Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Carte Curs Anemie
Carte Curs Anemie
CAPITOLUL PAGINA
1. ANEMIILE 2-87
ANEMIA FERIPRIVA 7-23
ANEMIA MEGALOBLASTICA 24-41
ANEMII HEMOLITICE 42-87
2. APLAZIA MEDULARA 88-122
3. LEUCEMII ACUTE 123-189
4. LEUCEMIA GRANULOCITARA CRONICA 190-221
5. SINDROMUL LIMFOPROLIFERATIV 222-265
6. MIELOMUL MULTIPLU 266-321
9. BOALA HODGKIN 322-373
10 LIMFOAME MALIGNE NONHODGKINIENE 374-408
11. HEMOFILIA 409-439
1
ANEMIILE
2
3
HLG + Examenul frotiului de sânge periferic
4
CLASIFICAREA FUNCTIONALA
- ANEMII REGENERATIVE - hemolitice
- ANEMII HIPOREGENERATIVE – de cauza centrala
Numarul normal de reticulocite este 0,5-1%.
Maturarea reticulocitelor dureaza aproximativ 3 zile, din care 2 zile se desfasoara la nivelul
maduvei osoase hematogene si una in sangele periferic. La pacientul anemic, reticulocitele
sunt expulzate precoce in circulatie, crescand perioada de maturare in sange astfel:
Ht 45% - 1 zi
Ht 35% - 1,5 zile
Ht 25% - 2 zile
Ht 15% - 2,5 zile
In anemiile severe, este necesara corectarea valorilor reticulocitelor IPM
IPM= Rt% Ht ideal/Ht pacient : timpul de maturare
IP>3 = hiperregenerare
IP<3 = hiporegenerare 5
Examinarea MO la un pacient cu anemie este obligatorie:
7
METABOLISMUL FIERULUI
Organismul nu dispune de mijloace eficiente de excretie a fierului și, prin urmare, controlul
absorbției fierului din alimentatie de la nivelul duodenului joacă un rol important în homeostazia fierului
în organism. Zilnic se absorb 1-2 mg = pierderile zilnice (descuamarea mucoasei intestinale,
menstruație, altele)
Absorbtia fierului alimentar se realizeaza la nivelul enterocitelor din duoden prin mecanisme
diferite. Fierul alimentar există într-o formă oxidată (Fe III), care nu este biodisponibil și trebuie mai întâi
să fie redus la forma Fe II înainte de a fi transportat prin epiteliul intestinal.
HEPCIDINA (un hormon peptidic sintetizat hepatic, cu clearence renal) ce are rol in reglarea
8
sideremiei. Acumularea de Fe in ficat va stimula sinteza hepcidinei si odata eliberata aceasta va bloca
feroportinele si va scadea absorbtia Fe la nivelul duodenului.
Hepcidina, o peptidă de 25 aminoacizi cu 4 legături disulfidice, joacă un rol central in reglarea absorbției
fierului din celula mucoasei intestinului și eliberarea acestuia din macrofage.
Hepcidina isi exercita rolul de reglare a fierului prin legarea de o proteina transmembranara tranportoare a
fierului, exprimata atat pe celulele mucoasei intestinale si celulele macrofage. Odata realizata aceasta
legatura hepcidina-proteina transmembranara, acest complex sufera un proces de proteoliza.
Consecinte
imposibilitatea transferului fierului din celulele intestinale sau macrofage in plasma
scaderea absorbtiei la nivel gastrointestinal
scaderea concentratiei plasmatice a fierului.
Producția hepcidinei este stimulată de citokine inflamatorii, cum ar fi interleukina (IL) -1 și IL-6. Probabil că
supraproducția de hepcidina este unul dintre factorii implicati în patogeneza anemiei inflamației cronice
(blocarea fierului in macrofage).
Factori care interfera cu sinteza hepcidinei: o inflamatie sau infectie va genera IL-6 ce vor induce sinteza
hepcidinei cu blocarea fierului in depozite; hipoxia va incetini eritropoieza iar celulele vor abunda in Fe, ceea
9
ce va duce la secretia hepcidinei; depozite bogate de fier vor stimula secretia de hepcidina, pana la reglarea
homeostaziei acestuia.
Transportul se realizeaza cu ajutorul unei proteine transferina (hidrosolubila) ce leaga 2 molecule de
Fe(III), existand doua tipuri de receptori care mediaza eliberarea fierului transportat din plasma in
hepatocite: TRF1 si TRF2. Transferina fixeaza aproximativ 100 micrograme de Fe /dl, aceasta
reprezentand valoarea sideremiei. Capacitatea totala de legare este de 300 micrograme/dl, deci in mod
normal saturatie transferinei este de 30%, restul reprezentand capacitate latenta de fixare a fierului.
Sideremia: 70 – 150 micrograme /dl la barbat si intre 50-120 micrograme /dl la femeie
Feritina serica 70 micrograme/l la barbat si 35 micrograme/l la femeie.
Nivelul seric al feritinei se coreleaza cu starea depozitelor de Fe, deci o scadere a valorilor acesteia
traduce o reducere a depozitelor de Fe.
12
Anemia feripriva este cel mai frecvent tip de anemie intalnit in clinica.
Morfologic este o anemie hipocroma microcitara, datorata unei cantitati insuficiente
de fier in organism, fier necesar pentru hematopoeza eficienta pe seria
eritrocitara.in punct de vedere functional este anemie hiporegenerativa ca toate
anemiile carentiale. Anemia feripriva nu este o boala in sine, ea apare ca
manifestare in cadrul altei boli de baza, ce trebuie obligatoriu depistata si tratata.
14
parazitoze
cauze diverse
CLINIC
Anemia moderată este clinic asimptomatică. Bolnavul se adresează medicului când valorile hemoglobinei/dl
ajung la 8g%. Deficitul latent se manifestă prin oboseală.
Sufera tesuturile cu rata mare de proliferare (tegument, mucoase). In stadiul tisular al deficitului de fier apar
ragade la nivelul comisurilor bucale, parul este friabil se rupe usor si cade in cantitati exagerate, unghiile sunt
friabile, prezinta striatii longitudinale, se exfoliaza usor, apare coilonichia.
Tulburările cardiovasculare: dispnee de efort, palpitaţii, extrasistole.
Tulburări ale mucoaselor: atrofii ale papilelor linguale, parestezii în limbă, limba lăcuită. Stomatita angulară
reprezintă manifestarea clinică a hiposideremiei tisulare asociată cu deficit de riboflavină.
Disfagia din sindromul Plummer-Vinson se manifestă la alimente solide, niciodată la lichide.
Gastrita hipotrofică apare la 75% din pacienţi. Nu are manifestări clinice şi poate fi evidenţiată prin biopsie
gastrică. Se traduce prin hipoclorhidrie la testul cu histamină şi prin prezenţa anticorpilor anti celule epiteliale
gastrice. Antrenează la copil fenomene de malabsorbţie pentru grăsimi (steatoree).
Atrofia mucoasei nazale se traduce prin ozenă.
Sindromul PICA se instalează la 50% din pacienţii cu anemie feriprivă gravă.
Splenomegalia apare la 10% din pacienţi, dispărând odată cu corectarea deficitului de fier.
Tulburările genito-urinare sunt posibile mai ales la femei. 15
PARACLINIC
Examenul MO evidentiaza scăderea sau absenţa hemosiderinei medulare. Măduva osoasă este
normoplazică sau există hiperplazie eritroblastică, cu predominenţa formelor imature; eritroblaştii sunt mici,
bazofili, cu citoplasmă zdrenţuită (eritroblaşti feriprivi).Numărul sideroblaştilor este scăzut.
16
ASPECTUL FROTIULUI DE SANGE PERIFERIC NORMAL/ANEMIA FERIPRIVA 17
DEPOZITE DE HEMOSIDERINA MEDULARA – COLORATIE CU FEROCIANURA DE K
18
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
Alte anemii hipocrome microcitare :
talasemia minora
sideremie normala sau crescuta
feritina serica normala sau crescuta
CTLF normala
electroforeza de Hb transeaza diagnosticul
anemia cronica simpla (20-30 % dintre anemiile cronice simple sunt hipocrome microcitare, restul normocrome
normocitare). Fe blocat in macrofage – anemia din infectia si inflamatia cronica
- heterozigote
- anemia este discreta, microcitara si hipocroma
- poikilocitoza marcata cu mare dezordine eritrocitara pe FSP, hematii in semn de tras la
tinta
- sideremie normala, feritina serica normala sau crescuta, CTLF normala
- titrul HbA2 > 3,5% (la normali sub 3,5%)
- titrul HbF este cuprins intre 1-3%, la 40% din cazuri.
- 25% din pacienti prezinta splenomegalie de grad mic
- litiaza biliara pigmentara
IMPORTANT
Feroterapia este inutila si adeseori periculoasa, chiar si atunci cand exista sideropenie.
Hemocromatoza secundara este posibila. Nu exista tratament specific (acid folic)
Tratamentul preventiv, prin realizarea sfatului genetic
20
TRATAMENT
Scopul terapiei:
corectarea valorilor hemoglobinei
refacerea depozitelor de fier
Principii terapeutice:
1. depistarea si înlăturarea cauzei
2. terapia marţială pentru corectarea anemiei şi refacerea depo-zitelor de fier
Ferinject – carbohidrat de Fe sub forma de carboximaltoza ferica, 1000 mg/saptamana, PEV cu ser
fiziologic
Efecte adverse
- foarte rar reactii anafilactice
- ocazional (>1%) : greata, cefalee, gust metalic, hipotensiune
23
- rar febra, urticarie, dureri musculare
ANEMIA MEGALOBLASTICA
24
GENERALITATI
PANCITOPENIE
hematopoieza ineficienta Creste Epo hiperplazia seriei rosii in MO
25
VITAMINA B12
Nucleu tetrapirolic centrat pe un atom
de Co si un radical –CN
-OH – hidroxicobalamina forma activa
i.m.
-CH3 – metilcobalamina – coenzima in
transformarea homocisteinei in
metionina
- adenozilcobalamina – metabolismul
acidului propionic
26
timidilat-sintetaza
dUMP dTMP timidina ADN
(deoxiuridil-monofosfat) (deoxitimidin-monofosfat)
glicina
dihidrofolat-reductaza
(blocata in tratamentul cu antifolice – MTX)
serina
coenzime metionin-sintetaza
homocisteina metionina
CAPCANA
CH3-cobalamina
FOLATILOR
27
(derivat de ciancobalamina – vitamina B12)
Absorbtia vitaminei B12 este conditionata de prezenta FI. FI este o glicoproteina
sintetizata de celulele parietale gastrice din regiunea fundica.
In stomac, vitamina B12 mai este fixata si de o alta proteina de provenienta salivara –
proteina R sau cobalofilina. O parte din vitamina B12 fixata de proteina R este secretata in
bila, ajunge in duoden unde complexul vit. B12-proteina R este degradat de proteazele
pancreatice. Vitamina B12 eliberata din acest complex va fi fixata de FI si va ajunge in
ileonul terminal unde se absoarbe.
28
Necesarul zilnic este de 1-5 micrograme asigurat prin alimentatie. Datorita rezervelor mari
din organism, carenta de vitamina B12 apare tardiv dupa actiunea unor factori patogenici (3-5
ani).
CLASIFICAREA ETIOPATOGENICA A DEFICITULUI DE VITAMINA B12
29
2. deficit de fixare şi depozitare – ciroza hepatică
3. blocarea reacţiilor enzimatice prin:
- defecte enzimatice congenitale – deficit de metil-malonil Co A mutază….
- analogi structurali ai vitaminei B12 (experimental – cobaloxime….).
ANEMIA BIERMER
Anemia Biermer este intalnita mai ales la persoanele din nordul Europei, iar prevalenta
creste cu varsta, fiind maxima la persoanele peste 70 ani. Este intalnita mai frecvent la
femei decat la barbati.
SINDROMUL DE FIBRE LUNGI SAU CORDOANE MEDULARE POSTERIOARE ATUNCI CAND ESTE PREZENT
SIGUR ANEMIA E DATORATA DEFICITULUI DE B12
INTENSITATEA MANIFESTARILOR NEUROLOGICE NU SE CORELEAZA CU GRADUL ANEMIEI
DACA SUNT MAI VECHI DE 3 - 6 LUNI LEZIUNILE NEUROLOGICE SUNT DE OBICEI IREVERSIBILE
31
FSP in anemia megaloblastica
PANCITOPENIE
- anemie variabila, macrocitoza hematii mari
pline. Semn incostant dar important pentru
diagnostic este prezenta in singe a citorva
megaloblasti pe FSP
- reticulocite scazute (anemie
hiporegenerativa)
- leucocite 3000-5000/mm3. Granulocite mari
cu tendinta la hipersegmentare a nucleului,
uneori mielocite, metamelocite
- trombocite moderat scazute, cu anizocitoza
PARACLINIC 32
33
GRANULOCITE HIPERSEGMENTATE/VERSUS GRANULOCYTE NORMALE IN SANGELE PERIFERIC
MO in microscopie optica. Imersie. Coloratie MGG
MO: E/G crescut, transformare megaloblastica a morfologiei celulare normale, raport N/C in favoarea
nucleului cu asincronism de maturatie.
Aceste modificari apar in grade diferite mergind pina la anomalii celulare extreme cu aspectul de MO
albastra datorita megaloblastilor cu citoplasma bazofila. In seria granulocitara se observa metamielocite
34
gigante in seria megacariocitara accentuarea tendintei la segmentare a nucleului, megacariocite
„explodate”.
Diagnostic pozitiv Diagnostic diferential
35
TEST RESULTS ON METABOLITES: SERUM METHYLMALONIC ACID AND TOTAL
HOMOCYSTEINE
Cobalamin deficiency
confirmed; folate
deficiency still possible
Increased Increased
(i.e., combined cobalamin
plus folate deficiency
possible)
dihidrofolat
FT4 FT2
reductaza
Acidul folic este dependent de aport, restrictia alimentara severa ducand la instalarea deficitului de acid folic in 3-4
luni.
Absorbtia se realizeaza in duoden si jejunul proximal. Se gaseste in alimentele verzi (legume) si in ficat, rinichi. In cursul
absorbtiei are loc si reducerea cu formarea de FH4 si partial metilarea care conrinua in ficat.
39
Transportul se face liber sau legat de betaglobuline. Depozitat in celule ca CH3-FH4, stocul total 5-10 mg, majoritatea
in ficat. O cantitate importanta se elimina prin bila, intrand in circuitul hepato-entero-hepatic si reajunge la ficat. Acest
circuit este perturbat la alcoolici.
Nivelul seric normal 5-20 ng/ml.
CLASIFICAREA ETIOPATOGENICĂ A DEFICITULUI DE ACID FOLIC
1. constatarea anemiei
2. precizarea elementelor megaloblastozei
3. diagnosticul deficitului de vitamina B12 sau acid folic
4. mecanismul fiziopatologic prin care se realizeaza deficitul
5. determinarea entitatii in cadrul careia apare
41
ANEMII HEMOLITICE
42
HEMOLIZA
FIZIOLOGICA PATOLOGICA
43
CLASIFICAREA
EXTRACORPUSCULARE
CORPUSCULARE
1. IMUNE
- AHAI
1. CONGENITALE
- Incompatibilitatea ABO/Rh
- Postmedicamentoase
- Defect membranar
- Deficit enzimatic
- Deficit in sinteza Hb
2. NONIMUNE
- Cantitativ - talasemii - Hemoliza microangiopata: PTT, CID,
VASCULITE
- Calitativ – Hb -patii
- Hb-uria de mars
- Stenoze valvulare stranse
2. DOBANDITE - HPN
- Infectii
- Distructia mecanica 44
ETAPELE DIAGNOSTICULUI DE ANEMIE HEMOLITICA
1. DIAGNOSTICUL ANEMIEI: Hb SI Ht
2. RASPUNSUL MEDULAR: Rt
3. SEMNELE HEMOLIZEI:
BT cu BI
Urobilinogen
Haptoglobina serica
Hemoglobinemie, hemoglobinurie, hemosiderinurie
4. SEDIUL HEMOLIZEI:
intravascular 45
extravascular
In investigarea unei hemolize
• Anamneza si antecedentele (familiale, expunerea la toxice)
• Examenul fizic
• Test Coombs
• Electroforeza Hb
46
ANEMII HEMOLITICE CONGENITALE PRIN DEFICIT DE
MEMBRANA
SFEROCITOZA
OVALOCITOZA
PIROPOIKILOCITOZA
47
MICROSFEROCITOZA EREDITARA – BOALA MINKOWSKI
CHAUFFARD
48
MORFOLOGIE
49
DIAGNOSTIC POZITIV
50
FROTIU DE SANGE PERIFERIC IN MICROSFEROCITOZA
51
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL COMPLICATII
Litiaza biliara pigmentara
Episoadele de hemoliza acuta,
anemiile hemolitice
numite crize de deglobulizare
imunologice, toxice (agenti
Crizele aplastice
oxidanti, metale grele)
Carenta în folati
anemiile hemolitice din
TRATAMENT
infectiile grave (septicemia
SFATULGENETIC – transmitere
cu Clostridium Perfringens) autozomal dominanta
pyropoikilocitoza ereditara SPLENECTOMIA – cu exceptia
în care exista un contingent formelor fruste
important de microsferocite ACID FOLIC
52
OVALOCITOZA PYROPOIKILOCITOZA
54
ANEMII HEMOLITICE CONGENITALE PRIN DEFICIT
ENZIMATIC
DEFICITUL DE G-6-PDH
DEFICITUL DE PK
55
DEFICITUL DE G-6-PDH
peroxizi de hidrogen
400 “variante” G-6-PDH
X linkat
- Baieti
- Fete oxidarea Hb
56
FORME CLINICE
57
FACTORI CARE POT DECLANSA HEMOLIZA
59
DEFICITUL DE PIRUVAT KINAZA
61
Inlocuirea acidului glutamic Hb S
POLIMERIZEAZA
Incidenta maxima a bolii este întâlnita la negrii din Africa Ecuatoriala, negrii din SUA si
în unele tari mediteraneene.
Cresterea rapida a vâscozitatii poate induce un accident veno-ocluziv. Hematiile îsi pierd
calitatile reologice normale, devenind hematii falciforme, în conditii de hipoxemie,
acidoza si deshidratare celulara.
Etapa 5 – 20 ani
- Domina crizele vaso-ocluzive
- Accidentele trombotice sunt mai rare
65
TARA SICLEMICA (STAREA DE PURTATOR)
Marea incidenta a tarei pare sa fie legata de un fenomen de selectie pozitiva, HbS
oferind un grad de protectie împotriva malariei, care apare endemic în Africa.
Importanta tarei este legata de starea de purtator care poate transmite tara.
66
ANEMII HEMOLITICE CONGENITALE PRIN
DEFICIT CANTITATIV IN SINTEZA
GLOBINEI
TALASEMIILE
67
ALFA +
ALFA - TALASEMII
ALFA 0
BETA +
BETA - TALASEMII
BETA 0
DELTA-BETA - TALASEMII
68
ALFA-TALASEMIILE
ALFA 1 ALFA 2
69
HIDROPSUL FETAL BART HEMOGLOBINOZA H
70
BETA-TALASEMIA MAJORA – ANEMIA COOLEY
Deficit de sinteza a lantului beta, scade HbA1 (alfa2beta2),
creste HbF (alfa2gama2)
72
73
74
PARACLINIC
Anemie hipocroma
microcitara
Poikilocitoza marcata + ebl
pe FSP
Rt crescute
Semnele hemolizei
MO: G/E inversat
EF Hb – HbF 60-80%
75
EVOLUTIE. COMPLICATII. PROGNOSTIC
Complicatii
infectioase
hipersplenism
hemocromatoza secundara
endocrine
76
TRATAMENT
A. Terapia transfuzionala.
B. Tratamentul hemosiderozei
C. Splenectomia
D. TMO - constituie unica modalitate de vindecare
E. Terapia genica
F. Sfatul genetic
77
TALASEMIA MINORA – TARA TALASEMICA
- heterozigote
- anemia este discreta, microcitara si hipocroma
- titrul HbA2 > 3,5% (la normali sub 3,5%)
- titrul HbF este cuprins intre 1-3%, la 40% din cazuri.
- toate complicatiile talasemiei intermediare pot fi absente, cu
mentiunea unei frecvente si a unei incidente mult diminuate
- 25% din pacienti prezinta splenomegalie
IMPORTANT
Feroterapia este inutila si adeseori periculoasa, chiar si atunci cand
exista sideropenie. Hemocromatoza secundara este posibila. Nu exista
tratament specific (acid folic)
Tratamentul preventiv, prin realizarea sfatului genetic 78
79
ELECTROFOREZA DE HB
80
ANEMII HEMOLITICE IMUNE
81
CLASIFICARE
I. AHAI CU ANTICORPI LA CALD – IgG - IDIOPATICE/SECUNDARE
88
DEFINITIE.
in perioada 1950-1960 numar mare de radiologi americani care au murit prin apaliza medulara;
96
in perioada 1920-1930 decesele radiologilor prin aplazie medulara au fost de 43 de ori mai frecvente decat
la populatia martor.
