26. Tumorile cailor urinare superioare.

Tumorile de câmp urotelial înalt reprezintă leziunile maligne ale uroteliului de la

nivelul calicelor până la nivelul ureterelor terminale.

Etiologie
- substante toxice din industria de coloranţi (colo-ranţi pe bază de anilină).
Alte substanţe chimice cu rol în etiologia tumorilor uroteliale sunt: benzidine (ind.
cauciucului), A-naftilamine (ind. petrolieră), 4-aminodifenil (ind. textilă), 4-4’ diaminodifenil
(ind. materialelor plastice).
- nefropatia balcanică  boală interstiţială degenerativă care determină insuficienţă
renală în stadiul tardiv. Tumorile uroteliale înalte, asociate cu această maladie,au tendinţa
de a avea un grad mic de anaplazie şi de a creşte lent,caracteristici ce încurajează o
rezolvare conservatoare a acestor tumori.
- Fumatul- asocierea cu fumatul a cancerului urotelial înalt este chiar mai importantă
decât în cazul cancerului vezical
- Terapia cu analgezice
 fenacetina a fost asociată la 22% dintre pacienţii cu tumori ale pelvisului renal şi
la 11% din cei cu tumori ureterale. Metabolitul fenacetinei (N-hidroxi-fenacetina) este
probabil cauza, iar perioada de latenţă poate fi de până la 25 de ani.
- Agenţii infecţioşi
Deşi există câteva studii ce susţin că papilomavirusul uman poate predispune la
dezvoltarea de tumori uroteliale vezicale, totuşi în cazul tumorilor uroteliale înalte o astfel
de legătură nu a fost demonstrată.
- Ciclofosfamida- chimioterapic larg folosit în tratamentul limfoamelor, al leuce-
miilor şi al altor tumori solide. Un metabolit al ciclofosfamidei, acroleina, este toxic pentru
mucoasa urotelială şi pare să fie responsabil de leziunile ei de tip degenerativ.
Administrarea de ciclofosfamidă este asociată cu creşterea atât a riscului de cancer
urotelial vezical, cât şi a celui de aparat urinar superior.
- Ereditatea  cancer colonic nepolipoid (sindromul Lynch-II) sau cu sindromul Muir-
Torre (boală autozomal dominantă rară,caracterizată prin tumori sebacee şi cel puţin un
cancer visceral) există o asociere frecventă cu cancerul urotelial înalt.

Localizare şi distribuţie tumorală

Carcinomul urotelial este de două până la patru ori mai frecvent la nivelul
pelvisulului renal decât la nivel ureteral. În ureter leziunile sunt mai frecvente în partea
distală decât în cea proximală.
Tumorile de tract urinar superior apar într-un procent de 2% până la 4% la pacienţii
cu cancer urotelial vezical în antecedente.
Riscul de a dezvolta tumori vezicale după tumori uroteliale înalte este semnificativ
mai mare decât viceversa. Cea mai mare parte a acestor tumori apar în primul an după
nefroureterectomie, deşi a fost notată şi o recurenţă tardivă.

1
 Anatomie patologică

Tumorile pelvisului renal şi ureterului reprezintă 8% din totalul tumorilor tractului

urinar, peste 90% dintre acestea fiind carcinoame uroteliale. Formele histopatologice ale
tumorilor pelviureterale sunt identice cu cele ale tumorilor vezicale.
Cel mai important factor de prognostic este stadiul tumoral, iar pentru tumorile
invazive – profunzimea invaziei.
Alţi factori de prognostic pentru tumorile uroteliale înalte sunt vârsta pacientului,
tipul de tratament şi severitatea neoplaziei uroteliale concurente.
Tumorile scuamoase sunt rare la nivelul tractului urinar superior. Carcinomul scuamos
este mai frecvent întâlnit la nivelul pelvisului renal decât la nivelul ureterului şi se asociază
adesea cu litiaza renală şi metaplazia scuamoasă a uroteliului pelviureteral. Se prezintă
adeseori ca tumoră cu grad înalt de malignitate şi în stadiu avansat, supravieţuirea la 5 ani
fiind foarte rară (22% rata de supravieţuire la 2 ani).

