Carcinomul ovarian epitelial nou diagnosticat şi recidivat:

Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare,

tratament şi urmărire†
J. A. Ledermann1, F. A. Raja1, C. Fotopoulou2, A. Gonzalez-Martin3, N. Colombo4 şi
C. Sessa5, din partea Grupului de Lucru ESMO pentru Ghiduri Terapeutice*
1
UCL Cancer Institute, University College Londra, Marea Britanie; 2Imperial College, Londra, Marea Britanie; 3MD Anderson Cancer Centre,
Madrid, Spania; 4European Institute of Oncology, University of Milan Bicocca, Milano, Italia; 5Oncology Institute of Southern Switzerland, Ospedale
San Giovanni, Bellinzona, Elveţia

Acest ghid de practică clinică este recunoscut de către Societatea Japoneză de

Oncologie Medicală

Incidenţă şi epidemiologie toată durata vieţii. Femeile multipare au un risc mai redus
decât cele cu un număr mai mic de sarcini, care, la rândul
Numărul estimat al cazurilor noi de cancer ovarian lor, au un risc mai redus decât nuliparele. De asemenea,
apărute în Europa în anul 2012 a fost de 65 538, menarha precoce şi menopauza tardivă par să contribuie la
înregistrându-se 42 704 decese [1]. Ratele incidenţei creşterea riscului de cancer ovarian, în timp ce utilizarea
variază de la o ţară la alta pe continentul european, valorile contraceptivelor orale, ligatura tubară, alăptarea şi supresia
cele mai mari fiind observate în ţările din nordul Europei. ovulaţiei par să confere protecţie împotriva cancerului
În SUA, în anul 2009, s-au înregistrat aproximativ 20 ovarian. Toţi aceşti factori de risc sugerează că ovulaţia
400 de cazuri nou diagnosticate şi 14 400 de decese [2]. se corelează cu dezvoltarea cancerului ovarian. În plus,
Cancerul ovarian ocupă locul cinci în ordinea frecvenţei obezitatea şi, posibil, utilizarea pudrei de talc se numără
în clasamentul cancerelor apărute la femei şi reprezintă a printre factorii de risc.
patra cauză de deces prin cancer la sexul feminin. Riscul Antecedentele familiale au un rol foarte important în
estimat de apariţie a cancerului ovarian la care este expusă dezvoltarea cancerului ovarian, deşi 44% dintre pacientele
o femeie pe toată durata vieţii sale este de aproximativ 1 cu cancer ovarian seros de grad înalt şi mutaţie BRCA a
la 54. liniei germinale dintr-un studiu recent nu au raportat un
Cancerul ovarian este în principal o boală a femeilor istoric familial de cancer [3]. Femeile care au o rudă de
vârstnice, în postmenopauză, majoritatea cazurilor gradul întâi cu acest tip de cancer prezintă o creştere de
(> 80%) fiind diagnosticate la femei cu vârste de peste peste două ori a riscului de cancer ovarian, în comparaţie
50 de ani. Cauza cancerului ovarian rămâne necunoscută, cu femeile care nu au acest istoric familial. Totuşi, numai
dar au fost identificaţi mai mulţi factori de risc asociaţi. 10% dintre cazurile de cancer ovarian prezintă o mutaţie
Istoricul funcţiei de reproducere pare să aibă o contribuţie genetică identificabilă, de exemplu mutaţiile predispozante
semnificativă la riscul de apariţie a cancerului ovarian pe ale genelor BRCA1 şi BRCA 2. O mutaţie BRCA 1
transmisă ereditar conferă un risc de 15%-45% de apariţie
*Adresă de corespondenţă: Grupul de Lucru ESMO pentru a cancerului ovarian pe toată durata vieţii şi un risc ≤ 85%
întocmirea ghidurilor terapeutice, de apariţie a cancerului mamar. O mutaţie BRCA 2 creşte
Sediul Central ESMO, Via L. Taddei 4, riscul de apariţie a cancerului ovarian pe toată durata
CH-6962 Viganello-Lugano, Elveţia;
E-mail: clinicalguidelines@esmo.org vieţii până la 10%-20%, iar riscul de cancer mamar este
†
Aprobat de Grupul de Lucru ESMO pentru întocmirea ghidurilor terapeutice:
≤ 85%. Femeile cu cancer ovarian ereditar au tendinţa de
aprilie 2002, ultima actualizare în iulie 2013. Această publicaţie înlocuieşte a dezvolta boala cu aproximativ 10 ani mai devreme decât
versiunea publicată anterior–Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5): v23–v30. cele cu forme sporadice ale bolii. Nu există ghiduri clare
© J. A. Ledermann 2013. Publicat de Oxford University Press din partea European Society for Medical Oncology.
Toate drepturile sunt rezervate. Pentru permisiuni, vă rugăm să trimiteţi email la: journals.permissions@oup.com.
Journal of Radiotheraphy & Medical Oncology, On-Line supplement Nr 1, 2014.
Acest articol este o traducere a articolului Newly diagnosed and relapsed epithelial ovarian carcinoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and
follow-up. Publicat în Annals of Oncology 24 (Supplement 6): vi24-vi32, 2013. doi:10.1093/annonc/mdt333
Ledermann et al.
de testare genetică a pacientelor cu cancer ovarian. Această
recomandare este formulată pe baza istoricului familial
şi a apartenenţei etnice. Identificarea mutaţiilor BRCA a
devenit tot mai importantă deoarece, în afara intervenţiilor
chirurgicale de reducere a riscului şi a monitorizării pacientei
şi a familiei acesteia pentru identificarea cancerului mamar,
în prezent apar terapii noi care se adresează în mod specific
cancerelor asociate cu mutaţiile BRCA.
Caracteristici histopatologice
Majoritatea cazurilor de cancer ovarian au origine
epitelială (aproximativ 90%). Clasificarea histopatologică
elaborată de Organizaţia Mondială a Sănătăţii pentru
tumorile ovariene epiteliale recunoaşte următoarele
subtipuri distincte [4]:
• Seros
• Endometrioid
• Cu celule clare
• Mucinos
• Brenner (cu celule tranziţionale)
• Tumori epiteliale mixte
• Nediferenţiat
• Neclasificat
În cadrul studiilor clinice s-a demonstrat că subtipul
histologic este important pentru prognostic [5] [I]. Gradul
tumoral este un factor suplimentar de determinare a
prognosticului, iar în prezent există mai multe sisteme
de stabilire a gradelor, pe baza analizării următoarelor
caracteristici tumorale: arhitectura tisulară, numărul
mitozelor şi atipiile celulare. Pe baza acestora, de cele
mai multe ori este alocat un grad cuprins între 1 şi 3 [6].
Nu există un sistem unic de stabilire a gradului care să
fie acceptat în unanimitate. Unii specialişti utilizează
o stadializare în două categorii [7]; în plus, este tot mai
recunoscută necesitatea unor sisteme diferite de gradare
pentru subtipuri histologice diferite. Complexitatea
subclasificării de mai jos şi implicaţiile pe care le are
aceasta asupra alegerii tratamentului subliniază rolul
esenţial pe care îl are un expert în histopatologia aparatului
genital pentru clasificarea tumorilor.
Carcinoamele seroase
Carcinoamele seroase invazive reprezintă tipul
histologic întâlnit cel mai frecvent, fiind identificate în
aproximativ 80% dintre cazurile de cancer ovarian avansat.
În ultimii ani, au fost prezentate date convingătoare conform
cărora cancerele ovariene seroase de grad înalt şi cele de
grad redus reprezintă două entităţi nosologice distincte [8,
9]. Tumorile cu atipii citologice reduse sau moderate şi cu
rate mitotice mici sunt clasificate în categoria cancerelor
cu grad redus, iar pacientele cu atipii citologice severe şi
cu rate mitotice înalte se consideră că au tumori seroase cu
grad înalt. De asemenea, mutaţiile identificate în fiecare tip
sunt distincte, iar celula de origine poate fi şi ea diferită,
după cum se va discuta în secţiunea următoare. Din punct
2
de vedere clinic, femeile cu tumori seroase cu grad redus
(aproximativ 10% dintre cancerele seroase) tind să se
prezinte la medic la vârste mai tinere şi au o supravieţuire
mai îndelungată decât femeile cu tumori cu grad înalt [10].
Este tot mai des recunoscut faptul că tumorile seroase
cu grad redus nu răspund la regimurile chimioterapice
tradiţionale [11] şi că sunt necesare abordări alternative, în
special pentru tratamentul tumorilor recidivate.
Carcinomul endometrioid
Majoritatea cancerelor ovariene endometrioide se
prezintă, de regulă, într-un stadiu incipient (stadiul 1)
şi au un grad redus. Prevalenţa cancerelor ovariene
endometrioide a scăzut în ultimii ani, probabil datorită
unui diagnostic histopatologic îmbunătăţit, iar acest tip de
tumori reprezintă aproximativ 10% din numărul total al
cancerelor ovariene. Se presupune că endometrioza şi mai
ales chisturile endometriale reprezintă leziuni precursoare
ale cancerului ovarian endometrioid. În chisturile
endometriale şi în cancerul ovarian endometrioid au fost
identificate mutaţii ale ARID1A, care susţin rolul cauzal al
leziunii precursoare [12].
Cancerele cu celule clare
Cancerele cu celule clare reprezintă aproximativ 5%
din numărul total al cancerelor ovariene, dar incidenţa
acestui tip histologic variază la nivel mondial. Femeile din
Japonia dezvoltă mai frecvent cancere ovariene cu celule
clare. Prognosticul cancerelor cu celule clare în stadiul
1 este relativ bun. Totuşi, cancerele ovariene cu celule
clare în stadii avansate au un prognostic mai nefavorabil
decât cancerele ovariene seroase, deoarece sunt rezistente
la agenţii chimioterapici standard folosiţi în tratamentul
cancerului ovarian. În plus, există o asociere puternică
între cancerele ovariene cu celule clare şi endometrioză, iar
un procent semnificativ dintre paciente sunt purtătoare ale
mutaţiilor ARID1A [12].
Carcinomul cu celule tranziţionale
Carcinoamele ovariene primare cu celule tranziţionale
sunt rare, dar carcinoamele care au trăsături tranziţionale
sunt destul de frecvente. Majoritatea acestora din urmă
sunt variante ale carcinoamelor seroase cu grad înalt şi sunt
pozitive pentru WT1.
Alte carcinoame
Carcinoamele mixte sunt diagnosticate atunci când
o tumoră are cel puţin două tipuri histologice, iar tipul
minoritar reprezintă > 10%. Carcinoamele nediferenţiate
sunt rare şi probabil reprezintă o variantă extremă a
tumorilor seroase de grad înalt [13].
Tumorile borderline (tumori cu potenţial redus de
malignitate)
Tumorile borderline reprezintă aproximativ 10%-
15% dintre tumorile ovariene şi nu pot fi clasificate drept
benigne sau maligne. Majoritatea tumorilor ovariene au
 Carcinomul ovarian epitelial nou diagnosticat şi recidivat:
3 Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire

origine seroasă şi, din acest motiv, tipul cel mai frecvent de
tumori boderline este cel seros; totuşi, pot fi diagnosticate şi
tumori borderline de tip mucinos şi endometrioid. Tumorile
seroase borderline fac parte din categoria cancerelor
seroase cu grad redus. Acestea sunt tratate în special pe cale
chirurgicală şi au un răspuns foarte limitat la chimioterapie.
Patogeneză moleculară
Cancerul ovarian este o afecţiune cu caracter heterogen
recunoscut, iar în ultimii ani a fost dezvoltat un model
dual pentru a explica patogeneza acestei boli, care împarte
tumorile epiteliale în carcinoame ovariene de tip 1 şi de
tip 2. Această clasificare nu îşi propune să înlocuiască
subtipurile histologice, ci să ofere o terminologie paralelă
care să facă referire la mecanismul general de dezvoltare
a cancerului [13]. Cancerele de tip 1 au de obicei grad
redus şi sunt tumori cu evoluţie lentă, fiind reprezentate
de tumorile seroase, endometrioide, mucinoase, cu celule
clare şi Brenner maligne cu grad redus. Aceste tumori
sunt caracterizate de mutaţii ale KRAS, BRAF, ERBB2,
PTEN, PIK3CA şi ARID1A şi sunt relativ stabile din
punct de vedere genetic. Aceste mutaţii apar precoce în
evoluţia tumorilor ovariene de tip 1 şi sunt întâlnite şi în
tumorile borderline sau în endometrioză. În prezent, este
recunoscută evoluţia în etape a cancerelor de tip 1, de la
leziuni precursoare benigne (de exemplu tumoră borderline)
către leziuni maligne. Dimpotrivă, pentru cancerele de tip 2
nu există o leziune precursoare clară. Acestea sunt cancere
agresive, cu grad înalt, şi includ tumori seroase cu grad înalt,
tumori endometrioide cu grad înalt, tumori mezodermice
maligne mixte şi tumori nediferenţiate. Tumorile de tip 2
se asociază foarte frecvent cu mutaţii TP53, iar un studiu
fundamental a demonstrat că 97% dintre cancerele seroase
cu grad înalt sunt asociate cu o mutaţie TP53. În plus,
aproximativ 20% dintre aceste tumori sunt purtătoare ale
unei mutaţii BRCA1/2 din cauza unei asocieri între mutaţii
ale liniei germinale şi mutaţii somatice [14].
În ultimii ani, există tot mai multe date care demonstrează
că majoritatea tumorilor seroase ovariene cu grad înalt şi a
tumorilor peritoneale îşi au originea în fimbriile trompelor
uterine (carcinom seros tubar intraepitelial) [15, 16]. Aceste
celule maligne metastazează ulterior la nivelul ovarelor şi
al cavităţii peritoneale.
Diagnostic
Pacientele cu cancer ovarian limitat la nivelul ovarului
pot fi oligosimptomatice sau chiar asimptomatice,
diagnosticul clinic al cancerului ovarian incipient fiind foarte
dificil din acest motiv. Simptomele apar cel mai frecvent
în stadiile avansate ale bolii. Simptomele recunoscute
pentru toate stadiile includ durere abdominală sau
pelvină, constipaţie, diaree, polakiurie, sângerări vaginale,
distensie abdominală şi fatigabilitate. În cancerul ovarian
avansat, ascita şi masele abdominale determină creşterea
circumferinţei abdominale, meteorism, greaţă, anorexie,
dispepsie şi senzaţie de saţietate precoce. Extensia bolii
dincolo de diafragm, către cavităţile pleurale, poate duce la

Tabelul 1. Stadializarea cancerului ovarian

Stadiul I Tumoră limitată la ovare

IA Tumoră limitată la un ovar. Fără ascită cu celule maligne. Capsula tumorală intactă, fara tumoră pe suprafaţa externă.
IB Tumoră limitată la ambele ovare. Fără ascită cu celule maligne. Capsula tumorală intactă, fara tumoră pe suprafaţa externă.
ICa Tumoră în stadiul IA sau IB, dar prezentă pe suprafaţa unuia sau ambelor ovare; sau ruptura capsulei; sau ascită cu celule
maligne sau lavaj peritoneal pozitiv.
Stadiul II Tumoră afectând unul sau ambele ovare cu extensie pelvină
IIA Extensie şi/sau metastaze uterine şi/sau tubare.
IIB Extensie la alte structuri pelvine
IICa Tumoră în stadiul IIA sau IIB, dar prezentă pe suprafaţa unuia sau ambelor ovare; sau ruptura capsulei; sau ascită cu celule
maligne sau lavaj peritoneal pozitiv.
Stadiul III Tumora afectează unul sau ambele ovare, existând determinări peritoneale în afara pelvisului şi/sau metastaze ganglionare
regionale. Metastazele capsulare hepatice caracterizează de asemenea stadiul III. Tumora este limitată la pelvis, dar există o
extensie probată histologic la nivelul intestinului subţire sau al epiplonului.
IIIA Tumoră limitată macroscopic la pelvis, cu ganglioni negativi, dar cu însămânțare microscopică, probată histologic, la nivelul
peritoneului cavităţii abdominale, sau extensie probată histologic la intestinul subţire sau mezenter
IIIB Tumoră a unuia sau ambelor ovare, cu determinări confirmate histologic, metastaze peritoneale abdominale confirmate histologic
cu diametrul < 2 cm. Ganglioni negativi.
IIIC Determinări extrapelvine cu diametrul > 2 cm şi/sau ganglioni regionali pozitivi.
Stadiul IV Tumora afectează unul sau ambele ovare, cu metastaze la distanţă. Dacă pleurezia este prezentă, aceasta trebuie obiectivată prin
citologie pozitivă pentru a considera cazul în stadiul IV. Metastazele hepatice parenchimatoase caracterizează stadiul IV.

