ne ajută să stabilim prezența unui deficit
de fier circulant instalat la nivelul organismului, dar nu ne ajută să facem diferența între anemia de cauză
inflamatorie și cea feriprivă sau combinația acestora, deoarece nivelul lor este scăzut în toate cele trei
situații.

16
Nivelul transferinei ne ajută să facem diferența între anemia feriprivă (TFR crescută) și anemia cronică
simplă (TFR redusă sau normală), dar nu ne ajută să diferenţiem între anemia cronică simplă și anemia
cronică cu deficit real de fier (TFR redusă).

Figura 10. Sideremia, saturația transferinei și transferina

Ca urmare, mai avem nevoie de alți parametri care să ne ajute în diferențierea anemiei de cauză inflamatorie
de anemia feriprivă sau coexistența cu anemia feriprivă .

V.2.3. Feritina și STfR (forma solubilă a receptorului transferinei)

Diferențierea clară între anemia de cauză inflamatorie și anemia feriprivă este ușor de făcut atunci când
putem stabili de la început dacă scăderea sintezei Hb sub limita inferioară a valorilor de referință s-a făcut
în prezența sau absența fierului din organism (feritina serică <30 ng/mL (48,51)). Feritina este un indicator
al depozitelor de fier circulant din organism, dar și un reactant de fază acută. Valorile de referință
variază în general între laboratoare și în funcție de vârstă și sex, dar studiile efectuate de-a lungul timpului
au arătat că un nivel al feritinei serice sub 30 ng/mL are o valoare predictivă pozitivă pentru prezența
deficitului de fier real instalat (92-98% din cazuri)(51).
1. Așadar, un nivel scăzut al Hb, asociat cu un nivel al feritinei serice sub 30 ng/mL, apare în anemia
feriprivă (deficit absolut de fier).
2. Un nivel scăzut al Hb, asociat cu un nivel crescut al feritinei serice (peste 100 ng/mL (52)), apare
în prezența unei anemii de cauză inflamatorie (deficit funcțional de fier). Valoarea crescută a
feritinei serice(14) este, pe de o parte, rezultatul asimilării crescute de fier (prin acţiunea citokinelor
proinflamatorii asupra DMT-1) și a sechestrării fierului asimilat în celulele reticuloendoteliale (prin
acțiunea hepcidinei asupra feroportinei), retenția intracelulară a fierului determinând legarea lui de
feritină. Pe de altă parte, este rezultatul transcripției feritinei sub influența citokinelor proinflamatorii.
Așadar, avem suficient fier în organism, dar el nu este disponibil pentru procesul de eritropoieză
(deficit funcțional de fier).
3. Un nivel scăzut al Hb, asociat cu un nivel normal al feritinei serice (30-100 ng/mL), ne poate indica
prezența unei anemii de cauză inflamatorie cu sau fără deficit real de fier. În general, un nivel al
feritinei spre limita inferioară a valorilor de referință (sub 50-60 ng/mL), într-un context inflamator,
apare de obicei în anemia cronică cu deficit real de fier, dar nu este o regulă.
Ca urmare, este nevoie de un indicator care poate diferenţia între anemia prin deficit funcțional de fier şi
adevăratul deficit de fier, indiferent dacă acesta din urmă este sau nu însoţit de o boală cronică, și anume

17
raportul dintre STfR şi feritină (Punnonen et al., 1997; Suominen et al., 2000; Malope et al., 2001; Skikne,
2008). Acest raport este extrem de sensibil la metabolismul fierului, cele două componente (STfR – forma
solubilă a receptorului transferinei – și feritina) modificându-se în direcții diferite în cazul deficitului de
fier.
Forma solubilă a receptorului transferinei (STfR) este un fragment al membranei receptorului transferinei,
care circulă liber în plasmă și constituie un indicator clar al statusului fierului în organism. El crește în
cazul deficitului de fier din organism, deoarece deficitul de fier induce creşterea exprimării receptorilor
transferinei pe suprafaţa celulelor şi indirect a nivelului sTfR(54). În cazul supraîncărcării cu fier, nivelul
sTfR scade. Astfel, STfR va fi crescut în anemia feriprivă, dar rămâne la valori normale specifice
persoanelor fără anemie în anemia din bolile cronice, deoarece el este influențat de citokinele
proinflamatorii(55).
Atunci când cele două tipuri de anemie coexistă, valoarea STfR poate fi normală sau crescută, astfel
încât, pentru a putea face diferența între anemia de cauză inflamatorie și anemia de cauză inflamatorie
cu deficit real de fier, este nevoie de obținerea acestui raport între STfR și feritină. Astfel, avem două
posibile situații:
Hb↓, feritină normală sau crescută și STfR /feritină <1→ anemie de cauză inflamatorie simplă
Când valoarea Hb este scăzută, dar nivelul feritinei serice este normal sau crescut, iar raportul STfR/
feritină <1, este vorba cel mai probabil de anemie de cauză inflamatorie simplă. În acest caz, nivelul
normal al feritinei serice va fi rezultatul acțiunii citokinelor proinflamatorii, care induc transcripția şi
translația feritinei, și al acțiunii hepcidinei, care crește cantitatea de fier intracelular prin blocarea fierul
captat de macrofage în poolul de stocare, legat de feritină.
Hb↓, feritină normală și STfR /feritină >2→ combinație între anemia de cauză inflamatorie și
deficitul real de fier
Când valoarea Hb este scăzută, dar nivelul feritinei serice este normal, iar raportul STfR/feritină >2, avem
cel mai probabil o combinație între anemia de cauză inflamatorie și anemia feriprivă. În acest caz, valorile
feritinei sunt cel mai adesea normale, datorită reacțiilor de fază acută.
 Figura 11. Feritina și STfR (forma solubilă a receptorului transferinei)
Weiss G, Goodnough LT. N Engl J Med. 2005; 352:10: 1011-23

18
V.2.4. Eritropoietina

În anemia de cauză inflamatorie, nivelul eritropoietinei (EPO) endogene este de obicei scăzut comparativ
cu gradul anemiei. Măsurarea EPO este utilă doar în cazul în care Hb este sub 10g/dL, deoarece la
o Hb de peste 10 g/dL concentrația EPO rămâne normală(56). Când Hb este mai mică de 10 g/dL, trebuie
luat în considerare gradul anemiei(3). Nivelul EPO este de obicei analizat pentru valoarea sa predictivă în
ceea ce privește folosirea agenților EPO în tratarea anemiei(43). Astfel, dacă după două săptămâni de
tratament cu EPO umană recombinată, nivelul EPO este de peste 100 U/L sau nivelul feritinei ferice
este de peste 400 ng/mL, aceste rezultate prezic că 88% dintre pacienții care nu au primit concomitent și
medicamente chimioterapice nu vor răspunde la tratamentul cu EPO(43).

V.2.5. Proteina C reactivă (PCR) și viteza de sedimentare a hematiilor (VSH)

În cadrul unui context inflamator, PCR și VSH cresc, indicând prezența anemiei de cauză inflamatorie cu
sau fără deficit real de fier, atunci când cauza anemiei este incertă(57).
PCR este un marker nespecific al inflamației, iar VSH este utilizat ca un marker al nivelului de evoluție al
bolii în anumite afecțiuni asociate cu anemia de cauză inflamatorie (ex.: artrita reumatoidă).

V.2.6. Testarea hepcidinei

Sinteza de hepcidină crește în două situații: supraîncărcarea cu fier și inflamația(58). Sinteza hepcidinei este
inhibată de anemie și hipoxie(58).
Acțiunea hepcidinei asupra feroportinei de la nivelul macrofagelor și enterocitelor este considerată
principalul mecanism potegenic al anemiei din bolile cronice(59).
Ca urmare, hepcidina serică este considerată cel mai precis marker serologic de diferențiere a anemiei
de cauză inflamatorie de anemia feriprivă(59). Nivelurile crescute de hepcidină au fost observate în mai
multe boli inflamatorii, cum sunt: artrita reumatoidă, bolile inflamatorii intestinale, infecțiile, mielomul
multiplu, limfomul non-Hodgkin sau boli critice (Ganz et al., 2008(123); Sharma et al., 2008(124); Busbridge et
al., 2009(129); Demirag et al., 2009(126); Mast et al., 2009(127); Hohaus et al., 2010 (128)).
La pacienții la care anemia de cauză inflamatorie coexistă cu anemia feriprivă, nivelurile hepcidinei
s-ar putea să fie normale, deoarece creșterii induse de inflamație i se opune efectul deficitului de fier.
Acțiunea pe termen lung a hepcidinei în inflamație poate produce deficit de fier prin reducerea absorbției
intestinale(121). Ca urmare, nivelul hepcidinei poate diferenția anemia cronică simplă nu numai de anemia
feriprivă simplă, ci și de anemia feriprivă combinată cu anemia de cauză inflamatorie (Kroot et al., 2009(125)).