MEDICAMENTE SI SUBSTANTE CHIMICE
MEDICAMENTE CITOSTATICE: -BUSULFAN
-ENDOXAN;
-ANTIMETABOLITI:ALKERAN, METHOTREXAT, FLUDARABINA,VINKRISTINA,
VELBE;
ANTIBIOTICE CITOSTATICE : -ADRIBLASTINA;
-DAUNORUBICINA;
-DAUNOBLASTINA;
BENZENUL SI DERIVATELE DIN BENZEN: -CLOROFENOLII;
-TETRACLORURA de CARBON;
-KEROSENUL;
MEDICAMENTE cu INCIDENTA SCAZUTA a APLAZIEI MEDULARE,PRIN UZUL LIMITAT
-CLORAMFENICOLUL
-THIAMFENICOLUL
-INSECTICIDELE
-ANTIPROTOZOARE (CHININA.CLOROCHINUL )
-ANTIINFLAMATOARENESTEROIDIENE :fenilbutazona, indometacin,
diclofenac, pyroxicam, ibuprofen, fenoprofennaproxen, aspirina.
- ANTICONVULSIVANTE:hidantoina,carbamazepina,ethosuximida
97
SARURI de METALE GRELE :Hg,Au,Bi.
ANTITIROIDIENE de SINTEZA:methyl-thiouracil,propil -thiouracil,carbimazol,methymazol.
ANTIDIABETICE:tolbutamida,clorpropamida,carbutamida.
INHIBITORI de ANHIDRAZA CARBONICA;mesalazina,methazolamida,acetazolamida .
D-PENICIL-AMIDA
2-CHLORODEOXYADENOZINA-2-CdA
MEDICAMENTE CARE SE ASOCIAZA RAREORI cu APLAZIA MEDULARA:
tetraciclina
meticilina
streptomicina
ampicilina
sulfonamide
5-fluoro-cytozina
antihistaminice(ranitidine,famotidina,clorfeniramina )
sedative/tranchilizante (clorpromazina,clordiazepoxid,remoxipride,meprobamat )
antiaritmice(flecainamida,tocainamida,amiodarona)
allopurinol
98
alte medicamente: amphetamine, guanidine, lithiul,desferal,methyl-dop,thiocianatul
VIRUSURI
pot provoca insuficienta medulara prin actiunea directa, infectarea si
citoliza celulelor hematopietice sau in mod indirect prin declansarea
unor mecanisme autoimune, ce conduc la depletia celulelor
progenitoare si a celulelor stem si chiar la distrugerea celulelor stromei;
virusuri implicate:
virus hepatitic necunoscut, non-A, non-B, non-C, implicat clasicul
sindrom hepatita-aplazie;
VEB (rareori);
herpes-virusuri;
retrovirusuri, inclusiv HIV;
parvovirusul B19;
sindromul hemofagocitic in care pancitopenia se instaleaza in
perioada de convalescenta a unei infectii virale. 99
MANIFESTARI CLINICE
1. Sindromul hemoragic:
sangerarile:
apar cu o frecventa de 40-41%;
se datoreaza trombocitopeniei;
sangerari la periajul dentar;
sangerari la nivelul suprafetelor expuse, apar echimoze;
epistaxisuri;
gingivoragii;
hemoragii genito-urinare - rare;
HDS -rara;
cresterea fluxului menstrual;
hemoragii vaginale intermitente;
2. Sindromul anemic:
sindromul anemic instalat treptat, deoarece gradul anemiei se instaleaza progresiv, valoarea Hb
scazand cu aproximativ 1g /saptamana;
sindromul anemic apare la 27% din pacientii cu aplazie medulara; 100
asocierea sindrom hemoragipar- sindrom anemic apare la 14% din cazuri.
LEZIUNI HEMORAGICE LA NIVELUL MUCOASELOR SI HEMORAGII LA EXAMENUL FUNDULUI
101
DE OCHI, LEZIUNI CUTANATE IN INFECTIA CU PIOCEANIC SI RESPECTIV CANDIDA
ALBICANS
3. Sindromul infectios:
rareori prezent la primele internari;
agranulocitoza rareori prezenta de la debut;
exista o perioada de latenta de 6-8 saptamani de la instalarea simptomatologiei initiale si aparitia
pancitopeniei; intervalul se poate prelungi daca pancitopenia este moderata sau bine tolerata.
congenitala (diskeratoza congenitala);
102
in caz de adenopatii si hepatosplenomegalie la un pacient pancitopenic va fi exclus diagnosticul de
aplazie medulara autoimuna.
EXAMENE PARACLINICE SI DE LABORATOR
pancitopenie in cazurile tipice de aplazie medulara;
leucocite si trombocite cu morfologie normala;
daca in granulocite exista granulatii toxice, exista infectie toxica severa asociata;
numarul de reticulocite nu poate fi apreciat corect decat prin numaratoarea automata;
exista eritroblasti circulanti depistati prin citometrie in flux;
exista limfocitoza relative in sangele periferic;
numarul monocitelor este scazut;
gradul de severitate al unei aplazii medulare este apreciat dupa gravitatea citopeniilor periferice si a celularitatii
medulare:
I.Aplazii medulare severe:
o doua din urmatoarele trei criterii,in absenta oricaror alte boli asociate:
o 1.numar absolut de neutrofile <500 mm3
o 2.numar de trombocite < 20.000/mm3.
o 3.numar de reticulocite <40.0000/mm3
II. Aplazii medulare moderate :
o pancitopenie,in absenta celorlalte criterii
Alte examene paraclinice:
o -ASAT,ALAT pot fi crescute in sindromul hepatita-aplazie.
o
o
-Test Ham pozitiv in sindromul HPN/aplazie medulara.
-Anergii la un panel larg de antigene.
103
Examenul maduvei osoase hematogene
105
ASPECT HISTOPATOLOGIC AL BIOPSIEI OSTEOMEDULARE 106
Examenele citogenetice:
Desi au o mare importantanta diagnostica,hipocelularitatea medulara este inadecvata
pentru efecuarea examenului citogenetic.
107
DIAGNOSTIC POZITIV
Pacient pancitopenic,cu sau fare sindrom febril,si /sau sindrom hemoragic,cu maduva osoasa hipocelulara si componenta grasa
depasind procentul de 70%,Formele de apoazie medulara congenitala sunt usor de recunoscut deoarece pacientii prezinta modificari
scheletice sau cutanate. (hiperpigmentari alternand cu zone depigmentate,nanism,modificari ale parului si unghiilor)
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
Studii recente au demonstrat ca pancitopenia este cauzata doar in 20% din cazuri de o aplazie medulara.Pancitopenia insotita de o
maduva osoasa bogata exclude aplazia medulara,fiind apanajul unei boli non-hematologice,Pancitopenia poate constitui o prima
manifestare in hipersplenism,lupus eritematos sistemic sau in sindomul Evans.
Metaplazia mieloida cu mielofibroza se insoteste de o splenomegalie de gradul III,IV sau V.
In anemia Biermer, pancitopenia se va insoti intotdeauna de o maduva cu hiperplazia seriei eritroide,prezenta megaloblastilor cu
asincronism nucleo-citoplasmatic conferind un aspect caracteristic frotiurilor medulare (de maduva albastra ).
Odata cu efectuarea punctiei medulare aspirat lista de diagnostice posibile se scurteaza.Exista posibilitatea stabilirii unor diagnostic
eronat,in special in cazul hipoplaziilor medulare,boli cornice evoluind cu maduva osoasa hipocelulara:
- cel mai frecvent se confunda aplazia medulara cu un sindrom mielodisplazic-forma hipocelulara;
- aplazia medulara se poate confunda si cu o leucemie acuta,forma aleucemica (leucopenie in sangele periferic ); un hematolog
avizat,va descoperi insa printre franjurile lamei,blasti leucemici).
Celularitatea medulara va fi insa corect apreciata prin efectuarea PBO.Exista insa si cazuri de aplazii medulare tranzitorii,cu
vindecare spontana .Uneori,debutul bolii nu este insotit de pancitopenie.Prezenta bicitopeniei sau chiar a unei singure citopenii la
debut,nu poate exclude diagnosticul.Asa se intimpla in agranulocitoza,purpura eritroida pura,purpura trombocitopenica
amegakariocitara,boli care au la debut trasaturi clinice caracteristice si o posibila evolutie spre insuficienta medulara.In sindroamele
108
mielodisplazice si in leucemiile acute,efectuarea unui examen cytogenetic din sange periferic,transeaza diagnosticul.In aplazia
medulara congenitala Fanconi,este uneori diagnosticata prin efectuarea testului de rezistenta la mitomicina C,care este pozitiv.
EVOLUTIE.COMPLICATII .PROGNOSTIC.
Gravitatea initiala a citopeniilor,constituie in aplazia medulara,principalul factor prognostic.Pentru
diaagnosticul d aplazie medulara severa trebuie indeplinite doua din criteriile:
1.numarul polimorfonucleare neutrofile <500/mm3:
2.nmarul trombocitelor <20.000/mm3:
3.numarul reticulocitelor <40.000/mm3.
Daca citopeniile severe initiale nu pot fi corectate in urmatoarele 3 luni de la diagnostic,prognosticul este
grav,pacientul decedand in urmatorii 5 ani.Corectarea citopeniilor initiale esta insotita de supravietuiri
indelungate la 75 % din pacientii cu aplazie medulara.
In secolul trecut au fost supraevaluate decesele produse prin infectii ,cauza cea mai frecventa de deces
fiind constituita de sangerari.
Daca in M.O.hematogena predomina limfocitele,alaturi de o componenta grasa de >75 %,prognosticul este
rezervat,in timp ce persistenta unor insule de hematopoieza normala,in special de eritropoieza,asigura o
supravietuire mai indelungata.
Aplazia medulara severa sau suprasevera (numar de PMN <200 /mm ) evolueaza inexorabil spre moarte.Prin
contrast,aplaziile medulare moderate (hipoplazii ),au un prognostic mai bun.Date mai vechi ,bazate pe studii
efectuate in Nigeria,au demonstrat un procent scazut de evolutii favorabile in aplaziile medulare tratate doar
prin transfuzii de masa eritrocitara (3 % ).Tratamentul simtomatic insotit de asocierea tratamentului cu
corticoizi si androgeni este urmat de o rata a mortalitalitatii de 56 % la un an si de 72 % la 18 luni de
tratament.
Desi terapiile moderne ( imunosupresoare,ATG,ALG, allo-TMO ) au imbunatatit mult ratele de
supravietuire,pacientii pot dezvolta boli hematologice clonale sau alte neoplazii ,ca urmare a terapiei 109
imunosupresoare indelungate sau a unei terapii de conditionare agresive.
TRATAMENT
Aplazia medulara va fi considerata o urgenta medicala datorita consecintelor pe care le-ar avea
reactia a grefei contra gazdei, in cazul efectuarii ulterioare a unui allo-TMO.Recurgerea la o
terapie transfuzionala are doar efecte benefice imediate,evolutia a la long fiind nefavorabila,cu
aparitia unor complicatii care pun in pericol viata bolnavului.
Tratamentul suportiv
Trebuie efectuat cu mare atentie ,pacientul fiind zilnic urmarit si tratat,astfel incat sa poata in final
beneficia chiar de tratamentul curativ al bolii.
SINDROMUL HEMORAGIC
Sangerarile constituie un simptom frecvent al aplaziei medulare,moartea pacientului printr-un
accident hemoragic fiind destul de frecventa in trecut.Utilizarea masei trombocitare a
imbunatatit mult durata de supravietuire a acestor bolnavi.Sangerarile minore cutaneo-mucoase
pot corecta numarul de trombocite,sangerarile majore avand si alte mecanisme de
producere,trombocitopenia fiind doar un factor favorizant al acestora.Durata de viata a
trombocitelor transfuzate este dramatic scurtata prin dezvoltarea in circulatie a unor anticorpi ai
gazdei,anticorpi directionati impotriva antigenelor HLA A si HLA B.Reactia de allo-imunizare este
sugerata de cresterea nesemnicativa a numarului de trombocite la aproximativ o ora de la
administrare si prin confirmarea existentei in ser a unor anticorpi anti-HLA .Fenomenul de allo-
imunizare poate fi prevenit prin utilizarea unui singur donator de trombocite.Abtinerea de la
transfuziile de masa trombocitara cu exceptia situatiilor limita,constituie o alternativa pentru
evitarea acestui fenomen.Relatia directa intre utilizarea unui numar mare de donatori de
trombocite si posibilitatea de a dezvolta refractorine nu este in mod clar stabilita;abia dupa
110
administrarea a peste 40 de unitati de masa trombocitara creste in mod cert riscul de aparitie al
fenomenului de alloimunizare.
Principala indicatie a administrarii de masa trombocitara este prevenirea hemoragiei
meningee,desi la pacientul aplazic, riscul de a dezvolta aceasta complicatie este scazut.
Administrarea profilactica de masa trombocitara nu modifica durata de supravietuire a
acestor bolnavi dar are un efect benefic asupra prevenirii complicatiilor de tip hemoragic si
asupra ameliorarii calitatii vietii. Mentinerea numarului de trombocite la peste
20.000/mm3,scade numarul episoadelor hemoragice reducand si durata acestora in zile.
Hemoragiile severe sau cataclismice sunt rare la un numar de trombocite de peste
10.000/mm3.
Majoritatea episoadelor hemoragice la acesti pacienti sunt legate de dezvoltarea unor
refractorine ca urmare a administrarilor repetate de masa trommbocitara. Programul
transfuzional trebuie modificat in mod individual astfel incat numarul de trombocite sa fie in
permanenta peste 10.000/mm3.
Efectuarea punctiei medulare aspirat sau a biopsiei osoase nu necesita aport de masa
trombocitara la un pacient cu aplazie medulara. Efectuarea unei interventii chirurgicale
majore este insotita de o morbiditate joasa si putine complicatii hemoragice severe atunci
cand numarul de trombocite >30.000/mm3.
111
SINDROMUL ANEMIC
In aplazia medulara ,hemoglobina trebuie mentinuta la o valoare limita ,valoare la care sunt
corectate toate tulburarile legate de anoxia tisulara .Daca anemia s-a instalat progresiv,aceasta
valoare este de 7-8 g/dl.
Terapie transfuzionala: este de dorit ca sangele transfuzat sa fie fenotipat in sistemele celor mai
imunogene (Rh,Keel,Duffy,Lewis). Pentru evitarea unor imunizari in sistemul HLA,va fi administrat un
sange ,,sarac in leucocite‖.Chiar daca este de dorit ca fenomenul de respingere a grefei in cazul
unui allo-transplant medular sa fie evitat,pacientul aplazic va fi transfuzat pentru a nu suporta
simptomele generate de sindromul anemic existent.Simptomatologia clinica legata de anemie se
instaleaza la o valoare a hemoglobinei <7g/dl.
Pentru pacientul aplazic care are si o boala cardiovasculara,nivelul hemoglobIobinei trebuie
mentinut la la valori mai inalte (>9 g/dl ).In contrast cu incidenta crescuta a reactiilor de
alloimunizare in cazul transfuziilor de masa trombocitara,incidenta acestor reactii este destul de
scazuta in cazul transfuziilor d masa eritrocitara (11 %).
La pacientul dependent de administrarea de masa eritrocitara (necesitati transfuzionale mari
),terapia de chelare a fierului (desferal,exjade )este obligatorie in scopul prevenirii
hemocromatozei secundare.Instalarea fenomenelor de alloimunizare ca rezultat al transfuziilor de
sange ,creste riscul dezvoltarii unui rejet a grefei si a mortalitatii in cazul in care a fost efectuat un
allo-transplant medular.
112
Administrarea de eritropoietina este uneori recomandata. Eritropoietina este cel mai performant
stimul al precursorilor eritrocitari, actionand asupra cresterii BFU-E si CFU-E.
SINDROMUL INFECTIOS
Durata neutropeniei difera intre pacientul aplazic cu insuficienta medulara si pacientul neutropenic dupa
administrarea unei chimioterapii citotoxice.Pacientii aflati in neutropenie severa de lunga durata sunt expusi unor
infectii bacteriene si fungice severe.Spre deosebire de neutropenia pacientului cu aplazie medulara,pacientul cu
neutropenie legata de administrarea de citostatice are particularitati legate de boala de baza si de terapia
citotoxica administrata.
In aplazia medulara,sistemul imun este activat,si,cu exceptia situatiilor in care exista catetere
intravenoase,integritatea tegumentelor este pastrata.Studii clasice,efectuate la pacientii pediatrici cu leucemii
acute au demonstrate ca neutropenia creste suscebilitatea la infectii bacteriene sic a numarul episoadelor
infectioase este corelat cu cu gradul si cu perioada neutropeniei ;riscul la infectii creste cu 9-10 % in zilele in care
numarul de granulocite scade sub 1500 /mm3,cu 20 % daca numarul granulocitelor scade sub 500-1000 /mm3,cu 36
% daca numarul acestora este cuprins intre 100-500/mm3 si cu 53 % la mai putin de 100 granulocite /mm3.In aceasta
ultima situatie,gravitatea infectiilor este mare si mortalitatea foarte ridicata.In cazul situatiei limita adica la < 200
granulocite /mm3,cifra considerata ca definitorie pentru aplaziile medulare foarte severe,suscebilitatea la infectii
este foarte ridicata.
Scaderea numarului de granulocite sub 500/mm3,odata cu suspiciunea de infectie se initiaza o terapie antibiotica
cu spectru larg,pe cale parenterala.Orice regim de administrare poate fi modificat in functie de rezultatele
culturilor,de aparitia unor noi semne si simptome,de deteriorarea starii clinice.Orice intrerupere a antibioterapiei in
absenta unor culturi pozitive este extrem de periculoasa,la pacientul neutropenic.O mare parte din pacienti,raman
febrile ,in ciuda instituirii terapiei antibiotic.La orice pacient care,in ciuda unei terapii antibiotice adecvate pentru o
perioada de 3 zile,ramane febril,exista indicatia de administrare a unei terapii antifungice,cu amfotericina
B.Fungemia in perioadele episoadelor febrile initiale este rara,dar infectiile fungice sunt cu atat mai frecvente cu cat
perioadele de antibioterapie sunt mai prelungite,Infectiile fungice reprezinta principal cauza a mortii la pacientii cu
aplazie medulara tratati cu antibiotic.Candida si aspergillus depasesc cu mult frecventa celorlalte infectii fungice,la
pacientul cu aplazie medulara.Terapiile antibiotic agresive la pacientul neutropenic,declanseaza o infectie
fungica,fapt demonstrat atat intravitam cat si la pacientii supusi necropsiei.
In literatura exista rapoarte care sugereaza efectul benefic al administrarii factorului de crestere ( G-CSF, GM-CSF) in
scopul ameliorarii granulocitopeniei la pacientii neutropenici, mai ales daca acestia au infectie fungica. 113
TRATAMENTUL SPECIFIC (I)
Tratamentul imunosupresiv:
Globulina antilimfocitara (ALG), se va administra in doza de 40mg/kgc/zi timp de 4 zile;
terapia de scurta durata este mai usoara si mai bine tolerata;
ALG este preparata pe baza unor antigene recoltate din ductul limfatic;
se obtin rezultate terapeutice mai bune la pacientii care au exprimat HLA de clasa a II-a (HLA-DR 2);
globulinele antilimfocitare sunt imunosupresive, inhiband proliferarea limfocitelor T, blocand productia de IL2 si de
IFN gamma, ca si a receptorului pentru IL2 (R-IL2);
Globulina antitimocitara se administreaza in doza de 10-15mg/zi i.v. in zilele 1-5, la 12 ore interval sau in pev lenta, la
fiecare 12h +/- metilprednisolon. Dozele sunt de 5mg/kgc/zi zilele 1-5, 4mg/kgc/zi zilele 6-8 si 2mg/kgc/zi zilele 9-14.
