1.

Insulina

1.1 Structura și biosinteza

1.2 Secreția fiziologică de insulină

1.3 Efectele biologice ale insulinei

2.Insulinoterapia

2.1 Preparate de insulină

2.2 Regimuri de insulină

2.3 Insulinoterapia în tipul 1 de diabet

2.4 Insulinoterapia în tipul 2 de diabet

2.5 Terapia cu pompe de insulină

1
1.1 Insulina: structura și biosinteza

Insulina este produsă și secretată de celulele beta ale insulelor Langerhans.Insulina

este un polipeptid cu greutate moleculară de 5800 daltoni , format din 2 lanțuri de aminoacizi:
lanțul A(cu 21 de aminoacizi) și lanțul B(cu 30 de aminoacizi) legate între ele prin 2 punți
disulfidice (vezi figura 1). Ȋn soluţie- în funcție de concentrație și pH se găsește sub formă de
monomeri, dimeri și hexameri (figura 2).

Structura lanțurilor diferă ȋn funcție de specie. Insulina umană se deosebește de cea de

porc numai prin aminoacidul din poziția 30 a lanțului B: alanina la porc și treonina la om.Cea
de vacă se diferențiază prin 2 aminoacizi: la om, in poziția 8 a lanțului A-treonină, la vacă-
alanină; ȋn poziția 10 izoleucina la om și valina la vacă.

Biosinteza insulinei are loc ȋn ribozomii celulei beta. Ea începe prin formarea
preproinsulinei-un polipeptid cu 110 aminoacizi care ulterior este clivată ȋn proinsulină(ce are
86 de aminoacizi). Proinsulina suferă apoi un process de împăturire în care se clivează
punțiile disulfidice. După aceea proinsulina sub acțiunea a două endopeptidaze se clivează în
insulină și peptid C. Procesul de biosinteză a insulinei se ȋncheie cu formarea granulelor
secretorii mature- care conțin insulină activă. Apoi secreția propriu-zisă de insulină în spațiul
extracelular se produce prin exocitoză calciu-dependentă.

1.2 Secreția de insulină

Cel mai important factor ce stimulează secreția de insulină este glucoza. Odată
pătrunsă în celula beta activează hexokinaza care stimulează productia de ATP ce va duce la
închiderea canalelor de K- ATP dependente. Ĩnchiderea canalelor de K- ATP dependente
duce la depolarizarea membranei celulei beta și apoi la deschiderea canalelor de calciu.

Secretia fiziologică de insulină este pulsatilă și oscilatorie. Pulsațiile sunt de două

tipuri: unele rapide- care apar la interval de 6-10 minute , cu o amplitudine de aproximativ
1,5 μU/ml; pulsațiile mai lente- la interval de 90-120 de minute- conferă caracterul oscilant al
secreției- consecutiv variațiilor glicemice.

Pe de altă parte –insulinosecreția determinată de injectarea intravenos de glucoză are

două faze: faza I- cu debut imediat, după 1-5 minute, cu o durată de aproximativ 10 minute,
în cursul căreia este eliberată insulina din granulațiile secretorii(se mai numeste și faza
2
precoce). Faza a II-a - cu debut simultan dar marcată de faza I-a – devenind evident după
zece minute- în care se eliberează insulină atât din granulele secretorii deja existente cât și
nou sintetizată durând ȋntre 1 și 2 ore (se mai numeste și faza tardivă, vezi figura 3).

Ȋn timpul stimulării fiziologice (un prânz obișnuit) insulinemia crește în sângele

periferic de la 3-15μU/ml –insulinemia bazală- la 50-75 μU/ml. 60 % din insulina secretată
de pancreas este extrasă de ficat la primul pasaj prin vena portă către celelalte două țesuturi
insulinodependente : țesutul adipos și muscular. De aceea –la stimulul fiziologic, concentrația
insulinei este de 3-5 ori mai mare în vena portă decât în periferie.

Cantitatea de insulină secretată de pancreas în 24 ore este de aproximativ 48U.

Jumătate este insulinemie bazală iar cealaltă jumătate este insulinemie prandială.

Peptidul C este secretat echimolar cu insulina- el rezultând din clivajul proinsulinei în

insulină. Deoarece peptidul C nu este captat hepatic-nivelele sale periferice reflectă fidel
secreția endogenă de insulină. Ȋn condiții bazale, concentrația peptidului C este de 0,4- 2,2
ng/ml (ȋn medie 1ng/ml). După stimularea cu glucagon (1mg glucagon iv) peptidul C crește
de aproximativ 20 de ori până la 20ng/ml. Ȋn diabetul zaharat tip 1, peptidul C bazal este
absent sau sub 0,4 ng/ml și nu crește după stimulare- demonstrând deficitul absolut de
insulină. Pentru că dozarea peptidului C nu interferă cu dozarea insulinei acesta poate fi un
bun indicator al secreției endogene a celuleor beta la pacienții cu diabet zaharat.