V.2.7. Alte investigații de laborator (alte analize utile în diagnosticul diferențial între anemia din
bolile cronice și alte tipuri de anemii)
Nivelul creatiniei serice este util pentru a exclude anemia asociată insuficienței renale, desi ABC poate
complica anemia cauzată în principal de boala renală.
Nivelul seric al lactat dihidrogenazei este util pentru a exclude hemoliza sau alte afecțiuni ale măduvei
osoase (nivelul lactat dihidrogenazei este crescut în aceste boli).
Testele privind funcția hepatică sunt utile pentru a exclude bolile hepatice drept cauză a ABC.
Analiza nivelului vitaminei B12 și al acidului folic ne ajută să excludem deficitul celor două vitamine
drept cauză a anemiei.
Testele endocrinologice ajută la excluderea hipo- sau hipertiroidismului drept cauză a anemiei.
Bilirubina directă și cea indirectă sunt utile în excluderea hemolizei drept cauză a anemiei.
Aspiratul medular ajută la stabilirea nivelului hemosiderinei medulare, un indicator sensibil al depozitelor

19
de fier. Practic, în anemia cronică simplă, macrofagele medulare conțin cantități mari de hemosiderină, în
timp ce în anemia feriprivă acestea sunt absente(49).
Biopsia medulară se realizează atunci când există suspiciunea unei afecțiuni hematologice (mielodisplazia
sau cancer hematologic). De asemenea, se folosește atunci când se dorește stabilirea prezenței deficitului
de fier.
În concluzie, investigațiile de laborator ne pot ajuta să diagnosticăm anemia de cauză inflamatorie de
alte tipuri de anemie. Astfel, urmărind tabelul de mai jos, putem observa ușor diferența dintre anemia
feriprivă și anemia din bolile cronice.

Teste de laborator ABC AF AF +ABC

Sideremia Scăzută Scăzută Scăzută
Saturația transferinei Scăzută Scăzută Scăzută
Transferina serică Scăzută către normal Crescută Scăzută
Feritina Normală către crescută Scăzută Scăzută către normală
Receptorul solubil al
Normal Crescut Normal către crescut
transferinei
Raportul dintre TfR/log
<1 >2 >2
feritină
Nivelul citokinelor Crescut Scăzut Crescut
Sursa: Anazoeze Jude Madu Med Princ Pract 2017; 26:1–9 DOI: 10.1159/000452104

Feritina este primul indicator al deficitului real de fier. Dacă este scăzută, atunci este clar că vorbim despre
anemie feriprivă. În schimb, dacă este doar ușor scăzută, normală sau crescută, acest lucru nu ne indică
absența anemiei, deoarece, așa cum am amintit, feritina este un reactant de fază acută. În acest caz,
scăderea sideremiei și saturația transferinei indică existența unei anemii de cauză inflamatorie cu sau fără
deficit real de fier. Ca urmare, ne uităm la nivelul transferinei serice. Dacă aceasta este crescută, avem
anemie feriprivă, dacă este scăzută sau normală, avem o combinație între anemie feriprivă și ABC. Pentru
a diferenția între anemia din bolile cronice fără deficit real de fier și cea cu deficit real de fier, ne uităm la
raportul dintre TfR şi log feritină. Dacă raportul este sub 1, avem ABC simplă, dacă este peste 2, avem o
combinație de ABC cu anemie feriprivă.

VI. ANEMIA DIN BOLILE CRONICE LA DIFERITE

PROFILURI DE PACIENȚI

VI.1. Anemia din bolile cronice la pacienții cu

afecțiuni gastrointestinale
Anemia este cel mai des întâlnită manifestare extraintestinală(29) în boala inflamatorie intestinală, care
afectează 74% dintre pacienți(30,31). Etiologia sa este multifactorială și cel mai adesea este o combinație
între anemia feriprivă (prin deficit absolut de fier) și anemia din bolile cronice (prin deficit funcțional de fier).
Din cauza incidenței mari și a faptului că influențează calitatea vieții acestor pacienți, este recomandabil
un screening la intervale regulate.
Multe afecțiuni gastrointestinale pot determina apariția anemiei de cauză inflamatorie, pentru că de obicei
aceste afecțiuni sunt însoțite de un context inflamator: boala inflamatorie intestinala(70) (boala Crohn și
colita ulcerativă), boala celiacă, infecția cu Helicobacter pylori, ulcerul gastric/duodenal, gastrita. Bolile
inflamatorii reduc rata de producere a eritrocitelor prin mai multe mecanisme: reduc absorbția fierului,
reduc cantitatea de fier repusă în circuitul reticuloendotelial, inhibă direct producția de EPO endogenă,
inhibă maturarea precursorilor eritrocitari.

20
Tratamentul anemiei trebuie început imediat ce aceasta a fost diagnosticată. Decizia de a iniția o anumită
terapie și modul de administrare țin de mai mulți factori, cum sunt: starea generală a pacientului, stadiul
bolii, severitatea anemiei, toleranța anterioară a pacientului la formele orale de fier.
Conform ghidurilor ECCO, formele orale de fier pot fi utilizate la pacienții în remisiune, cu anemie moderată
și care nu au manifestat intoleranță la formele orale de fier (ex.: greață, vărsături, diaree, constipație și
dureri abdominale).
Zimmermann(32) a observat că preparatele orale cu fier pot afecta microbiota gastrointestinală și
calprotectina în materiile fecale, motiv pentru care recomandă ca doza zilnică de fier elementar la pacienții
cu boală inflamatorie intestinală să nu depășească 100 mg.
Fierul este un metal prooxidant, indispensabil şi foarte reactiv, ce necesită o atenţie specială atunci
când este folosit ca medicament/supliment. Compuşii feroşi clasici sunt oxidaţi la nivel intestinal sau la
nivelul mucoasei, ceea ce duce la activarea radicalilor hidroxil și, implicit, la simptome gastrointestinale
marcante şi disconfort crescut(62,63). Sărurile de fier neabsorbite sunt toxice pentru mucoasa intestinului
şi cresc gradul inflamaţiei(64,65). Terapia clasică de substituție cu fier are o eficacitate limitată în contextul
inflamației cronice – de obicei, asociată cu concentrații crescute de hepcidină, care duc la o lipsă de
răspuns terapeutic. Astfel, concentrațiile mari de hepcidină pot prezice lipsa de reacție la terapia cu fier
pe cale orală(66).
În ceea ce privește terapia parenterală, aceasta este preferată la pacienții cu afecțiuni gastrointestinale,
indiferent dacă vorbim despre anemie feriprivă sau anemie de cauză inflamatorie, deși de multe ori aceasta
determină o scădere a nivelului fosfatului în organism sau chiar hipofosfatemie severă. Mecanismul prin
care fierul intravenos produce hipofosfatemie nu este pe deplin clarificat, mai ales că unele forme de fier
au un risc mai mare decât altele în dezvoltarea hipofosfatemiei(61).
Motivul pentru care formele de fier intravenos sunt preferate este simplu: fierul intravenos evită inhibarea
absorbției intestinale induse de creșterea sintezei de hepcidină în inflamație.
Însă, conform evaluării unor studii prospective conduse de Nielsen et al.(33), formele de fier parenterale au
crescut mai mult Hb față de formele orale în anemiile severe, dar în cazul anemiilor moderate s-a observat
o creștere a feritinei fără creșterea Hb.
Acest lucru este explicat de faptul că nivelurile de hepcidină pot controla şi răspunsul la administrarea
intravenoasă a fierului, inclusiv a preparatelor cu greutate moleculară ridicată, care sunt preluate de
macrofage și apoi livrate în circulație prin exportul de fier mediat prin feroportină(67,68,69).
La pacienții cu anemie de cauză inflamatorie și cu răspuns ineficient la terapia cu fier, trebuie luată în
considerare terapia cu EPO. În caz de anemie severă, sunt necesare transfuzii de sânge, urmate de
suplimentarea cu fier în funcție de nivelul Hb.
Este nevoie de o soluţie orientată pe mecanismul patogenezei, superioară eficienței dependente de
doză, cu efecte adverse.
În România există, de curând, o nouă formă orală de fier, care se întrevede a fi o altă opțiune terapeutică
pentru pacienții cu afecțiuni gastrointestinale și anemie feriprivă sau anemie de cauză inflamatorie
ori la care cele două tipuri de anemii coexistă. Este vorba despre Fierul Sucrosomial®, o formă orală
patentată care prezintă o serie de caracteristici distincte. În primul rând, particula de fier este învelită
într-o membrană dublă de fosfolipide și un strat de sucroesteri ai acizilor grași, care formează o anvelopă
etanșă și rezistentă în mediul gastric, permițând trecerea nemodificată a acestui complex prin pasajul
gastrointestinal.
Aceasta explică, pe de o parte, gastrorezistența deosebită și, implicit, lipsa reacțiilor adverse
gastrointestinale, iar pe de altă parte, și faptul că este nevoie de doze mici din această formă de fier
pentru a obține eficiența terapeutică. În plus, calea de absorbție diferă de absorbția normală a fierului
din alimente sau din alte preparate cu fier. Fierul Sucrosomial® se absoarbe prin celulele M de la nivelul
plăcilor limfoide Peyer. Celulele M, printr-un proces de endocitoză, pot transporta nanoparticulele
prezente în lumenul intestinal, care sunt apoi preluate de macrofage și eliberate fără nicio modificare în
torentul limfatic. Sucrosomul® , ajuns nemodificat la ficat, este încapsulat de celulele Kupffer în lizozom,
unde cele două anvelope etanșe (stratul dublu de fosfolipide și sucresterul) sunt distruse sub acțiunea
lizozimului, iar fierul este eliberat.
Astfel, pe lângă calea de absorbție total diferită, Fierul Sucrosomial® beneficiază și de un transport rapid