Dozele vor fi scazute treptat, tratamentul fiind stopat in ziua 60;
globulina antitimocitara se obtine de la copii supusi unor interventii cardiace, substantele imunogene servind
prepararii de ATG;
ATG are efect imunosupresor asupra limfocitelor T, limfocite care exercita efect inhibitor asupra celulelor stem si
progenitoare; poate provoca secretia de IL1 si IL6 de catre monocite; ATG poate avea si un rol direct asupra
celulelor stem si progenitoare;
Ciclosporina A se administreaza in doze de 12mg/kgc/zi pentru adulti si 15mg/kgc/zi pentru copii (SUA). Dozele de 3-
7mg/kgc/zi, utilizate in Europa, s-au dovedit la fel de eficiente; nu poate fi utilizata pentru o lunga perioada de timp,
deoarece predispune la aparitia unei neoplazii si a unor infectii severe, deobicei fungice;
distrugere a celulelor stem. Efectul este superior celui obtinut prin ATG sau ALG; 114
Ciclofosfamida high-dose(45mg/kgc/zi x 4 zile) poate fi administrata in aplaziile medulare severe; nu exista risc de
TRATAMENTUL SPECIFIC (II)
Corticosteroizii in doze moderate 1mg/kgc, de obicei in asociere cu ALG sau ATG. Au fost incercate si doze mari de
metilprednisolon 20mg/kgc/zi zilele 1-3, 10mg/kgc/zi zilele 1-7, 5mg/kgc/zi zilele 8-11, 2mg/kgc/zi zilele 12-20 si
1mg/kgc/zi pana in ziua 30. Doar regimurile high-dose pot fi efective.
Terapia cu androgeni (testosteron si steroizi anabolizanti obtinuti sintetic in 1960);
Alfa-androstani si Beta-androstani cu actiune similara;
Preparatele utilizate sunt OXIMETHOLONUL comprimate a 50mg si FLUOXYMESTERONUL comprimate a 10 mg. Timp
de administrare 8-24 de luni.
Efectele adverse sunt de ordin estetic si psihologic la femei si copii: hirsutism, virilizare, acnee, ingrosarea vocii;
Alte efecte secundare sunt:
edeme;
crampe musculare;
retentia acuta de urina;
dezvoltarea adenomului de prostata;
tulburari de crestere in lungime a oaselor prin sudarea precoce a cartilajelor de crestere la copii;
toxicitate hepatica,icter colestatic, anomalii functionale hepatice la 1/3 din pacienti. Pelioza hepatica sugerata de hemoragiile
intrahepatice. Tumorile hepatice benigne sau maligne
115
sindroame dislipidemice;
dezvoltarea precoce a arteriosclerozei precoce;
TRANSPLANTUL MEDULAR
116
APLAZII MEDULARE CONGENITALE
1. SINDROMUL FANCONI - boala ereditara, transmisa autosomal recesiv, caracterizata prin rupturi cromozomiale cu endoreduplicare
si schimburi cromatiniene evidentiate la nivelul limfocitelor din sangele periferic.
Pot fi prezente:
anomalii scheletice;
anomalii renale;
nanism;
hipogonadism;
anomalii ale falangelor;
microcefalie;
ptoza viscerala;
hiperpigmentare(pete cafea cu lapte).
2. DISKERATOZA CONGENITALA – boala ereditara, in care nu exista anomalii cromozomiale. Pot fi prezente:
absenta unghiilor sau unghi subtiri, friabile cu forma modificata;
pilozitate cu dispozitie particulara;
telangiectazii;
alopecie;
hipersudoratie;
retard mental;
tulburari de crestere;
hipogonadism.
117
ANEMIA FANCONI SI
DISKERATOZA CONGENITALA
118
119
SINDROM DIAMOND BLACKFAN
APLAZIA ERITROIDA PURA
(PRCA)
121
APLAZIA MEDULARA INDUSA DE PARVOVIRUSUL B19 – 122
ASPECTUL MO IN MICROSCOPIE OPTICA SI ELECTRONICA
LEUCEMIILE ACUTE
123
DEFINITIE -Proliferari clonale maligne care afecteaza capacitatea de diferentiere si
maturare a celulei stem multipotente si a precursorilor sus-situati,cu aparitia de
blasti,ce invadeaza M.O.hematogena ,cu dislocarea hematopoiezei normale si
instalarea insuficientei medulare,exprimata clinic prin prezenta sindromului
anemic,infectios si hemoragipar.
-In evolutie,blastii leucemici se pot localiza si in alte tesuturi si organe.
-Netratata,boala este rapid fatala.Prin tratament specific,se obtin RP,RC sau chiar
vindecari.
INCIDENTA -1,2 % din totalul deceselor prin boli maligne in SUA se produc prin LAM:
-9200 de cazuri noi ,anual;
-La adult,Predomina net LAM;
-La copil, incidenta LAL de 5 ori mai mare decat incidenta
LAM;
-LAL-20% din totalul L.A. ale adultului; 124
-LAL are doua varfuri de frecventa 2-3 ani si > 65 ani.
ETIOPATOGENIE
Factori genetici:-in LAM este mai frecvent HLA CW4;
-in LAL este mai frecvent HLA CW 3;
-in LAL forma comuna a copilului este mai frecvent HLA DP/PQ cu fuziune de tip
MLL.
-Boli genetice: -Tony-Debre Fanconi,la 40 ani -52 % din cazuri-LAM;
-Sdr.London-Down –incidenta LAMx18 fata de N;
-Sdr.Bloom;
-Sdr. Li- Frausneni –mutatii ale p 53;
-Sdr.Wiscott-Aldrich-sdr de imunodeficienta x-linkat-LAM,LAL,LMNH;
-Agamaglobulinemia-LA;
-Deficitul de ADA - LA;
Gena ETO-intervine in t (8-21 )-LAM2.
Gena MOZ-intervine in t (8-16 )-LAM4-LAM5.
Monosomia 7. 125
Trisomia 8.
RADIATIILE IONIZANTE-altereaza structura ADN, rupturi cromozomiale,deletii, translocatii.
3 grupe de pacienti- Hiroshima si Nagasaki- 17 ani-180 cazuri de LAM, 5 cazuri de LAL;
-Iradierile pentru spondilita anchilopoietica risc de LA la 3 ani;
-Femei irradiate pentru cancer de col uterin risc de LA la 8 ani.
Risc de L.A. statistic corelat cu doza de iradiere pentru 1-9 Gy;
Efect de sumatie-LAM-toate tipurile-----Exceptand LAM3;
Radiatiile gama, LAM;
Minele de Cd-LAM, expuneri la Thorotrast-LAM (incidenta maxima la 6-7 ani de la expunere).
Vecinatatea centralelor atomo-electrice risc de LAL la copii;
Dupa explozia de la Cernobal-crestere dramatica a cazurilor de L.A.;
In LAM, cresterea activitatii telomerazei, activeaza c-myc-LAM precedata de un SMD.
Alte oncogene :N-ras,K-ras,E2A-pbx,RAR-alpha,fms,TAX 1,p53,SCL.
MEDICAMENTE
-Cloramfenicol;
-Fenacetina;
-CT antineoplazica-CCNU,methyl-CCNU,BCNU-la 2-4 ani de la CT-o alta LA - cu markeri imunofenotipici diferiti.
-Natulanul;
-Bleomycina;
-Antraciclinele;
-Cure pentru B.H-MOPP/ABVD;
La secundare -SMD sau transformarea LGC in LA-80% LAM;
Alte neoplazii:M.M, LLC, cancerul de san, cancerul ovarian.
127
PATOGENIE
- Arestul de maturatie
-1012-celule leucemice-RC complete- 109 cel leucemice ,localizate in sanctuarele
leucemice din SNC, rinichi, testicul, ovar.
Originea monoclonala a celulei leucemice-dovezi:
-restrictia enz.G-6- PHD,la o singura alela dintr-o populatie tumorala
-studiile reranjamentului genelor de imunoglobulina si ale receptorului T.
129
CLASIFICAREA LAL
LAL2-frecventa la adult, prognostic rezervat. Populatie neomogena,
limfoblasti de dimensiuni diferite nucleu rotunjit,1-2 nucleoli vizibili,
cromatina mai laxa, citoplasma mai abundenta, bazofilie variabila.
LAL 1-frecventa la copii, prognostic favorabil.
-> de 75 % din blasti-dimensiuni mici, cromatina condensata,
nucleoli slab vizibili,citoplasma cu bazofilie variabila
LAL3-rara,2-3 % din cazuri, prognostic infaust, forma leucemica a
LMNH african BURKYTT.Celule blastice de dimensiuni mari,15-25 micr.
cromatina laxa,nucleoli vizibili,vacuole citoplasmatice.Prezinta t(8-14)
ca si limfomul Burkytt
130
LAL1/LAL2/LAL3
131
132
CLASIFICAREA LAM
LAM0-LAMcu blasti nediferentiati ,prognostic bun,diagnostic strict
imunofenotipic;
LAM1-LAM cu diferentiere minima si blasti nediferentiati >90% Exista
in blastii cu diferentiere cateva granulatii.Prognostic bun.
LAM2usoara diferentiere, catre promielocit, prognostic relativ bun.
133
ASPECT AL MO CU OBIECTIV 20 (STANGA) / IMERSIE LAM1 SI LAM2
134
LAM3-LAM promielocitara La nivelul promielocitului exista granulatii
voluminoase de culoare roz sau purpuriu, rosu , corpi Auer, nucleu
reniform sau bilobat: se poate insoti de CID gravisim, din granulatii
eliberandu-se substante procoagulante. Tratament:
-acidul all-trans retinoic
-substante reversoare –Acad. Stefan Berceanu.In CID II se consuma F.I
,AT3,F V,F VIII, apar schizocitele, PDF+++. Exista si LAM 3varianta, cu
granulatii invizibile in microscopia optica.
LAM4-mielo-monocitara,cu Mb si monoblasti. Prognostic bun,mai ales
LAM4 Eoz
135
LAM3/LAM4
136
CID
137
LAM5 -monocitara pura,predomina monoblastii:
LAM5a->80% monoblasti;
LAM5b>20% promonocite;
Prongostic infaust. Se asociaza cu masa tumorala importanta.
138
LAM5/LAM6
139
LAM7
140
LAM7
141
CLASIFICAREA IMUNOLOGICA A LAL
LAL de tip B:
LAL pre-B markeri de suprafata HLD DR+, TdT+, CD 19 -;
LAL forma comuna HLA DR +, TdT+, CD10 -, CD19+;
LAL pre-B HLA DR -, TdT+, CD 10+/-;
LAL B HLA DR +, CD10+/-, CD 19+;
Imunglobuline citoplasmatice +;
LAL de tip T :
1 LAL pre-T , TdT+, CD 3+, CD7+;
2 LAL T, TdT +, CD3+, CD 1a/2/3; 142
TABLOU CLINIC
- simptomatologie instalata cu 1-2 luni inainte de diagnostic;
- existenta celor 3 sindroame;
- daca exista adenopatii si/sau splenomegalie = LAM4, LAM5;
- sindrom anemic sever sau grav instalat precoce;
Sindrom anemic simptome sugestive:
- Paloare;
- Astenie;
- Tahicardie;
- Dispnee de efort.
Sindromul infectios: prezent de la debut, tradus prin sindrom febril prelungit sau febra neregulata:
- angina ulcero-necrotica sau flegmon amigdalian;
- pneumonii cu gram negativi;
- infectii urinare;
- infectii cutanate;
- infectii digestive. 143
Sindromul hemoragipar:
- Gingivoragii;
- Epistaxisuri;
- Petesii;
- HDS;
- Ozena gingiilor;
- Hemoptizii-rare;
- Metroragii rare;
- Se explica prin trombocitopenia de boala sau prin CID;
- Dureri osoase frecvente in LAL-violente localizate diafizar oase proximale;
- Dureri osoase influentate de miscarile articulare, artralgii cauzate de infiltratia leucemica
(LAL), pretand la confuzii cu PCE sau cu osteomielita.
Sindromul tumoral mai evident in LAL:
- Adenopatii;
- Hepatomegalie 2/3 din cazuri;
- Splenomegalie 2/3 din cazuri, splenomegalia este in expansiune fiind de obicei moderata la
+5cm sub rebordul costal; o splenomegalie importanta sugereaza mai degraba un LLC in
faza blastica si nu o L.A.
144
SINDROM DE COAGULARE DISEMINATA
INTRAVASCULARA
145
SINDROM DE COAGULARE DISEMINATA INTRAVASCULARA
146
determinari cutanate (leucemia cutis) 10% din bolnavi
-noduli sau placi rosii-violacee cu infiltratie mieloblastica la biopsia
cutanata;
-mai frecvente in LAM4/ LAM5;
sindromSWEET = dermatoza acuta neutrofilica, sindrom paraneoplazic
cutanat asociat LAM, precede instalarea LA cu cateva luni;
cloroamele sau sarcoamele granulocitice:
-agregate extramedulare de blasti leucemici;
-termenul de clorom = aspect granitat pe sectiunea histologica datorita
MPO prezente in mieloblasti;
-cloroamele sunt mai frecvente in LAM2, t(8,21) si leucocitoza
importanta.
147
-adenopatiile mai frecvente in LAL uneori de mari dimensiuni si dureroase;
-orice adenopatie sugereaza sindrom tumoral, fiind sugestiva pentru un prognostic infaust (LAL T);
-hepatomegalia si splenomegalia sunt mai frecvente in LAL recent diagnosticata;
-organomegaliile din LAL sunt explicate prin infiltratia acestor organe cu blasti leucemiei, uneori
exista icter prin infiltratie leucemica cu deteriorarea functiei hepatice;
-nefromegalia , semn posibil in LAL; se explica prin infiltratie renala cu limfoblasti leucemici (cortex+
medulara renala). Injuria renala acuta este posibila numai in nefropatia mixta;
-determinari neurologice in 4% din cazurile din LAL;
-meningita blastica inaugurala cu interesari de nervi cranieni (rar);
-meningita leucemica cu semne si simptome datorate cresterii presiunii intracraniene:
Greturi;
Varsaturi;
Letargie;
Iritabilitate;
148
Redare de ceafa.
- interesarea SNC este rara fiind prezenta in 5% din cazurile de LAL la copii si 15% la adult;
- in LAM interesarea SNC :
-5-7% din cazuri-pacienti asimptomatici;
- rareori inaugurala, diagnosticul fiind de multe ori strict CT sau RMN (SUA);
-uneori in LAM exista si semne de HIC datorata determinarilor cerebrale de boala;
tulburari de vedere si in LAL si LAM traducand afectarea SNC – meningita leucemicica determinari
cerebrale de boala ;
- examen fund de ochi-edem papilar;
-sindrom de leucostaza cerebrala posibil la blasti >50 000/mm3 ;numar mare de blasti circulanti- emboli
leucostatici in capilarele cerebrale de mici dimensiuni
-hipervascozitate la acest nivel;
-leucostaza : sindromul de leucostaza trebuie energic tratat, constituind un factor de prognostic negativ;
-determinari testiculare de boala 0,9% din pacientii cu LAL (copii si adulti);
- complicatia apare la 10-15% din baietii cu LAL tratati prin chimioterapie;
-semnele clinice ale localizarilor testiculare sunt rare, desi exista determinari oculte in 25% din cazuri. Clinic:
cresterea in dimensiuni a testiculului, uni sau bilateral;
149
-in cazuri incerte se indica biposia testiculara bilaterala ce evidentiaza infiltratii interstitiale cu blasti
leucemici.
EXAMENE PARACLINICE SI DE LABORATOR
Sangele periferic –hiatus leucemic :
-blasti de mari dimensiuni rotunzi sau ovalari ;
-cu raport nucleo-citoplasmatic crescut;
-cromatina reticulata,;
-nuceloli vizibili;
-cromationa fina;
-nucleoli numerosi;
-granulati azurofile;
-corpi Auer (diagnostic de LAM);
Blasti cu cromatina heterogena, dispusa in blocuri mari
- cu 1-2 nucleoli
- absenta granulatiilor (dg LAL)
- anemie severa, normocitara, normocroma,
- reticulocite scazute. 150
EXAMEN M.O. HEMATOGENA
esential pentru diagnostic;
punctie MO aspirat= MO hipercelulara cu aspect monomorf datorata infiltratiei masive cu blasti leucemici;
seriile celulare sunt mult reduse (insuficienta medulara);
daca punctia este alba se impune PBO ce permite verificarea gradului de invazie medulara;
conteaza:
celularitatea;
numarul si morfologia MGK;
raportul G/E;
maturatia celulara;
prezenta sau absenta displaziei sau a gradului de maturatie;
vor fi examinate cel putin 200 de celule medulare;
MO la inceput hipocelulara ,cu numar scazut de MGK; daca exista modificari de tip displazic diagnosticul sugerat
este de LAM secundara (in aceste cazuri maduva este normo sau hipocelulara), prognostic negativ;
sunt prezenti corpii AUER, in LAM dispusi ―en fagots‖, ―bundle of sticks‖ (birefringenta in lumina polarizata) ;
au structura tridimensionala;
aproape patognomonici pentru LAM . Corpii AUER sunt alungiti in LAM 2;
infiltratia blastica este de minimum 20% pentru diagnosticul de L.A.;
151
152
REACTIA MIELOPEROXIDAZELOR
153
cu pozitivitate variabila in LAL 1 si LAL 2;
negativa in LAL 3;
fosfataze acide sunt pozitive in 80% din cazurile de LAL T.
REACTIA PAS
154
REACTIA PAS
155
LAL T – CD2+, CD5+, CD7+, CD3 intracito;
LALnon T, non B CD9+, CD10+ (Ag CALLA) HLA DR+, CD19 +, CD20+,
CD22 cito+;
LAL B HLA DR+, CD19+, CD20+, CD22 cito +, sIg +,
LAM CD11a+, CD 13+, CD33+;
TdT (terminal deoxinucleotidil-transferaza) permite recunoasterea
blastilor de tip T.
Examene citogenetice
vezi mai sus aberatii cromozomiale
IMUNOFENOTIPAREA
156
TEHNICI DE BIOLOGIE MOLECULARA
se utilizeaza sonde de ADN complementar;
se studiaza populatia mnonoclonala pe criteriul rearanjamentelor genelor de imunoglobulina sau la nivelul
receptorului T, depistandu-se translocatii.
Alte examene paraclinice
LDH seric crescut-masa tumorala importanta;
lizozim seric crescut -proliferari monocitoide;
acid uric seric crescut;
acidoza lactica;
hipercalcemie;
hiperpotasemie;
studiul hemostazei (CID);
studiul functiei renale in caz de nefromegalie;
studiul functiei hepatice inaintea efectuarii chimioterapiei;
hemoculturi, uroculturi obligatorii;
Rx cord-pulmon PA;
masa mediastinala tumorala la copilul cu LAL T;
radiografiile osoase evidentiaza benzi clare metafizare; 157
punctie rahidiana in caz de meningita blastica.
prezenta celor 3 sindroame;
examen sange periferic –hiatus leucemic;
examen M.O. hematogene cu evidentierea a cel putin 20% blasti
leucemici.
DIAGNOSTIC POZITIV
158
Diagnostic
diferential
LAL
MONONUCLEOZA
INFECTIOASA
159
METASTAZE OSOASE
160
RAA;
LAM;
161
L.A.L.;
reactiile leucemoide;
aplazia medulara;
SMD;
LGC-faza blastica.
EVOLUTIA
163
COMPLICATII INFECTIOASE
datorate :
granulocitopeniei;
alterarii functiilor PMN;
disfunctiilor macrofagelor;
deficitului limfocitar.
Infectiile sunt localizate:
pulmonar;
urinar;
cutanat;
digestiv;.
Germenii incriminati:
in special Gram negative: E-coli, Klebsiella pneumonie, Pseudomonas aeruginosa, bacterii Gram pozitive in special stafilococul
coagulazo negativ, stafilococul aureu rezistent la meticilina (MRSA), enterococi rezistenti la vancomicina;
virusuri;
herpes simplex, virus varicelo-zosterian, CMV;
agenti micotici;
candida albicans;
aspergilius fumigatus, etc;
mucormycosis, trichosporon, fusarium, pseudoallescheria;
164
paraziti pneumocistis carinii si toxoplasma gondii.
INFECTIE CMV (STANGA) SI HERPES SIMPLEX (DREAPTA)
165
INFECTIE CANDIDA
166
INFECTIE ASPERGILUS (STANGA) SI CRIPTOCOCUS (DREAPTA)
167
INFECTIE TRICOSPORON (STANGA), PNEUMONIE CU PNEUMOCISTIS CARINI
(DREAPTA)
168
COMPLICATII HEMORAGICE
datorate:
trombocitopeniei:
-purpura;
gingivoragii;
epistaxisuri;
hemoragii retiniene;
hemoragii pulmonare intraalevolare;
HDS;
hematuria;
hemoragia cerebro-meningee.
tulburarilor de coagulare:
CID poate complica in special LAM 3, LAM 5 si unele forme de LAL;
exista manifestari hemoragice extinse;
echimoze;
hematoame;
HDS;
hematuria;
metroragii;
hemoragie cerebro-meningee;
169
scad FI, AT 3, FV, FVIII;
exista complexe de monomeri de fibrina solubile si incoagulabile;
exista schizocite.
sindromul de leucostaza pulmonara - sindrom de detresa respiratorie acuta;
epansamente pleurale sero-hematice;
formatiuni tumorale mediastinale in LAL T, cu sindrom mediastinal cav superior
manifestari cardiace :
miocardice;
pericardice;
de insuficienta cardiac;
sunt diagnosticate si constatate necroptic.
manifestari osoase:
-frecvente in LAL ;
-cu expresie radiologica (cloroame).
manifestari cutanate:
-hipertrofii gingivale;
-infiltratii cutanate si subcutanate (LAM 4, LAM 5).