1.3. Efectele biologice ale insulinei

Metabolismul glucidic :

-scade gluconeogneza hepatică

-crește glicogeneza (ȋn mușchi, ficat)
-scade glicogenoliza
-crește utilizarea periferică a glucozei (90% în mușchi și 10% în adipocit)

Metabolismul proteic :

-stimulează captarea activă de aminoacizi în țesutul muscular, hepatic și

fibroblaști (efect anabolic);

-efect antiproteolitic
3
 Metabolismul lipidic:

- crește lipogeneza hepatică

- crește esterificarea acizilor grași
- activează lipoproteinlipaza
- diminuă sinteza corpilor cetonici în ficat
- crește utilizarea și clearance-ul hepatic al corpilor cetonici

2.INSULINOTERAPIA

2.1. Preparate de insulină

Preparatele de insulină folosite astăzi în practică sunt obținute prin tehnologie

de ADN recombinant și sunt chimic identice cu insulina umană. Pe lânga insulina
umană au intrat pe piață în ultimii 15 ani analogii de insulină (sau “designer insulins”)
care sunt insuline umane cu secvența aminoacizilor modificată pentru îmbunătătirea
caracateristicilor farmacologice. Monomerii de insulină au tendința fiziologică de a
agrega și de a forma “polimeri fenomen” care există și în granulele secretorii.
Preparatele de insulină umană conțin în marea majoritate hexameri care după
injectarea subcutană se disociază și se absorb în monomeri-prin peretele capilar.(vezi
figura 4).

Din punct de vedere farmacocinetic (adică din punct de vedere al absorbției de

la locul de injectare ), insulinele sunt:

 Insuline cu acțiune rapidă- cu durată de acțiune de 6 ore

 Insuline cu acțiune foarte rapidă și durată de 3-4 ore
 Insuline cu acțiune intermediară și durată de 14-18 ore
 Insuline cu acțiune lungă și durată de 24 de ore
 Insuline bifazice- amestecuri de insuline rapide sau foarte
rapide cu insuline intermediare cu două vârfuri de acțiune la 2-
3 ore și la 6-10 ore de la injectare.

Tipul de insulină Acțiunea începe Acțiunea maximă Durata de acțiune

4
Insulină cu acțiune
foarte scurtă:
Imediat 1oră-1si1/2oră 3-4ore
Humalog,
Novorapid, Apidra

Insulină cu acțiune
scurtă: Humulin R,
30 minute 2-3 ore 6-8 ore
Actrapid, Insuman R

Insulină cu acțiune
intermediara:
2-4 ore 6-10 ore 14-18 ore
Humulin N,
Insulatard, Insuman
bazal

Insulină cu acțiune
lungă: Levemir,
2-4 ore Nu au vârf de acțiune 20-24 ore
Lantus

Insuline premixate 10-20 minute cele cu 1- 4 ore cele cu

(Humamix 25, Huma analogi de insulină analogi de insulină
20-24 ore
mix 50, Mixtard 30, umană
2-10 ore cele cu
Novomix 30,
0.5- 1 oră cele cu insulină umană
Insuman Comb 25,
insulină umană
Comb 50 etc.)

Absorbția mai rapidă a analogilor de insulină (Humalog, Apidra, Novorapid) este dată
de modificările secvenței de aminoacizi ceea ce împiedică polimerizarea lor în soluții stabile.
Nemaiexistând perioada de aproximativ 30 de minute necesară disocierii ȋn monomeri-
absorbția lor începe în momentul injectării –făcându-le astfel durata de acțiune mai scurtă,
vârful insulinemic mai înalt decât în cazul insulinei umane (vezi figura 5).

Ȋn cazul primului analog înregistrat în România în 1996- Humalog (Compania Lilly)

s-au inversat în poziția B28- B 29 prolina cu lizina, în cazul Novorapid (Novo Nordisk) s-a

5
inlocuit în poziția B28 prolina cu acidul aspartic iar în cazul Apidra (2006 Sanofi Aventis) s-
a inlocuit în poziția B 29 lizina cu acidul glutamic.