21
către organul-țintă (ficatul), prin torent limfatic. Practic, spre deosebire de sărurile de fier clasice, această
formă orală de fier este independentă de transportorii specifici DMT-1 și de feroportină.
Și mai interesante s-au dovedit a fi rezultatele obținute cu această formă orală de fier în anemia de cauză
inflamatorie(72-75). Studiile științifice(71) au demonstrat că Fierul Sucrosomial® reglează sinteza de hepcidină
în inflamație, eliberând calea clasică de absorbție a fierului, la nivelul enterocitului (permițând absorbția
fierului și din alimente), dar și repunerea fierului în circuitul reticuloendotelial, deci eliberarea fierului către
precursorii eritroizi cu rol în eritropoieză. În plus, reduce markerii inflamației(72). Aceste mecanisme explică
eficiența acestei forme de fier în anemia de cauză inflamatorie.

VI.2. Anemia din bolile cronice la pacienții oncologici

Există cauze diferite ale prezenței anemiei la pacienții cu cancer. Unele dintre aceste cauze n-au nicio
legătură cu cancerul. Cele mai comune cauze sunt:

• Cancerul însuși.
• Tratamentul pentru cancer (chimioterapie sau radioterapie).
• Pierderile de sânge (această pierdere poate fi lentă, dar constantă, cum sunt sângerarile intestinale
sau ale vezicii urinare, sau poate fi rapidă, ca în cazul menstruațiilor abundente sau în cazul unui
ulcer).
• Absența din dietă a anumitor vitamine și minerale.
• Afectarea unor organe vitale (în boli ale inimii, plămânilor, ficatului sau rinichilor).
• Distrugerea globulelor roşii înainte ca organismul să reușească să producă altele noi.
• Organismul produce prea puține hematii.
• Celulele Sickle sau talasemia.
• Inflamația: Ideea unei strânse legături între cancer și inflamație a apărut încă din secolul al XIX-
lea(76). Studiile ulterioare au demonstrat că în cancere există şi un conext inflamator (77,78). Ca urmare,
 de multe ori, anemia în cancer este o combinație între anemia feriprivă și cea de cauză inflamatorie.
• O combinație a tuturor acestor factori.

Figura 12. Mecanismul inflamației în cancer, care declanșează anemia

(sursa: Nowrousian et al. In: rh-Erythropoietin in Cancer Supportive Treatment, 1996; 13-34(79)
Anemia, de obicei legată de chimioterapie, reprezintă una dintre cele mai frecvente probleme
hematologice la pacienții cu afecțiuni neoplazice. Având în vedere că majoritatea agenților chimioterapici
își exercită efectele citotoxice prin inhibarea sintezei și replicării ADN-ului, nu este neobișnuit ca multe

22
dintre efectele toxice să se regăsească în țesuturile sănătoase cu un indice proliferativ ridicat, așa cum
este și țesutul hematopoietic.
Anemia asociată neoplasmelor este însoțită de simptome precum dispnee, tahicardie, fatigabilitate,
tulburare depresivă, greață și vărsături, tulburări ale somnului, tulburări ale ciclului menstrual și ale
libidoului. Frecvența și severitatea acestor simptome variază de la pacient la pacient, în funcție de gradul
de anemie, viteza de debut, gravitatea bolii, rezervele cardiopulmonare și starea nutrițională. Dovezile
clinice și experimentale sugerează că anemia indusă și exacerbată de tratament are un impact negativ
asupra prognosticului, indiferent de tipul de neoplasm. Rezultatele studiilor retrospective și prospective
care au inclus pacienți cu neoplasme la nivelul capului și gâtului supuși radioterapiei sau chimioterapiei
au arătat că anemia se corelează cu reducerea ratei de supraviețuire. Studiile arată că starea anemică
ar putea compromite toleranța pacientului la tratament, durata și intensitatea acestuia trebuind să fie
reduse, limitând astfel eficiența tratamentului. Până în anii ‘90, transfuzia de sânge a fost singurul tip de
terapie disponibil pacienților cu anemie asociată neoplasmelor. Cu toate acestea, procedura nu a fost
niciodată lipsită de riscuri: celulele sangvine hiperconcentrate conțin până la 3 miliarde de leucocite,
potențial responsabile de reacțiile febrile. Aceleași leucocite pot provoca infecții virale care răspândesc
citomegalovirusul, care este capabil să se replice în sine.
Alte complicații potențial letale legate de riscul infecțios al transfuziilor sunt date şi de posibila contaminare
cu virusurile hepatice A sau C sau cu HIV ori de instalarea sindromului grefă versus gazdă (în strânsă
legătură cu posibila contaminare a transfuziei cu leucocite). Eritropoietina (EPO) ar putea reprezenta o
alternativă la transfuziile de sânge în tratamentul anemiei la pacienții cu neoplasme. Cu toate acestea, din
păcate, aproximativ 50% dintre pacienții tratați dezvoltă rezistență la EPO, ajungând să nu mai răspundă
la tratament. În cazul pacienților neoplazici, suplimentarea cu fier (orală sau intravenoasă) este necesară și
trebuie întotdeauna asociată cu terapia EPO. La această categorie de pacienți, tratamentul cu EPO începe
imediat ce nivelul Hb este sub 10g/dl.
Prezența anemiei de cauză inflamatorie simplă sau în combinație cu anemia feriprivă la acești pacienți
poate îngreuna răspunsul la tratamentul cu fier oral sau intravenos, din cauza creșterii sintezei de
hepcidină, care blochează fierul la nivelul enterocitelor și macrofagelor (67,68,69).
Fierul Sucrosomial® este capabil să regleze sinteza de hepcidină, deci este o alternativă viabilă la fierul
intravenos și pentru această categorie de pacienți. Mai mult, este dovedit clinic că Fierul Sucrosomial® are
eficiență similară cu fierul intravenos în refacerea nivelurilor hemoglobinei la pacienții cu anemie post-
chimioterapie(80).