171
172
complicatii iatrogene prezente la 50% din pacienti
cortiocoterapie:
exces ponderal;
la copil infiltratii diencefalice specifice;
infectii micotice, uneori sistemice;
diabet zaharat;
HTA;
HDS.
toxicitate hematologica:
ARA-C;
ciclofosfamida ;
6 MP;
6 TG;
MTX;
antracicline.
173
toxicitate cardiaca:
- antracicline.
toxicitate hepatica:
L-asparaginaza,-steatoza difuza;
6MP-citoliza + colestaza;
MTX- steatofibroza;
VKR si alti alcaloizi de vina – neuropatie mixta , predominant senzitiva.
iradierea neuro meningee:
leziuni hipotaloamo-hipofizare;
insuficienta tiroidina;
pubertate precoce;
deficite de crestere vertebrala;
convulsii;
tulburari ale atentiei;
tulburari ale capacitatii de concentrare;
leucoencefalita (RT+CT).
iradiere testiculara
-(pubertate intarziata), alterarea sau interuperea spermatogenezei
iradierea testiculara bilaterala nu asigura protectia impotriva recaderilor medulare de boala, fiind necesar atat
174
tratamentul local cat si cel sistemic;
-determinari ovariene-rare.
Complicatii metabolice:
hiperuricemie;
hiperuraturiee;
litiaza urinara, urica sau uratica;
hiperfosforemie;
hipocalcemie;
hipokaliemie;
hiperkaliemie;
hipoglicemie;
acidoza metabolica;
acidoza lactica;
alcaloza lactica.
175
PROGNOSTIC
citologie
LAM mai sever decat LAL;
LAM 1, LAM 2, LAM 3 prognostic mai bun decat LAM 4, LAM5, LAM6, LAM 7;
LAM 4 si LAM 5 prognostic mai sever datorita hiperleucocitozei;
varsta
mai bun la copil decat la batran cu 46% RC in LAM la batrani si 68% RC la cei sub 60 de ani;
la copil procent de RC 80% in LAM;
aberatii cromozomiale:
o prognostic infaust in prezenta aberatiilor cromozomilor 5,6,7;
o LA bifenotipica prognostic sever;
o prognostic mai bun in t(15,17), inv 16;
o anomaliile cromozomilor 5, 7 , 8 , 11 de prognostic negativ;
o t (9,22)-prognostic negativ. 176
leucemii acuta (de novo) prognostic mai bun decat LA secundara
prognostic mai prost in caz de:
leucostaza cerebrala sau pulmonara;
hiperleucocitoza initiala;
hipoalbuminemie;
LDH seric crescut;
daca RC nu se obtine dupa prima cura citostatica;
daca se exprima gena MRD (gena rezistentei multiple la drog);
daca nu este tolerata terapia citostatica high-dose;
existenta modificarilor displazice;
conteaza :
statusul de performanta a bolnavului, varsta;
tipul terapiei de intretinere ;
durata tratamentului.
177
procentul de RC in LAM 60-80%;
terapie de inductie in LAM are ca scop obtinerea RC de boala;
odata cu obtinerea RC este initiata atat terapia de consolidare, cat si terapie de mentinere a RC;
RC in LAM nu dureaza mai mult de 24 de luni;
terapia de mentinere a RC dureaza in general 2 ani;
daca au trecut 2 ani de remisiune completa exista sanse mari de supravietuire indelungata fara boala;
pacientul in RC poate sa recada oricand in intervalul de timp de 3-10ani care urmeaza RC.
Factori de prognostic pozitiv in LAM :
varsta sub 55 ani;
numar initial de leucocite < 10 000 /mm3;
citogenetica favorabila.
PROGNOSTICUL IN LAL
rata RC in LAL T 80%;
rata RC in :
LAL 1 95%;
LAL 2 60%;
LAL B t (9,22)- rezervat;
FACTORI NEFAVORABIL DE PROGNOSTIC IN LAL;
hipodiploidii ;
t (9,22);
178
EXISTENTA LEUCEMIEI SNC –FACTOR EXTREM DE NEGATIV!
GRUPE DE RISC IN LAL
LAL cu risc standard:
RC in ziua 24 de tratament;
leucocite < 30 000/mm3 in LAL B;
leucocite < 100 000/mm3 in LAL T;
absenta subtipului LAL pre-B si LAL pre-T;
absenta t(9,22);
absenta t (4,11).
LAL cu risc crescut
RC obtinut dupa ziua 24 de tratament;
Leucocite > 100 000/mm3 in LAL T;
leucocite >30 000/mm3 in LAL B;
prezenta subtipurilor LAL pre-B si LAL pre-T;
LAL cu t(4,11).
LAL cu risc foarte crescut :
LAL cu t(9,22) si gena de fuziune BCR-ABL. 179
TRATAMENT
TERAPIA DE SUSTINERE :
tratamentul hemoragiilor: in trecut moarte frecventa prin sindrom hemoragipar in LA
utilizarea masei trombocitare a modificat substantial prognosticul;
transfuziile de masa trombocitara, desi costisitoare sunt benefice pentru pacient, atentie deoarece trombocitele transfuzate au o durata medie de viata
mai scurta prin dezvoltarea unor anticorpi anti-HLA;
uneori exista necesitati transfuzionale (produse de masa eritrocitara si trombocitara filtrate, cu depletie de leucocite);
la pacientul la care se tenteaza allo-TMO nu se vor administra > 40 unitati de masa trombocitara, nu vom administra masa trombocitara la > 20 000
trombocite/mm3;
indicatii comune :
a. numar de trombocite < 5000/mm3;
b. la pacientii cu tulburari de coagulare si numar de trombocite intre 11000-20000/mm3;
c. la pacientii cu sangerare majora, supusi unor interventii chirurgicale daca numarul de trombocite ≤ 20000/mm3.
tratamentul anemiei:
terapie transfuzionala cu masa eritrocitara la pacientii la care s-a efectuat fenotipare in sistemele Rh, Keel, Duffy, Lewis;
va fi administrat sange saracit in leucocite;
la pacientii la care se tenteaza allo-TMO nu vor fi administrate mai mult de 10 U masa eritrocitara;
la varstnicii cu boli cardiace associate,vor fi indicate transfuziile la o valoare a Hb ≤ 9g/dl iar la ceilalti doar de la 7g/dl;
tratamentul cu eritropoetina:
stimuleaza precursorii eritrocitari actionand asupra cresterii si dezvoltarii BFU-E si CFU-E;
utilizarea eritropoetinei nu pare suficienta in stimularea eritopoiezei din LA;
180
TRATAMENTUL INFECTIILOR locale, pulmonare, digestive, cutanate, genito-urinare.
INFECTIILE VOR FI TRATATE ENERGIC cu sau fara antibiograma corect efectuata, utilizandu-se cefalosporine de generatia III sau IV, plus un aminoglicozid.
Cefalosporine de gen III : ceftriaxon, cefotaxim, ceftizoxim, mozalactam;
germeni E-coli, Klebsiella, Proteus, Serratia, Haemophilus ;
nu raspund acestui tratament: listeria, pseudomonas , mycoplasma , chlamidya si rickettsiile;
Pseudomonas raspunde doar la cefoperazon si ceftazidim;
Cefalosporine de gen IV : cefepim ,CEFPIROM, sunt sensibili bacilii gram negativi aerobi E-coli, Kliebsiella, enterobacter, serratia , pseudomonas, influenza. Nu
raspund B. fragilis, mycoplasme, chlamidii.
Principala indicatie a cefalosporinelor de generatia a IV-a este reprezentata de infectiile cu psudomonas.
La tratament va fi mereu asociat un aminoglicozid:
1. kanamicina;
2. camicacina;
3. gentamicina;
4. neomicina;
5. paramomicina;
6. hepamicina;
bacterii sensibile:
-stafilococul sensibil la meticilina ;
-Gram negativi aerobi:pseudomonas, proteus, serratia;
-micobacterii insensibili micoplasme chlamidii, rickettsii, legionella;
181
In neutropeniile severe pot fi utilizati factorii de crestere hematopoietica cum ar fi GM-CSF( LEUCOMAX) sau G-CSV (NEUPOGEN); timp de administrare: 7-21
zile; nu se vor administra la un numar de granulocite peste 500/mm3
infectiile bacteriene cu mycoplasme, chlamidii, rickettsii si legionella beneficiaza de
tratamentul cu astreonam.
CARBAPENEM SAU MEROPENEM in cazul infectiilor bacteriene cu stafilococ rezistent la
metilcilina sau enterococ rezistent la vancomicina;
infectii virale: biseptol 2g/zi a la long (pe toata durata chimioterapiei de inductie);
infectii cu virusuri de tip herpes simplex-aciclovir per os + aciclovir ungvent pentru herpesul
labial sau tegumentar;
tratamentul infectiilor fungice:
1. stamicin per os sau solutii pentru gargarisme bucale (stamicin 2g+vit B2 f II + glicerina add
100g);
2. pimafucina;
3. ambisome = (amfotericina B lipozomala) 5mg/kgc/24h pentru 10-21 zile in infectia cu
aspergillius fumigatus, unele specii de candida sau in criptococoza sistemica;
4. fluconazol in infectiile cu candida, Cryptococcus: 50-100mg/zi 7-14zile. In infectiile sistemice
doza este de 200-400mg/zi, 6-8 saptamani;
5. itraconazol activ pe aspergillius fumigatus, blastomyces dermatidis, coccidoides imitis;
6. amfotericina B lipozomala 1,5mg/kgc/zi a la long pentru mucormicoza rino-cerebrala sau
182
mucormicoza cerebrala.
Tratamentul cu eritropoetina :
stimuleaza precursorii eritrocitari actionand asupra cresterii si dezvoltarii BFU-E si CFU-E;
utilizarea eritropetinei nu pare suficienta in stimularea eritropoiezei din LA.
tratamentul cu factori de crestere recombinati de stimulare a coloniilor de granulocite si
macrofage:
cu GM-CSF:
1. Accelereaza revenirea la normal a numarului de neutrofile;
2. Reduce mortalitatea legata de tratament;
3. Preparate: leucomax 18000MIU sau 30 000 MIU, seringi preumplute;
4. Terapia incepe la 24h dupa finalizarea tratamentul de inductie;
5. Avantaje: scurteaza perioada de aplazie chimioindusa, scurteaza durata spitalizarii,
economie de antibiotice;
G-CSF
1. Preparate: neupogen;
2. Mod de prezentare f 30 000 MIU sau 48 000MIU;
3. Exista si preparate tip neulasta care se administreaza o data la 21 de zile.
tratamentul hiperuricemiei:
1. alopurinol=milurit=ziloric 300-800mg/24h.
183
TRATAMENT SPECIFIC L.A.M.
TRATAMENT de INDUCTIE AL REMISIUNII COMPLETE L.A.M.
1. monoterapia cu cytosar 100-200 mg/zi i.v. la 12h sau in pev continua timp de 7-10zile, procent RC 25%
2. monoterapia cu adriblastina 60mg/m2 x3 zile pev continua, procent RC 50%. Mai pot fi administrate alte
medicamente din aceeasi clasa :
rubidazona;
idarubicina 8mg/m2/zi x 5zile consecutive;
Alte medicamente care pot fi utilizate in monoterapie ca tratament de atac:
- amsacrina;
- mitoxantrona.
3. standardul de aur in tratamentul LAM ESTE CURA 3 CU 7 adriblastina 45-70mg/m2/zi x 3 zile + cytosar 100mg/m2/zi
timp de 7 zile. Daca adaugam al 3-lea citostatic 6 thioguanina doza 100mg/m2/12h x 5 zile rata RC creste la 62%;
Ca un al 3-lea citostatic mai poate fi utilizat etoposidul, derivat de epipodofilotoxina.
4. terapie cu cytosar ―high dose‖ 3g/zi/m2 x 5zile cu aparitia unor citopenii redutabile.
-TRATAMENTE DE CONSOLIDARE A REMISIUNII COMPLETE.
se poate face cu protocolul DAT utilizand daunorubicina+cytosar +6 tioguanina sau cu alte protocoale mai
complicate cum ar fi MACE, CUAP, MidAC,
-TRATAMENT DE INTRETINERE A REMISIUNII COMPLETE LAM
se face cu 6MP 4 comprimate a 50mg x 5zile saptamanal + MTX comprimate a 2,5mg in doza saptamanala de 12,5mg
(5cpr). 184
Pacientul cu leucemie acuta este imunodeprimat (GRANULOCITOPENIE,DEFICIT AL IMUNITATII UMORALE SI
CELULARE ).
TRATAMENTUL SPECIFIC IN LAL
tratamentul de inductie :
1. VKR 1mg/kgc, deci 2mg/doza zilele 1-8-14-21-28;
2. Adriblastina 50mg un flacon in zilele 1-8-15-21-28 in PEV cu Glucoza 5% 500ml flacon I /zi;
3. L-asparaginaza fiole a 10000 UI in PEV cu glucoza 5% 500ml in zilele 12-21 ale curie;
4. DMX 8 mg fiole 2/zi in PEV cu glucoza 5% 500ml in zilele 1-28;
5. daca a fost obtinuta RC, urmeaza tratament de consolidare, utilizandu-se aceleasi medicamente in doze mai mici sau administrandu-se
cytosar high-dose dupa modelul LAM;
6. tratamentul de intretinere a RC -6MP 4 comprimate a 50mg/zi zilele 1-5 ale saptamanii + MTX per os 5 comprimate a 2,5mg, 12,5mg (o zi pe
saptamana, 5 comprimate)
tratamentul de sustinere va fi urmat cu strictete, timp de 24luni, perioada in care, se va proceda si la profilaxia SNC :
- admininistrare intrarahidiana a 12,5mg MTX, lunar, timp de 2 ani;
- profilaxia SNC este astazi obligatorie si in LAM nu numai in LAL, desi rata recaderilor in LAM este de 7% fata de 15% in LAL.
recaderile medulare de boala
- sunt frecvente;
- au prognostic sumbru;
- necesita schimbarea terapiei de inductie cu amsacrina, etoposid sau cytosar high-dose sau MTX high-dose
recaderile meningee izolate reprezinta 5-10% din cazuri si apar mai ales in formele hiperleucocitare de boala
sunt legate de tropismul meningeal al blastilor care disemineaza in SNC pe cale hematogena sau prin contiguitate direct de la MO craniana;
tratamentul unei recaderi neuro-meningee presupune 4 pana la 6 injectii MTX intrarahidian;
daca s-a obtinut RC se trece la administrarea tratamentului sistemic sia celui specific al SNC cu administrarea chimioterapiei intratecale sau
prin implantarea intraventriculara a cisternei de OMAYA, cisterna de plastic in care MTX poate fi administrat direct;
185
se poate recurge si la iradierea neuro-meningee cu 10 Gy a axului cerebro-spinal sau cu 24Gy a SNC la persoanele care nu au fost anterior
irradiate.
Recaderile testiculare:
-apar precoce in leucemille acute gravisime;
-apar dupa lungi perioade de RC la oprirea terapiei (2-16% recaderi);
-recaderile tardive apar in :
1. LAL forma hiperleucocitara;
2. LAL T;
3. LAL cu masa tumorala importanta si trombocitopenie;
4. efectuarea unei biopsii testiculare bilaterale deceleaza recaderi testiculare oculte in mai putin de 15% din
cazuri;
5. tratamentul curativ = iradiere testiculara bilaterala cu 24Gy;
6. pentru a preveni recaderea medulara, la radioterapia testiculara se va adauga un tratament citostatic
sistemic energic
7. mai exista si recaderi :
-ocular;
-ovariene;
spinale;
osoase;
seroase;
Indiferent de sediu, oricare din aceste recaderi ANUNTA RECADEREA MEDULARA, avand de fapt un prognostic
sumbru ca si aceasta. 186
Masuri suplimentare:
supravegherea permanenta a HLG;
adaptarea posologiei medicamentelor utilizate;
depistarea focarelor de infectie + tratament cu antibiotice;
igiena bucala riguroasa, cu control stomatologic regulat;
administrarea sistematica de biseptol, 2grame/zi, cateva luni dupa obtinerea RC
pentru prevenirea pneumocistozei;
vor fi interzise vaccinurile obtinute pe baza unor virusuri vii;
in caz de epidemie de varicela, se va intrerupe activitatea scolara;
in caz de contact cu un bolnav de varicela –administrarea de gamaglobuline
specifice 0,21ml/kgc doar in primele 48h de la contact;
vaccinarea impotriva virusului varicelo-zosterian se va face cu vaccin din susa OTA
dar numai la copilul aflat in RC;
in caz de varicela declansata, evolutia spre infectia zosteriana sistemica va fi oprita
prin administrarea precoce de acyclovir. 187
ALLO TRANSPLANTUL MEDULAR (ALLO-TMO)
supravietuire fara boala la 3 ani la 75% din pacienti si de 12 ani la 42-63% din pacienti;
succesul este mai mare daca:
1. Allo-TMO se efectueaza in RC1;
2. daca masa tumorala este mica;
3. daca varsta este tanara;
4. daca este absenta boala reziduala;
5. daca GVHD este de gradele 1 sau 2;
6. PRIMA CONDITIE A EFECTUARII ALLO-TMO ESTE GASIREA UNUI DONATOR HLA COMPATIBIL
INRUDIT SAU NEINRUDIT;
7. mobilizarea celulelor stem periferice constituie o metoda moderna, prin care morbiditatea
si mortalitatea legata de Allo-TMO s-a redus constant, grefa reusind rapid cu efecte toxice
mult mai mici.
188
rolul sau nu este inca bine precizat, desi exista studii care-l recomanda;
dezavantaj: pot fi grefate odata cu grefonul autolog si leucocitele
leucemice care trebuiesc in prealabil purjate in vitro;
supravietuiri
fara boala in caz de Auto-TMO 40% in LAL cu risc standard si
35-40% in LAL cu risc inalt.
AUTO-TRANSPLANTUL MEDULAR
189
LEUCEMIA GRANULOCITARA
CRONICA
190
DEFINITIE: Proces monoclonal apartinand neoplasmelor mieloproliferative,in care stimulul leucemic
actioneaza la nivelul celulei progenitoare multipotente, avand ca rezultat proliferarea autonoma a
seriei granulocitare;
Se caracterizeaza prin :
splenomegalie,
formula leucocitara desfasurata la stanga pana la mieloblast,
bazofilie absoluta si eozinofilie relativa,
scaderea FAL
si in majoritatea cazurilor prin prezenta t(9-22) (q34,q11) la nivelul seriei eritrocitare, granulocitare
si megakariocitare.
ISTORIC -1960 ,Nowel si Hungerford descriu cromozomul Philadephia. (Ph1 +). Mai tarziu a fost
descoperita gena hibrida bcr-abl.
INCIDENTA.
15-10% din totalul leucemiilor adultului
In SUA se inregistreaza un caz nou la 100.000 de locuitori anual
Varful incidentei: decadele 4-6 de varsta
Incidenta pe sexe7 B/F=1,4/1.
191
ETIOPATOGENIE
Sistemul HLA –fara rol deosebit;
Radiatiile ionizante sigur implicate, deoarece :
-medici radiologi fac mai frecvent boala;
-de asemenea pacientii tratati cu radiatii pentru spondilita anchilopoietica.
-la 7 ani de la iradiere, incidenta maxima a bolii in Japonia: Hiroshima si Nagasaki. Rol mutagen?
LGC- boala clonala a celulei stem primitive. Prima neoplazie legata de un rearanjament
cromozomial specific si cu prezenta a doua gene himerice bcr-abl pe cromozomul 22 si abl-bcr pe
cromozomul 9.
Translocatia adauga un segment telomeric al genei abl de pe bratul lung al cromozomului 9 la
portiunea centromerica a genei bcr de pe cromozomul 22. Se formeaza astfel 2 gene noi, bcr-abl pe
cromozomul 22 q- si abl-bcr pe cromozomul 9q+.
Gena abl are 11 exoni, 230 Kb si codifica o tirozinkinaza non-receptor de 145Kd.
Gena himerica bcr-abl este transcrisa intr-un ARN m bcr-abl de 8,5 Kb , translatat in proteina bcr-abl.
Acest ARN m nu are un rol functional in LGC.
Cromozomul Ph 1 este rezultatul unei translocatii reciproce, echilibrate intre bratul lung al
cromozomului 9 si bratul lung al cromozomului 22:
-la examenul cariotipului se observa un cromozom 22 mai scurt, acesta fiind cromozomul Ph1+;
192
EXAMEN CITOGENETIC – CROMOZOMUL PH1+
193
Translocatia intereseaza doua oncogene celulare : c-ABL si c-SIS.