a
Pentru a evalua impactul pe care îl au diversele criterii de repartizare a cazurilor în stadiile IC sau IIC asupra prognosticului, ar fi
important de ştiut dacă ruptura capsulară s-a produs spontan sau a fost urmarea actului chirurgical şi dacă sursa celulelor maligne
identificate a fost lavajul peritoneal sau ascita.
Reprodus după International Journal of Gynecology and Obstetrics [57]. Copzright 2006, cu permisiunea Elsevier.
Ledermann et al.
apariţia revărsatelor pleurale şi a simptomelor respiratorii.
Pacientele pot observa apariţia unei mase abdominale sau
a unei adenopatii în regiunea inghinală, axilară sau în fosa
supraclaviculară.
După o evaluare clinică completă, de obicei se dozează
nivelul seric al CA 125 pentru ghidarea diagnosticului.
Totuşi, utilitatea acestei investigaţii pentru identificarea
bolii incipiente este discutabilă, deoarece valorile CA 125
sunt crescute la numai aproximativ 50% dintre pacientele
cu boală în stadiul I FIGO (International Federation of
Gynecology and Obstetrics). În stadiile avansate ale bolii,
valorile serice ale CA 125 sunt crescute la aproximativ
85% dintre paciente. Acest marker nu este specific pentru
cancerul ovarian, iar niveluri crescute pot fi identificate în
afecţiuni maligne cu origine în afara aparatului genital (de
exemplu cancer mamar, pulmonar, de colon sau pancreatic)
şi în afecţiuni benigne (de exemplu endometrioză, boală
inflamatorie pelvină şi chisturi ovariene). Uneori, sunt
măsurate nivelurile serice ale antigenului carcinoembrionar
(CEA) şi ale CA 19-9, în situaţiile în care o masă ovariană
ar putea avea origine gastrointestinală sau ar putea fi o
tumoră ovariană mucinoasă primară. În mod asemănător,
în aceste situaţii, pot fi utilizate colonoscopia şi/sau
gastroscopia, în special dacă raportul CA 125/ CEA este
≤ 25. Ecografia abdominală şi pelvină este, de obicei, prima
investigaţie imagistică recomandată la femeile la care se
suspicionează un cancer ovarian. Ecografia transvaginală a
îmbunătăţit vizualizarea structurilor ovariene, contribuind
astfel la diferenţierea afecţiunilor maligne de cele benigne
[17]. Au fost identificate mai multe variabile morfologice
care au o asociere strânsă cu cancerul ovarian. Prezenţa
unei leziuni de dimensiuni mari, a chisturilor multiloculare,
a proiecţiilor papilare solide, a septurilor interne neregulate
şi a ascitei sunt extrem de sugestive peentru cancerul
ovarian. Poate fi calculat un indice de „risc de malignitate”
pe baza factorilor clinici, a ecografiei şi a valorilor CA
125, care poate fi utilizat pentru trimiterea pacientei către o
echipă specializată în oncologie ginecologică ginecologie
oncologica. Examinarea prin tomografie computerizată
(CT) este utilizată de rutină pentru stabilirea extensiei bolii
şi pentru a permite planificarea intervenţiei chirurgicale.
Trebuie efectuate examinări imagistice toracice, prin CT
sau radiografie toracică, pentru identificarea unor eventuale
revărsate pleurale şi a diseminării supradiafragmatice a
bolii. Un revărsat pleural nu poate fi considerat malign şi
nu poate să ducă la încadrarea în stadiul IV FIGO în lipsa
unei citologii pozitive de confirmare. Examinările prin
rezonanţă magnetică nucleară (RMN) nu fac parte din
investigaţiile utilizate de rutină.
Stadializare şi evaluarea riscului
Stadializarea FIGO rămâne cel mai important indicator
al prognosticului (vezi Tabelul 1). Deşi este definită
chirurgical, evaluarea preoperatorie prin metode imagistice
4
cu secţiuni transversale (CT sau RMN) este esenţială,
deoarece ghidează intervenţia chirurgicală şi modul de
intervenţie. Din cauza subtipurilor histologice variate şi a
diferitelor opțiuni terapeutice aflate în continuă evoluţie,
este necesară stabilirea diagnosticului histologic de fiecare
dată când aceasta este posibilă. Intervenţia chirurgicală
primară rămâne abordarea cea mai frecventă, fiind preferată
în majoritatea cazurilor, însă dacă aceasta nu este posibilă
se recomandă efectuarea unei biopsii sub ghidaj imagistic
sau pe cale laparoscopică.
Planul de tratament
Managementul chirurgical al bolii primare incipiente
Obiectivul tratamentului chirurgical în cancerul
ovarian incipient constă în rezecţia tumorii şi realizarea
unei stadializări adecvate. Aceasta va furniza informaţii
despre prognostic şi va stabili necesitatea chimioterapiei.
Diagnosticul poate fi stabilit preoperatoriu, dar uneori tumora
reprezintă o descoperire accidentală. Disponibilitatea unei
secţiuni congelate pentru identificarea unui cancer epitelial
malign poate permite efectuarea stadializării chirurgicale
necesare, fără să fie nevoie de intervenţie invazivă ulterioară.
Stadializarea chirurgicală corectă este importantă deoarece
poate demonstra o boală avansată ocultă. În funcţie de
gradul şi subtipul histologic, ≤ 30% dintre pacientele
cu cancer ovarian epitelial în stadiu aparent incipient
vor fi incluse într-un stadiu superior după stadializarea
chirurgicală detaliată [18, 19]. Cass şi colaboratorii au
demonstrat că, dintre 96 de paciente cu tumori de gradul
3 şi boală macroscopică limitată la un singur ovar, 15%
au prezentat ganglioni limfatici pozitivi la examinarea
microscopică [20]. Jumătate dintre aceste paciente (50%) au
avut ganglioni pelvini pozitivi, 36% au prezentat ganglioni
para-aortici pozitivi, iar ambele arii ganglionare au fost
pozitive în 14% dintre cazuri. Maggioni şi colaboratorii
au raportat rezultatele unui studiu prospectiv randomizat
în cadrul căruia au efectuat limfadenectomie sistematică la
paciente cu cancer ovarian limitat macroscopic la nivelul
pelvisului. Au fost identificaţi ganglioni pozitivi la 22%
dintre pacientele supuse limfadenectomiei sistematice,
faţă de numai 9% dintre pacientele la care s-a prelevat
numai un eşantion (P= 0,007). Deşi în grupul tratat prin
limfadenectomie s-a observat o tendinţă de îmbunătăţire
a supravieţuirii fără progresia bolii (PFS, progression free
survival) şi a supravieţuirii globale (OS, overall survival)
în comparaţie cu grupul de control, studiul nu a avut
puterea statistică necesară pentru a permite o concluzie
definitivă în această privinţă [21]. Astfel, în prezent nu
există dovezi care să sugereze că limfadenectomia în sine
îmbunătăţeşte supravieţuirea. Masele ganglionare de mari
dimensiuni trebuie rezecate pentru a se încerca îndepărtarea
bolii reziduale vizibile. Intervenţia chirurgicală adecvată,
fără conservarea fertilităţii, trebuie să constea în lavaj
peritoneal, efectuat în mod ideal înainte de manipularea