VI.3. Anemia din bolile cronice la pacienții cu

afecțiuni hematologice
Există numeroase afecţiuni ale sângelui care afectează eritropoieza și producția normală de hematii, dar
cele mai frecvente cauze ale eritropoiezei reduse sunt anemia feriprivă și anemia cauzată de afecţiunile
cronice.
Factorii care pot contribui la dezvoltarea deficitului de fier la pacienții hematologici sunt cantitățile reduse
de fier în regimul alimentar, sângerările cronice, inflamația cronică, posibilele tumori, chimioterapia sau
creșterea cererii de fier în timpul tratamentului cu EPO.
Prin urmare, deficitul de fier poate fi o afecțiune secundară ce poate apărea după mai multe boli grave,
cum ar fi leucemia, limfomul sau mielomul.
Printre bolile oncohematologice asociate cu deficiența eritropoietică se numără sindroamele
mielodisplazice (SMD), care includ o serie de afecțiuni caracterizate prin prezența unor celule
progenitoare în măduva osoasă ce se dezvoltă fie în celule anormale, fie incapabile, fie mai puțin capabile
să-și îndeplinească funcțiile lor normale. Modificarea poate afecta o parte sau toate cele trei linii celulare
derivate (celulele albe, roșii și trombocitele). Numărul de pacienți afectați de această boală crește odată
cu vârsta, dar poate apărea și la subiecții mai tineri. Una dintre manifestările clinice ale SMD este anemia,
care determină o scădere a cantității de fier disponibile pentru eritropoieza deja compromisă.
Utilizarea de EPO (eritropoietină sau agenți care stimulează eritropoieza) este unul dintre cele mai eficiente

23
tratamente de susținere în sindroamele mielodisplazice, deoarece favorizează producerea de globule
roșii în sânge. Numeroase studii clinice sunt de acord că administrarea simultană de fier și EPO este
fundamentală pentru obținerea unui răspuns optim în producția de hematii la pacienții cu SMD și pentru
reducerea riscului de agravare a deficitului de fier. Utilizarea terapiei clasice cu fier administrat oral la
acești pacienți duce la o absorbție intestinală mai scăzută a fierului tradițional. Acesta este motivul pentru
care medicii recurg adesea la terapia cu fier intravenos împreună cu EPO ca tratament de susținere, chiar
dacă este mai invaziv. Forma orală de Fier Sucrosomial® pare a fi și la acești pacienți o soluție viabilă și o
posibilă alternativă la fierul intravenos. La pacienții cu sindrom mielodisplazic și anemie refractară, Fierul
Sucrosomial® crește nivelul hemoglobinei şi normalizează valorile feritinei și ale proteinei C reactive(82).
Sindroamele mielodisplazice sunt un grup heterogen de sindroame în care precursorii hematopoietici
sunt numeroși, dar anormal morfologici. Nu se ştie deocamdată câte persoane sunt afectate de
sindroamele mielodisplazice, dar sunt destul de frecvent întâlnite la vârstnici. Eritropoieza ineficientă,
una dintre cele două caracteristici principale ale acestei boli, crește odată cu vârsta, iar unele studii arată
că până la 20% dintre persoanele de peste 65 de ani au o anemie refractară inexplicabilă. Se crede că
aceste boli provin de la o modificare citopatologică a celulelor precursoare prezente în măduva osoasă.
Principala consecință fiziopatologică este hematopoieza ineficientă, cauzată de maturarea defectuoasă
a precursorilor măduvei osoase. De obicei, proliferarea celulelor progenitoare și a celulelor precursoare
premature este normală sau amplificată (fenomen care duce la măduva osoasă hipercelulară). Celulele
mature din circulație sunt puține și, în plus, au o durată de viață ușor mai scurtă, ceea ce contribuie la
citopenie. Unele mielodisplazii progresează foarte rapid spre leucemie mieloidă acută și, astfel, speranța
de viață este limitată la doar câteva luni (MDS cu risc crescut). În cazul altor mielodisplazii – de exemplu,
displazia eritroidă pură – speranța de viață este mai lungă, de aproximativ 10 ani (MDS cu risc scăzut).

VI.4. Anemia din bolile cronice la pacienții cu

afecțiuni nefrologice
Anemia afectează toți pacienții care suferă de insuficiență renală cronică (IRC), afecțiune ce duce la
reducerea treptată a hematocritului (procentul de globule roșii în circulația sangvină), pe lângă reducerea
funcţiei renale.
Principalele cauze ale anemiei în IRC sunt:
• Reducerea producției de globule roșii (hematii) la nivelul măduvei osoase hematogene (reducerea
eritropoiezei).
• Reducerea ratei de supraviețuire a hematiilor.
Reducerea eritropoiezei este legată de instalarea unui deficit de eritropoietină, hormonul produs de rinichi
ce stimulează formarea de globule roșii la nivelul măduvei osoase hematogene. Această sinteză redusă
este cauzată și de lipsa fierului disponibil pentru sinteza hemoglobinei. Conform datelor de laborator,
pierderea de fier este secundară pierderii de sânge, lipsei consumului de carne, hemoragiei digestive,
dar și retenției de sânge în filtrul de dializă.
Sângerarea care apare la pacientul cu IRC este agravată de modificări ale funcționalității plachetelor
sangvine și de anomaliile care apar în interacțiunea dintre plachete și peretele vascular. Chiar și deficitul
de vitamină B12 sau folat – absorbite greu la nivel intestinal de către pacientul cu IRC – afectează producția
de globule roșii.
La pacientul cu afectare renală, hematiile au o durată de viață mult mai scurtă – între 60 și 90 de zile, în
condițiile în care în mod normal supraviețuiesc 120 de zile. Această durată scurtă de viață este indusă
atât de prezența toxinelor uremice care determină hemoliza, cât și de prezența impurităților, a cuprului, a
nitraților sau a clorului în apa folosită pentru dializă.
Marea majoritate a pacienților cu IRC devin anemici încă din primele stadii ale bolii. Rinichiul nu mai poate
produce suficientă EPO și, ca urmare, scade numărul de globule roșii, apărând anemia.
Factorii care influențează apariția anemiei în IRC pot fi:
• Pierderile de sânge
• Reducerea duratei de viaţă a hematiilor
• Deficitul de fier
• Deficitul de EPO
• Deficitul de vitamine

24
• Inflamaţia.

În insuficienţa renală cronică este necesară administrarea eritropoietinei. Pentru ca tratamentul cu EPO
să funcționeze în corectarea anemiei, organismul trebuie să aibă acces adecvat și constant la fier, altfel
anemia va persista.
Este important să existe întotdeauna o legătură între administrarea de EPO și terapia cu fier. La pacientul
cu IRC, tratamentul cu EPO începe imediat ce nivelul Hb scade sub 11 g/dl. EPO poate fi administrată
intravenos sau subcutanat. De obicei, se administrează intravenos pacienților aflați în dializă. La pacienții
care nu sunt încă în dializă, este preferabil să se administreze subcutanat. În concluzie, la pacienții anemici
cu risc hemoragic, administrarea EPO trebuie să fie întotdeauna asociată cu terapia cu fier, deoarece
deficitul de fier limitează eficiența tratamentului cu EPO. Din acest motiv, procedura de rutină implică
administrarea fierului înainte de EPO. Un aspect important de reținut este că tratamentul cu EPO în
combinație cu Fierul Sucrosomial® permite menținerea sau chiar scăderea dozei săptămânale de EPO cu
aproximativ 2000 UI și reduce sau evită riscul hiperferitinemiei, în comparație cu tratamentul cu EPO în
combinație cu fierul intravenos(81).