A) Oncogena c-ABL = omolog celular al genei transformatoare a virusului Abelson (de la o
leucemie murina) este localizata la nivelul 9q34. Produsul acestei gene este o proteina cu
greutate moleculara 145Kd, cu activitate tirozinkinazica, adica avand rol de transductor
de mesaj de la suprafata celulei spre nucleu. Astfel c-ABL este translocata pe bratul lung
al cromozomului 22 pe o zona numita BCR. Fuzionarea BCR-ABL intr-o gena hibrida da
nastere unui ARNm de fuziune ce raspunde la randul sau de sinteza unei proteine cu
greutate moleculara 210Kd numita p210-bcr-abl. Aceasta proteina are o activitate
tirozinkinazica intensa. Gena BCR-ABL are efect antiapoptotic, celulele Ph1+ scapand
intr-o oarecare masura de moartea celulara programata (apoptoza).
Exista 3 tipuri de BCR:
-M-BCR mai frecvent , da nastere la p210, forma clasica a LGC;
-m-BCR ce codifica pentru o proteina de 190Kd (p190) , leucemia mielo-monocitara cronica;
-µ-BCR ce da nastere unei proteine de fuziune de 230Kd, forma neutrofilica a LGC cu
trombocitoza extrema.
B. Oncogena c-SIS este omologul uman a genei transformatoare a virusului sarcomului
simian, fiind translocata de pe 22q pe 9q. c-SIS codifica factorul de crestere derivat
trombocitar, stimulator al fibroblastilor. Aceasta gena nu este exprimata in LGC-faza
cronica. 194
FIZIOPATOLOGIE
-LGC boala monoclonala , afectand celula stem multipotenta;
-cromozomul Ph1+ este prezent in mitozele tuturor granulocitelor, monocitelor, macrofagelor,
eritroblastilor si megakariocitelor si chiar la nivelul limfocitelor B;
-cromozomul Ph1+ se poate gasi si in transformarile blastice a LGC sub forma de LAL;
-stimul leucemogen ce actioneaza asupra celulei stem multipotente din MO hematogena ;
-mutatii genetice;
-clona anormala de celule stem – clona Ph1+, clona ce prolifereaza in teritoriile intra si
extramedulare ale hematopiezei, diferentiindu-se predominant catre seria granulocitara;
-creste masa granulocitara totala (MGT);
-apar organomegaliile;
-se elibereaza in sangele periferic granulocitele produse in exces, rezultand leucocitoza, bazofilia si
eozinofilia;
-distructie exagerata de granulocite in exces => acidul uric seric creste, histamina serica creste,
lizozimul seric creste , LDH seric creste, transcobalamina I creste;
-continutul in FAL al seriei granulocitare este scazut;
195
-clona Ph1+ este instabila genetica, in evolutia bolii aparand si alte anomalii genetice ( aberatii
cromozomiale aditionale).
HLG IN LGC OBIECTIV 20 (STANGA) /IMERSIE (DREAPTA)
196
FOSFATAZA
ALCALINA
LEUCOCITARA
197
MANIFESTARI CLINICE
-boala evolueaza in 3 faze :
1. faza cronica, stabila cu durata medie 3-4 ani;
2. faza accelerata, cu durata maxima 1 an;
3. faza blastica de boala –ESTE OBLIGATORIE, EA APARAND SI IN PREZENTA SI IN
ABSENTA TERAPIEI SPECIFICE.
198
PUSEU
BLASTIC
LGC
199
FAZA CRONICA: debut insidios: disconfort abdominal cu vagi dureri la nivelul hipocondrului stang, semne legate de o splenomegalie importanta. La debut
splenomegalia este prezenta la 50-90% din cazuri.
-astenie fizica,
-anorexie,
-inapetenta,
-transpiratii,
-satietate precoce,
Sindromul anemic-rarerori prezent in faza cronica de boala
Sindromul hemoragipar rarisim prezent in faza cronica de boala. In cazul in care este prezent, este asociat cu trombopatia de boala.
-criza de guta,
-infarct splenic,
-priapism,
Examenul sistematic al pacientului deceleaza splenomegalia de gr III, IV sau V. Splina este de consistenta ferma, mobila cu respiratia, indolora, cu marginea
anterioara crenelata, cu suprafata boselata daca au existat infarcte splenice anterioare si dureroasa la palpare in cazul unui infarct splenic recent.
-nu exista semne de HTP;
-exista cazuri de splenomegalii enorme in care marginea inferioara poate atinge spina iliaca antero-superioara dreapta, splina intinzandu-se pana in micul
bazin. (Kantarjian).
-hepatomegalia, moderata, rara;
-adenopatii , neobligatorii;
-semn Crayer prezent;
-nu exista in aceasta faza risc de infectii , desi exista anomalii ale PMN si limfocitelor NK, (de ordin functional). 200
EXAMENE PARACLINICE SI DE LABORATOR
Anemie moderata, normocitara, normoregenerativa;
-uneori leucocitoza forte – 50% din cazuri;
-exista oscilatii ale acestui numar – formula leucocitara deviata la stanga cu mieloblasti 1-5%, Pm 5-
10%, M 10-25%. MM 10-30%, Eozinofilie moderata, bazofilie absoluta;
-trombocitoza uneori peste 1milion/mm3;
-numarul trombocitelor poate fi normal;
-RARISIM EXISTA TROMBOCITOPENIE.
Examenul M.O. hematogena:
-seria alba 80-90% ;
-Mb+Pm < 10%;
-predomina M si MM;
-raportul G/E este de 8/1 , 10/1;
-numar mare de Mgk, unele de talie mica cu perturbari ale maturatiei si gradului de ploidie;
-uneori celule asemanatoare celulelor Gaucher;
-uneori histiocite ―albastre ca marea‖; 201
-monocite <= 3%.
PBO
-tesut mieloid hiperplaziat;
-celulele adipoase care in mod normal sunt 30%, in LGC sunt aproape disparute;
-se confirma proliferarea seriei granulocitare;
-exista limfopenie;
-FAL scazut sau 0;
-exista exceptii in care FAL este crescut : -infectie grava ;
- criza acuta de guta;
- transformare blastica;
- sarcina;
- daca s-a obtinut RC.
Studiul hemostazei
-TS alungit;
-alterari ale adeziunii si agregarii plachetare. 202
-diminuarea factorilor V si VIII ai coagularii si a factorului von Willebrand;
-hiperuricemie;
-hiperuraturie;
-LDH seric crescut;
-vit B12 serica crescuta;
-TC I crescuta;
-TC II valoare normala;
-vit B12 valoare normala;
-lizozim seric si urinar crescut;
-lizozim seric crescut mai ales in cazurile cu monocitoza;
-histamina serica crescuta datorita cresterii nr total de bazofile.
PRURITUL, URTICARIA, HDS, TULBURARILE GASTROINTESTINALE DIN LGC SE DATOREAZA
HIPERHISTAMINEMIEI DE BOALA.
In cazurile cu hiperleucocitoza – aspect de retinita leucemica la ex F.O. 203
DIAGNOSTIC POZITIV
-adult de 30-60 de ani cu stare generala buna, splenomegalie gradele II-V, cu
leucocitoza importanta, formula leucocitara desfasurata la stanga pana la
Mb, cu predominenta M si MM, bazofilie absoluta, eozinofilie relativa si numar
normal sau crescut de trombocite, FAL scazut sau 0, prezenta cr Ph1 la
examenul citogenetic si a genei bcr-abl la examenul de biologie moleculara.
204
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
-leucocitozele reactionale (reactii leucemoide);
-MMM;
-PV;
-TE;
-LMMC;
-forma juvenila a LGC;
-LA Ph1 pozitiv.
205
LEUCEMIE MIELO-MONOCITARA CRONICA
206
LEUCEMIE MIELO-MONOCITARA CRONICA
207
MIELOFIBROZA
208
FAZA ACCELERATA
-sugerata de alterarea starii generale;
-cresterea importanta a volumului splenic;
-cresterea numarului de leucocite;
-cresterea bazofiliei si eozinofiliei initiale;
-suma dintre Mb + Pm > 10% in sangele periferic, dar < 30%.
Criteriile Kartanjian de LGC-faza accelerata :
-anomalii citogenetice aditionale;
-Mb+Pm >= 30% in SP;
-Mb > 15% in SP;
-bazofile > 20% in SP;
-trombocite < 100 000/mm3;
-Mb in MO > 15%;
-Mb + Pm >30% in MO;
-grad avansat de fibroza medulara (PBO);
-raspuns slab la monochimioterapia de faza cronica, cu splenomegalie in expansiune, cu 209
leucocitoza in crestere si aparitia anemiei si trombocitopeniei.
FAZA BLASTICA DE BOALA
-apare la 2-4 ani de la debutul bolii, dar acest interval poate varia intre 1-20 ani;
-instalarea sa nu are legatura cu chimioterapia si este obligatorie in prezenta/absenta oricarei terapii;
-stare generala alterata;
-febra;
-scadere ponderala;
-transpiratii profuze nocturne;
-dureri osoase;
-dureri la nivelul hipocondrului stang;
-astenie;
-anorexie;
-splenomegalie in ascensiune;
-agravarea sdr. anemic.
-instalarea sdr .hemoragipar;
-posibila aparitie a formelor localizate de boala, cutanate, osoase, pleuro-pulmonare;
-exista anemie;
-exista trombocitopenie;
210
-leucocitoza importanta , uneori sdr. de leucostaza.
- scor FAL crescut;
- in 20% din cazuri, transformarea se face sub forma de LAL si in 80% sub forma de LAM
- exista aberatii cromozomiale aditionale :
-trisomia 8;
-trisomia 19;
-izo17q;
-Dublu cromozom Ph1 +;
-14q+;
-prezenta unor gene implicate in transformare blastica N-RAS, H-RAS;
-anomalii ale genei p53;
Faza blastica este asemanatoare oricarei leucemii acute de novo, avand un prognostiv deosebit
de grav (supravietuire maxima 3-6 luni).
213
FACTORI DE RAU PROGNOSTIC:
-varsta peste 70ani;
-blastoza periferica si medulara;
-bazofilie importanta;
-trombocitopenie;
-prezenta fibrozei medulare;
-prezenta aberatiilor cromozomiale aditionale;
-absenta cromozomului Ph1+;
-recaderea rapida dupa initierea terapiei;
-echipa lui Sokal considera factori de rau prognostic varsta inaintata, splenomegalia importanta, o trombocitoza >700
000/mm3 sau o trombocitopenie <150 000/mm3;
-cresterea % de blasti in SP;
-sex masculin;
-Ht scazut;
-aberatii cromozomiale aditionale;
-echipa de la MD Anderson Cancer Center –Houston considera factori predictivi negativi :
-bazofilie >20% SP si MO;
-prezenta semnelor generale de boala;
-cresterea titrului LDH;
-densificarea retelei de reticulina in MO.
214
TRATAMENTUL SPECIFIC
Busulfan;
Hidorxiuree;
Polichimioterapia:
Busulfan+hidroxiuree;
HU + 6MP;
HU + Prednison + Daunorubicina;
Protocolul L5 (iradiere splenica + splenectomie urmata de Cytosar + 6TG + L-Asp, continuat cu HU);
Protocolul L15 .
Interferonii ;
Anagrelidul ;
Leucafereza pentru sindromul de hipervascozitate;
Tratamentul priapismului initial citoreductor cu hidreea in doze mari. Tehnicile chirurgicale utilizate initial pot produce impotenta;
Radioterapia ;
Splenectomia;
Agenti terapeutici relativ noi:
YNK 01;
HOMOHARRINGTONINA;
Oligonucleotidele antisens;
Selectia si expansiunea progenitorilor benigni;
Imunomodularea ;
215
Terapia genica.
Inhibitorii de tirozinkinaza:
Inhibitori de tirozinkinaza de generatia I ST 571 = Glivec = Imatinib-mesylate cpr 100mg, doza in
LGC – faza cronica = 400mg/zi, in faza accelerata 600mg/zi si in faza blastica de boala 800mg/zi.
Exista situatii de rezistenta primara la Glivec sau de aparitia unor mutatii dintre care cea
mai redutabila este mutatia 315i
217
RASPUNSURI INADECVATE LA GLIVEC
TIME WARNING FAILURE
BASELINE High risk CCA in Ph+
major route
Then, and at any time CCA/Ph- (-7, or 7q-) Loss of CHR, loss of CCyR
confirmed loss of MMR*
mutations, CCA/Ph+
218
*in 2 consecutive tests, of which one with a BCR-ABL1 transcripts level ≥1%. MMR = BCR-ABL1 ≤0.1% =MR3.0 or
better. CCA/Ph+: Clonal Chromosome Abnormalities in Ph+ cells. CCyR: Complete Cytogenetic Response.
CHR: Complete Haematologic Response.
1st line1 2nd line 3rd line
INTOLERANCE (any
Dasatinib* time) Any other 1st line TKI
(100mg QD)
(FAILURE and/or
FAILURE Dasatinib, nilotinib, bosutinib
INTOLERANCE at any
Or of (500 mg QD) or ponatinib (45
FAILURE2 time to 2nd generation
imatinib mg QD)
TKIs)
Imatinib*
FAILURE
(400mg QD) of
Dasatinib, bosutinib or
FAILURE3 ponatinib; consider alloSCT
nilotinib
3 months 6 months
Or
Any remaining TKI;
FAILURE Nilotinib, bosutinib or
Nilotinib* alloSCT recomended4
of FAILURE3 ponatinib; consider alloSCT
(300mg BID) dasatinib
222
Boala primitiva a tesutului limfatic caracterizata prin proliferarea maligna si acumularea
unei clone de limfocite mici, imunologic incompetente.
CLASIFICARE
-LLC cu limfocite B;
-LLC cu limfocite T;
EPIDEMIOLOGIE
In Europa de Vest si SUA,LLC reprezinta 25-30% din totalul leucemiilor.Este mai frecventa la
batranii decadelor VII si VIII de viata. In SUA se inregistreaza 20 cazuri noi la 100,000
locuitori/an. Diagnosticul este astfel stabilit la aproximativ 10.000 persoane, anual. Varsta
medie este la diagnostic de 55 ani, Raportul B/F=1,7/1. In China si Japonia, boala este mai
rara. Aproximativ 95 % din cazuri sunt de imunofenotip B si numai 2-5 % din cazuri sunt LLC
de tip T.
DEFINITIE
223
LEUCEMIE LIMFATICA CRONICA
22
4
LEUCEMIE LIMFATICA
CRONICA
225
ETIOLOGIE
Cauzele aparitiei bolii sunt necunoscute;
RADIATIILE IONIZANTE ?;
HTLV 1? VEB ?;
1988-MANU –comunica doua cazuri de LLC de tip B care prezentau ac-anti HTLV 1 dar virusul
nu era prezent in genomul celular;
PESTICIDE ? IERBICIDE ?;
Sunt citate in literatura doua gemene homozigote dar non-identice care au avut LLC dar,
rearanjamentul genelor de Ig a fost diferit la cele doua cazuri;
Aglomerari de neoplazii limfoide de tip B la rudele pacientilor cu LLC de tip B si mai ales la
rudele de grd. I;
Fara legaturi cu sist. HLA.
226
FIZIOPATOLOGIE
Sindromul tumoral se datoreaza acumularii celulelor leucemice in organele limfoide. Exista si un contingent de ly mai mari, al caror
procent poate creste odata cu progresia bolii. Exista monomorfism morfologic. Dovezile monoclonalitatii bolii sunt :
-prezenta membranara a unui singur izotip de Ig (k sau lambda );
-prin markerul G-6-PD;
-prezenta rearanjamentului genelor de Ig.
In LLC de tip B au fost descrise :
-o scadere a numarului de receptori pentru complement;
-o scadere a receptorilor pentru fragmentul Fc al Ig;
-o scadere a receptorilor pentru PHA, concanavalina A si pentru catecolamine;
-o scadere a radicalilor acizi sialici;
-o scadere a activitatii 5-nucleotidazei si glicozil-transferazei;
-o scadere a titrului colesterolului din membrane citoplasmatica;
-defect de actina,vimentina si structuri filamentare intracitoplasmatice.
TRANSDUCTIA,REGRUPAREA POLARA, PERMEABILITATEA MEMBRANARA SUNT ASTFEL PERTURBATE. La fel si KINETICA CELULARA.
Capacitatea Ly de tip B de stimula LY T ALLOGENICE ESTE DIMINUATA.
-CD 19 si CD 20 sunt prezenti.(identificati cu ajutorul AcMo );
-prez CD 5 si receptorului pentru,eritrocitele de soarece –subpopulatie de Ly B minoritara,existenta in amigdale ,ggl,si sangele normal.
LLC este deci o acumulare progresiva de limfocite leucemice cu o rata scazuta a proliferarii si o durata lunga de viata.Ele sunt
immunologic incompetente.Apoptoza acestor celule este impiedicata de titrurile mari de bcl 2,existente in LLC de tip B.Celulele sufera
un arest de maturatie in faza Go a ciclului celular. 227
STUDII CITOGENETICE
Trialurile prognostice efectuate in 2004-2014 gasesc prin tehnica FISH urmatoarele incidente ale
aberatiilor cromozomiale prezente in LLC:
13q- 48-55%;
13q+ 14-40%;
11q- 10-32%;
12q+ 11-18%;
17q- 6-9%;
MUTATIILE GENEI VH ALE LANTULUI IMUNOGLOBULINELOR ESTE NON-MUTANT CU O FRECVENTA DE
41-81% SAU MUTANT 19-44%.
Imunofenotipul celulei proliferante :
sIg+ (IgM sau IgM+IgD);
rozete M;
CD19+, CD20+, CD21+, CD23+, CD24+;
HLA-DR +;
CD5+;
CD11c+;
CD54+, CD58+, L-Selectina, CD25+.
228
CRITERII DE DIAGNOSTIC (NCI-SWG)
Criterii obligatorii:
-leucocitoza cu limfocitoza >5000/mm3 ,daca este dovedita monoclonalitatea proliferarii sau >
10000/mm3 daca monoclonalitatea nu a fost dovedita. Leucocitoza trebuie sa persiste > 4
saptamani;
–infiltratia M.O. hematogene cu limfocite de tip adult ≥30%;
–imunofenotip B monoclonal, cu scaderea concentratiei sIg si prezenta markerului CD5;
In 1989 se defineste si tipul de LLC B de tip mixt cu un procente de prolimfocite >10% (10-54%).
SIMPTOMATOLOGIE CLINICA
astenie fizica progresiva;
subfebra in absenta infectiilor;
tendinta excesiva la sangerari;
reactii exagerate la intepaturile de tantari sau alte insecte;
absenta simptomelor , boala descoperita intamplator. 229
STADIALIZARI
1 Stadializarea Binet
stadiul I (A)
mai putin de 3 arii limfatice interesate; daca exista bilateralitate, aria ganglionara interesata se numara o singura data;
splenomegalia si hepatomegalia, atunci cand exista se numara ca arii limfatice interesate;
adenopatii simetrice si indolore;
leucocitoza cu limfocitoza persistenta si semnificativa aprox 50 000 limfocite/mm3 ;
Hb >10g/dl;
Tr > 100 000/mm3;
Infiltratie medulara > 30% cu limfocite de tip adult. La o infiltratie de aproximativ 20%, este necesara PBO.
Stadiul II (B)
Mai mult de 3 arii limfatice interesate;
Splenomegalie;
Hepatomegalie +/-;
Particularitati : adenopatii simetrice , superficiale, indolore. Ganglioni de talie mica si varste egale. Pot coexista si adenopatii profunde care sunt non-
compressive;
Atingeri parenchimatoase rare;
Pleurezii frecvente;
Atingeri neurologice traduse clinic prin neuropatie mixta;
Determinarile SNC intraparenchimatoase sugereaza asocierea unui LMNH cu cel mare (Sdr Richter);
Hb. > 10g/dl;
Tr. > 100 000/mm3;
Stadiul III (C)
Criteriile obligatorii prezente:
Hb <10g/dl; 230
Tr < 100 000/mm3.
Stadializarea RAI modificata
Stadiul 0: limfocitoza >5000/mm3 in SP si > 30% in M.O. hematogena, persistenta peste 4
saptamani;
Stadiul I: limfocitoza + adenopatii;
Stadiul II: limfocitoza + splenomegalie sau hepatomegalie +/- adenopatii;
Stadiul III: limfocitoza + anemie( Hb<10g/dl) +/-, adenopatii +/-, splenomegalie +/-,
hepatomegalie +/-;
Stadiul IV: limfocitoza + trombocitopenie ( Tr < 100 000/mm3), +/- anemie (Hb < 10g/dl),
adenopatii +/-, splenomegalie +/-, hepatomegalie +/-.