Ȋn ceea ce privește analogii lenți , modificările aduse secvenței biochimice a insulinei

sunt următoarele: pentru insulina Lantus (2000- Sanofi Aventis) s-a înlocuit în poziția A21
aspargina cu glicina și s-au adăugat la capătul C terminal al lanțului beta două resturi de
arginina. Cele două resturi de arginină modifică punctul de precipitare la ph-ul fiziologic iar
glicina din locul asperginei stabilizează hexamerii. Pentru insulina Levemir (2004- Novo
Nordisk) s-a eliminat treonina din poziția B30 și în poziția B29- lizina- s-a atașat acid
miristic. Acesta determină legarea de albuminele plasmatice de care apoi produsul se
desprinde cu o rată relativ constantă.

Insulinele se prezintă ȋn flacoane de 10ml cu 100U/ml sau cartușe de 3ml cu 100u/ml.

Cartușele se utilizează pentru umplerea dispozitivelor de injectare denumite “pen”-datorită
asemănării lor cu un stilou. Există de asemenea pen-uri preumplute.

Insulinele rapide și analogii rapizi se prezintă ca niște soluții clare, transparente.

Insulinele intermediare sunt suspensii neomogene- tulburi cu tendință la precipitare; ele
trebuie resuspendate înainte de injectare. Insulinele bifazice sau premixate-fiind niște
amestecuri fixe de rapide cu intermediare sunt de asemenea suspensii neomogene –ce
necesită resuspendare înainte de injectare. Analogii lenți sunt soluții clare care nu pot fi
mixate cu alte tipuri de insulină.

Căi de administrare a insulinei

Tratamentul insulinic se face cu injecții subcutane de insulină utilizând ace speciale

(0,5 cm, 0,8 cm, 1,2 cm lungime) atașate pen-urilor sau seringilor speciale de insulină.
Regiunile cele mai folosite sunt: peretele abdominal, periombilical, regiunea deltoidiană a
brațelor, coapsele, fesele. Administrarea intramusculară poate fi accidentală- mai ales la copii
și la persoanele cu țesut adipos slab reprezentat dacă sunt folosite ace de lungime nepotrivită.
Farmacocinetica insulinei este astfel modificată-absorbția se accelerează și scade durata de
actiune. Injecția intramusculară poate fi o cale alternativă la injecția intravenoasă- dar mai
dureroasă și mai puțin sigură. Insulina poate fi administrată intravenos în cazul tratametului
cetoacidozelor, al stărilor hiperosmolare și în cazul altor stări critice (infarct miocardic acut,
accident vascular, alimentație parenterală). Administrarea se face prin perfuzie continuă sau
bolusuri la 1-2 ore (având în vedere timpul de injumătățire scurt al insulinei).

6
 Efectele secundare /adverse ale tratamentului cu insulină:

1. Alergia la insulină. Reacțiile alergice sunt foarte rare și pot fi localizate (eritem,
parestezii) sau generalizate (urticarie, angioedem, șoc anafilactic); sunt mediate de
imunoglubulinele Ig E și sunt puse pe seama adaosului de protrombină sau zinc, stabilizatori
sau conservanți.

2. Lipodistrofia la locul de injectare apare atunci când tehnica de injectare este

defectuasă și injecția se face repetat în același loc. Ea constă în aparitia unor noduli elastici de
dimensiuni variabile. Repetarea injecțiilor în aceeași zonă duce la variabilități importante ale
absorbției și farmacodinamicii. Lipohipertrofia este reversibilă- dacă se evită injectarea în
zona respectivă.

3. Tulburările de refracţie. Ele sunt determinate de fluctuațiile glicemice de la

începutul insulinoterapiei și tulburările de vedere sutn tranzitorii.

4. Edemul insulinic este tranzitoriu- mai frecvent la nivelul membrelor inferioare- și

foarte rar generalizat. Apare din cauza efectului antinatriuretic al insulinei- mai ales la
pacienții cu o perioadă lungă de dezechilibru glicemic și deshidratare importantă.

5. Creșterea în greutate apare la începutul terapiei cu insulină și se datorează

dispariţiei glicozuriei. Creșterile importante în greutate apar ȋn urma unei terapii nutriționale
neconforme cu necesitățile pacientului, folosirea unui regim de insulină neadecvat și
reducerea exercițiului fizic .

6. Hipoglicemiile sunt cel mai comun efect advers al insulinoterapiei. Scăderea

glicemiei sub un anumit nivel- greu de definit general- dar în jurul valorii de 50 mg/dl(<2,7-
3,3 mmol/L)- determină apariția semnelor și simptomelor tipice adrenergice (transpirații,
palpitații, tremor, foame) și /sau neuroglicopenice(cefalee,confuzie, somnolenţă, tulburări de
vedere, convulsii). Aceste semne și simptome se ameliorează după ingestia de glucoză sau
injectarea subcutană de glucagon sau perfuzie de glucoză.