5 Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire
tumorii, salpingo-ooforectomie bilaterală, histerectomie,
biopsii peritoneale multiple din toate regiunile abdominale,
omentectomie cel puţin infracolică, apendicectomie
în prezenţa unui aspect histologic mucinos şi disecţia
ganglionilor limfatici para-aortici până la venele renale.
Dacă pacienta este tânără, poate fi luată în considerare
o intervenţie chirurgicală cu păstrarea fertilităţii pentru
boala în stadiu incipient, dar numai după ce pacienta
a fost informată în detaliu despre riscurile potenţiale.
Pacientele cu boală în stadiul IA sau IC cu afectare
ovariană unilaterală şi cu aspect histologic favorabil, adică
mucinos, seros, endometrioid sau mixt, şi gradul 1 sau 2,
pot fi tratate prin chirurgie conservatoare, cu conservarea
organului, dar numai după efectuarea unei stadializări
chirurgicale complete. Pentru aceasta, este necesară
efectuarea limfadenectomiei pentru excluderea unei boli
mai avansate. În analize retrospective ample, femeile cu
boală G3 sau în stadiul IC şi cu aspect histologic de celule
clare au avut un risc mai mare de recidivă. Totuşi, acest
risc crescut se asociază în special cu o incidenţă crescută
a diseminării extraovariene observată în cazul tumorilor
de grad 3, și nu cu o rată mai mare de recidivă la nivelul
ovarului păstrat [22]. De aceea, aceste paciente trebuie să
fie informate în legătură cu prognosticul lor pentru a putea
lua o decizie informată. personalizată și corectă.
Managementul chirurgical al cancerului ovarian
primar avansat
În cancerul ovarian epitelial avansat, obiectivul
tratamentului este citoreducţia completă a bolii vizibile
macroscopic, deoarece s-a demonstrat că această intervenţie
se asociază cu o îmbunătăţire semnificativă a OS şi PFS
[23-25]. În acest scop, este necesar un efort chirurgical
maxim care poate presupune rezecţia intestinală, rezecţia
determinărilor tumorale peritoneale, rezecţie diafragmatică,
îndepărtarea ganglionilor para-aortici de mari dimensiuni
şi splenectomie. Există tot mai multe dovezi care sugerează
că instruirea specializată şi experienţa chirurgicală
determină îmbunătăţiri ale gradului de citoreducţie, fără
să ducă la creşterea morbidităţii [26]. Astfel, femeilor cu
boală avansată li se recomandă tratamentul chirurgical în
centre specializate, cu infrastructură adecvată şi personal
specializat [B]. Citoreducţia optimă este definită printr-un
clearance indepartarea totala al tumorii macroscopice şi
lipsa bolii reziduale vizibile. O meta-analiză recentă care a
evaluat rezultatele chirurgicale la peste 3120 de paciente a
demonstrat că tumora reziduală este un factor de prognostic
mai puternic decât stadiul FIGO; pacientele cu tumori în
stadiile IIB – IIIB tratate prin citoreducţie suboptimală au
avut evoluţii mai nefavorabile decât cele cu boală în stadiul
IIIC la care s-a practicat o citoreducţie optimă [23]. Valoarea
limfadenectomiei pelvine şi para-aortice sistematice
pentru tratamentul bolii avansate rămâne controversată. O
analiză retrospectivă a peste 1900 de paciente a stabilit că
limfadenectomia s-a asociat cu prelungirea supravieţuirii
Carcinomul ovarian epitelial nou diagnosticat şi recidivat:
la pacientele fără boală reziduală macroscopică [27].
Totuşi, un studiu clinic prospectiv şi randomizat în care
s-a comparat limfadenectomia cu excizia ganglionilor
confluenţi la paciente cu tumoră reziduală cu diametrul < 2
cm a demonstrat ameliorarea PFS, dar nu şi a OS, în grupul
tratat prin limfadenectomie [28]. Un studiu randomizat
multicentric, prospectiv, de mari dimensiuni, care va evalua
limfadenectomia la această categorie de paciente tocmai
a încheiat înrolările (studiul LION, AGO-OVAR OP.3
[NCT00712218]). Până când vor fi disponibile rezultatele
unor astfel de studii, limfadenectomia sistematică nu
trebuie să fie considerată o intervenţie standard. În prezent,
se realizează rezecţia ganglionilor limfatici de mari
dimensiuni în cadrul intervenţiilor de citoreducţie maximă.
Momentul optim pentru efectuarea citoreducţiei
chirurgicale în funcţie de administrarea chimioterapiei
rămâne controversat. Un studiu prospectiv de mari
dimensiuni a demonstrat [25] că abordarea cu trei cicluri de
chimioterapie neo-adjuvantă cu săruri de platină urmate de
citoreducţie nu a fost inferioară faţă de citoreducţia primară
urmată de chimioterapie, în boala avansată în stadiile IIIC
sau IV [I, A]. Morbiditatea chirurgicală a avut o tendinţă
nesemnificativă de scădere pe braţul de studiu cu tratament
neoadjuvant. După evaluarea acestor date, utilizarea
chimioterapiei primare urmate de citoreducţie devine tot
mai acceptată pe scară largă, în special pentru pacientele
cu scor de performanţă redus la momentul prezentării,
cu niveluri scăzute de albumină şi la cele cu diseminare
tumorală foarte extinsă. Studii clinice aflate în desfăşurare
ar putea valida o astfel de abordare. Este mai neclar rolul
pe care îl poate juca o a doua intervenţie de citoreducţie
efectuată după ce prima operaţie nu a avut rezultate optime
şi după trei cicluri de chimioterapie. În studiul EORTC
(European Organisation for Research and Treatment of
Cancer) s-a observat ameliorarea supravieţuirii după a
doua intervenţie chirurgicală [24], dar aceste rezultate nu
au fost confirmate de un alt studiu clinic efectuat de GOG
(Gynaecological Oncology Group) [29]. Totuşi, diferenţele
dinte extensia citoreducţiei primare şi utilizarea paclitaxel
cu săruri de platină pot explica rezultatele discordante.
Efectuarea unei laparoscopii sau laparotomii în scop
diagnostic după finalizarea tratamentului, pentru evaluarea
statusului intraperitoneal al bolii, este perimată şi nu este
recomandată, deoarece impactul acestei intervenţii asupra
supravieţuirii nu a fost demonstrat niciodată.
Managementul chirurgical al cancerului ovarian
recidivat şi intervenţiile paliative
Valoarea citoreducţiei chirurgicale pentru tratamentul
cancerului ovarian epitelial recidivat rămâne controversată,
iar această intervenţie nu este considerată standard
terapeutic, deoarece datele care o susţin nu provin
din studii clinice. Conform analizelor retrospective,
intervenţia chirurgicală după prima recidivă pare să se
asocieze cu prelungirea supravieţuirii numai dacă se
Ledermann et al.
poate obţine rezecţia tumorală completă [30, 31]. Cea mai
bună supravieţuire s-a înregistrat la pacientele cu două
din următoarele trei criterii: rezecţie completă la prima
intervenţie chirurgicală, scor de performanţă bun şi absenţa
ascitei [III, C]. În prezent se desfăşoară două studii clinice
prospective, randomizate şi multicentrice care evaluează
rezultatele intervenţiei chirurgicale după recidivă. Criteriile
de eligibilitate utilizate în studiul european, DESKTOP III
[NCT01166737], au la bază condiţiile de mai sus. Celălalt
studiu, GOG 213 [NCT00565851] urmăreşte şi adăugarea
de bevacizumab la chimioterapie.
Este mai puţin clară valoarea intervenției chirurgicale
pentru îmbunătăţirea paliației după recidive ulterioare. Cea
mai mare analiză retrospectivă multicentrică care a urmărit
rezultatele citoreducţiei terţiare a inclus peste 400 de
paciente din 14 centre de pe tot globul [32]. Această analiză
a demonstrat că tumorile reziduale păstrează un efect
pozitiv asupra supravieţuirii chiar şi în cadrul tratamentului
terţiar al cancerului ovarian epitelial, atenuând impactul
altor factori negativi de prognostic bine cunoscuţi, cum sunt
prezenţa ascitei, stadiul FIGO avansat şi carcinomatoza
peritoneală [IV, C].
Chimioterapia adjuvantă în stadiile incipiente
de boală
O meta-analiză Cochrane recentă care a inclus cinci
studii clinice prospective de mari dimensiuni (4 din 10
cu chimioterapie pe bază de platină) a demonstrat că
tratamentul chimioterapic este mai benefic decât observaţia
la pacientele cu cancer ovarian incipient [33]. Pacientele
care au primit chimioterapie adjuvantă pe bază de platină
au avut OS mai bune [indice de risc (HR, hazard ratio)
0,71; interval de încredere 95% (CI) 0,53-0,93] şi PFS
superioare (HR 0,67; CI 95% 0,53-0,84) faţă de pacientele
care nu au primit tratament adjuvant. Chiar dacă două treimi
dintre pacientele incluse în cele două studii principale nu
au fost stadializate optim, nu poate fi exclus un anumit
beneficiu al chimioterapiei pentru pacientele stadializate
corect. Urmărirea pe termen lung în cadrul studiului
ICON 1 confirmă beneficiile chimioterapiei adjuvante,
în special pentru pacientele cu risc de recidivă crescut
(stadiul IB/ C grad 2/3, orice grad 3 sau aspect histologic
cu celule clare) [34]. De aceea, chimioterapia adjuvantă
trebuie recomandată nu numai pacientelor cu stadializare
suboptimală, ci şi celor cu stadializare optimă şi cu risc
crescut de recidivă [I, A].
Durata optimă a tratamentului rămâne controversată; a
existat un singur studiu clinic randomizat (GOG 157) care
a demonstrat că şase cicluri de carboplatină şi paclitaxel nu
s-au asociat cu PFS sau OS mai lungi, în schimb au avut o
toxicitate mai mare decât tratamentul cu trei cicluri [35].
Nu există date care să demonstreze că adăugarea paclitaxel
la carboplatină este superioară. Unii clinicieni consideră
că diferenţierea opţiunii terapeutice între stadiile FIGO
6
IC şi II-IV este artificială şi, prin urmare, optează pentru
chimioterapie combinată la pacientele cu stadiul IC de
boală. Totuşi, lipsesc datele care să demonstreze beneficiul
unei terapii combinate la acest grup de paciente; de aceea,
este rezonabilă utilizarea carboplatinei în monoterapie la
toate femeile cu boală în stadiul I şi risc intermediar şi înalt.
Chimioterapia de linia întâi în cancerul
ovarian epitelial (stadiile II-IV FIGO)
Riscurile de recidivă în cazul diseminării în afara
ovarului sunt semnificative, iar chimioterapia este
recomandată tuturor pacientelor cu boală în stadiile II-IV
FIGO după intervenţia chirurgicală.
Chimioterapia standard este reprezentată de o combinaţie
între paclitaxel 175 mg/m2 şi carboplatină ASC 6-5, ambele
administrate intravenos o dată la 3 săptămâni [I, A] [36-
38]. Acesta a fost tratamentul standard timp de peste 15 ani,
iar studiile clinice din ultimul deceniu în care s-a adăugat
un al treilea agent, de exemplu studiul ICON-5/GOG 182
de mari dimensiuni [39] nu au demonstrat ameliorarea
PFS şi OS la aceste paciente. Combinaţia dintre cisplatină
şi paclitaxel este la fel de eficace, dar este mai toxică şi
mai dificil de administrat. De regulă, se administrează şase
cicluri de tratament; nu există dovezi care să sugereze că
mai mult de şase cicluri s-ar asocia cu rezultate mai bune.
Deşi în studiile clinice cu terapie pe bază de platină s-au
observat beneficii în privinţa supravieţuirii, multe femei
primesc linii multiple de tratament şi este dificil de estimat
contribuţia fiecărei terapii individuale, în special a terapiei
de linia întâi, asupra rezultatelor.
În cazul pacientelor care dezvoltă alergie la paclitaxel
sau nu îl tolerează, pot fi luate în considerare drept
alternative combinaţiile docetaxel-carboplatină sau
doxorubicină lipozomală pegilată-carboplatină, pe baza
rezultatelor din două studii clinice randomizate în care s-au
demonstrat eficacităţi similare [II, A] [40, 41].
Paclitaxel şi chimioterapia pe bază de platină pot fi
administrate şi pe căi alternative, de exemplu intraperitoneal
sau în cadrul unor regimuri intensive (cu administrare mai
frecventă).
Chimioterapia intraperitoneală are un fundament
farmacocinetic solid şi constă în administrarea unei
părţi a chimioterapiei, de regulă a sării de platină, direct
în interiorul cavităţii peritoneale, prin intermediul unui
cateter. Un studiu clinic randomizat efectuat de către GOG
(GOG 172) a demonstrat beneficii în privința PFS şi OS în
cazul unui regim care a inclus cisplatină cu administrare
intraperitoneală în ziua 2 şi paclitaxel pe cale intravenoasă
în ziua 1, precum şi paclitaxel intraperitoneal în ziua 8
[42]. În plus, o meta-analiză care a inclus cinci studii
clinice a confirmat îmbunătăţirea OS prin administrarea
chimioterapiei intraperitoneale [43]. Aceste date au dus
la alerta emisă de National Cancer Institute în anul 1996
care recomanda terapia intraperitoneală pentru pacientele
 Carcinomul ovarian epitelial nou diagnosticat şi recidivat:
7 Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire

fără boală reziduală sau cu boală cu volum mic (< 1 cm)
după intervenţia chirurgicală. Totuşi, acest tratament
nu a fost adoptat ca standard terapeutic în majoritatea
instituţiilor şi ţărilor din cauza toxicităţii sale accentuate
şi a dificultăţilor de administrare integrală a tratamentului
planificat. Lipsa din aceste studii a braţului de control,
considerat standard în prezent, a accentuat scepticismul
şi mulţi clinicieni consideră că terapia intraperitoneală
este încă experimentală, recomandând-o numai în cadrul
studiilor clinice. Mai multe astfel de studii se află în curs de
desfăşurare [I, B].
În cancerul ovarian a fost evaluată şi administrarea
intensivă, cu scopul de a îmbunătăţi eficacitatea
chimioterapiei cu paclitaxel. Un studiu japonez (NOVEL-
JGOG 3062) a comparat regimul de paclitaxel şi carboplatină
administrate la 3 săptămâni cu aceeaşi doză de carboplatină
administrată la 3 săptămâni (ASC 6) şi paclitaxel administrat
săptămânal, în doză de 80 mg/m2. La 3 ani s-au constatat
ameliorări semnificative ale OS şi PFS, iar o actalizare
recentă după o perioadă mai lungă de urmărire a confirmat
acest beneficiu la femeile cu boală reziduală cu volum mic
< 2 cm [44, 45]. Totuşi, 36% dintre paciente au fost nevoite
să întrerupă prematur acest regim din cauza reacţiilor
adverse, în special din cauza mielotoxicităţii. Acesta
este un studiu care ar putea modifica practica clinică, dar
posibilitatea ca aceste observaţii să fie întâmplătoare sau
datorate diferenţelor farmacogenomice dintre populaţiile
japoneză şi caucaziană impune confirmarea rezultatelor
la populaţia caucaziană. Două studii se află în desfăşurare
(GOG 262 [NCT01167712] şi ICON 8 [NCT01654146],
iar unul s-a încheiat recent (MITO 7 [NCT00660842], dar,
în lipsa datelor de confirmare, administrarea intensivă a
paclitaxel nu poate fi considerată o opţiune în prezent şi nu
reprezintă un standard terapeutic [I, B].
Terapia ţintită
Angiogeneza este un element important de promovare
a creşterii tumorale în cancerul ovarian. Două studii clinice
randomizate de mari dimensiuni (GOG-218 şi ICON-7)
au evaluat adăugarea bevacizumab la combinaţia dintre
paclitaxel şi carboplatină în cadrul terapiei de linia întâi
[46, 47]. Bevacizumab este un anticorp monoclonal care
ţinteşte factorul de creştere al endoteliului vascular. În
ambele studii, pacientele de pe braţul experimental au
primit bevacizumab intravenos o dată la trei săptămâni în
faza de administrare a chimioterapiei, urmată de o perioadă
limitată de menţinere cu acelaşi regim de bevacizumab.
GOG-218 a inclus un al doilea braţ experimental pe care
s-a administrat bevacizumab plus chimioterapie, urmate de
menţinere cu placebo. Au existat diferenţe semnificative în
ambele studii cu privire la doze (7,5 mg/kg în iCON-7 faţă
de 15 mg/kg în GOG-218), durată (12 luni în ICON-7 faţă
de 15 luni în GOG-218) şi de caracteristicile pacientelor
(în GOG-218 au fost incluse numai paciente în stadiul
III-IV şi boală reziduală macroscopică după intervenţia
chirurgicală, dar în ICON-7 au fost incluse şi paciente
în stadii incipiente, cu risc înalt, precum şi paciente în
stadii mai avansate dar fără boală reziduală macroscopică
după intervenţia chirurgicală). Ambele studii şi-au atins
obiectivul primar, reprezentat de PFS pentru cele două
braţe pe care s-a administrat tratament de menţinere
cu bevacizumab. Testul pentru interacţiuni efectuat în
studiul ICON-7 a demonstrat un beneficiu mai mare
pentru pacientele „cu risc înalt”, definite drept pacientele
cu stadii III-IV şi boală reziduală > 1 cm. Conform unei
analize preliminare, OS a fost prelungită în acest grup. În
GOG-218 nu s-a demonstrat o ameliorare a supravieţuirii
și sunt așteptate rezultatele mature din studiul ICON-7
privitoare la supravieţuire. Bevacizumab a fost aprobat de

Tabelul 2. Niveluri de evidenţă şi grade de recomandare (adaptat după sistemul de gradare al Infectious Disease Society of America-
United States Public Health Servicea)
Niveluri de evidenţă
I Dovezi din cel puţin un studiu clinic de mari dimensiuni, randomizat şi controlat, efectuat cu o metodologie bună (risc redus de
erori sistematice) sau meta-analize ale unor studii clinice randomizate, desfăşurate în condiţii bune, fără heterogenitate
II Studii randomizate de mici dimensiuni sau studii randomizate ample pentru care există suspiciuni de erori sistematice (calitate
metodologică mai redusă) sau meta-analize ale unor astfel de studii, cu heterogenitate demonstrată
III Studii prospective de cohortă
IV Studii retrospective de cohortă sau studii de tip caz-martor
V Studii fără un grup de control, cazuri clinice izolate, opiniile experţilor
Grade de recomandare
A Dovezi puternice care susţin eficacitatea şi un beneficiu clinic substanţial, recomandare fermă
B Dovezi puternice sau moderate care susţin eficacitatea, dar cu un beneficiu clinic limitat, în general recomandat
C Dovezi insuficiente pentru demonstrarea eficacităţii sau beneficiile nu depăşesc riscurile sau dezavantajele (reacţii adverse,
costuri etc.), opţional
D Dovezi moderate împotriva eficacităţii sau în favoarea unor rezultate adverse, în general nerecomandat
E Dovezi puternice împotriva eficacităţii sau în favoarea rezultatelor adverse, niciodată recomandat