Evoluţia naturală

Căile de diseminare. Tumorile uroteliale înalte pot disemina prin următoarele meca-
nisme:
a) extensia directă în peretele sistemului pielocaliceal, rinichi şi structurile înconjurătoare
b) invazia limfatică, cel mai des în ganglionii paraaortici, paracavi şi pelvini
c) invazia vasculară, este mai rară. Extensia venoasă în vena renală şi vena cavă inferioară
a fost raportată şi este asociată cu un prognostic defavorabil.
d) Cele mai frecvente organe metastazate hematogen la distanţă sunt: plămânul (31%),
osul (22%) şi ficatul.

Stadializarea sistemul TNM acceptat de AJCC/UICC în 2002:

T – Tumoră primară
Tx -tumora nu poate fi evaluată
T0 - nu există evidenţa unei tumori primare
Tis – carcinom in situ
Ta – carcinom papilar neinvaziv
T1 – tumora invadează țesutul conjunctiv subepitelial
T2 – tumora invadează musculara proprie
T3 – tumora invadează ţesutul celulogrăsos periureteral
(pentru tumorile ureterale) sau țesutul adipos peripelvic sau parenchimul renal (pentru
tumorile pelvice)
T4 – tumora invadează organe învecinate sau, prin rinichi, țesutul adipos perinefric.
N – Ganglionii limfatici regionali
Nx - ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluaţi
N0 – fără metastaze în ganglionii regionali
N1 – metastază într-un singur ganglion regional, cu diametrul ≤ 2 cm
N2 – metastaze într-un singur ganglion regional cu dimensiuni între 2 şi 5 cm sau
în mai mulți ganglioni regionali, niciunul > 5 cm.
N3 – metastaze într-un ganglion regional având diametrul maxim > 5 cm.

2
 M – Metastaze la distanţă
Mx - metastazele la distanţă nu pot fi evaluate
M0 – nu există metastaze la distanţă
M1 – metastaze la distanţă prezente (plămân, ficat, oase, creier, ganglioni etc.).

Diagnostic clinic.
Tumorile de tract urinar superior sunt adesea descoperite inciden-tal, în cursul
urmăririi pacienţilor cu tumori vezicale şi sunt asimptomatice la 29 % dintre pacienţi.
Pacienţii simptomatici adesea prezintă:
- hematurie macroscopică - cel mai comun semn iniţial
- semne de obstrucţie urinară precum hidronefroză sau pielonefrită ipsilaterale.
- triada clasică (~10%): durere lombară, masă tumorală abdominală şi hematurie
macroscopică, triadă care de obicei denotă un stadiu avansat al bolii.
Durerea lombară  indică un stadiu avansat al bolii. Este de obicei surdă dar poate
lua şi aspect colicativ în urma obstrucţiei date de cheagurile cu origine înaltă.
- scădere în greutate, anorexie şi astenie fizică, simptomatologie adesea indicatoare
de boală metastatică.

Evaluarea biochimică şi imunologică. S-au studiat mai mulţi markeri biochimici şi

imunologici, dar nici unul dintre aceştia nu oferă un diagnostic precis. Lactat-dehidrogenaza
şi fosfataza alcalină nu sunt specifice pacienţilor cu tumori tranziţionale. Antigenul carcino-
embrionar are niveluri mai mari decât normalul, dar nu este specific tumorilor uroteliale
înalte.
Citologia urinară şi ploidia ADN. Citologia urinară este adesea folosită în urmărirea
pacienţilor cu tumori uroteliale ale tractului urinar inferior sau superior. O citologie pozitivă
la pacienţii fără leziuni tumorale vezicale adesea duce la descoperirea unor leziuni
asimptomatice de tract urinar superior.
Citologia urinară are o mare importanţă mai ales în diagnosticul carcinomului in situ
când are o sensibilitate de peste 90%. Din păcate această metodă are 65% rezultate fals
negative în diagnosticul tumorilor uroteliale înalte şi 96% în cazul tumorilor uroteliale cu
grad scăzut de malignitate.
Dacă citologia este pozitivă şi nu există evidenţa imagistică a unor leziuni de tract
urinar superior, se poate face citologie urinară prin lavaj selectiv ureteral, examinare căreia
unii autori îi conferă o acurateţe de 80% în detecţia carcinomului in situ de tract urinar
superior.