Hipoglicemiile apar și în cazul insulinoterapiei din următoarele cauze:

-exces relativ de insulină(ceea ce inhibă producția hepatică de glucoză și stimulează

utilizarea periferică de glucoză în mușchi și țesutul adipos);

7
 -scăderea sau intârzierea aportului alimentar (ceea ce descrește aportul de hidrați de
carbon sau de precursori ai neoglucogenezei);

-creșterea exercițiului fizic (ceea ce accelerează utilizarea glucozei în țesutul

muscular);

-consumul de alcool și droguri- prin afectarea gluconeogenezei hepatice(alcool) și

prin alterarea conștienţei (alcool, marijuana sau alte droguri ilicite).

Din punct de vedere al severității hipoglicemiile pot fi:

 Ușoare- cu simptomatologie mediată adrenergic (transpirații, palpitații, tremor,

foame), fară deficit cognitiv iar pacientul este capabil să rezolve episodul prin ingestie
orală de carbohidrați(10-15 grame)

 Moderate- la care se adaugă simptomatologie neuroglicopenică (cefalee, tulburări de

comportament, confuzie). Pacientul poate avea nevoie de asistență și tratament.
Reacțiile moderate produc simptome care durează mai mult și mai severe- și de multe
ori este nevoie de a doua doză de hidrați de carbon.

 Severe- cu pierderea cunoștiinței, convulsii sau comă- pacientul are nevoie de

asistență de urgență cu administrarea de glucagon subcutan sau intramuscular sau
perfuzie endovenoasă cu glucoză hipertonă.

Indicațiile insulinoterapiei :

-Tipul 1 de diabet zaharat

Insulinoterapia în tipul 1 de diabet zaharat este tratament de substituție- se initiază în

momentul diagnosticării și este continuat tot restul vietii. La acest tratament de substituție se
adaugă terapie nutrițională, automonitorizarea, educația terapeutică specifică și exercițiul
fizic terapeutic.

-Tipul 2 de diabet zaharat

Fiind o boală progresivă- în decursul evoluției ei- insulinoterapia se va adăuga

optimizării stilului de viață și medicației orale. De asemenea, insulinoterapia este indicată în
diabet zaharat tip 2 în următoarele condiții:

8
 -debut cu glicemii bazale mai mari de 250mg/dl și HbA1c >9% cu simptomatologie
specifică;

-perioperator;

-decompensare în baza unor intercurențe (infecții, traumatisme);

-infarct miocardic acut, accident vascular acut , insuficiența cardiacă cls. III-IV;

-sarcină și alăptare;

-contraindicații ale terapiei orale (insuficiența renală- clearance <50ml/min sau

insuficiența hepatică);

2.2 Regimuri de insulină

1.Regimul bazal bolus (sau funcțional sau fiziologic sau de substituţie)

Secreția fiziologică de insulină este caracterizată de prezența unei secreții bazale

(aproximativ 50 % din totalul secreției) ce inhibă producția hepatică de glucoză și de o
secreție prandială consecutivă creșterii glicemiei determinată de ingestia de alimente. Ȋn mod
ideal, tratamentul cu insulină exogenă ar trebui să urmeze acest pattern – ceea ce clinic este
imposibil cu preparatele ce le avem la indemână. De aceea, acest tip de insulinoterapie
rămâne compromisul cel mai apropiat de fiziologic - pentru a ajunge la o normalizare a
glicemiilor și menținerea acestora.

Insulina prandială sau bolus este cel mai bine substituită de injecția de insulină rapidă
sau de analogul rapid înaintea meselor (cu 30 minute pentru insulină umană și înainte, în
timpul sau după masă- pentru analogul rapid). Ea reprezintă 40-60 % din totalul dozelor de
peste zi. Avantajul analogilor față de insulina umană este evident: posibilitatea injecțiilor în
timpul mesei sau chiar după masă – pentru a ajusta corect doza în funcție de cantitatea de
hidrați de carbon, durata mai scurtă de acțiune- ce reduce riscul apariției hipoglicemiilor.
Studiile de noninferioritate între insulina umană și analogii rapizi nu au arătat un control mai
bun metabolic – cu utilizarea analogilor rapizi- dar flexibilitatea programului meselor și a
cantităților de hidrați de carbon reprezintă un avantaj.