a
Dykewicz CA. Summary of the guidelines for preventing opportunistic infections among hematopoietic stem cell transplant recipients.
Clin Infect Dis 2001; 33:139-144. Cu permisiunea Infectious Diseases Society of America.
Ledermann et al.
către Agenţia Europeană a Medicamentului (EMA) în doză
de 15 mg/kg, alături de carboplatină şi paclitaxel, timp de
≤ 15 luni sau până la progresia bolii. În SUA, bevacizumab
nu este aprobat pentru cancerul ovarian, iar în Europa
nu este utilizat în mod constant. Unii clinicieni limitează
utilizarea medicamentului la subgrupul pacientelor „cu risc
înalt” conform definiţiei din studiul ICON-7, alţii aşteaptă
datele mature de supravieţuire din studiul ICON-7, iar
alţii utilizează medicamentul în doza şi pentru indicaţia
aprobată, sau la paciente cu cancer ovarian recidivat. Este
recomandată adăugarea bevacizumab la pacientele cu
cancer ovarian avansat şi cu factori de prognostic negativ,
de exemplu cu boală în stadiul IV sau după o citoreducţie
insuficientă, conform definiţiilor din studiul ICON-7 [I, B].
Bevacizumab trebuie administrat alături de paclitaxel sau
carboplatină, iar durata tratamentului trebuie să fie de un
an. Sunt în curs de desfăşurare studii care investighează
alte medicamente anti-angiogenetice şi prelungirea terapiei
cu bevacizumab.
Evaluarea răspunsului la tratament
Avându-se în vedere că nivelurie CA 125 sunt crescute
la majoritatea pacientelor cu boală avansată, măsurătorile
repetate sunt utile pentru evaluarea răspunsului la
chimioterapie, în conformitate cu criteriile GCIG [48].
Dacă există semne vizibile de boală la examinarea CT de la
începutul chimioterapiei, unii clinicieni vor evalua în mod
formal răspunsul la tratament prin repetarea tomografiei
computerizate la jumătatea intervalului de tratament.
Se recomandă efectuarea unei examinări CT înainte de
intervenţia de citoreducţie de după chimioterapie sau la
finalul chimioterapiei de linia întâi, pentru confirmarea
stadiului bolii. Dacă valorile CA 125 nu se normalizează
înainte de finalizarea chimioterapiei, sau dacă se evidenţiază
boală reziduală la CT, se va considera că s-a obţinut un
„răspuns parţial” la tratamentul de linia întâi.
Chimioterapia în cancerul ovarian recidivat
În pofida unei intervenţii chirurgicale iniţiale optime şi
a administrării chimioterapiei de linia întâi cu paclitaxel-
carboplatină, aproximativ 70% dintre paciente vor suferi
recidive în primii 3 ani.
Prognosticul şi probabilitatea de răspuns la terapia de
linia a doua şi la liniile ulterioare depind, în mare măsură, de
intervalul fără progresia bolii de după ultima administrare
din cadrul liniei precedente de chimioterapie. Aceste
categorii au la bază răspunsul obţinut la readministrarea
medicamentelor pe bază de platină, dar probabil se pot
aplica şi în cazul terapiilor cu alte chimioterapice. O
grupare în categorii, actualizată recent şi confirmată de
către GCIG 4th Ovarian Cancer Consensus Meeting
(a patra Întrunire GCIC de Consens în Cancerul Ovarian),
8
defineşte drept „refractare la platină” categoria pacientelor
care suferă progresia bolii în timpul terapiei sau în primele
4 săptămâni după ultima administrare; „rezistente la
platină”, pacientele care suferă progresia bolii în primele
6 luni după terapia pe bază de platină; „parţial sensibile la
platină”, pacientele cu progresia bolii între 6 şi 12 luni; şi
„sensibile la platină” pacientele la care boala progresează
după mai mult de 12 luni (Consens GCIC) [49]. Este de
remarcat că aceste categorii au la bază studii observaţionale
şi că această clasificare are un caracter probabilistic,
probabilitatea răspunsului fiind o variabilă continuă. În
plus, categoria „refractare/ rezistente la platină” include
paciente la care boala recidivează după una mai mai multe
linii de tratament. Comportamentul biologic al tumorilor
poate fi foarte variabil în cadrul acestor categorii, iar ratele
de creştere diferite sau distribuţia simptomelor pot necesita
abordări terapeutice diferite.
Tratamentul pacientelor cu boală „rezistentă sau
refractară la platină” trebuie să aibă drept principal
obiectiv calitatea vieţii şi controlul simptomelor. În mod
tradiţional, aceasta este o populaţie cu prognostic negativ
şi cu o supravieţuire generală anticipată scurtă, de regulă
< 12 luni. În studii clinice de fază III, patru agenţi diferiţi
au demonstrat o oarecare activitate (paclitaxel administrat
săptămânal sau o dată la 3 săptămâni, topotecan,
doxorubicină lipozomală pegilată şi gemcitabină), dar ratele
generale de răspuns nu au fost > 15%, iar durata mediană
a PFS a fost de 3-4 luni. În mod ocazional, medicamentele
pe bază de platină continuă să fie utilizate în populaţia
„rezistentă la platină”, de exemplu în cadrul unor regimuri
cu administrare frecventă. Totuşi, deoarece niciun agent
nu şi-a demonstrat superioritatea faţă de celelalte, alegerea
terapiei trebuie să aibă la bază toxicitatea, situaţia clinică a
pacientei şi comoditatea administrării. Studiile randomizate
cu chimioterapie combinată nu au demonstrat niciun
avantaj pentru această populaţie; în schimb, fenomenele
de toxicitate se însumează. În consecinţă, managementul
recomandat pentru acest grup de paciente constă în terapia
succesivă cu agent unic [I, A].
În cazul pacientelor cu recidive mai târzii, apărute
după 6 luni şi în special după 12 luni, terapia dublă care
include carboplatină trebuie să fie tratamentul de elecţie
[I, A]. Studii clinice au comparat carboplatina cu acelaşi
medicament în asociere cu paclitaxel, gemcitabină sau cu o
antraciclină. Toate aceste studii au demonstrat ameliorarea
PFS, dar un beneficiu privitor la supravieţuire s-a constatat
numai pentru combinaţia carboplatină-paclitaxel (ICON
4/ OVAR 2.2) [50]. O meta-analiză care a inclus patru
studii clinice randomizate a confirmat ameliorarea PFS
cu HR de 0,68 (CI 95% 0,57-0,81) şi a OS cu HR de 0,8
(CI 95% 0,64-1,0) [51]. În plus, în studiul CALYPSO s-a
demonstrat că asocierea dintre carboplatină-doxorubicină
lipozomală pegilată nu a fost inferioară faţă de paclitaxel-
carboplatină din punct de vedere al PFS, dar a fost tolerată