231
EXAMENE PARACLINICE SI DE LABORATOR
-anemie moderata in std. I si std. II, severa in std. III de boala;
-anemie normocitara, normocroma , hiporegenerativa;
-mecanism de producere mixt (insuficienta medulara + hipersplenism) +/- mecanism autoimun;
-leucocitoza cu limfocitoza semnificativa si persistenta;
-trombocitopenie prin insuficienta medulara +/- hipersplenism;
-anemia si trombocitopenia se asoc in 65% din cazuri;
-in sangele periferic, umbre nucleare GUMPRECHT;
-examenul M.O. hematogene –inflitrate cu limfocite mici 30-99%;
-PBO efectuata numai in cazuri de limfocitoza de aproximativ 20%;
-la PBO se observa tipul de infiltratie: interstitiala, mixta sau tipul difuz;
-biopsia ganglionara nu este obligatorie in LLC; daca este efectuata se observa stergerea structurii ganglionare
si infiltratia difuza monomorfa cu limfocite mici;
-exista si cateva celule de talie mai mare;
-nu se observa mitoze ca in LMNH difuz cu limfocite mici;
-PBH - infiltratie tumorala hepatica localizata portal sau periportal;
-RX cord pulmon PA pentru diagnosticul interesarilor pleurale;
-biopsia de nerv periferic, obligatorie in cazul neuropatiei periferice mixte;
-preparetele se studiaza in imunofluorescenta, depozitele de Ig fiind situate in perinerv
232
Studiul imunitatii umorale
Deficit global sau electiv al uneia din clasele de imunoglobuline;
Hipogamaglobulinemie globala;
Exista uneori un PICK seric de imunoglobulina monoclonala;
Proteinuria Bence Jones, in 30% din cazuri;
Interactiuni inadecvate intre limfocitul T si limfocitul B, intre limfocitul normal si macrofag;
Aparitia manifestarilor autoimune prin insuficienta imunitara:
FAN;
FR;
Atc. anti-muschi neted;
Deficit in inhibitor al C1-esterazei;
Test Coombs indirect pozitiv;
Prezenta unei aglutinine reci de tip IgM sau antiI sau antii;
Eritroblastopenie autoimuna;
Trombocitopenie autoimuna cu test Coombs si Dixon pozitive;
Posibila asociere cu poliartrita reumatoida, LES sau dermatoza buloasa;
23
PRCA( aplazia eritroida pura) rar intalnita;
Neutropenia autoimuna - rar observata.
3
Studiul imunitatii celulare
Scaderea raportului CD4/CD8 cu o crestera a CD8 indiferent de stadiul bolii;
Cresterea numarului de limfocite ce formeaza rozete M, limfocite leucemice de tip B ce
exprima atg.CD2;
Scaderea globala a raspunsului proliferativ in vitro a limfocitelor T, deficit de expresie al
receptrolui T, deficit de productie a IL-2;
Afectarea functiilor reglatoare a limfocitului T;
IDR la 2 unitati PPD, uneori pozitiv;
Deficit la DNCB;
Deficit de raspuns allogenic in vitro;
Intarzierea rejetului grefelor cutanate;
Scadera citotoxicitatii mediate de anticorpi;
Scaderea titrului de IL-2;
Scaderea secretiei de limfokine;
Scaderea activitatii celulelor NK.
234
DIAGNOSTIC POZITIV
Pacient cu leucocitoza si limfocitoza perifierica semnificativa;
Infiltratia MO cu limfocite mici de tip adult ≤ 30%;
Adenopatii cu caracter simetric +/- splenomegalie, +/- hepatomegalie;
Diagnostic confirmat de imunofenotipare.
235
DIAGNOSTICUL DIFERENTIAL
Leucemia prolimfocitara de tip B :
Evolutie mai agresiva;
Prolimfocite > 55% in SP;
Limfocitoza forte > 100 000/mm3;
Varsta > 70ani;
sIg numeroase spre deosebire de LLC de tipB;
nu exista rozete de tip M ca in LLC de tip B;
lipseste markerul CD23.
LLC de tip T:
Clinica asemanatoare;
lipsesc sIg;
lipsesc rozetele M;
sunt prezente rozetele de tip E;
exista markerii CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD7+, CD8+;
exista sindrom febril;
exista manifestari cutanate;
exista dureri osoase traduse radiologic prin zone de osteoliza; 236
apare in zone endemice pentru HTLV1.
LEUCEMIE PROLIMFOCITARA
23
7
Hairy Cell Leukemia :
Splenomegalie importanta gradele III, IV sau V;
Absenta adenopatiilor care pot fi prezente in 6% din cazuri;
Exista pancitopenie;
Exista neutropenie;
M.O. este infiltrata cu celule hairy evidentiate numai in microscopia cu contrast de faza sau in
M.E.;
sIg numeroase;
lipseste markerul CD5;
exista CD10+, CD22+ si CD25+, CD 38 +/-.
Boala Waldenstrom:
clinica este asemanatoare;
M.O. infiltrata cu limfoplasmocite >10%;
Exista organomegalii : adenopatii + hepatosplenomegalie;
240
FOSFATAZA ACIDA TARTRAT REZISTENTA
241
LIMFOM LIMFOPLASMOCITOID
242
Limfomul limfocitic difuz cu descarcare leucemica:
Leucocitoza cu limfocitoza moderata;
Biopsia ganglionara : structura ganglionara stearsa cu proliferare monomorfa de limfocite mici;
Infiltratie difuza cu mitoze frecvente;
sIg numeroase;
CD23 absent;
CD10, CD 22, CD 38 pot fi prezenti;
Diagnostic sugerat de o descarcare leucemica moderata contrastand cu o inflitratie importanta a M.O. hematogene.
Limfomul zonei de manta:
Lipsesc rozetele M;
Lipsesc rozetele E;
Concentratie de sIg bogata;
Exista CD5+;
Lipsesc markerii CD19, CD20, CD24 si chiar CD23.
Limfoamele cutanate (M fungoides, sdr Sezary):
Clinica este sugestiva datorita manifestarilor cutanate;
Nu exista sIg;
Sunt prezente rozetele E;
Exista CD2+, CD3+, CD4+, CD5+;
Celulele au nucleu cerebriorm iar in sindromul Sezary ele sunt descarcate in sangele periferic.
243
LIMFOM CU DESCARCARE LEUCEMICA
244
LIMFOM/LEUCEMIE CU CELULE T PERIFERICE
245
SINDROM SEZARY
246
EVOLUTIE , COMPLICATII , PROGNOSTIC:
Exista 4 faze de boala:
O faza linistita caracterizata prin limfocitoza sangvina;
O faza tumorala caracteriazta prin adenopatie si splenomegalie;
O faza de aparitie a complicatiilor;
O faza terminala cu infectii grave si casexie.
Complicatiile sunt :
Infectii;
AHAI;
Sdr Richter, aparitia celei de a 2-a neoplazii;
Transformare rarisima in LA.
Infectiile:
Cele mai grave complicatii ale bolii;
Cauze frecvente de deces;
Favorizate de deficitul imun-umoral, neutropenie si corticoterapie;
Recidivante, cu caracter extensiv;
Germeni implicati : Gram negativi, stafilococ, pneumococ;
Infectii microbacteriene - rare;
Infectii virale – posibile, in special CMV sau virusul varicelo-zosterian;
Infectii micotice : Aspergilius, Candida;
Germeni oportunisti: pneumocistis carinii, toxoplasma gondii ( candidozele sistemice, diagnostic prin IOT si ventilatie asistata).
AHAI :
247
Complicatie majora a bolii;
Corticoterapia si splenectomia predispun la infectii grave respiratorii;
Trombocitopenia autoimuna predispune la complicatii hemoragice grave.
Sindromul Richter:
Stare generala ce se agraveaza;
Instalarea treptata a casexiei;
Modificarea caracterului adenopatiilor;
Aparitia unor tumori extraganglionare;
Diagnosticul de LMNH cu celula mare este stabilit prin biopsie ganglionara, LMNH cu celula mare se
poate dezvolta intr-un teritoriu ganglionar , splenic, hepatic sau extranodal.
Este vorba de un limfom imunoblastic cu supravietuire maxima de 2 luni.
LA:
LAL – rarisima, desi descrisa in cateva cazuri. S-a dovedit ca asocierea a fost o simpla coincidenta,
deoarece imunofenotipul celulei blastice a fost diferit de imunofenotipul de LLC tip B;
LAM - mai frecventa, datorati tratamentului prelungit cu substante alchilante;
Leucemia prolimfocitara, daca numarul prolimfocitelor ≥ 55%.
Aparitia celei de a 2-a neoplazii:
P. Vera;
Neoplasme mieloproliferative;
Mielodisplazii;
LMNH cu cel mari;
248
Epitelioame cutanate.
Supravietuire (DMV)
Grupa A Binet –DMV echivalenta cu DMV a populatiei sanatoase de aceasi varsta si sex.
Grupa B Binet – DMV 54 luni.
Grupa C Binet – DMV 24 luni.
Factori de prognostic infaust:
Status scazut de performanta a pacientului, comorbiditati;
Masa tumorala importanta, limfocitoza importanta, titrul LDH seric crescut;
Tipul patternului de infiltrare;
Nivel crescut al beta-2-microglobulinei in ser;
Un titru crescut al timidin-kinazei serice;
Sunt prezente aberatiile genomului ( proteina P53, absenta mutatiilor genei lantului greu de
imunoglobulina si a markerilor acesteia);
Prezenta CD38+;
Prezenta ZAP-70;
249
Procent crescut de prolimfocite in SP.
Statusul de performanta a pacientului :
Scor Karnovsky.
Performanta ECOG.
Aprecierea masei tumorale:
Numar limfocite apreciat periodic;
Dublarea numarului intr-un interval mai mic de 12 luni, necesitatea instituirii
terapiei;
Titrul
LDH seric crescut, mai ales in formele bulky, formele splenomegalice
sau in special in formele cu organomegalie importanta;
Pattern non-difuz , prognostic mai bun;
Pattern difuz, factor de prognostic advers.
250
Deletiile p53 au prognostic advers. Sunt non responsive la terapia cu analogi purinici sau anticorpi
monoclonali, anti-CD20 sau anti-CD 52;
Statusul mutational al genei lantului greu de imunoglobulinei VH ;
Mutatii somatice prezente in 50% din cazuri LLC de tip B;
Genele non-mutante, origine centrocitica pregerminala;
Genele mutante, origine centrocitica postgerminala;
Genele non-mutante prognpstic si evolutie favorabila;
Genele mutante constituie un marker de supravietuire indelungata;
G. Tobin, intr-o recenta teza de doctorat se refera la impactul prognostic al mutatiilor somatice ale
genei VH asupra evolutiei si supravietuirii bolnavilor cu LLC. Autorul indentifica o grupa de LLC de tip B cu
prognostic destul de sumbru si anume cazurile cu genele VH 3-21+. Hiperexpresia acestor tipuri de gene
este de prognostic infaust
Supravietuirea in cazul unor gene hipermutante este de 71 luni fata de cazurile cu gene non-mutante
unde supravietuirea este de 24 luni;
Genele non-mutante VH3-21 se constituie intr-o entitate prognostica severa de LLC tip B;
Expresia profilului de gena VH mutant sau non-mutant releva diferite titruri diferite ale tirozinkinazei ZAP-
70, titruri mult mai mari in cazurile non-mutante;
Asocierea statusului mutational al genei IgH cu titrurile ZAP-70 a confirmat faptul ca aceasta tirozinkinaza
poate constitui un factor predictiv de mare acuratete pentru mutatiile genei VH ;
Tirozinkinaza ZAP-70 se constituie ca un marker ―surogat‖ pentru mutatiile genei lantului greu de
imunoglobulina, mutatii cu conotatii prognostice. 251
Expresia CD38+, corelata cu statusul mutational al genei VH, constituindu-se si ea intr-un veritabil
factor prognostic.
Factori citogenetici:
11q- si 17p- apar frecvent in formele de boala in care genele VH sunt non-mutante, deci exista un factor
de prognostic infaust;
13q- asociata cu un status mutational al genelor VH prognostic favorabil si supravietuiri indelungate;
Sunt identificati ca factori de prognostic separat:
Statusul mutational al genei IgH;
Del 17p - supravietuire medie 30 luni;
Del 11q – DMV 70luni;
Varsta;
Numarul de lecucocite din sangele periferic;
Titrul LDH-ului seric;
DMV in trisomia 12 este mai mare ca si in del 13q;
Pacientii cu 17p- si anomalii ale p53 au raspunsuri mediocre la anticorpul monoclonal anti-CD 52;
17p- se insoteste de rezistenta la fludarabina;
252
anticorpul monoclonal anti-CD52 este uneori util in cazurile cu 11q-, 17p- si status non mutant al genei VH.
TRATAMENTUL LLC de tip B
TRATAMENTUL SIMPTOMATIC
IMUNOGLOBULINE IN DOZE MARI INJECTABIL In perfuzie (OCTAGAM);
IN CAZURILE SPLENECTOMIZATE- O PENICILINA PER OS,TOATA VIATA (ORACILINE );
TRATAMENTUL INFECTIILOR;
DIAGNOSTICUL ETIOLOGIC TREBUIE STABILIT,CHIAR PRIN METODE INVAZIVE;
ADMINISTRAREA ANTIBIOTICELOR DUPA ANTIBIOGRAMA;
DIAGNOSTICUL ETIOLOGIC INCERT-ASOCIERI DE ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG-mare incidenta a
infectiilor cu Gram negativi si a celor cu pneumococ;
febra >48 ore-schimbarea antibioticelor (germeni oportunisti ?);
TRATAMENTUL COMPLICATIILOR AUTOIMUNE:
AHAI SI TROMBOCITOPENIILE AUTOIMUNE-CORTICOTERAPIE-PDN 1 MG/KG CORP;
FARCET J. P. RECOMANDA PDN+ENDOXAN 100mg/zi,in scopul reducerii duratei corticoterapiei;
SPLENECTOMIA VA FI EFECTUARA IN URMATOARELE CAZURI: RECADERI, ESEC TERAPEUTIC,
HIPERSPLENISM SAU IN CAZUL FENOMENELOR DE COMPRESIUNE PRINTR-O SPLENOMEGALIE
IMPORTANTA.
253
TRATAMENTUL INSUFICIENTEI MEDULARE
ADMINISTRAREA de MASA ERITROCITARA,IN CAZ DE AHAI TRANSFUZIILE VOR FI IN GENERAL
EVITATE,DATORITA RISCULUI DE APARITIE AL FENOMENELOR DE ALLOIMUNIZARE. IN CAZUL EXISTENTEI
UNOR ANTICORPI ANTI-HLA,TRANSFUZIILE VOR FI DEASEMENEA EVITATE DATORITA REDUCERII
POSIBILITATII DE ADMINISTRARE ULTERIOARA A MASEI TROMBOCITARE.
TRATAMENTUL LEUCOSTAZEI-LEUCAFEREZA.
TRATAMENTUL celei de a –II-a NEOPLAZII:-IN CAZ DE LMNH cu CELULA MARE ,VOM TRATA LMNH.
IN CAZUL UNEI TUMORI SOLIDE CT+RT.
TRATAMENTUL SPECIFIC
INDICATIILE INSTITUIRII TERAPIEI SPECIFICE SUNT :
-FEBRA IN ABSENTA INFECTIEI,ACCENTUAREA SIMPTOMATOLOGIEI de TIP B;
-APARITIA ANEMIEI+/-TROMBOCITOPENIEI;
-APARITIA COMPLICATIILOR DE TIP AUTOIMUN;
-APARITIA UNOR CONGLOMERATE GANGLIONARE;
-SPLENOMEGALIA IMPORTANTA +/- FEN DE HIPERSPLENISM;
-FORMELE HIPERLEUCOCITARE DE BOALA. 254
SUSCEPTBILITATEA CRESCUTA LA INFECTII, SE VOR ADMINISTRA GAMAGLOBULINE IN DOZE
MARI, I.V.
SUBSTANTELE ALCHILANTE;
LEUKERAN 0,07mg/kg cu monitorizarea saptamanala a HLG.Efecte adverse posibile:
greturi , varsaturi, mucozite;
CICLOFOSFAMIDA (ENDXOAN) administrata zilnic in doza de 50-150mg per os +/-
PREDNISON. Efecte adverse: citopenii reversibile, greturi, varsaturi, alopecie , cistita
hemoragica;
In stadiul A de boala ne vom abtine de la orice tratament. Cazurile care au fost tratate,
au avut o DMV inferioara decat cazurile netratate;
Stadiul B Binet: cure CVP, Vincristina 2 flacoane x 1mg/zi pe tub dupa spalarea venei cu
glucoza 5%, endoxan 600mg/zi in PEV cu glucoza 5% zilele 1-4, prednison 40 mg/m2 de
suprafata corporala zilele 1-5. (1 ciclu la 21 zile, 6 asemenea cicluri, apoi 1 ciclu la fiecare
3 luni timp de 2 ani);
Stadiul C Binet: cura CHOP adriblastina ziua 1: 50mg in PEV cu glucoza 5% + Endoxan
600mg/zi, zilele 1-3 in PEV cu glucoza 5% + Prednison 40mg/m2 suprafata corporala x 5zile
+ vincristina 2 mg pe tub ziua 1 dupa spalarea venei cu glucoza 5%. Se administreaza 12
asemenea cicluri la 21 de zile. Supravietuire la 1 an 93%, supravietuire la 2 ani 77%. 255
TRATAMENTUL CU ANALOGI PURINICI :
-FLUDARABINA-ANALOG PURININC REZISTENT LA ADA. Apooptoza rezultata la acumularea de fragmente
oligonucleozomale, posibil mecanism antitumoral la nivelelul cel leucemice aflate sau nu in diviziune.
-Keating si colaboratorii recomanda fludarabina ca trat de prima linie in LLC. Pe un lot de 191 de pacientii tratati cu
fludara, se obtin 30% RC si 78% raspunsuri globale (RC+RP). Proportia de decese 3%.
-Fludarabina per os ca prima linie terapeutica, cu o rata de raspuns de 40-51%.
-Asocierea Fuladarabina + Ciclofosfamida creste rata raspunsurilor globale la 80%.
-Preparatul oral se utilizeaza in doza de 40mg/m2 x 5zile lunar minimium 6, maximum 12 cure,cu o rata de raspuns 71,6%
din care RC 37%.
-Efecte adverse: granulocitopenie 32%, leucopenie 18%, anemie 10%, infectii 5%, greturi si varsaturi 1,2%.
-Asocierea Fludara + Ciclofosfamida – ESTE INTERZISA la cei cu complicatii de tip autoimun.
-CLADRIBINA 2CdA- rata de raspuns global 79-85%, asemanator cu rata raspunsurilor la fludarabina .
INCONVENIENTE :
-Durata RASPUNSURILOR - mai scazuta decat la FLUDARABINA, cu raspunsuri complete de scurta durata.
Efecte adverse redutabile :
Infectii cu germeni oportunisti;
Imunosupresie;
Probabilitate mica de RC in decadele 6-8 de viata.
PENTOSTATINUL- 2`DF.
Rata raspunsurilor globale = 46%, RC=0. 256
Rezultate terapeutice modeste cu reactii adverse redutabile (citopenii).
COMBINATIA FLUDARABINA +ENDOXAN (FC)
Mecanism de actiune: CICLOFOSFAMIDA induce alterarea lanturilor de ADN iar repararea acestora
este inhibata de fludarabina.
Doze utilizate: fludara 30mg/m2 zilele 1-2-3+ Ciclofosfamida: 500mg/m2 zilele 1-2-3.
Rezultate: 80% raspunsuri globale (RC+RP). Inconveniente : infectii, stari septice.
RITUXIMABUL= Ac Mo anti-CD20 = MABTHERA.
Anticorp himeric anti -CD20. Rata mica de raspunsuri daca este utilizat in monoterapie in doza de
375mg/m2 suprafata corporala, saptamanal, 4 asemenea doze, rata R C =45%, daca doza se
escaladeaza la 2250mg/m2 / saptamana x 4 administrari se obtin 75% RC.
Ac Mo anti-CD-52 (ALEMBTUZUMAB ).
RASPUNSURI GLOBALE = 87%
19% RC, 68 % RP, dupa 18 sapt de terapie, la pacienti netratati anterior.
Efecte adverse : rigor , greturi, varsaturi, dispnee, rash-uri cutatante si 90% reactii cutanate usoare la
locul de injectie, limfopenii absolute cu risc de complicatii infectioase grave. Din aceste considerente
se utilizeaza IN ASOCIERE cu biseptol, aciclovir si fluconazol. Reactivarea CMV se produce la 10% din
pacienti.
Doze : 30mg sub cutantat x 3/saptamana timp de 12 saptamani (Ostemborg, 29 pacienti astfel
tratati cu 42% raspunsuri globale, dintre care numai 1 RC). 257
Keating obtine pe un lot de 93 pacienti 35 raspunsuri globale (RP+RC).