Reproducerea secreției bazale de insulină (50%) se poate face utilizând insuline

intermediare în 1-2 prize sau analogi lenti-Lantus -1 priza și Levemir – de obicei în 2 prize.
Utilizarea NPH în 1-2 prize (înainte de micul dejun și înainte de culcare) presupune
9
hiperinsulinemie peste și/noapte –ceea ce ar putea necesita gustări pentru a putea controla
hipoglicemiile( vezi figura 6).

Utilizarea analogilor lenţi la culcare scade riscul hipoglicemiilor nocturne și în plus

variabilitate individuală a absorbției și deci a farmacodianmicii este mai mică.

Cel mai comun regim bazal bolus este cel cu analog rapid (sau insulină umană rapidă)
înainte de mese- și o injecție de analog lent (Lantus) seara la aceeași oră. Studiile au arătat că
insulina Lantus poate fi injectată în orice moment al zilei cu aceleași rezultate. Injectarea ei
seara oferă posibilitatea titrării ei folosind glicemia à jeun. Din cauza duratei mai scurte de
acțiune Levemirul are nevoie (la 45% din pacienti) de două administrări pe zi, pentru a se
apropia de secreția fiziologică de insulină bazală.

Insulina prandială se titrează în funcție de glicemiile preprandiale, postprandiale și de

cantitatea de hidrați de carbon a fiecărei mese. Regimul bazal bolus este indicat în
tratamentul diabetului zaharat tip 1. Studiile au demonstrat (DCCT - Dibetes Control and
Complication Trial, EDIC – Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications ) că
utilizând insulinoterapia bazală bolus se pot atinge și se pot menține obiectivele glicemice
apropiate de normal cu reducerea semnificativă (60%) a incidenței și a ratei de progresie a
complicațiilor microvasculare (retinopatia, nefropatia și neuropatia diabetică).

Regimul bazal bolus poate fi folosit și în diabetul zaharat tip 2 prin intensificarea
progresivă a insulinoterapiei bazale cu aceleași beneficii și reducerea incidenței și progresiei
complicațiilor microvasculare.

Riscurile tratamentului bazal bolus sunt hipoglicemiile – de 3,5 ori mai frecvente
decât ȋn cursul terapiei convenționale (cu 2 injecții de insulină premixată sau 3 injecții: 2 de
insulină rapidă și una de insulină premixată).

Folosirea analogilor de insulină , posibilitatea automonitorizării, educația terapeutică

și accesibilitatea la servicii specializate reduc însă acest risc.

2. Regimul bazal

Regimul bazal de insulinoterapie este cel mai frecvent utilizat la intensificarea

tratamentului pacientului cu diabet zaharat tip 2 aflat pe medicație orală cu metformin( sau cu
medicație orală –în dublă sau triplă asociere de antidiabetice orale) și necontrolat.

10
 Inițierea acestui regim de insulină se face cu insulină intermediară sau analog lent-
seara la culcare cu 0,2 U/Kg corp și se titrează în funcție de glicemia à jeun. Utilizarea
analogului scade riscul hipoglicemiilor nocturne. Hemoglobina glicozilată scade și ea în acest
fel până la atingerea țintelor terapeutice.

3.Regimul bazal plus

Acest regim urmărește reducerea excursiilor glicemice postprandiale după ce insulina

bazală a fost titrată până la obținerea glicemiilor à jeun în țintele terapeutice. Adică la un
pacient aflat pe insulină bazală cu glicemie à jeun între 90 si 120 mg/dl vom urmări
glicemiile postprandiale. Ȋn funcție de stilul de viață (ora și mărimea meselor) la o
hemoglobină glicozilată de peste țintele terapeutice (ceea ce impune o intensificare a
tratamentului) putem găsi glicemii postprandiale în afara țintelor terapeutice , după micul
dejun sau după prânz sau după cină. Vom corecta aceasta hiperglicemie cu un analog rapid,
injectat înaintea mesei respective. Acest tip de tratament este relativ ușor acceptat de pacient
și cel mai bine este inițiat în ambulator (în condițiile particulare de viața ale bolnavului). El
face tranziția către tratamentul bazal bolus- dacă el va fi necesar.

4.Regimul cu insuline premixate

Insulinele premixate sunt amestecuri de insuline rapide sau analogi rapizi cu insuline
intermediare în proporții variabile (25/75, 30/70, 50/50).