9 Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire
mai bine datorită incidenţei minime a alopeciei, neuropatiei
şi artralgiilor, precum şi datorită numărului mai redus de
reacţii de hipersensibilitate [52]. Din nou, alegerea uneia
dintre variantele disponibile de terapii duble pe bază
de platină trebuie să aibă la bază profilul de toxicitate şi
comoditatea administrării [I, B].
Există mai multe opţiuni terapeutice pentru pacientele cu
recidive „sensibile la platină”. Deoarece astfel de recidive
se pot repeta de mai multe ori, este posibilă selectarea unor
combinaţii diverse. Majoritatea acestor combinaţii includ
agenții pe bază de platină, dar pentru grupul „parţial sensibil
la platină”, s-a constatat o prelungire a supravieţuirii într-o
analiză de subgrup a studiului OVA-301, dacă trabectedina
a fost combinată cu doxorubicina lipozomală pegilată,
comparativ cu doxorubicina în monoterapie [I, B] [53, 54].
S-a formulat o ipoteză conform căreia acest beneficiu s-ar
datora refacerii „sensibilităţii la platină” prin prelungirea
artificială a intervalului în care nu se administrează săruri
de paltină. Această ipoteză este explorată în prezent în două
studii clinice randomizate, prospective.
Terapia ţintită
În două studii randomizate de fază III s-a demonstrat
că bevacizumab îmbunătăţeşte PFS în cancerul ovarian
recidivat. Primul dintre acestea, studiul OCEANS, a
inclus paciente cu cancer ovarian măsurabil recidivat
după terapia de linia întâi şi un interval fără terapie pe
bază de platină de peste 6 luni. Toate pacientele au primit
o combinaţie de carboplatină şi gemcitabină în doze
standard şi au fost randomizate să primească bevacizumab
(15 mg/kg) sau placebo, o dată la 3 săptămâni, până la
progresia bolii. Adăugarea bevacizumab la chimioterapie
a dus la prelungirea semnificativă a PFS (HR 0,48, CI 95%
0,38-0,60) şi a produs o creştere cu 21% a ratei de răspuns
(ORR 78,5% faţă de 57,4%, P< 0,0001) [55]. O analiză
a datelor mai mature de supravieţuire nu a demonstrat
un beneficiu suplimentar asupra OS, probabil din cauza
ratei mari de încrucişare din cadrul studiului (41% dintre
pacientele de pe braţul de control au primit bevacizumab la
un anumit moment în timpul progresiei bolii) [I, A]. Totuşi,
bevacizumab în combinaţie cu acest regim chimioterapic
a fost aprobat de către EMA şi reprezintă tratamentul
recomandat pentru pacientele cu cancer ovarian recidivat
„sensibil la platină” care nu au primit în trecut bevacizumab.
Al doilea studiu (AURELIA) a inclus paciente cu
cancer ovarian „rezistent la platină”. Acestea au constituit
un grup selecţionat care nu primise mai mult de două linii
anterioare de chimioterapie şi care nu prezenta semne de
obstrucţie intestinală sau afectare tumorală a tunicii seroase
a rectului şi sigmoidului. Pacientele au primit chimioterapie
standard, selectată de către medic (paclitaxel, doxorubicină
lipozomală pegilată sau topotecan, săptămânal) şi au fost
randomizate să primească bevacizumab sau niciun tratament
suplimentar, alături de chimioterapie şi apoi, ca terapie de
menţinere, până la progresia bolii. Pacientele tratate cu
Carcinomul ovarian epitelial nou diagnosticat şi recidivat:
bevacizumab au avut PFS mai lungi (HR 0,48, CI 95%
0,38-0,60) şi o creştere a ratei de răspuns măsurat pe baza
criteriilor RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid
Tumors) de 15% (11,8% faţă de 27,3%) [I, B] [56]. Totuşi,
sunt încă aşteptate datele despre calitatea vieţii şi OS.
Urmărire
Recidiva poate fi definită în funcţie de valorile CA 125
chiar dacă apariţia acesteia nu determină în mod direct
modificarea tratatentului. Cel mai frecvent, creşterea CA
125 determină repetarea investigaţiilor imagistice. În
conformitate cu criteriile GCIC, progresia sau recidiva
bolii constatate pe baza valorilor CA 125 sunt definite prin
creşterea progresivă a nivelului seric de CA 125, observată
prin testări repetate [48]. Valorile crescute trebuie să fie
confirmate prin două determinări separate, efectuate la
interval de cel puţin o săptămână. Data progresiei CA 125
va fi data primei măsurători care îndeplineşte criteriile
prezentate.
Baza de dovezi care să ateste valoarea şi tipul urmăririi
de după terapia primară este redusă; în consecinţă, practica
clinică este variabilă. Examinarea clinică însoţită sau nu de
un examen pelvin şi de măsurarea valorilor CA 125 sunt de
cele mai multe ori efectuate o dată la 3 luni timp de 2 ani,
iar ulterior o dată la 6 luni în anii 4 şi 5 sau până la progresia
bolii. Deşi beneficiul monitorizării CA 125 în timpul
terapiei este clar, valoarea acestor testări după finalizarea
tratamentului este mai puţin clară. Un studiu randomizat
de fază III (OV05-EORTC 55955) a evaluat administrarea
precoce a terapiei de linia a doua pe baza valorilor crescute
ale CA 125 în comparație cu iniţierea tratamentului după
apariţia semnelor clinice de recidivă, fără că reuşească să
demonstreze prelungirea OS prin administratea terapiei
precoce ghidate de CA 125. Întârzierea tratamentului a avut
o durată mediană de 4,8 luni, fără să existe un detriment în
privinţa OS (HR 1,01; CI 95% 0,82-1,25; P= 0,91) [57] [I,
A]. În mod asemănător, tratamentul de linia a treia a fost
iniţiat cu 4,6 luni mai devreme la pacientele care au fost
monitorizate prin dozări regulate ale CA 125. Calitatea
vieţii a fost mai redusă în grupul care a primit tratament
precoce, probabil din cauză că acest grup a fost expus la
doze mai mari de chimioterapie. În timp ce unii clinicieni
nu mai măsoară nivelurile CA 125 în etapa de urmărire,
alţii continuă această monitorizare deoarece, în lipsa
acesteia, există riscul de omitere a unei recidive rezecabile.
Rezultatele studiilor clinice aflate în desfăşurare vor stabili
dacă tratamentul chirurgical al recidivelor îmbunătăţeşte
supravieţuirea. Practica clinică depinde de posibilităţile
locale de urmărire şi de dorinţa pacientei; unele paciente
preferă să aibă certitudinea unor valori normale ale
CA 125. Mulţi clinicieni au interpretat rezultatele studiului
OV05-EORTC55955 drept o demonstraţie a faptului că
reintroducerea chimioterapiei poate fi amânată în siguranţă
până la apriţia simptomelor atunci când valorile CA 125
Ledermann et al.
sunt în creştere, cu condiţia ca pacienta să aibă o stare
generală bună, volumul bolii să fie mic la examinarea CT şi
să nu existe dovezi ale unei insuficienţe de organ.
Examinările PET-CT pot identifica localizări ale bolii
care nu sunt vizibile pe imaginile CT. Rolul principal al
acestei modalităţi imagistice este să contribuie la selecţia
pacientelor candidate la intervenţia de citoreducţie
secundară, prin excluderea localizărilor suplimentare
ale bolii care nu au fost identificate la CT care nu pot fi
abordate chirurgical în vederea citoreducţiei.
Medicina personalizată
În acest context clinic sunt necesare cercetări
suplimentare în scopul identificării markerilor moleculari
care pot genera progrese în domeniul medicinei
personalizate.
Notă
Nivelurile de evidenţă şi gradele de recomandare au fost
utilizate în conformitate cu sistemul prezentat în Tabelul 2.
Afirmaţiile fără grade alocate au fost considerate practica
clinică standard de către experţii şi comitetul ESMO.
Conflicte de interese
Prof. Ledermann a raportat fonduri de cercetare din
partea AstraZeneca, activitate de consultanţă şi/sau calitatea
de purtător de cuvânt neretribuit în numele AstraZeneca,
MSD/Endocyte, Clovis, Glycotype şi Roche şi Boehringer
Ingelheim; achitarea unor cheltuieli de călătorie de către
Roche şi Boehringer Ingleheim. Dr Raja primeşte o bursă
de cercetare din partea Cancer Research UK (C444/
A15953). Dr Gonzalez-Martin a raportat calitatea de
purtător de cuvânt în numele Roche, PharmaMar. Dr
Colombo a raportat onorarii/activitate de consultanţă
pentru GlaxoSmithKline, Merck Serono, Roche, Amgen,
PharmaMar, Clovis. Dr Fotopoulous şi Prof. Sessaau
raportat lipsa unor conflicte potenţiale de interese.
Bibliografie
1. EUCAN Cancer Factsheets: Ovary. http://eu-cancer.iarc.fr/EUCAN/
CancerOne. aspx?Cancer=27&Gender=2 (11 July 2013, date last
accessed).
2. U.S. Cancer Statistics Working Group. United States Cancer Statistics:
1999– 2009 Incidence and Mortality Web-based Report. Atlanta (GA):
Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control
and Prevention, and National Cancer Institute 2013. http://www.cdc.gov/
uscs (11 July 2013, date last accessed).
3. Alsop K, Fereday S, Meldrum C et al. BRCA Mutation frequency and
patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with
ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study
Group. J Clin Oncol 2012; 30: 2654–2663.
4. Scully RE, Sobin LH, Serov SF. Histological Typing of Ovarian
Tumours. Berlin, Heidelberg, New York: Springer 1999.
5. Mackay HJ, Brady MF, Oza AM et al. Prognostic relevance of uncommon
ovarian histology in women with stage III/IV epithelial ovarian cancer.
Int J Gynecol Cancer 2010; 20: 945–952.
6. Shimizu Y, Kamoi S, Amada S et al. Toward the development of a
10
universal grading system for ovarian epithelial carcinoma: testing of a
proposed system in a series of 461 patients with uniform treatment and
follow-up. Cancer 1998; 82: 893–901.
7. Bodurka DC, Deavers MT, Tian C et al. Reclassification of serous
ovarian carcinoma by a 2-tier system: a Gynecologic Oncology Group
Study. Cancer 2012; 118: 3087–3094.
8. Vang R, Shih I-M, Kurman RJ. Ovarian low-grade and high-grade serous
carcinoma: pathogenesis, clinicopathologic and molecular biologic
features, and diagnostic problems. Adv Anat Pathol 2009; 16: 267–282.
9. Bonome T, Lee JY, Park DC et al. Expression profiling of serous low
malignant potential, low-grade, and high-grade tumors of the ovary.
Cancer Res 2005; 65: 10602–10612.
10. Diaz-Padilla I, Malpica AL, Minig L et al. Ovarian low-grade serous
carcinoma: a comprehensive update. Gynecol Oncol 2012; 126: 279–
285.
11. Schmeler KM, Sun CC, Bodurka DC et al. Neoadjuvant chemotherapy
for lowgrade serous carcinoma of the ovary or peritoneum. Gynecol
Oncol 2008; 108: 510–514.
12. Wiegand KC, Shah SP, Al-Agha OM et al. ARID1A mutations in
endometriosisassociated ovarian carcinomas. N Engl J Med 2010; 363:
1532–1543.
13. McCluggage WG. Morphological subtypes of ovarian carcinoma: a
review with emphasis on new developments and pathogenesis. Pathology
2011; 43: 420–432.
14. Bell D, Berchuck A, Birrer M et al. Integrated genomic analyses of
ovarian carcinoma. Nature 2011; 474: 609–615.
15. Vang R, Shih I-M, Kurman RJ. Fallopian tube precursors of ovarian low-
and highgrade serous neoplasms. Histopathology 2013; 62: 44–58.
16. Carlson JW, Miron A, Jarboe EA et al. Serous tubal intraepithelial
carcinoma: its potential role in primary peritoneal serous carcinoma and
serous cancer prevention. J Clin Oncol 2008; 26: 4160–4165.
17. Lerner JP, Timor-Tritsch IE, Federman A, Abramovich G. Transvaginal
ultrasonographic characterization of ovarian masses with an improved,
weighted scoring system. Am J Obstet Gynecol 1994; 170: 81–85.
18. Garcia-Soto AE, Boren T, Wingo SN et al. Is comprehensive surgical
staging needed for thorough evaluation of early-stage ovarian carcinoma?
Am J Obstet Gynecol 2012; 206: 242.e241–242.e245.
19. Timmers PJ, Zwinderman AH, Coens C et al. Understanding the problem
of inadequately staging early ovarian cancer. Eur J Cancer 2010; 46:
880–884.
20. Cass I, Li AJ, Runowicz CD et al. Pattern of lymph node metastases
in clinically unilateral stage I invasive epithelial ovarian carcinomas.
Gynecol Oncol 2001; 80: 56–61.
21. Maggioni A, Benedetti Panici P, Dell’Anna T et al. Randomised study of
systematic lymphadenectomy in patients with epithelial ovarian cancer
macroscopically confined to the pelvis. Br J Cancer 2006; 95: 699–704.
22. Fruscio R, Corso S, Ceppi L et al. Conservative management of early-
stage epithelial ovarian cancer: results of a large retrospective series. Ann
Oncol 2013; 24: 138–144.
23. du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E et al. Role of surgical outcome
as prognostic factor in advanced epithelial ovarian cancer: a combined
exploratory analysis of 3 prospectively randomized phase 3 multicenter
trials: by the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie
Studiengruppe Ovarialkarzinom (AGO-OVAR) and the Groupe
d’Investigateurs Nationaux Pour les Etudes des Cancers de l’Ovaire
(GINECO). Cancer 2009; 115: 1234–1244.
24. van der Burg ME, van Lent M, Buyse M et al. The effect of debulking
surgery after induction chemotherapy on the prognosis in advanced
epithelial ovarian cancer. Gynecological Cancer Cooperative Group of
the European Organization for Research and Treatment of Cancer. N
Engl J Med 1995; 332: 629–634.
25. Vergote I, Tropé CG, Amant F et al. Neoadjuvant chemotherapy or
primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 2010;
363: 943–953.
26. Aletti GD, Dowdy SC, Gostout BS et al. Quality improvement in
the surgical approach to advanced ovarian cancer: the Mayo Clinic
experience. J Am Coll Surg 2009; 208: 614–620.
27. du Bois A, Reuss A, Harter P et al. Potential role of lymphadenectomy