TERAPII COMBINATE CT+AcMo
• eficiente si bine tolerate in LLC de tip B;
• curele RFC foarte eficiente cu 90-95% raspunsuri globale si 33-67% RC;
• Byrt comunica o rata a raspunsului de 90% cu 47% RC;
• in SUA combinatia RFC constituie prima linie de tratament in LLC DE TIP B din 2005 cu 71 % RC.
TERAPII NOI
• Ac. Mo anti-CD20 obtinut prin inginerie genetica;
• Ac. Mo anti-HLA-DR;
• Ac. Mo anti-CD40;
• Ac. Mo anti HLA-DR4 si DR5;
• Ac. Mo anti -CD37;
• tratament cu ontak = denileukin diflitox = toxina difterica+IL2 + CD25( R-IL2). Legaturile dintre IL2 si R-IL2
favorizeaza internalizarea complexului, cu inhibitia sintezei proteice.
258
ALLO-TMO
are indicatie la pacientii cu raspuns minimal si la cei refractari;
la cei recazuti la terapiile anterioare;
se va proceda la evaluare citogenetica;
se va proceda la evaluarea statusului mutational;
evaluare timp diagnostic -moment transplant, se vor lua in considerare numarul terapiilor
anterioare si eventuala rezistenta la acestea;
prezenta unui donator inrudit sau neinrudit in sistemul HLA;
dupa datele IMBTR pe o seria de 242 pacienti cu allo- TMO, supravietuiri la 3 ani 49% ,cu
16% RC.
daca varsta este mai tanara si boala mai putin avansata este de bun augur;
dupa grupul Seattle, supravietuirile la 5 ani sunt de 31% ,cu RC 76%.
259
LLC CU LIMFOCITE DE TIP T
DEFINITIE
Boala primitiva a tesutului limfatic caracterizata prin proliferarea si acumularea unei clone de
limfocite T.
ETIOLOGIE
HTLV1- LLC DE TIP T .
CLASIFICARE:
LLC de tip T cu limfocite mari granulare;
LLC de tip T a adultului legata de virusul HTLV1.
Celula proliferanta:
-limfocit mare;
-citoplasma abundenta;
-granulatii azurofile;
-imunofenotip CD 2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8+, HNK+, CD16+, CD25+, CD38+, HLA-DR +;
-nu este sigur o boala maligna;
265
MIELOMUL MULTIPLU
266
DEFINITIE
Boala caracterizata de dezvoltarea unei clone maligne de celule plasmocitare
(mielomatoase), bine diferentiate dar cu index de proliferare scazut. Clona
maligna isi are originea initiala la nivelul celulei stem mielomatoase. Proliferarea
celulelor mielomatoase duce in final la principalele caracteristici ale bolii :
• aparitia leziunilor osteolitice- oase late si scurte, dureri osoase;
• aparitia insuficientei medulare printr-o infiltratie a M.O. hematogene;
• productia de imunoglobuline monoclonale anormale (component M) de
catre celulele mielomatoase concomitent cu scaderea globala a celorlalte
clase de imunoglobuline;
• aparitia injuriei renale cronice;
• aparitia tulburarilor neurologice;
• aparitia amiloidozei secundare. 267
INCIDENTA. EPIDEMIOLOGIE.
MM 1 % din totalul neoplaziilor;
10% din totalul hemopatiilor maligne;
incidenta anuala: 3-4 cazuri noi la 100 000 locuitori;
in SUA: 13 000 de cazuri noi anual;
varsta medie la diagnostic este 65 de ani;
3% din cazuri apar in decadele 1, 2 si 3 de viata;
boala predomina la barbati;
incidente mai mici in Marea Britani si Extremul Orient (2 cazuri noi
la 100 000 de locuitori anual). 268
ETIOLOGIE
-boala maligna;se produce prin expansiunea unei populatii de celule mielomatoase monoclonale la nivelul M.O.
hematogene;
-este o boala ―in trepte‖, MGUS constituind prima treapta;
-instabilitatea genetica este un factor critic implicat in patogenia bolii;
-aberatii cromozomiale; cea mai cunoscuta, 14q32 (translocatie a locusului lantului greu de imunoglobulina);
-exista un rearanjament al genei IgH fiind descrise mai multe gene: MMSET 15% din cazuri, CCND1 15% din cazuri ,c-maf
2-5% din cazuri. Prin tehnica FISH s-a dovedit o mare incidenta a rearanjamentelor anormale ale IgH aproximativ 75%
fata de 30% evidentiate doar prin examen citogenetic; aceasta mutatie este absolut necesara imunofenotipului malign,
dar nu suficienta.
-del 13q,
-Translocatia (4;14)- asociata cu izotipul IgA, del13,cresterea β2-microglobulinei, supravietuire scurta;
-Translocatia (11;14)- PLCI sub 3%, supravietuiri indelungate dupa DMX- high dose;
-hipodiploidii supravietuiri scurte;
-hiperdiploidii supravieturi lungi;
-localizarea restrictionala la nivelul M.O. este rezultatul unui homing selectiv mediat de factori chemotactici secretati de
celulele endoteliale medulare si de celulele stromale ale micromediului;
-intre celulele M.O. si celulele tumorale exista interactiuni multiple, realizate prin intermediul citochinelor. Celulele
mielomatoase secreta citochine care stimuleaza celulele stromale asigurand supravietuirea si cresterea celulelor
tumorale; 269
-celulele mielomatoase secreta FAO, rezultand leziuni osteolitice.
Stimularea antigenica
-infectiile virale, bacteriene, alergiile, bolile autoimune concomitente in special poliartrita
reumatoida;
-11% din pacientii cu MGUS au anticorpi anti- virus C. MGUS apare doar la 1% din pacientii la care
lipsesc anticorpii anti- virus C (Konrad);
Expunerea la substante toxice ambientale:
-minereuri de fier, deseuri feroase, vapori de oxizi de fier;
-clorin- dioxina;
-componente de aluminiu;
-hidrocarburi aromatice;
-utilizarea unor uleiuri minerale (laxative, lotiuni dermatologice);
-industria hartiei si celulozei;
-manipularea fainei;
-industria lanei;
-expunere la benzen, coloranti, vopseluri de par, cauciuc;
-expunere la ierbicide, astbest, petrol;
270
-industria pielariei si textilelor.
Expunerea la radiatii
-autorii japonezi gasesc un varf al incidentei la 20 de ani de la atacurile atomice;
-exista o relatie directa intre doza de radiatie absorbita si aparitia bolii;
-alti autori (Preston) nu confirma datele;
-in plus nu se constata o incidenta mai mare a MM la cei care lucreaza in mine de uraniu sau alte
substante radioactive.
Factori socio-economici
-incidenta mai mare a MM la pacienti cu situatie economica buna si in special la intelectuali;
-Johnsten a demonstrat lipsa oricarei relatii MM- nivel educational-standard de viata.
Factori genetici
-incidente diferite ale tumorilor plasmocitare la diferite specii de soareci ex : specia BALB/c dezvolta
plasmocitoame experimentale;
-incidente rasiale diferite a MGUS si MM;
-rare in China si Japonia, mai frecvente la afro-americani decat la populatia alba din SUA;
-aglomerarea incidentei neoplasmelor plasmocitare la anumite familii. Riscul de a dezvolta un MGUS
sau MM sau LLC sau boala Waldenstrom la rudele unui bolnav cu MM este mai mare decat in alte 271
familii (studii de mare acuratete efectuate in Islanda, unde exista un registru national de cancer).
Citochinele in MM
-IL6 implicata in proliferarea celulelor plasmablastice normale si in diferentierea lor normal;
secretia normala de Ig este de 600 picograme/celula/24h.
-in MM, IL6 este un factor proliferativ pentru celulele mielomatoase dar fara efect in
diferentierea lor.
-o celula mielomatoasa secreta mai putin de 10 picograme de Ig/celula/24h, avand o rata de
diviziune foarte mica.
-in MM si celulele micromediului medular secreta IL6 (secretie autocrina).
-IL6 promoveaza crestera celulelor mielomatoase, via fosforilare pRB.
-activarea pRB (defosforilarea) opreste aceasta crestere.
-tratamentul cu DMX-high dose produce apoptoza celulelor mielomatoase inducand o
scadere a productiei de proteina monoclonala in 50% din cazuri.
-oncostatinul M prin transductorul sau de semnal gp130, actioneaza similar cu IL10 si ILGF1,
stimuland cresterea celulelor mielomatoase.
-sinergic cu IL6 actioneaza si IL3 si IL5. 272
-celula mielomatoasa secreta IL6, TNF β, IL1-β.
-productia excesiva de IL6 la nivelul celulei medulare stromale (ale
micromediului) a fost atribuita infectarii (KSHV) a unui subset de macrofage
denumite celule dendritice medulare;
-un omolog viral al IL6 umane a fost indentificat la niveul genomului KSHV IL6
virala este capabila sa amplifice cresterea celulelor mielomatoase; Aceste studii
probeaza unicul model de malignitate in care un virus este implicat potential in
cresterea neoplazica, infectand o celula non-maligna (fara a infecta direct
clona maligna);
-IL6 implicata in leziuni osteolitice prin activarea osteoclastelor;
-IL6 inhiba seria eritroida;
-IL6 stimuleaza MGK;
-IL6 implicata in dezvoltarea injuriei renale cronice.
273
Oncogene supresoare in MM
-dereglarea oncogenelor si a genelor supresoare ce controleaza
proliferarea celulara si apoptoza.
-contribuie la mecanismul patogenic al multor cancere, inclusiv MM.
Oncogene implicate:
- Ras;
- bcl-2;
- C-myc;
- p53;
- p21/Ras;
274
STADIALIZAREA MM
1. MGUS (Gamapatie monoclonala cu semnificatie nedeterminata)- clona ―stabila‖ cu
component monoclonal M- constant pentru cativa ani. 2% din pacienti vor dezvolta LLC, LMNH,
MM, boala Waldenstrom, amiloidoza. Boala preclinica (absenta simptomatologiei clinice).
Criterii de diagnostic
-IgG <3g/dl;
-IgA <2g/dl;
-lanturi usoare urinare K/Lambda <1g/24h;
-infiltrare cu celule a MO <10%;
-Hb, creatinina , calcemia sunt normale;
-nu exista leziuni osteolitice la Rx sau RMN;
-nu exista simptomatologie clinica;
-desi este considerata boala benigna ,in MGUS exista aberatii cromozomiale : aneuploidii,
monosomie 13, translocatie 14q32;
275
Drumul parcurs de MGUS spre treapta urmatoare- mielomul indolent sau smoldering , favorizeaza
acumularea treptata a altor trasaturi neoplazice.
2. Mielomul indolent sau smoldering
-plasmocitoza >10% in MO, procent stabil pentru un anumit interval
de timp;
-component monoclonal in ser sau urina;
-absenta criteriilor pentru MGUS, MM sau plasmocitom solitar.
3. Mielomul patent
-aparitia leziunilor osteolitice;
-instalarea sindromului anemic;
-instalarea injuriei renale cronice;
-apar (uneori) tumori extramedulare; mielomul extramedular este o
boala extrem de agresiva = leucemie cu plasmocite ce poate fi ,,de
novo‖ sau secundara.
276
Criterii de diagnostic
infiltratie cu celule mielomatoase ≥10% si/sau prezenta unui plasmocitom
solitar;
secretiede component monoclonal in ser sau urina. Daca mielomul este
nesecretant, infiltratia MO trebuie sa depaseasca 30%;
trebuie sa existe 1 sau mai multe din criteriile CRAB:
C = hipercalcemie >10,5mg/dl;
R = injurie renala cronica: creatinina serica >2mg/dl;
A = anemie Hb <10g/dl;
B = exista leziuni osteolitice sau osteoporoza difuza. Daca exista un singur
plasmocitom sau osteoporoza difuza, infiltratia medulara cu celule
mielomatoase trebuie sa depaseasca 30%.
277
STADIALIZAREA SALMON SI DURIE A MIELOMULUI MULTIPLU
STADIUL I
• <0,6X1012 celule mielomatoase;
• Hb>10,5 g/dl;
• calcemie<10,5 mg/dl;
• radiografii osoase normale sau un singur plasmocitom solitar;
• Ig G<5 g/dl;
• Ig A<3g/dl;
• component M in urina <4 g/24 ore (lanturi usoare ).
STADIUL II
• CELULE MIELOMATOASE 0,6 -1,2 X 1012;
• VALORI INTRE STD I si III.
STADIUL III
• celule mielomatoase>1,2 X1012;
• Hb < 8,5 g/dl;
• calcemie >12 mg/dl;
• leziuni osteolitice difuze;
• Ig G >7 g/dl;
• Ig A >5 g/dl; 278
• lanturi usoare in urina >12 g/24 ore.
STADIALIZAREA SALMON-DURIE PLUS,MODIFICATA
MGUS-IMAGINI MRI,PET.FDG-PET-negative;
std.IA-mielom indolent,smoldering-PLASMOCITOM SOLITAR sau
LEZIUNI LIMITATE MRI,PET,FDG-PET ;
std.IB<5 leziuni focale la MRI PET,FDG-PET;
std.II A/B 5-20 leziuni focale,boala difuza moderata;
std III A/B >20 leziuni focale ,boala difuza severa;
A-creatinina serica<2 mg/dl,fara boala extramedulara;
B-creatinina serica>2 mg/dl sau boala extramedulara.
279
CONSECINTE FIZIOPATOLOGICE ALE PROLIFERARII CLONALE
• Ig mielomatoasa-formata din molecule identice,alcatuite dintr-o singura clasa de lant greu si o
singura clasa lant usor( kappa sau lambda ).
• Sunt produse –molecule intregi de Ig;
-molecule de Ig asociate cu lanturi usoare libere;
-numai lanturi usoare.
• In cazul MM nesecretant-Ig monoclonala lipseste din ser si urina dar poate fi identificata in
citoplasma celulelor mielomatoase.
• In cazul MM microcelular-secretie exclusiva de lanturi usoare .
• In cazul MM biclonale-gamapatie biclonala,cu doua pickuri de Ig (comutatie IgG/IgA).
Proteina monoclonala este implicata in:
-procese umorale si leziuni tisulare;
-anticorpi anti-F VIII,anti-lipoproteina,anti-transferina,anti-idiotipica,anti-acizi nucleici, anti-RNP;
-Exista depozite intratisulare de lanturi usoare glicosilate,depozite de fibre de amiloid compuse
din regiuni variabile de lanturi usoare,in special de tip lambda.Lanturile usoare pot leza280
glomerulii
renali sau pot genera leziuni tubulare Capacitatea nefrotoxica a lanturilor tubulare este variabila.
INSUFICIENTA MEDULARA-mediata prin celulele NK din M.O.,IFN.
Leziunile osteolitice-FAO (TNF beta,TGF-beta,IL6,IL 1).
DEFICITUL IMUN UMORAL
-Ly T-restrictia izotipica;
-celulele NK-diferentierea B-celulara;
-alte celule particulare;
-populatie CD 5 + implicata in generarea unor manifestari de tip
autoimun.
EXPANSIUNEA CLONEI MALIGNE 0,2 X1012-4X 1012,DUPA O CURBA de tip
GOMPERTZ .(raspunsul la tratament dupa o curba de tip GOMPERTZ
inversata ). 281
MANIFESTARI CLINICE
Manifestari osoase
• dureri osoase profunde difuze, variabile , influentate de miscare, prezente in 75-80% din cazuri,
absente in 10-20% din cazuri;
Algoritmul de diagnostic: pacient in decadele 5,6,7,8 de viata cu dureri osoase generalizate si
sindrom anemic progresiv; pacientul se adreseaza initial reumatologului sau fizioterapeutului,
diagnosticul fiind stabilit la 6-12 luni de la debutul simptomatologiei;
• dureri initiale la nivelul CV, torace , bazin, extremitati proximale humerus si femur;
• dureaza ore-zile, cresc in intensitate, sunt mai frecvente si mai rezistente la antialgicele uzuale.
Sunt agravate de miscari;
• colaps vertebral;
• deformari ale CV, cifoze;
fracturi pe os patologic, spontane sau la minime traumatisme.
•
282
Manifestari neurologice
-epidurita plasmocitara, generata frecvent de o compresie medualara, cu sediul cel mai frecvent la
nivelul regiunii toraco-lombare a CV;
-sindrom de compresiune medulara ce poate fi inaugural, urgenta RMN- laminectomie decompresiva
sau iradiere localizata cu o doze tumoricide.
-neuropatia periferica (depozite de Ig, demielinizari, depozite de amiloid). Daca este asimetrica,
senzitiva si dureroasa la nivelul membrelor pelvine si este insotita de fenomene de tip Raynaud,
agravate de frig +/- purpura vasculara. Exista crioglobulinemie.
-neuropatie progresiva simetrica distala, mixta +/- HTA, diaree, tulburari vezicale, ale dinamicii sexuale,
sindrom de tunel carpian bilateral- amiloidoza secundara.
-neuropatie periferica motorie cu tablou de scleroza laterala amiotrofica, cu deficit motor global,
fasciculatii si amiotrofii.
-poliradiculonevrita cronica mixta simetrica distala- mielom de tip osteosclerotic SINDROM POEMS;
-atingeri meningeale –rarisime , ca in leucemia cu plasmocite;
-paralizii de nervi cranieni –rarisme;
-determinari intracerebrale –rarisime;
283
-sindrom de hipervascozitate sanghina insosit de vertij, cefalee, diminuari ale acuitatii auditive,
tulburari ale constientei, coma paraproteinemica (mieloame de tip IgA, IgM si IgG 3). Plasmafereza.
Manifestari renale:
Nefropatia tubulo-interstitiala;
Tubulopatia proximala;
Leziunile glomerulare;
Sindrom nefrotic impur;
Injuria renala acuta;
Injuria renala cronica .
Alte manifestari:
Sindrom de hipervascozitate:
Manifestari clinice: somnolenta, uneori agitatie, tulburari ale gandirii, tulburari de atentie
si concentrare, stare de obnubilare pana la coma.
polidipsie, tulburari ale constientei pana la coma.
284
Sindrom de hipercalcemie: tulburari digestive, dureri abdominale, constipatie, poliurie,
Manifestari de tip infectios
Se produc prin deficitul imun-umoral. Scade raspunsul imun primar, activitatea opsonizanta a complementului. Cele mai
frecvente infectii sunt : bacteriene (streptococice sau cele cu Gram negative). Sunt afectate tractul respirator si sfera
digestiva. Datorita insuficientei medulare, printr-o infiltratie excesiva cu celule mielomatoase, numarul PMN poate sa
scada dramatic fiind afectate atat fagocitoza cat si bactericidia. Imunitatea umorala este mai putin afectata. Intarzierea
rejetului grefelor de organe, intarzieri ale transformarii blastice ale limfocitelor la agenti mitogeni. Predomina infectiile cu
virusul varicelo-zoosterian.
Manifestari hemoragice
prezente : 30% in mieloamele tip IgA, in 10% mieloamele de tip IgG. Cauze:
trombopatie ;
trombocitopenie prin infiltratie medulara extrema;
activitate antifactor-VIII a componentului M;
complexe intre componentul M si factorii II, V, VII si VIII ai coagularii.
Sindromul anemic
exacerbat de cresterea volumului plasmatic prin componentul M monoclonal important
Cauzat de cresterea secretiei de IL6, existand nivel scazut de eritropoietina serica.
Prin insuficienta medulara (stadiul III de boala).
285
AMILOIDOZA SECUNDARA
-Se instaleaza la 20 % din pacienti;
-depunere extramedulara de proteine fibrilare insolubile.
-35 %din cazuri sunt asimptomatice.
-diagnosticul prin PBO,punctie biopsie renala,punctie aspirat a grasimii subcutanate(coloratia
rosu de Congo ).
MANIFESTARI CLINICE:
-sangerari gingivale spontane sau provocate de periajul dentar.
-edem alb,moale,pufos,care lasa godeu si are tendinta la generalizare ( anasarca ).
-sindrom de tunel carpian.
-cardiopatie restrictiva cu tulburari de conducere.
-macroglosie cu amprente dentare.
-insuficienta respiratorie de tip restrictive, prin amiloidoza pulmonara.
286
PLASMOCITOAMELE
SOLITARE OSOASE: coaste, clavicula, stern, oase iliace, CV, extremitati
-Tumori de consistenta elastica, palpabile. Prezinta crepitatii la atingere. Sunt
responsabile de fracturi osoase spontane sau la traumatisme minime. (fracturi pe
os patologic). Au structura trabeculara si pot fi insotite de secretie de Ig
monoclonala de mica amploare. Daca nu se intervine prin excizie chirurgicala +
radioterapie tumoricida, 75% din plasmocitoame se vor transforma in MM.