VI.5. Anemia la pacienții supraponderali sau obezi

Obezitatea reprezintă în prezent o problemă majoră de sănătate, atât în țările dezvoltate, cât și în cele în
curs de dezvoltare. În același timp, anemia feriprivă rămâne o afecțiune prezentă și frecventă în întreaga
lume. Studii științifice începând cu anul 2010 arată că pacienții supraponderali sau obezi sunt de două ori
mai predispuși de a fi diagnosticați cu deficit de fier și/sau anemie feriprivă, față de pacienții cu greutate
normală(101-104).
Deși aceste două afec țiuni sunt în aparență diametral opuse, studiile recente arată că există o strânsă
corelație între ele: persoanele supraponderale sunt expuse unui risc mai mare de instalare a anemiei
feriprive decât indivizii cu greutate normală, obezitatea fiind asociată cu concentrații serice scăzute de
fier. Relația de propor ționalitate inversă dintre fier și adipozitate a fost raportată pentru prima dată în
1962 de Wenzel(105).
Explicațiile potențiale pentru această asociere includ volumul mult mai mare de sânge, consumul redus
de fier alimentar, necesarul crescut de fier și/sau absorbția insuficientă a fierului în cazul persoanelor
obeze. Dovezi recente sugerează că obezitatea stimulează instalarea unui context inflamator cronic ce
joacă un rol esențial în reglarea hepcidinei și, prin urmare, a întregului metabolism al fierului.
Țesutul adipos este un organ endocrin foarte activ care secretă numeroși hormoni și citokine
proinflamatorii, asociate cu efecte sistemice importante asupra diferitelor procese metabolice(106).
Recent, expresia hepcidinei în țesutul adipos s-a dovedit a fi crescută la pacienții diagnosticaţi cu obezitate
severă(107). Mai mult, acest țesut adipos al pacienților obezi produce o cantitate semnificativă de citokine
proinflamatorii, contribuind la dezvoltarea unei inflamații sistemice de grad scăzut (108).
Recapitulând, țesutul adipos func ționează ca un organ endocrin ce sintetizează o serie întreagă de citokine
proinflamatorii (interleukina 1, interleukina 6, TNF-α), plus o altă serie de adipokine specifice țesutului
adipos (leptină, rezistină, adiponectină). Această supraexpresie de markeri proinflamatori va duce la
instalarea unei inflamații cronice. Acest proces inflamator va duce la creșterea sintezei de hepcidină la
nivel hepatic și deci la niveluri mari circulante de hepcidină, care vor bloca absorbția fierului la nivel
duodenal prin interac țiunea cu feroportina(109). Mai mult, există studii care arată ca leptina (crescută și ea
la pacienții obezi și supraponderali) stimulează creșterea nivelului de hepcidină(107). Țesutul adipos în
sine produce și el hepcidină(107,110,111).
Ca urmare, acest deficit de fier și anemia feriprivă se instalează la supraponderali sau obezi prin reducerea
absorbției fierului, absorbție mediată de supraproduc ția de hepcidină și de sechestrarea fierului în
sistemul reticuloendotelial. Clinic, în obezitate și supraponderalitate avem de-a face cu o anemie de
cauză inflamatorie. Mai mult, studii recente in vitro pe modele animale și subiec ți umani demonstrează
că fierul joacă un rol direct și cauzal în determinarea nivelului de leptină, adipocitul răspunzând activ
la disponibilitatea fierului pentru a-și ajusta nivelul de leptină – principalul reglator al apetitului și al

25
metabolismului energetic (112).
Din cauza acestui mecanism subiacent al absorbției insuficiente a fierului prin intestin, tratamentul
deficitului de fier prin suplimentarea orală este frecvent insuficient, fiind de multe ori necesară substituția
parenterală, în special la pacienții cu intervenții bariatrice. O formă cu administrare orală care poate
depăși bariera impusă de creșterea nivelului de hepcidină, tocmai prin absorbția diferită, dar și prin
capacitatea de a ac ționa asupra nivelului crescut al acestei proteine reglatoare, pe fondul procesului
inflamator, poate să aducă nenumărate beneficii acestor pacienți.
Din fericire, rezultatele obținute prin administrarea de Fier Sucrosomial® în anemia de cauză inflamatorie
sunt mai mult decat promițătoare(71-74). Studiile științifice(70) au demonstrat că Fierul Sucrosomial® reglează
sinteza de hepcidină în inflamație, eliberând calea clasică de absorbție a fierului, la nivelul enterocitului
(permițând absorbția fierului și din alimente), dar și repunerea fierului în circuitul reticuloendotelial, deci
eliberarea fierului către precursorii eritroizi cu rol în eritropoieză. În plus, reduce markerii inflamației(71).
Aceste mecanisme explică eficiența acestei forme de fier în anemia de cauză inflamatorie instalată pe
fondul obezității sau al supraponderalității.

VI.6. Anemia la pacienții cu insuficiență cardiacă

Anemia este una dintre cele mai frecvente comorbidități la pacienții cu insuficiență cardiacă cronică și
este asociată cu creșterea morbidității și a mortalității cardiovasculare, cu reducerea capacității de efort
din cauza capacității reduse de transport și stocare a oxigenului, cu afectarea severă a calității vieţii și cu
un risc crescut de spitalizare(113,114).
Prevalența anemiei la pacienții cu insuficiență cardiacă variază în funcție de tipul și severitatea anemiei(115),
între 4% şi 61%. Anemia apare și în insuficiența cardiacă cronică cu fracție de ejecție conservată(116,117).
Insuficiența cardiacă în sine duce la instalarea unor disfuncții multiorgan, precum disfuncția renală,
activarea neurohormonală și supraexpresia citokinelor proinflamatorii care permit:
1) dezvoltarea anemiei cronice (de cauză inflamatorie);
2) utilizarea defectuoasă a fierului;
3) producția de eritropoietină inadecvată și reducerea funcționalităţii măduvei osoase(118).
Afectarea proliferării, diferențierii, mobilizării și încorporării fierului în celulele stem hematopoietice
contribuie la disfuncția măduvei osoase(119).
Reducerea perfuziei renale la pacienții cu insuficiență cardiacă determină hipoxie renală și permite
eliberarea eritropoietinei, dar răspunsul măduvei osoase la EPO este blocat din cauza citokinelor
proinflamatorii. Fierul disponibil pentru eritropoieză este redus din cauza creșterii citokinelor
proinflamatorii (deficit funcțional de fier), care blochează feroportina (eliberarea fierului din macrofage)
și declanșează supraproducția de hepcidină, care blochează absorbția de fier duodenal. Citokinele
proinflamatorii, precum TNF-α și interleukina 6, nu sunt numai crescute în insuficiența cardiacă, ci și invers
proporționale cu hemoglobina(120).
Din păcate, anemia afectează prognosticul în cazul pacienților cu insuficiență cardiacă, din cauza unei
cantități reduse de oxigen, a stării proinflamatorii, a remodelării ventriculare, a profilului neurohormonal
și a mai multor comorbidități, inclusiv insuficiența renală și cașexia. Probabil, anemia este atât un
mediator, cât și un marker al unui prognostic slab în insuficiența cardiacă. Aşadar, prezența anemiei de
cauză inflamatorie simplă sau în combinație cu anemia feriprivă la această categorie de pacienți poate
îngreuna răspunsul la tratamentul cu fier oral sau intravenos, din cauza creșterii sintezei de hepcidină,
care blochează fierul la nivelul enterocitelor și macrofagelor(66,67,68). Fierul Sucrosomial® este capabil să
regleze sinteza de hepcidină, deci este o alternativă viabilă la fierul intravenos și pentru această categorie
de pacienți.

26
 VII. CONCLUZII
Principala provocare a terapiei orale actuale pentru anemia de cauză inflamatorie este de a reface nivelul
hemoglobinei fără a cauza hiperferitinemie și fără apariția reacțiilor adverse neplăcute, cum sunt greața,
iritația gastrică, diareea sau constipația, care reduc dramatic complianța și eficacitatea pe termen lung
a tratamentului. Din păcate, absorbția preparatelor pe bază de fier cu eliberare imediată variază între
2% și 13% la administrarea concomitentă cu alimentele și între 5% și 28% când sunt ingerate înainte sau
după masă. Ca urmare, cantitatea foarte mare de fier neabsorbită va altera microbiota, contribuind astfel
la instalarea, menținerea sau creșterea inflamației intestinale. Mai mult, date recente arată că absorbția
fierului administrat este invers proporţională cu creșterea nivelului de hepcidină indusă de inflamație.
Sinteza de hepcidină este influențată în mod direct de nivelul inflamaţiei. Efectele prooxidante ale
formelor clasice de fier cresc inflamația și implicit sinteza de hepcidină, scăzând absorbția intestinală prin
sechestrarea fierului la nivel de enterocit.

PROGRES ÎN ÎNȚELEGEREA FIZIOLOGIEI ABSORBȚIEI FIERULUI

CONCEPT CLASIC – ABSORBȚIA PRIN ENTEROCIT

Până de curând, întregul concept de absorbție a fierului avea ca centru gravitațional enterocitul duodenal
(celula specializată a epiteliului intestinal, cu rol major în absorbția fierului) și zona sa apicală. Solubilitatea
foarte slabă a Fe3+ la pH-ul fiziologic al intestinului (undeva în jurul valorii de 3) – de unde și slaba
biodisponibilitate – obligă organismul să solubilizeze prin reducție enzimatică această moleculă trivalentă
în forma sa bivalentă pentru a fi transportată către interiorul enterocitului în baza unui proces activ mediat
de DMT-1. Ulterior, fierul este transferat către zona bazolaterală a enterocitului, pentru a fi legat de feritină
sau transferat în circulația sistemică.