Insulinele premixate se utilizează în două injecții pe zi, la interval de 12 ore, înaintea

micului dejun și înaintea cinei. Acțiunea lor fiind bifazică, insulina rapidă (sau analogul
rapid) acoperă necesarul de insulină al micului dejun, intervalul între mic dejun și prânz,
vârful insulinei intermediare acoperă prânzul iar restul- intervalul până la cină; injecția
înaintea cinei acoperă cina și perioada de noapte(fig. 6.) Dezavantajul acestei terapii îl
constituie dificulatea titrării (deoarece se vor titra ambele componente- rapidă și intermediară
simultan) și necesitatea unor mese cu cantități fixe de glucide, la ore fixe, urmând profilul
bifazic al premixatelor. Deasemenea prezintă și un risc crescut de hipoglicemii înaintea
prânzului (dacă s-a omis gustarea sau a întârziat masa)-mai rar- dar mai ales noaptea- în
prima jumătate a ei. Ȋn ciuda dezavantajelor- este un regim de insulină folosit pe scară largă
în diabetul zaharat tip 2- aproape 40% și , din nefericire , și în cazul diabetului zaharat tip 1.

2.3 Insulinoterapia în diabetul zaharat tip 1

11
 Având în vedere că diabetul zaharat tip 1 presupune deficit absolut de insulină ,
tratamentul cu insulină va fi unul de substituție. Fiind necesară substituția secreției bazale și
prandiale a insulinei- standardul terapiei este regimul bazal bolus. Acesta nu presupune doar
substituția secreției bazale de insulină cu un analog lent sau 2 prize de intermediară și
substituirea secreției prandiale cu un analog rapid sau insulină umană rapidă- ci și
automonitorizarea glicemiilor, terapia nutriţională, educația terapeutică pentru a putea
permite pacienților să adapteze dozele de insulină vieții reale. Educația terapeutică este de
valoare crucială pentru că oferă pacienților cunoștințele și abilitatea pentru a putea aplica un
asemenea tratament. Educația terapeutică este una continuă- adaptată și induvidualizată (din
nefericire, în țara noastră, Casa Națională de Asigurări nu recunoaște acest serviciu).

Inițierea tratamentului se face în momentul diagnosticării bolii iar necesarul de

insulină va în medie de 0,5- 0,8 U/kg corp , jumătate ca insulină bazală și jumătate cu
insulina prandială. Țintele pentru glicemii ( à jeun, preprandiale și post prandiale) vor fi
individualizate. Ele trebuie definite pentru a fi ulterior atinse. Pentru pacienții tineri și fără
alte boli care recunosc simptomatologia hipoglicemiilor, țintele glicemice trebuie să fie
similare persoanelor sănătoase.

Momentul zilei Valoarea glicemiei țintă

preprandial 80-120 mg/dl

2 ore postprandial 100- 140mg/dl

2 a.m.- 4a.m. 100-140 mg/dl

Ajustarea dozelor de insulină este un proces continuu. Algoritmul de ajutare va fi unul

individualizat. Insulina bazală se va titra în funcție de glicemia à jeun iar dozele de insulină
prandială vor fi ajustate in funcție de glicemiile preprandiale și cantitatea de hidrați de carbon
a meselor respective. Interprandial se pot administra doze de corecție- pentru a scădea
hiperglicemii aflate semnificativ în afara țintelor terapeutice. Ȋn cazul exercițiului fizic (care
crește utilizarea periferică a glucozei- și poate determina hipoglicemii) se recomandă
scăderea dozei de insulină ce predece efortul- cu până la 25%- sau consumul a 10-20 grame
de hidrați de carbon după efort.

Folosirea tratamentului bazal bolus (care cuprinde alături de insulinoterapie și

automonitorizarea glicemiilor, terapia nutrițională și educația terapeutică continuă și ajustarea
12
dozelor de insulină) duce la atingerea țintelor terapeutice și la menținerea lor un timp
nedefinit. Studiul DCCT demonstrează că atingerea și menținerea HbA1c la valori sub 7 %
reduc incidența complicațiilor cronice în mod semnificativ. Ȋn absența motivației, educației
terapeutice și automonitorizării glicemiei ,există și modalități alternative de terapie cu
insulină în condițiile păstrării constante a activității fizice, a frecvenței și consistenței
meselor. Această constanță poate permite utilizarea unui regim cu insulină premixata in 2
prize sau a unui regim de tip rapidă- rapidă- premixată sau premixată dimineața, rapidă la
cină și intermediară la culcare.

Țintele terapeutice sunt mai greu de atins în aceste variante de insulinoterapie care,
din păcate, sunt destul de frecvente în practică.

2.4 Insulinoterapia în diabetul zaharat tip 2

Diabetul zaharat tip 2 se caracterizează prin afectare atât a secreției de insulină cât și
afectarea acțiunii insulinei . Afectarea secreției de insulină se manifestă cel putin în 3 feluri:

1. Reducerea sau chiar absența primei faze a răspunsului la glucoză astfel încât
secreția de insulină este întârziată și nu reușește să reducă excursia glicemică prandială la
timp.