Evaluare imagistică. Erorile de diagnostic radiologic în tumorile tranziţionale de tract

urinar superior apar în 15% dintre cazuri.
Erori de diagnostic:
- tumorile renale parenchimatoase –cel mai frecvent,
- litiaza renală,
- hidronefroza/pionefroza
- tuberculoza urogenitală.

3
 Ecografia.
Tumorile de câmp urotelial înalt pot fi diagnosticate ecografic ca zone hipoecogene
prezente în interiorul căi urinare.
Utilitatea ecografiei în cazul absenţei hidronefrozei este limitată, la fel şi în cazul
pacienţilor obezi sau meteorizaţi.
Gradul infiltraţiei nu poate fi evaluat prin ecografia de suprafaţă şi este într-o mare
măsură operator dependentă.

Evaluarea urografică

Semnul urografic clasic pentru tumorile tranziţionale de tract urinar superior este
reprezentat de semnul Bergmann Defecte de umplere pot rezulta datorită implan-tării
parietale tumorale, franjurilor tumorale sau obstrucţiei cu ureter proximal dilatat.
Aproximativ 50% dintre pacienţi prezintă defecte de umplere la nivel pielic sau
ureteral, cu sau fără semne de obstrucţie asociată. Absenţa funcţiei renale apare într-o
etapă mai avansată a bolii şi este de multe ori asociată cu invazia parenchimatoasă.

Evaluarea computer tomografică. CT poate fi folosit în diagnosticul diferenţial între

un calcul radiotransparent şi o tumoră urotelială înaltă ce dau acelaşi tip de defect pe UIV,
dar şi pentru stadializarea leziunii neoplazice. După injectarea substanţei de contrast,
tumorile uroteliale înalte au o încărcare cu contrast până la 60-80 unităţi Hounsfield (UH).
În opoziţie cu acestea, calculii urici au o densitate mai mare de 200 UH. Alte cauze de
defect de umplere au următoarelele densităţi:
necroza papilară 20-40 UH,
cheagurile de sânge  80 UH (cheaguri proaspete) până la 40 UH (cheaguri vechi).
Invazia parenchimului renal apare ca masă localizată central care distorsionează
conturul renal. Semnele de invazie în parenchim sunt mar-gini tumorale prost definite şi
dispariţia grăsimii din sinusul renal.

Evaluarea endoscopică. Evaluarea cistoscopică trebuie să fie un examen de rutină

în cazul pacienţilor suspicionaţi cu tumoră urotelială înaltă, deoarece aceştia au un risc de
20% până la 48% de a dezvolta tumori vezicale sincrone sau metacrone.

Ureteroscopia. Ureteroscopia este o modalitate de diagnostic a tumorilor uroteliale

înalte la pacienţi la care există defect de umplere la examinarea UPR sau CT, dar citologia
este negativă. De asemenea, atunci când avem intenţia unei operaţii conservatoare este
indicată rezecţia tumorii. Folosirea cu ajutorul ureteroscopului flexibil a unor pense pentru
biopsie creşte acurateţea diagnostică.
Evaluarea leziunilor metastatice. Evaluarea imagistică a metastazelor cuprinde
radiografia pulmonară, care, la nevoie poate fi completată cu examen TC toracic , respectiv
examen TC abdominal pentru metastazele hepatice şi eventualele invazii de organe adia-
cente ale tumorii primitive. Scintigrafia osoasă este utilă pentru punerea în evidenţă a
determinărilor secundare osoase.

4
 Diagnosticul diferenţial

Diagnosticul diferenţial se va face cu următoarele entităţi patologice mai frecvent

întâlnite:
1) Tumorile renale parenchimatoase: în leziunile limitate la cavităţi, neinvazive în
parenchim, diagnosticul se face pe criterii urografice sau tomografice. În cazul invaziei
parenchimatoase sau perirenale, diagnosticul diferenţial se mai poate face eventual TC.
2) Litiaza radiotransparentă: diagnosticul diferenţial se face prin ecografie sau
tomografie.
3) Hidronefroza congenitală sau secundară unor compresii extrinseci,poate fi dife-
renţiată de tumorile uroteliale înalte prin urografie, ureteropielografie retrogradă, tomo-
grafie sau RMN.
4) Tuberculoza urogenitală: aspectele urografice, ureteropielografice, tomografice
şi cistoscopice pot face diagnosticul diferenţial.