27
CONCEPT NOU – CĂI ALTERNATIVE DE ABSORBȚIE

Studiile ştiințifice recente arată că există căi alternative de absorbție a fierului, atât timp cât molecula de
fier are două caracteristici esențiale – gastrorezistență şi un diametru sub 500 nm, ideal în jurul valorii
de 200 nm. Practic, pentru a potența biodisponibilitatea fierului administrat și pentru a exclude simultan
instalarea reacțiilor adverse, este nevoie de o tehnologie farmacologică stratificată care să transporte în
mod direct şi intact molecula de fier atât la nivel intestinal, cât și prin torentul limfatic sau sangvin, către
organul-țintă. În ultimii ani au apărut forme variate de încapsulare a fierului, toate având același scop:
creșterea absorbției fierului și reducerea reacțiilor adverse gastrointestinale. Succesul diferitelor preparate
de fier moderne depinde însă de tehnologia de microîncapsulare a fierului, studiile demonstrând niveluri
semnificativ diferite de absorbție între aceste noi forme de fier.
Administrarea de fier intravenos, deși des practicată, poate expune pacientul la numeroase reacții
adverse, inclusiv severe, cum sunt reacțiile de hipersensibilitate cu potențial fatal. Aceste reacții pot
să apară oricând în timpul tratamentului intravenos, chiar dacă pacientul a tolerat bine administrarea
anterioară. De asemenea, terapia cu fier intravenos determină creșterea markerilor inflamatori, cum sunt
proteina C reactivă, IL-6 și TNF-α, specifici anemiei de cauză inflamatorie.
Ca urmare, o alternativă terapeutică orală cum este Fierul Sucrosomial® reprezintă o șansă pentru pacienții
care s-au confruntat cu reacții adverse la administrarea fierului intravenos sau care manifestă intoleranță
la administrarea sărurilor clasice de fier.
 VIII. BIBLIOGRAFIE
1. Fraenkel PG. Understanding anemia of chronic disease. Hematology. 2015.
2. Dallman PR, Yip R, Johnson C. Prevalence and causes of anemia in the United States, 1976 to 1980. Am J Clin Nutr. 1984 Mar; 39(3):437-45.
3. Cullis JO. Diagnosis and management of anaemia of chronic disease: current status. Br. J. Haematol. 2011; Vol 154, no 3, pag. 289–300.
4. Weiss G, Goodnough LT. Anemia of chronic disease. N. Engl. J. Med. 2005; Vol. 352, no. 10, pag. 1011–1023.
5. Munoz M, Garcia-Erce JA, Remacha AF. Disorders of iron metabolism. Part II: iron deficiency and iron overload. J Clin Pathol. 2011; 64: 287-96
6. Weiss G. Iron metabolism in the anemia of chronic disease. Biochim Biophys Acta. 2009; 1790:682-693.
7. Guralnik JM et al. Prevalence of anemia in persons 65 years and older in the United States: evidence for a high rate of unexplained anemia. Blood.
2004; vol. 104, no. 8, pag. 2263–2268.
8. Peeters HR et al. Course and characteristics of anaemia in patients with rheumatoid arthritis of recent onset. Ann. Rheum. Dis. 1996; Vol. 55, no.
3, pag. 162-168.
9. Wong P, Intragumtornchai T. Hospital-acquired anemia. J. Med. Assoc. Thai. 2006; Vol. 89, no 1, pag. 63- 67.
10. Libby P, Inflammatory Mechanisms: the molecular basis of inflammation and disease, Nutrition Reviews, Volume 65, Issue suppl_3, 1 December
2007, Pages S140–S146
11. Lopez-Prieto J, Gonzalez-Reimers E, Aleman-Valls MR, et al. Iron and proinflammatory cytokines in chronic hepatitis C virus infection. Biol Trace
Elem Res. 2013; 155: 5–10.
12. Theurl I, Aigner E, Theurl M, et al. Regulation of iron homeostasis in anemia of chronic disease and iron deficiency anemia: diagnostic and
therapeutic implications. Blood. 2009; 113:5277-86.
13. Muñoz M, Garcıa-Vallejo JJ, Sempere JM, et al. Acute phase response in patients undergoing lumbar spinal surgery: modulation by perioperative
treatment with naproxen and famotidine. Eur Spine J. 2004; 13:367-73.
14. Van Iperen CE, Kraaijenahgen RJ, et al. Iron metabolism and erythropoiesis after surgery. Br J Surg. 1998; 85:41-5.
15. Mitlyng et al., Use of breath carbon monoxide measurements to assess erythrocyte survival in subjects with chronic diseases, Hematology, June
2006, Volume 81, Issue 6, pg 432-438
16. Chan LNL, Gerhardt EM. Transferrin receptor gene is hyperexpressed and transcriptionally regulated in differentiating erythroid cells. J Biol Chem.
1992; 267: 8254.
17. Nazemian F, Karimi G, Moatamedi M, et al. Effect of silymarin administration on TNF-alpha serum concentration in peritoneal dialysis patients.
Phytother Res. 2010; 24: 1654–1657.
18. Mayo Clinic/Mayo Medical Laboratories. Test Catalog. Erythropoietin (EPO), Serum. www.mayomedicallaboratories.com, Ref Type: Internet
Communication.
19. Mathur S, Schexneider K, Huchinson RE. Hematopoiesis. In: Henry’s Clinical Diagnosis and Management by Laboratory Methods. Sauders
Elsevier, 21 Ed, 2007, 486.
20. Kheansaard W, Mas-Oo-di S, Nilganuwong S, et al. Interferon-gamma induced nitric oxidemediated apoptosis of anemia of chronic disease in
rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2013; 33: 151–156.