11 Ghidul ESMO de practică clinică pentru diagnosticare, tratament şi urmărire
in advanced ovarian cancer: a combined exploratory analysis of three
prospectively randomized phase III multicenter trials. J Clin Oncol 2010;
28: 1733–1739.
28. Panici PB, Maggioni A, Hacker N et al. Systematic aortic and pelvic
lymphadenectomy versus resection of bulky nodes only in optimally
debulked advanced ovarian cancer: a randomized clinical trial. J Natl
Cancer Inst 2005; 97: 560–566.
29. Rose PG, Nerenstone S, Brady MF et al. Secondary surgical cytoreduction
for advanced ovarian carcinoma. N Engl J Med 2004; 351: 2489–2497.
30. Harter P, Hahmann M, Lueck HJ et al. Surgery for recurrent ovarian
cancer: role of peritoneal carcinomatosis: exploratory analysis of
the DESKTOP I Trial about risk factors, surgical implications, and
prognostic value of peritoneal carcinomatosis. Ann Surg Oncol 2009; 16:
1324–1330.
31. Zang RY, Harter P, Chi DS et al. Predictors of survival in patients with
recurrent ovarian cancer undergoing secondary cytoreductive surgery
based on the pooled analysis of an international collaborative cohort. Br
J Cancer 2011; 105: 890–896.
32. Fotopoulou C, Zang R, Gultekin M et al. Value of tertiary cytoreductive
surgery in epithelial ovarian cancer: an international multicenter
evaluation. Ann Surg Oncol 2013; 20: 1348–1354.
33. Winter-Roach BA, Kitchener HC, Dickinson HO. Adjuvant ( post-
surgery) chemotherapy for early stage epithelial ovarian cancer. Cochrane
Database Syst Rev 2009; CD004706.
34. Swart AC, on behalf of ICON Collaborators. Long-term follow-up of
women enrolled in a randomized trial of adjuvant chemotherapy for early
stage ovarian cancer (ICON1). J Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2007;
25(18 suppl): Abstr 5509.
35. Chan JK, Tian C, Fleming GF et al. The potential benefit of 6 vs. 3
cycles of chemotherapy in subsets of women with early-stage high-
risk epithelial ovarian cancer: an exploratory analysis of a Gynecologic
Oncology Group study. Gynecol Oncol 2010; 116: 301–306.
36. du Bois A, Lueck H, Meier W et al. Cisplatin/paclitaxel vs carboplatin/
paclitaxel in ovarian cancer: update of an AGO trial. Proc Am Soc Clin
Oncol 1999; 18: 356a (abstr 1374).
37. Neijt JP, Engelholm SA, Tuxen MK et al. Exploratory phase III study
of paclitaxel and cisplatin versus paclitaxel and carboplatin in advanced
ovarian cancer. J Clin Oncol 2000; 18: 3084–3092.
38. Ozols RF, Bundy BN, Greer BE et al. Phase III trial of carboplatin
and paclitaxel compared with cisplatin and paclitaxel in patients with
optimally resected stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology
Group Study. J Clin Oncol 2003; 21: 3194–3200.
39. Bookman MA, Brady MF, McGuire WP et al. Evaluation of new
platinum-based treatment regimens in advanced-stage ovarian cancer: a
phase III trial of the Gynecologic Cancer Intergroup. J Clin Oncol 2009;
27: 1419–1425.
40. Pignata S, Scambia G, Ferrandina G et al. Carboplatin plus paclitaxel
versus carboplatin plus pegylated liposomal doxorubicin as first-line
treatment for patients with ovarian cancer: the MITO-2 randomized
phase III trial. J Clin Oncol 2011; 29: 3628–3635.
41. Vasey PA, Jayson GC, Gordon A et al. Phase III randomized trial
of docetaxelcarboplatin versus paclitaxel-carboplatin as first-line
chemotherapy for ovarian carcinoma. J Natl Cancer Inst 2004; 96: 1682–
1691.
42. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L et al. Intraperitoneal cisplatin and
paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006; 354: 34–43.
43. Hess LM, Benham-Hutchins M, Herzog TJ et al. A meta-analysis of the
efficacy of intraperitoneal cisplatin for the front-line treatment of ovarian
Carcinomul ovarian epitelial nou diagnosticat şi recidivat:
cancer. Int J Gynecol Cancer 2007; 17: 561–570.
44. Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F et al. Dose-dense paclitaxel once
a week in combination with carboplatin every 3 weeks for advanced
ovarian cancer: a phase 3, open-label, randomised controlled trial. Lancet
2009; 374: 1331–1338.
45. Katsumata N, Yasuda M, Isonishi S et al. Long-term follow-up of a
randomized trial comparing conventional paclitaxel and carboplatin with
dose-dense weekly paclitaxel and carboplatin in women with advanced
epithelial ovarian, fallopian tube, or primary peritoneal cancer: JGOG
3016 trial. J Clin Oncol 2012; 30 (suppl): abstr 5003.
46. Burger RA, Brady MF, Bookman MA et al. Incorporation of bevacizumab
in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med. 2011; 365:
2473–2483.
47. Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J et al. A phase 3 trial of bevacizumab in
ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365: 2484–2496.
48. Rustin GJ, Vergote I, Eisenhauer E et al. Definitions for response and
progression in ovarian cancer clinical trials incorporating RECIST 1.1
and CA 125 agreed by the Gynecological Cancer Intergroup (GCIG). Int
J Gynecol Cancer 2011; 21: 419–423.
49. Friedlander M, Trimble E, Tinker A et al. Clinical trials in recurrent
ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2011; 21: 771–775.
50. Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N et al. Paclitaxel plus platinum-
based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy
in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4/AGO-OVAR-2.2
trial. Lancet 2003; 361: 2099–2106.
51. Raja FA, Counsell N, Colombo N et al. Platinum combination
chemotherapy versus platinum monotherapy in platinum-sensitive
recurrent ovarian cancer: a metaanalysis of randomised trials using
individual patients data (IPD). Ann Oncol 2012; 23: abstr 982P.
52. Pujade-Lauraine E, Wagner U, Aavall-Lundqvist E et al. Pegylated
liposomal doxorubicin and carboplatin compared with paclitaxel and
carboplatin for patients with platinum-sensitive ovarian cancer in late
relapse. J Clin Oncol 2010; 28: 3323–3329.
53. Monk BJ, Herzog TJ, Kaye SB et al. Trabectedin plus pegylated
liposomal doxorubicin in recurrent ovarian cancer. J Clin Oncol 2010;
28: 3107–3114.
54. Poveda A, Vergote I, Tjulandin S et al. Trabectedin plus pegylated
liposomal doxorubicin in relapsed ovarian cancer: outcomes in the
partially platinumsensitive ( platinum-free interval 6–12 months)
subpopulation of OVA-301 phase III randomized trial. Ann Oncol 2011;
22: 39–48.
55. Aghajanian C, Blank SV, Goff BA et al. OCEANS: a randomized,
double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with
or without bevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent
epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin
Oncol 2012; 30: 2039–2045.
56. Pujade Lauraine E, Hilpert F, Weber B et al. AURELIA: a randomized
phase III trial evaluating bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT)
for platinum (PT)-resistant recurrent ovarian cancer (OC). J Clin Oncol
2012; 30(suppl): abstr LBA5002.
57. Rustin GJ, van der Burg ME, on behalf of MRC and EORTC collaborators.
A randomized trial in ovarian cancer (OC) of early treatment of relapse
based on CA125 level alone versus delayed treatment based on
conventional clinical indicators (MRC OV05/EORTC 55955 trials). J
Clin Oncol (Meeting Abstracts) 2009; 27(18s): 1.
58. Heintz APM, Odicino F, Maisonneuve P et al. Carcinoma of the ovary.
Int J Gynecol Obstet 2006; 95(suppl 1): S163.