Prognostic

S-a constatat că, deşi tumorile de uroteliu de la nivel ureteral şi de la nivel pielic sunt
histologic similare, totuşi evoluţia lor clinică este diferită. Localizările ureterale au un
prognostic nefavorabil datorită invaziei transparietale, în timp ce pentru localizările pielice
parenchimul renal reprezintă o barieră în calea extensiei locale (Park et al., 2004). De
exemplu, pentru o tumoră stadializată T3 supravieţuirea la 5 ani este de 54%,în cazul când
aceasta este localizată la nivel pielic şi de numai 24% în situaţiile când tumora este localizată
la nivel ureteral. Dar, din momentul în care tumora invadează grăsimea perirenală,
supravieţuirea este echivalentă în ambele situaţii.
Invazia ganglionară, cea a organelor adiacente sau prezenţa metastazelor la
distanţă implică un prognostic deosebit de nefavorabil, majoritatea pacienţilor decedând la
3 ani, iar supravieţuirea la 5 ani fiind 0% în pofida tratamentelor adjuvante.

Tratamentul chirurgical al tumorilor uroteliale de tract urinar superior

Tratamentul chirurgical al tumorilor uroteliale de tract urinar superior are drept scop
excizia întregului ţesut tumoral,asigurând margini oncologic negative. Aceasta implică nefro-
ureterectomia ipsilaterală totală asociată cu cistectomie perimeatică. În condiţiile unui
rinichi unic congenital, funcţional sau chirurgical  excizia parţială renală sau ureterală.

Nefroureterectomia

Scopul acestei operaţii constă în îndepărtarea rinichiului și a ureterului, asociată cu

cistectomie perimeatică şi limfodisecţie loco-regională. Excizia transvezicală sau rezecţia
transuretrală a ureterului terminal poate fi luată în considerare.
Operaţia poate fi realizată prin una sau prin două incizii.
Dacă leziunea este ureterală se pot inversa timpii operatori cu excizia iniţială de
ureter.
Se poate lua în discuţie excizia laparoscopică, dar trebuie avut în vedere necesitatea
unui timp operator dublu şi dificultă-ţiile tehnice. În această variantă se poate începe cu
rezecţia transuretrală a ureterului intramural.

5
 Limfadenectomia se va realiza atât pentru stadializare tumorală, cât şi pentru
beneficiul terapeutic.

Tratamentul ureteroscopic

Eficacitatea tratamentului ureteroscopic al tumorilor de uroteliu înalt a fost

demonstrată de multiple studii.

De la bun început trebuie menţionat că această modalitate terapeutică poate fi

aplicată tumorilor uroteliale cu grad jos de anaplazie şi stadiu mic.
Dezavantaje:
 dificultatea prelevării de ţesut pentru examenul histologic,
 accesibilitatea scăzută a tumorilor de ureter înalt şi cavităţi renale,
 monitorizarea eventualelor recurenţe la nivelul tractului urinar superior este dificilă
 administrarea cu dificultate a unui tratament adjuvant imuno- sau chimioterapic.

Utilizarea ureteroscopului rigid are avantajul unei vizualizări mai bune şi un canal de
lucru mai mare, dar are dezavantajul pasajului cu dificultate la nivelul ureterului distal și la
vasele iliace. De aceea pentru tumorile cu localizare joasă se va folosi ureteroscopul
flexibil.
Obţinerea de ţesut din baza tumorii, pentru stadializarea histologică,este dificilă şi se
realizează prin biopsii la rece. Tumorile mici, de 1 cm, se pretează tratamentului
endoscopic. Hemostaza se obţine prin electrocoagulare sau energie laser. La finalul
intervenţiei se montează sondă dublu J. Vindecarea definitivă poate dura câteva luni.