28
21. Lortz S, Schroter S, Stuckemann V, et al. Influence of cytokines on DMT-1 iron transporter and ferritin expression in insulin-secreting cells. J Mol
Endocrinol. 2014; 52: 301–310.
22. Costa E, Fernandes J, Ribeiro S, et al. Aging is associated with impaired renal function, INF-gamma induced inflammation and with alterations in
iron regulatory proteins gene expression. Aging Dis. 2014; 5: 356–365.
23. Kheansaard W, Mas-Oo-di S, Nilganuwong S, et al. Interferon-gamma induced nitric oxidemediated apoptosis of anemia of chronic disease in
rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2013; 33: 151–156.
24. Graziadei I, Gaggl S, Kaserbacher R, Braunsteiner H, Vogel W. The acute phase protein alpha-1 antitrypsin inhibits growth and proliferation of
human early erythroid progenitor cells and of human erythroleukemic cells by interfering with transferrin iron uptake. Blood. 1994; 83, pp. 260-
268.
25. Weiss G, Graziadei I, Urbanek M, Grünewald K, Vogel W. Divergent effects of α1-antitrypsin on the regulation of iron metabolism in human
erythroleukemic (K562) and myelomonocytic (THP-1) cells. Biochem J. 1996; 319, pp. 897-902
26. McCranor BJ, Kim MJ, Cruz NM, et al. Interleukin-6 directly impairs the erythroid development of human TF-1 erythroleukemic cells. Blood Cells
Mol Dis. 2014; 52: 126–133.
27. Capocasale RJ, Makropoulos DA, Achuthana-ndam R, et al. Myelodysplasia and anemia of chronic disease in human tumor necrosis factor-alpha
transgenic mice. Cytometry A. 2008; 73: 148–159.
28. Raj DS. Role of interleukin-6 in the anemia of chronic disease. Semin Arthritis Rheum. 2009; 38: 382–388.
29. Ott C, Schölmerich J. Extraintestinal manifestations and complications in IBD. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2013; 10:585–95
30. Kulnigg S, Gasche C. Systematic review: managing anaemia in Crohn’s disease. Aliment Pharmacol Ther. 2006; 24:1507–23. [PubMed]
31. Wilson A, Reyes E, Ofman J. Prevalence and outcomes of anaemia in inflammatory bowel disease: a systematic review of the literature. Am J Med.
2004; 116 (Suppl 7A):44S–9S.
32. Zimmermann MB, Chassard J, Rohner F, et al. The effects of iron fortification on the gut microbiota in African children: randomized control trial in
Cote d’Ivoire. Am J Clin Nutr. 2010; 92:1406–15.
33. Nielsen O, Ainsworth M, Coskun M, et al. Management of iron-deficiency anemia in inflammatory bowel disease: a systemic review. Medicine.
2015; 94:e963
34. Cartwright GE, Lee GR. The anaemia of chronic disorders. Br J Haematol. 1971; 21(2):147–152
35. Boontham P, Chandran P, Rowlands B, Eremin O. Surgical sepsis: dysregulation of immune function and therapeutic implications. Surgeon. 2003;
1:187-206.
36. Ludwiczek S, Aigner E, Theurl I, Weiss G. Cytokine-mediated regulation of iron transport in human monocytic cells. Blood. 2003; 101:4148-54.
37. Means RT Jr. Recent developments in the anemia of chronic disease. Curr Hematol Rep. 2003; 2:116-21.
38. Wang CQ, Udupa KB, Lipschitz DA. Interferon-gamma exerts its negative regulatory effect primarily on the earliest stages of murine erythroid
progenitor cell development. J Cell Physiol. 1995; 162:134-8.
39. Denz H, Huber P, Landmann R, Orth B, Wachter H, Fuchs D. Association between the activation of macrophages, changes of iron metabolism and
the degree of anaemia in patients with malignant disorders. Eur J Haematol. 1992; 48:244-8.
40. Maciejewski JP, Selleri C, Sato T, et al. Nitric oxide suppression of human hematopoiesis in vitro: contribution to inhibitory action of interferon-
gamma and tumor necrosis factor-alpha. J Clin Invest. 1995; 96: 1085-92.
41. Jelkmann W. Proinflammatory cytokines lowering erythropoietin production. J Interferon Cytokine Res. 1998; 18:555-9.
42. Moldawer LL, Marano MA, Wei H, et al. Cachectin/tumor necrosis factor-alpha alters red blood cell kinetics and induces anemia in vivo. FASEB J.
1989; 3:1637-43.
43. Spivak JL. Iron and the anemia of chronic disease. Oncology (Huntingt). 2002; 16: Suppl 10:25-33.
44. Tefferi A. Anemia in adults: a contemporary approach to diagnosis. Mayo Clin Proc. 2003 Oct; 78(10):1274-80
45. Tefferi A. Anemia in adults: A contemporary approach to diagnosis / A. Tefferi// Mayo Clin. Proc. 2003. –Vol. 78, No 10. –P. 1274-1278
46. Smith DL. Anemia in the elderly. Am. Fam. Physician. 2000; Vol. 62, No 7, pag. 1565-1572.
47. Madu AJ, Ughasoro MD. Anaemia of Chronic Disease: An In-Depth Review. Med Princ Pract. 2017; 26:1–9 DOI: 10.1159/000452104.
48. Poggiali E, Migone De Amicis M, Motta I. Anemia of chronic disease: a unique defect of iron recycling for many different chronic diseases. Eur J
Intern Med. 2014; 25: 12–17.
49. Greer JP, Arber DA, Glader B. Wintrobe’s Clinical Hematology – thirteenth edition; 1359-1462.
50. Przybyszewska J, Zekanowska E, Kedziora-Kornatowska K, et al. Serum prohepcidin and other iron metabolism parameters in elderly patients with
anemia of chronic disease and with iron deficiency anemia. Pol Arch Med Wewn. 2013; 123: 105–111.
51. Mast AE, Blinder MA, Gronowski AM, Chumley C, Scott MG. Clinical utility of the soluble transferrin receptor and comparison with serum ferritin
in several populations. Clin Chem. 1998; 44:45-51.
52. Torti FM, Torti SV. Regulation of ferritin genes and protein. Blood. 2002; Vol. 99, No. 10, pag. 3505-3516.
53. Lothar T. Transferrin Saturation. In: Clinical Laboratory Diagnostics: Use and Assessment of Clinical Laboratory Results. TH Books, Verlagsgesellschaft
mbH, Frankfurt, Main, Germany, 1st Ed., 1998, 275-277.
54. Punnonen K, Irjala K, Rajamaki A. Serum transferrin receptor and its ratio to serum ferritin in the diagnosis of iron deficiency. Blood. 1997;
89:1052-7.
55. Weiss G. Iron and immunity: a double-edged sword. Eur J Clin Invest. 2002; 32: Suppl 1:70-8.
56. Miller CB, Jones RJ, Piantadosi S, Abe-loff MD, Spivak JL. Decreased erythropoietin response in patients with the anemia of cancer. N Engl J Med.
1990; 322:1689-92.
57. Roy CN. Anemia of inflammation. Hematology Am. Soc. Hematol. Educ. Program. 2010; No. 1, pag. 276–280.
58. Ravasi G, Pelucchi S, Greni F, et al. Circulating factors are involved in hypoxia-induced hepcidin suppression. Blood Cells Mol Dis. 2014; 53:
204–210.
59. Shu T, Jing C, Lv Z, et al. Hepcidin in tumorrelated iron deficiency anemia and tumor-related anemia of chronic disease: pathogenic mechanisms
and diagnosis. Eur J Haematol. 2015; 94: 67–73.
60. Means RT Jr. The Anemia of Chronic Disorders. In: Wintrobe’s Clinical Hematology, 1999; 1011.
61. Hardy S, Vandemergel X. Intravenous iron administration and hypophosphatemia in clinical practice. Int J Rheumatol. 2015; 2015():468675.
62. Babbs CF. Oxygen radicals in ulcerative colitis. Free Radic Biol Med. 1992.
63. Millar AD, Rampton DS, Blake DR. Effects of iron and iron chelation in vitro on mucosal oxidant activity in ulcerative colitis. Aliment Pharmacol
Ther. 2000.
64. Erichsen K, Hausken T, Ulvik RJ, et al. Ferrous fumarate deteriorated plasma antioxidant status in patients with Crohn disease. Scand J