2. Scăderea senzitivității răspunsului la hiperglicemie a secreției de insulină astfel

încât creșterea glicemiei nu duce la o creștere corespunzătoare a glicemiei.

3. Reducerea capacității secretorii totale de insulină

Aceasta afectare a secreției de insulină nu este statică- ci dinamică- astfel încât

hiperglicemia cronică poate ea însăși agrava secreția de insulină- fenomen cunoscut ca
toxicitate a glucozei. Astfel, odată cu deteriorarea controlului diabetic se deteriorează și
insulinosecreția determinată de glucoză. De aceea atunci când aceasta hiperglicemie cronică
se corectează se îmbunătățește răspunsul insulinic endogen prandial. Pacienții cu diabet
zaharat tip 2 au insulinorezistență la nivelul țesuturilor țintă ceea ce crește necesarul insulinic
zilnic, insulinorezistența este accentuată de hiperglicemii. De aceea corectarea ei poate
îmbunătăți acțiunea insulinei în periferie.

Inițierea insulinoterapiei în diabetul zaharat tip 2 se poate face în cazul eșecului

monoterapiei cu metformin , în cazul eșecului dublei sau triplei terapii , la momentul
diagnosticării diabetului zaharat tip 2 (cu glicemii mai mari de 300 mg/dl; HbA1c> 10%,
13
prezența cetonuriei și a simptomatologiei sugestive), și decompensarea generată de
intercurențe sau IMA, AVC, ICC clasa NYHa III-IV, perioperator sau în timpul sarcinii.

Inițierea tratamentului se va face cu regim bazal plus așa cum recomandă consensul
ADA- EASD- 2006) vezi figura 7 (ADA –American Diadetes Association, EASD –
European Aassociation for the Study of Diabetes). Insulinele premixate nu sunt recomandate
în inițierea și ajustarea insulinoterapiei în diabetul zaharat tip 2, dar ele pot fi folosite de
obicei înainte de micul dejun și/sau înainte de cină dacă proporția de rapidă și intermediară
este similară cu mixturile fixe ce se comercializează.

Odată inițiat regimul bazal- doza se titrează până când glicemia à jeun atinge țintele
terapeutice. Titrarea dozei de bazală este un proces continuu. Necesarul de insulină în cazul
acestui regim poate depăși 1U/kg corp din cauza insulinorezistenței induse de hiperglicemia
cronică, a dislipidemiilor cu hipertrigliceridemie, a obezității. La inițierea insulinei bazale –
se păstrează medicația orală preexistentă. La inițierea regimului bazal plus, doza de
secretagog se reduce și ulterior se renunță la ea. Algoritmul de titrare al bazalei și a insulinei
prandiale (în cazul regimului bazal plus) este unul ușor de explicat de către specialist și ușor
de înțeles de către pacient- ceea ce face aderența la tratament mult mai bună(figura 7).

Insulinoterapia temporară

Diabetul zaharat tip 2 poate fi tratat la diagnosticare (HbA1c >10%, cetonurie) cu

insulină .Ulterior când glucotoxicitatea scade și se ameliorează răspunsul insulinic- și
necesarul devine mai mic de 0,3 U/kg corp pacientul poate trece pe terapie orală și terapie
nutrițională și exercițiu fizic terapeutic.

Când se folosește insulină pentru a echilibra pacienții decompensați- de intercurențe

sau perioperator -de multe ori este posibil folosirea de insuline rapide sau a analogilor rapizi
înainte de mese titrând dozele în funcție de glicemiile prandiale , postprandiale și cantitatea
de hidrați de carbon a meselor respective.

2.5 Pompa de insulina ( infuzia continuă subcutană de insulină)

14
 Pompa de insulină este un sistem deschis care presupune montarea unui cateter
subcutan și atașarea acestuia la cartușul de insulină- de unde insulina se elibereaza continuu-
cu o rată ce este prestablită- și poate fi modificată. Se reconstituie în acest fel insulinemia
bazală. De asemenea bolusurile necesare meselor se vor administra prin activarea pompei.
Insulina folosită este insulina umana rapidă sau analog rapid de insulină.

Evident, terapia cu pompă nu exclude automonitorizarea glicemiilor și ajustarea

dozelor de insulină conform algoritmului individualziat. Tratamentul cu pompă de insulină
este deosebit de eficient pentru îmbunătățirea controlului metabolic la pacienții cu diabet
zaharat tip 1- mai ales la cei motivați și foarte bine instruiți.