Abordul percutanat

Acest abord pentru tratamentul tumorilor

uroteliale de la nivelul cavităţilor renale are avantaj
faţă de ureterorenoscopie prin introducerea unor
instrumente de calibru mai mare ce permit o vizuali-
zare mai bună a leziunilor şi au un canal de lucru mai
mare ce îngăduie utilizarea mai multor tipuri de
energii pentru distrucţia tisulară. În schimb,
dezavantajul major al acestei tehnici îl reprezintă
însămânţarea tumorală a spaţiului perinefretic şi mai
ales a traiectului de nefrostomie.
Datorită acestui neajuns, metoda amintită trebuie aplicată numai în situaţiile de
tumori uroteliale pe rinichi unic, la care abordul ureteroscopic nu poate fi realizat. Abordul
percutanat al rinichiului se va face ca pentru abordul litiazic, cu menţiunea că nefrostomia
va fi menţinută 7 zile pentru a permite maturarea traiectului şi sigilarea acestuia împotriva
posibilei însămânţări tumorale. După acest interval de timp se trece la dilatarea tractului şi
inspecţia cavităţilor renale. Se va biopsia tumora şi apoi se va exciza prin electrorezecţie sau
impulsuri laser. Postoperator se va putea administra BCG la un interval de 6 săptămâni.

6
 Terapia adjuvantă

Odată ce tumora a depăşit bariera renală şi a invadat atmosfera perirenală durata

supravieţuirii pacienţilor scade drastic, indiferent de tactica terapeutică adoptată.

Agenţi topici
Ca şi în cazul cancerului superficial vezical, mulţi clinicieni au studiat efectul
tratamentului topic cu BCG, mitomicin C şi tiothepa. Substanţa instilată ajunge în sistemul
pielocaliceal pe mai multe căi: retrograd printr-un cateter ureteral, instilaţia directă pe
sonda de nefrostomie sau rezecţia orificiului ureteral ce induce reflux în sistemul
pielocaliceal. Deşi o serie de clinicieni raportează rezultate bune prin aceste instilaţii
locale,totuşi nu există trialuri randomizate care să demonstreze fără echivoc beneficiul
metodei, deoarece ea se aplică foarte rar pentru tumorile uroteliale înalte. Patel şi Fuchs
au arătat că BCG poate fi instilat într-o manieră retrogradă prin montarea unui cateter
ureteral dublu J şi instilaţia în vezică a substanţei active ca pentru tumori vezicale.
Experienţa cu mitomicina C şi tiothepa este redusă. Se poate utiliza mitomicin pentru
tratamentul tumorilor reziduale postrezecţie şi pentru profilaxia recidivelor după rezecţii
complete ale tumorilor cu grading înalt la pacienţii cu indicaţia de operaţie conservatoare.

Radioterapia
În intenţia de a reduce recidiva locală şi regională, unii investigatori au folosit
radioterapia adjuvantă. Unele studii pe serii mici de pacienți au raportat o scădere a
recurenţei locale,la 5 ani postoperator, de la 25% la 10% după radioterapie. Această
îmbunătăţire a controlului local nu a fost urmată și de îmbunătăţirea ratei metastazelor la
distanţă sau a supravieţuirii.

Chimioterapia
Ca şi în cazul cancerului vezical infiltrativ, curele de chimioterapie bazate pe cisplatin
(metotrexat, vinblastină, adriamicină şi cisplatin – MVAC) au fost folosite atât în
tratamentul neoadjuvant, cât şi în tratamentul adjuvant al tumorilor uroteliale înalte.
Eficacitatea acestor regimuri a fost similară cu cea din cancerul urotelial vezical infiltrativ.

Monitorizarea postoperatorie

Toţi pacienţii ar trebui urmăriţi la interval de 3 luni în primul an după ce au fost

declaraţi „tumor-free“ prin metode endoscopice sau deschise. Această concluzie se bazează
pe modelul carcinoamelor tranziţionale vezicale care arată că majoritatea recurenţelor după
rezecţie apar în primul an. Tractul urinar superior este mai greu de monitorizat şi recurenţa
tumorală se asociază cu progresia tumorală, soldându-se în acest fel cu rezultate slabe la
distanţă.