29
Gastroenterol. 2003.
65. C Gasche, et al. Iron, anaemia, and inflammatory bowel diseases. Gut. 2004.
66. Bregman DB, Morris D, Koch TA, He A, Goodnough LT. Hepcidin levels predict nonresponsiveness to oral iron therapy in patients with iron
deficiency anemia. Am J Hematol. 2013 Feb; 88(2):97-101.
67. Iron Deficiency Anemia: Assessment, Prevention, and Control. A Guide for Programme Managers, 2017.
68. Theurl I, Aigner E, Theurl M, Nairz M, Seifert M, Schroll A, Sonnweber T, Eberwein L, Witcher DR, Murphy AT, et al. Regulation of iron homeostasis
in anemia of chronic disease and iron deficiency anemia: Diagnostic and therapeutic implications. Blood. 2009.
69. Koskenkorva-Frank TS, Weiss G, Koppenol WH, Burckhardt S. The complex interplay of iron metabolism, reactive oxygen species, and reactive
nitrogen species: Insights into the potential of various iron therapies to induce oxidative and nitrosative stress. Free Radic. Biol. Med. 2013.
70. Günter Weiss et al. Management of Iron-Deficiency Anaemia in Inflammatory Bowel Disease. Nutrients. 2018.
71. Tarantino G, Brilli E, Giordano G, Torelli A, Equitani F. Innovative Oral Iron Supplement (Sucrosomial® Iron) is Able to Downregulate Hepcidine
Release During Inflammation. Blood Journal. 2015.
72. Giordano G et al. European Iron Club Congress 2014: Sucrosomial® Iron has an antiinflammatory effect and is better than iron sulfate in correction
of anemia of chronic inflammatory disease of young women.
73. Indriolo A et al., DDW 2014. Comparison between Sucrosomial® Iron and Ferrous Sulfate in Patients with Iron Deficiency Anemia and Inflammatory
Bowel Disease.
74. Romano et al. Expert Rev Hematol 2016: Sucrosomial® Iron is effective in correcting inflammatory bowel disease anemia and is more tolerable
than sulfate iron.
75. Efficacy and tolerability of Sucrosomial® Iron supplementation in IBD patients with iron deficiency anemia and intolerance to iron oral salts.
Guillermo Bastida Paz, Unidad de Enfermedad Inflamatoria Intestinal, Hospital Universitario politécnico La Fe, Valencia, Spain, Abstract 4°
multidisciplinar course Sideral, Expert Review of Hematology, 2016.
76. Grivennikov SI et al. Immunity, Inflammation, and Cancer. Cell. 2010 Mar 19; 140(6): 883–899. doi: 10.1016/j.cell.2010.01.025
77. Mantovani A, Allavena P, Sica A, Balkwill F. Cancer-related inflammation. Nature. 2008 Jul 24; 454(7203):436-44.
78. Karin M. Nuclear factor-kappaB in cancer development and progression. Nature. 2006 May 25; 441(7092):431-6.
79. Nowrousian MR, Essers U.Voigtmann Ret al. Pathophysiologyof cancer- related anemia. In Smyth JF. Boogaerts MA, Ehmer BR-M (eds):
rhErythropoietin in Cancer Supportive Treatment. New York: Marcel Dekker, Inc 1996: 13-34.
80. Maffoda et al. Supportive Care in Cancer, 2017: Oral Sucrosomial® Iron versus Intravenous Iron in Anemic Cancer Patients without Iron Deficiency
receiving Darbepoietin Alpha: a phase II prospective multicenter study.
81. Saffiotti et al. Effectiveness of Sucrosomial® iron (Sideral® Forte) in dialysis patients in therapy with intravenous iron and erythropoietin (EPO). S.C.
Nefrologia, Azienda Sanitaria N.1 Imperiese, Imperia; 2016.
82. Giordano et al. European Iron Club 2014. Liposomal iron is better than ferrous sulfate in low-risk myelodysplastic syndrome (lr-mds) with mild
anemia. Randomized monocentre study.
83. Metzgeroth G, Hastka J. Iron deficiency anemia and anemia of chronic disorders. Internist (Berl). 2015.
84. Roodman GD, et al. In anemia of multiple myeloma, hepcidin is induced by increased bone morphogenetic protein 2. Blood. 2010.
85. Bordini J, et al. Erythroblast apoptosis and micro environmental iron restriction trigger anemia in the model of multiple myeloma. Haematologica.
2015.
86. Hohaus S, et al. Anemia in Hodgkin’s lymphoma: the role of interleukin-6 and hepcidin. J Clin Oncol. 2010.
87. Giachelia M, et al. Anemia in diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma: the role of interleukin-6, hepcidin and erythropoietin. Leuk Lymphoma.
2014.
88. Goodnough LT. Anemia of Chronic Disease. N Engl J Med. 2005.
89. Spivak JL. Iron and the anemia of chronic disease. Oncology (Huntingt). 2002.
90. Gabayan V, et al. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest.
2004.
91. Simpson RJ, et al. Effect of hepcidin on intestinal iron absorption in mice. Blood. 2004.
92. Weiss G. Cytokine-mediated regulation of iron transport in human monocytic cells. Blood. 2003.
93. Pietrangelo A. Physiology of iron transport and the hemochromatosis gene. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol. 2002.
94. Kaser A, Weiss G. Role of IL-10 for induction of anemia during inflammation. J Immunol. 2002.
95. D’Angelo G. Role of hepcidin in the pathophysiology and diagnosis of anemia. Blood Res. 2013.
96. Westerman M. Immunoassay for human serum hepcidin. Blood. 2008.
97. Ganz T. Molecular pathogenesis of anemia of chronic disease. Pediatr Blood Cancer. 2006.
98. Babitt JL, Huang FW, Wrighting DM, et al. Bone morphogenetic protein signaling by hemojuvelin regulates hepcidin expression. Nat Genet.
2006.
99. Sharma S, Nemeth E, Chen YH, et al. Involvement of hepcidin in the anemia of multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2008.
100. Peyssonnaux C, Zinkernagel AS, Datta V, Lauth X, Johnson RS, Nizet V. TLR4 dependent hepcidin expression by myeloid cells in response to
bacterial pathogens. Blood. 2006.
101. Keikhaei B, Askari R, Aminzadeh M. Adolescent with Unfeasible Body Mass Index: A Risk Factor for Iron Deficiency Anemia. J Health Med Informat.
2012.
102. Chambers EC, Heshka S, Gallagher D, et al. Serum iron and body fat distribution in a multiethnic cohort of adults living in New York City. J Am
Diet Assoc. 2006.
103. Nead KG, Halterman JS, Kaczorowski JM, et al. Overweight children and adolescents: a risk group for iron deficiency. Pediatr. 2004.
104. Tamaddoni A et al. Is Childhood Obesity Associated with Iron Deficiency Anemia. Caspian Journal of Pediatrics. Sep 2015.
105. Wenzel BJ, Stults HB, Mayer J. Hypoferremia in obese adolescents. Lancet. 1962.
106. Haluzik M, Parizkova J, Haluzik MM. Adiponectin and its role in the obesity-induced insulin resistance and related complications. Physiol Res.
2004.
107. Bekri S, et al. Increased adipose tissue expression of hepcidin in severe obesity is independent from diabetes and NASH. Gastroenterology. 2006.
108. Dandona P, Aljada A, Bandyopadhyay A. Inflammation: the link between insulin resistance, obesity and diabetes. Trends Immunol. 2004.

30
109. Cepeda-Lopez AC et al. Does Obesity Increase Risk for Iron Deficiency? A Review of the Literature and the Potential Mechanisms. Int. J. Vitam.
Nutr. Res. 2010.
110. Chung B, Matak P, McKie AT, Sharp P. Leptin increases the expression of the iron regulatory hormone hepcidin in HuH7 human hepatoma cells.
J. Nutr. 2007.
111. Kwapisz J et al. Obesity and iron metabolism. BioTechnologia. 2011.
112. McClain DA et al. Adipocyte iron regulates leptin and food intake. The Journal of Clinical Investigation. 2015.
113. Young JB, Abraham WT, Albert NM et al. Relation of low hemoglobin and anemia to morbidity and mortality in patients hospitalized with heart
failure (insight from the OPTIMIZE-HF registry). The American Journal of Cardiology. 2008.
114. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B et al. 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American college of cardiology
foundation/american heart association task force on practice guidelines. Journal of the American College of Cardiology. 2013.
115. Anderson J, Glynn LG, Newell J, Iglesias AA, Reddan D, Murphy AW. The impact of renal insufficiency and anaemia on survival in patients with
cardiovascular disease: a cohort study. BMC Cardiovascular Disorders. 2009.
116. Berry C, Hogg K, Norrie J, Stevenson K, Brett M, McMurray J. Heart failure with preserved left ventricular systolic function: a hospital cohort study.
Heart. 2005.
117. Brucks S, Little WC, Chao T et al. Relation of anemia to diastolic heart failure and the effect on outcome. The American Journal of Cardiology. 2004.
118. Anand IS. Anemia and chronic heart failure. Journal of the American College of Cardiology. 2008.
119. Ruifrok WP, Qian C, Sillje HHW et al. Heart failure-associated anemia: bone marrow dysfunction and response to erythropoietin. Journal of
Molecular Medicine. 2011.
120. Ferrari R, Ceconi C, Tavazzi L et al. 150 Questions and Answers. IME, Baume-les-Dames, France, 2nd edition, 2011.
121. Goodnough LT et al. Detection, evaluation and management of iron restricted erythropoiesis. Blood. 2010.
122. Brugnara C et al. Automated reticulocyte counting and measurement of reticulocyte cellular indices: Evaluation of the Miles H*3 Blood Analyzer.
Am J Clin Pathol. 1994 Nov; 102(5):623-32.
123. Ganz T et al. Immunoassay for Human Serum Hepcidin. Blood. 2008.
124. Sharma S et al. Involvement of Hepcidin in the Anemia of Multiple Myeloma. Clean Cancer Res. 2008.
125. Kroot JJ et al. Results of the first international round robin for the quantification of urinary and plasma hepcidin assays: need for standardization.
Hematologica. 2009.
126. Demirag MD et al. Circulating Hepcidin in the Crossroads of Anemia and Inflammation Associated with Rheumatoid Arthritis. Internal Medicine.
2009.
127. Mast O et al. Assessment of urinary concentrations of hepcidin provides novel insight into disturbances in iron homeostasis during malarial
infection. J Infect Dis. 2009.
128. Hohaus S et al. Anemia in Hodgkin’s lymphoma: the role of interleukin-6 and hepcidin. J Clin Oncol. 2010.
129. Busbridge M et al. Plasma hepcidin levels and elevated but responsive to erythropoietin therapy in renal disease. Kidney International. 2009.