Pompele de insulină sunt relativ mici, ușoare, portabile cu baterii.

Indicațiile terapiei cu pompe:

 Hipoglicemii recurente sau severe, hipoglicemii „unawareness”

 Necesar variabil de insulină (sarcină , copii mici, infecții cronice)

Contraindicații:

 Afecțiuni psihice severe

 Absența educației medicale și motivației

Avantaje:

 Fără administrare injectabilă

 Control metabolic îmbunătățit

 Reducerea riscului de hipoglicemii

 Flexibilitatea stilului de viață

Dezavantaje:

 Necesitatea purtării permanente

 Schimbarea frecventă a cateterului

15
  Necesitatea unei educaţii medicale specifice-continue și implicarea pacientului
ȋn managementul pompei

 Posibilitatea decompensării rapide în cazul disfuncției pompei.

Fig. 1- Structura insulinei (modificată dupa Tratatul de Diabet Paulescu)

16
Figura 2. Forma de hexamer a insulinei (modificată după Atlasul de Diabet- autori : John C.
Pickup, Gareth Williams editia a 3a,editura Willey-Blackwell)

Figura 3 Secreţia de insulină

Figura 4. Absorbția insulinei în capilar

17
Fig. 5 Farmacocinetica diferitelor tipuri de insulină (modificată după Lepore M, Kurzhals R,
Pampanelli S, Fanelli CG, Bolli GB: Pharmacokinetics and dynamics of s.c. injection of the long-acting insulin
glargine (HOE901) in T1DM (Abstract). Diabetes 48 (Suppl. 1):97A, 1999

18
Figura 6- A, B. Profilul insulinic si glicemic fiziologic al persoanelor non-diabetice

C,D -Regimul de insulină bazal bolus cu analog de insulină (B) și insulină umană(C)
E- Regimul de insulină cu insulină premixată (modificat dupa BJ Cardiology
2003;10:37999-83)

19
 Iniţierea terapiei se face cu NPH sau
analog bazal de insulină. Se iniţiază
terapia cu 10 U sau cu 0,2 U/kg corp

Se verifică zilnic glicemia à jeun şi se va creşte

doza cu 2 unităţi la fiecare 3 zile până când nivelul
glicemiei à jeun este în ţinte (70-130 mg/dl)

Dacă apare hipoglicemia HbA1C 7% după 2-3 luni

(glicemia à jeun <70 mg/dl) se de tratament ?
va reduce doza de insulină cu
2 unităţi
DA

Dacă glicemia à jeun este în ţinte (70-130 mg/dl), se

NU
Continuă schema de tratament. Se
verifică HbA1C la fiecare 3 luni
verifică glicemia înainte de masa de prânz şi seară, şi
glicemia înainte de culcare; în funcţie de valoarea
glicemiei se poate adăuga a doua priză de insulină; de
obicei se începe cu 4 U şi se va ajusta cu 2 U la
interval de 3 zile până când glicemia este în ţinte

Glicemia înaintea Glicemia înaintea cinei Glicemia înainte de

NU
prânzului în afara în afara ţintelor: se culcare în afara ţintei:
ţintelor: se adaugă o adaugă NPH la micul se adaugă insulină
priză de insulină dejun sau insulină rapidă la cină
rapidă la micul dejun rapidă la pranz

HbA1C≥7% după 2-3 luni

de tratament ?

DA

Verificaţi glicemia preprandială şi dacă este în afara ţintelor poate fi necesară adăugarea
altei prize de insulină; dacă HbA1C continuă să fie în afara ţintelor, verificaţi nivelul
glicemiilor postprandiale la 2 ore şi ajustaţi insulina rapidă preprandială

Figura 7- Algoritm de titrare a dozelor de insulina După Diabetes Care, Volum 29, Numar 28, August
2006

20
Figura 8 Modul de acţiune al pompelor de insulină

Bibliografie:

1. Textbook of Diabetes, Blackwell Science, J.Pickup, G. Williams, 2003

2. Joslin’ s Diabetes Mellitus  Lippincott Williams & Wilkins, ed. 14

3. ADA- Standards of medical care in diabetes-2009, Diabetes Care supliment 2/2010

4. Tratat romȃn de boli metabolice, V. Serban, 2010 ed. Brumar

5. A consens statement from ADA- EASD on management of hyperglicemia in type 2

diabetes D. Nathan, J. Bruse, M. Davidson, Diabetes Care vol 29 , nr. 8. 2006

6. Medical management of type 1 Diabetes , B.Brode, ADA, 2004

7. Therapy for Diabetes Mellitus and related disorders, H. Lebovitz, ADA, 1998

21