EXTRAMEDULARE
-ganglioni limfatici ;
-tegumente;
-ficat,splina,stomac,intestin subtire;
-rinichi;
-meninge cerebrale. 287
EXAMENE PARACLINICE SI DE LABORATOR
-Hb scazuta la 60% din pacienti ;
-hemodilutie;
-insuficienta medulara;
-injurie renala cronica-anemie secundara;
-VSH foarte accelerat > 100mm/h(circulatie particulara a hematiilor);
-numarul leucocitelor este normal, leucopenie 16% din cazuri;
-plasmocitoza in SP in cazul leucemiilor cu plasmocite;
-numarul trombocitelor normal.
288
Examenul MO:
celulemielomatoase intre 5% in cazul mielomului osteosclerotic
pana la 99% in celelalte cazuri.
Deosebiri plasmocit - celula mielomatoasa:
Celula mielomatoasa:
talie mare;
asincronism NC;
disparitie halou clar perinuclear;
citoplasma fragmentata;
corpii Russel (celule in flacara, celula Mott);
infiltratia MO este focala si rareori difuza.
289
PBO neobligatorie. Ea da relatii despre gradul de fibroza medulara.
CELULE MIELOMATOASE
290
CELULE MIELOMATOASE
291
292
ASPECTUL
MORFOLOGIC AL
MADUVEI OSOASE
IN MIELOMUL
MULTIPLU
293
OSTEOLIZE, LEZIUNI TRABECULARE LA EXAMENUL
HISTOPATOLOGIC
294
Studiul proteinelor serice
hiperproteinemie;
pick monoclonal in zona beta-gamma, rareori alfa-2-globulinelor;
IEF pe gel de agaroza- pick monoclonal + scadere concomitenta a celorlalte clase de Ig;
IEF prin imunofixare component monoclonal in 90% din cazuri.Detecteaza si component
monoclonal de 1mg/L.;
IEF + IEF prin imunofixare; 99% din cazurile de mielom sunt diagnosticate astfel.
Barlogie considera ca:
55% mieloame sunt de tip IgG;
25% sunt de tip IgA;
1% sunt de tip IgD;
1% sunt de tip IgM;
2% mieloame sunt cu lanturi usoare kappa/lambda = 2/1.
295
Mieloamele (dupa Bradwell, 2004) sunt de tip:
IgG1 40%;
IgG2 13%;
IgG3 4%;
IgG4 2%;
IgA 21%;
IgD 1%;
IgE 0,01%;
cu lanturi usoare 15%;
nesecretante 3%;
biclonale 1%.
In cazul mieloamelor cu lanturi usoare, pick-ul este depistat numai in cazul coexistentei sale la nivel renal sau
polimerizarii lanturilor.
Imunoelectrofocalizarea depisteaza lanturile usoare libere din ser chiar in mica concentratie.
Imunelectroforeza proteinelor urinare depisteaza proteinuria de tip Bence-Jones = lanturi usoare de acelasi
tip, in cantitati mari. 296
Studiul proteinelor urinare
trebuie masurata proteinuria din 24h.
IEF proteinelor urinare cuantifica cantitatea de proteina Bence-Jones excretata, reprezentand un
element de supraveghere.
in caz de proteinurie minima- se procedeaza la concentrarea de pana la 500 de ori a urinilor,
urmata de efectuarea IEF proteinelor urinare. Astfel o proteina Bence –Jones de 10-300mg/24h este
suficienta pentru diagnosticul unui mielom cu lanturi usoare (component monoclonal in ser absent).
prin imunofixare, majoritatea mieloamelor cu lanturi usoare pot fi diagnosticate.
efectuarea immunoassay pentru depistarea lanturilor usoare in ser.
performanta testelor serice este mai mare in cazul unui MM cu lanturi usoare tratate prin
chimioterapie (99% din pacienti prezinta scaderea concentratiei de lanturi usoare din ser).
Hipercalcemia si hipercalciuria
sunt prezente la 35% din pacienti;
Ig monoclonala fixeaza calciul; exista posibilitatea unei false hipercalcemii, prin fixarea calciului
ionizat, fixat de proteine;
nu exista paralelism intre nivelul calcemiei si importanta leziunilor osteolitice.
Hiperuricemia-la 40-60% din pacientii netratati.
297
FAS-normala sau usor crescuta.
Radiografii osoase
leziuni de tip osteolitic, rotunde , bine circumscrise cu tendinta la confluare, fara zone de
osteocondensare in jur; pot masura si 10-20mm (calota, coaste, clavicule, extremitati oase lungi, CV,
bazin);
osteoporoza difuza;
tasari vertebrale cu aparitia vertebrelor de tip cuneiform;
vertebre ―de fildes‖ = osteocondensari, mielom osteosclerotic.
Sindromul POEMS.
DIAGNOSTIC POZITIV
dureri osoase;
fracturi repetitive pe os patologic;
osteoliza la nivelul oaselor ce contin maduva rosie;
hipercalcemie;
injurie renala cronica posibila;
IEF cu pick monoclonal;
celule mielomatoase > 10% in MO.
298
299
PLASMOCITOM VERTEBRAL
300
PLASMOCITOAME
CUTANATE INTR-
UN CAZ DE MIELOM
MULTIPLU
301
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
mielom nesecretant;
mielom microcelular;
mielom biclonal;
plasmocitomul solitar osos;
leucemia
cu plasmocite, de novo sau secundara atunci cand plasmocitele
>2000/mm3. Pot fi plasmablastice sau cu plasmocitare;
mieloame secretoare de Ig monoclonala crioprecipitanta 5%;
mielomul osteosclerotic, Sindromul POEMS;
boala Waldenström;
amiloidoza;
boala depozitelor de imunoglobuline.
ASOCIERI MORBIDE: LAM secundara; LLC; MMM; PV. 302
AMILOIDOZA RENALA
303
MACROGLOSIE SI AMPRENTE DENTARE LA SINDROM DE TUNEL CARPIAN LA UN
UN PACIENT CU AMILOIDOZA SECUNDARA PACIENT CU MIELOM MULTIPLU SI
INTR-UN MIELOM MULTIPLU AMILOIDOZA SECUNDARA
304
AMILOIDOZA SECUNDARA CUTANATA INTR-UN CAZ DE MIELOM MULTIPLU
305
RADIOGRAFIE CORD PULMON PA LA UN PACIENT CU AMILOIDOZA CARDIACA
(CARDIOMIOPATIE RESTRICTIVA)
AMILOIDOZA CUTANATA INTR-UN CAZ DE MIELOM
MULTIPLU 306
PURPURA DE
FLAGELARE INTR-
UN CAZ DE MIELOM
MULTIPLU CU
AMILOIDOZA
SECUNDARA
307
PURPURA CRIOGLOBULINEMICA
308
MACROGLOBULINEMIE WALDENSTROM EXAMEN HP AL
GANGLIONULUI (STANGA), EXAMENUL MO (DREAPTA)
309
EVOLUTIA
variabila;
prescurtata de aparitia complicatiilor;
uneori
supravietuiri > 10 ani, cu recaderi alternand cu faze de
platou;
plasmocitoamele solitare au prognostic bun daca sunt excizate
chirurgical + radioterapie;
mielomul IgD si mielomul tip Bence-Jones au prognostic infaust
datorita complicatiilor renale;
inainte
de chimioterapie supravietuirea medie era de 7 luni,
prelungita la 30 de luni dupa introducerea CT.
COMPLICATIILE au fost descrise la evolutie.
310
AFECTARE RENALA IN MIELOM
311
PROGNOSTIC
mielomul netrat DMV 7 luni;
mielomul tratat prin CT conventionala DMV 2,5 - 3 ani;
3,5% >10 ani.
Factori de prognostic importanti:
beta-2-microglobulina corelata cu masa tumorala si functia renala ,(valorile superioare
6mg/dl sunt de rau prognostic);
proteina C reactiva, relatie liniara cu IL6 in ser daca concentratie < 6mg/l prognostic bun,
=6mg/L mediu sau intermediar si > 6mg/L prognostic sever;
cele 3 grupuri prognostice prezinta DMV 54,27 respectiv 6 luni;
profilul expresiei genei PEG, genei CCND 1 , MMSET/FGFR3, MAF, SAME MAF B localizate pe un
acelasi locus;
MMSET/MAF/ MAF B - PROGNOSTIC DE RAU AUGUR ASOCIINDU-SE CU HIPOPLOIDIE, TIPUL IgA DE
MIELOM, TRANSLOCATIA 14q32 SI CU OSTEOLIZE AVANSATE (MRI);
CCND1, TRISOMIA 11 , t (11,14) - cariotipuri normale prognostic bun, cu rata scazuta a
recaderilor;
312
Vor fi luati in considerare urmatorii factori prognostici: titrul Ig monoclonal, nivelul calcemiei,
valoarea Hb, extinderea leziunilor osoase, functia renala prin valoarea creatininei serice.
PARAMETRII PRETERAPEUTICI ESENTIALI SUNT :
varsta;
valoarea beta-2-microglobulinei;
titrul LDH seric;
numarul trombocitelor;
izotipul Ig monoclonale.
317
TRATAMENTUL SPECIFIC (I)
Melphalan+ PDN – varstnici;
Ciclofosfamida ca unica terapie sau in combinatii, nu provoaca
injurii celulelor stem medulare;
substante
alchilante in combinatii – atunci cand nu se tenteaza
auto-TMO;
regimul VAD = alternativa majora dar cu dezavantaje;
DMX high-dose constituie o optiune in cazul injuriei renale cronice
sau pentru cazurile complicate cu citopenii;
Thal-DEX constituie o optiune de terapie per os ; rezultatele curie
fiind actualmente in evaluare. 318
TRATAMENTUL SPECIFIC (II)
ALLO-TMO
Are rol limitat in aceasta boala.
321
BOALA HODGKIN
322
ISTORIC
-Primul limfom descris in literatura medicala ,1832,HODGKIN Thomas;
-Al doilea tip de limfom-L.BURKITT,LIMFOMUL AFRICAN-DENIS BURKITT -descris dupa 60 de ani;
-CELULA STERNBERG,recunoscuta de STERNBERG in 1888,celula descrisa mai tarziu de
DOROTHY REED;
-MODUL de PROGRESIE al BOLII PRIN CONTIGUITATE, atingere, contact, descris de GILBERT,
KAPLAN, PETERS
-1960, KAPLAN si PETERS,PROCEDURILE de RADIOTERAPIE,controland astfel terapeutic primele
cazuri astfel tratate.
-1963,de VITA,promotorul curelor de CT:MOMP,MOPP,cu 20-80 % RC
-1964-1965,un mare numar de pacienti au fost vindecati,B.H devenind astfel prima neoplazie
vindecabila.
EPIDEMIOLOGIE
-In SUA ,7500 cazuri noi,annual;
Are doua varfuri de frecventa:
-La adultul tanar,decada 3 de viata;
-La varstnicul de peste 60 de ani.
323
ETIOLOGIE
-incerta;
-susceptibilitate genetica ;
-In multe cazuri de boala familiala,genomul VEB nu a fost identificat in masa tumorala ( 1/10 bolnavi ) -in majoritatea cazurilor, chiar la
gemeni univitelini cu BH, lipsea genomul VEB din masa tumorala, iar serologia pentru VEB a fost negativa.
-in SUA,boala predomina la rasa alba.(90 % din cazuri ).
FACTORUL VIRAL, ARGUMENTE:
-Pentru etiologia virala pledeaza aspectul pseudo-infectios al curbei febrile ;
-1960,imbolnaviri concomitente la copii care frecventau aceleasi scoli (New York );
-incidenta mare a serologiei pozitive pentru VEB :
-la copiii si adultii cu B.H.—in Kenia,100 % din cazurile de BH sunt VEB- latent-membrane 1-pozitivi ( LMP1+ ).
-in formele cu CM,PL,DL;
-LA COPII, MAI FRECVENT DECAT LA ADULTI;
-LA BARBATI ,MAI FRECVENT DECAT LA FEMEI;
-LA HISPANICII DIN SUA MAI FRECVENT DECAT LA RASA ALBA;
-FRECVENTA REDUSA A SEROLOGIEI POZITIVE –IN B.H.cu SN;
ATUNCI CAND GENOMUL VEB ESTE PREZENT IN MASA TUMORALA ,ESTE IDENTIFICAT IN TOATE CELULELE TUMORALE SI ESTE MONOCLONAL.
-EBER -1 si a Ag D (serology-early antigen D ) si a Ag capsidei virale de tip IgG (VCA ),constituie argumente ce pledeaza pentru,etiologia
virala in aceste cazuri.
-VCA –G si Early –antigen-D se gasesc in titruri inalte in BH.CM.
-EBER-1 este uneori pozitiv in BH.SN;
_VEB-virus ubicuitar la majoritatea pacientilor cu serologie pozitiva pentru VEB.
324
LIMFOGENEZA
ACIZII NUCLEICI si PROTEINELE VEB au fost identificate in majoritatea celulelor tumorale din BH, la
nivelul tuturor ariilor ganglionare,atat in boala activa la diagnostic cat si in cazul recaderilor;
-Este oare MONONUCLEOZA INFECTIOASA asociata cu toate cazurile de BH sau numai cu
acelea in care expresia genomului viral poate fi dovedita in celulele tumorale ?
-RISCUL RELATIV de a DEZVLOLTA O BOALA HODGKIN VEB+CRESTE DE 4 ORI LA PACIENTII CU
SEROLOGIE POZITIVA PENTRU VEB.
-TIMPUL MEDIU ESTIMAT INTRE DATA DIAGNOSTICULUI MONONUCLEOZEI INFECTIOASE SI APARITIA
BH VEB+ ESTE DE 4 ANI (EXISTA DECI O RELATIE CLARA INTRE MONONUCLEOZA INFECTIOASA SI
APARITIA BOLII HODGKIN-VEB +)
-VARSTELE EXTREME: COPII ≈ 10 ANI SI BATRANI ≈ 70 ANI DEZVOLTA BH –VEB +.
ALTI AGENTI INFECTIOSI :
-Incidenta BH mai mare la pacientii infectati cu virusul imunodeficientei dobandite;
-In San Francisco,90 % din pacientii cu BH HIV + sunt si VEB+,predominand forma cu DL.si formele
avansate de boala.
-Participarea virusului HIV in LIMFOGENEZA nu este lamurita. Dereglari imune INDUSE DE VIRUS?
Participarea specifica a proteinelor virale ? 325
ALTE VIRUSURI posibil IMPLICATE :
VIRUSUL RUJEOLOS;
VIRUSUL CITOMEGALIC;
HERPES VIRUSURILE 6,7,8;
VIRUSURILE HTLV1,HTLV2;
VIRUSUL VARICELO-ZOOSTERIAN;
ROLURILE PARTICULELOR VIRALE in LIMFOGENEZA:
LMP1-PARTICIPA IN TUMORIGENEZA
-DACA ESTE EXPRIMATA pe Ly. B poate induce limfoame la soareci transgenici .LMP1 ESTE
MEMBRA A SUPERFAMILIEI TNFR,ASEMANANDU-SE STRUCTURAL CU CD 40.FATA DE CD40,LMP1 NU
NECESITA PREZENTA UNUI LIGAND.
LMP1 ACTIVEAZA NF.Kb;
LMP -2A pare sa joace un rol important ,emitand semnale termice ,legate de expresia
Ig,provocand apoptoza limfocitelor care exprima aceste Ig.
ANTIGENELE VIRALE:LMP1,LMP2,EBNA1 NU SUNT RECUNOSCUTE DE Ly T CD8 +;
326
CELULELE TUMORALE VEB +EXPRIMA ANTIGENELE CMH DE CLASA a-II-a .IN ACEST FEL,LMP 2
EXPRIMATA PE CELULELE TUMORALE din BH AR PUTEA CONSTITUI VERITABILE TINTE PENTRU UN
EVENTUAL VACCIN.
MODUL DE ACTIUNE AL VIRUSULUI VEB ASUPRA CMH DE CLASA I SI II
327
MODUL DE EXTENSIE AL BOLII
Studiile efectuate la Stanford de echipa lui KAPLAN ,au sugerat conceptul
conform caruia BH are un debut unifocal,ea extinzandu-se din aproape in
aproape,catre teritoriile ganglionare adiacente,urmand curentul fiziologic al
cailor limfatice.Aceasta teorie este perfect aplicabila in practica,Forma de
boala de la inceput generalizata,contrazice teoria.
DEBUTUL UNICENTRIC poate fi in ordinea frecventei:
-MEDIASTINAL
-LATERO-CERVICAL INALT
-INGHINO-CRURAL
-LATERO-AORIC (Lombar )
-AXILAR
328
EXTENSIA BOLII:
TERITORII INTRATORACICE REG.SUPRACLAVICULARA AXILAR
REG LATERO-CERVICALE INALTE REG.SUPRACLAVICULARE AXILAR
TERITORII SUBDIAFRAGMATICE REG.SUPRACLAVICULARA STANGA
( prin canalul toracic,evitand mediastinul )
AXILAR REGIUNEA SUPRACLAVICULARA HOMOLATERALA
REGIUNEA SUPRACLAVICULARA REPREZINTA ,,RASCRUCEA‖ CEA MAI IMPORTANTA .IN
SPECIAL STANGA
EXTENSIA pe cale hematogena poate fi initiala de la grupa ganglionara interesata
initial.Acest mod de extensie explica atingerile splenice frecvente .Splina ESTE PRIMA STATIE
LIMFATICA SUBDIAFRAGMATICA,interesata de boala.De la splina GANGLIONII
LOMBO-AORTICI.
DETERMINARILE PARENCHIMATOASE PULMONARE,MEDULARE,HEPATICE INITIALE SAU TARDIVE
EXPLICA MODUL DE EXTENSIE pe cale HEMATOGENA.ATINGEREA M.O. ESTE
PREFERENTIALA.DETERMINARILE HEPATICE de BOALA SUNT PRECEDATE de DETERMINAREA
SPLENICA iar cele PARENCHIMATOASE PULMONARE de cele MEDIASTINALE. 329
DETERMINARI RARE:
-CARDIACE;
-PLEURALE;
-DIGESTIVE;
-CEREBRALE;
-MENINGEE;
-TIROIDIENE;
-CUTANATE;
-GONADALE.
TREBUIE DEOSEBITE DETERMINARILE VISCERALE PE CALE HEMATOGENA STD.IV Ann ARBOR de
DETERMINARILE PARENCHIMATOASE REALIZATE PRIN CONTIGUITATE,de la GANGLIONII de
VECINATATE, cu DETERMINARI de BOALA.
GANGLIONI LOMBO-AORTICI DETERMINARI VERTEBRALE;
SPLINA - ARIE GANGLIONARA SEPARATA.
-DETERMINARILE VISCERALE, realizate prin CONTIGUITATE ,DEFINESC STD.IE,IIE,IIIE.,cu 330
PROGNOSTIC SIMILAR STD. I,II,III.
DIAGNOSTICUL ESTE SUGERAT de :
-aparitia unei adenopatii latero-cervicale inalte in 70% din cazuri;
-axilare in 10% din cazuri;
-inghinale in 10% din cazuri;
-mediastinale in 10% din cazuri, MEDIASTIN SUPERIOR-FRECVENT;
-ADENOPATII IN CONGLOMERATE cu GANGLIONI:
- de VARSTE INEGALE, DISPOZITIE ASIMETRICA ;
- INDOLORI,ADERENTI de PLANURILE PROFUNDE,de CONSISTENTA FERMA.
SE POT INSOTI de SEMNE de tip B:
-FEBRA ONDULANTA;
-TRANSPIRATII PROFUZE NOCTURNE in 1/2 SUPERIOARA a CORPULUI;
-PIERDERE PONDERALA >10 % DIN GREUTATEA INITIALA ,IN < 6 LUNI;
-PRURIT GENERALIZAT,care nu cedeaza decat la terapia specifica;
-pot progresa rapid,insotindu-se de semne inflamatorii locale,pretend la confuzii diagnostice;`
-pot fi stabile (luni );
-pot progresa in absenta terapiei;
-pot ceda partial la administrarea de antibiotice. 331
FORME CLINICE PARTICULARE :
1.FORMA CU DEBUT SUBDIAFRAGMATIC;
2.FORMA DE LA INCEPUT GENERALIZATA.
STADIALIZARE.
Prezenta a cel putin unuia din semnele generale de boala permite incadrarea intr-un substadiu B,
Absenta acestor semne permite incadrarea in substadiul A Stadiile localizate I si II sunt in 90 % din
CAZURI CU PREZENTARE SUPRADIAFRAGMATICA; doar 10 % sunt cu prezentare
SUBDIAFRAGMATICA.
FORMA SUBDIAFRAGMATICA AFECTEAZA MAI ALES SEXUL MASCULIN SI DECADELE 5,6,7 DE VIATA.
LEZIUNILE VISCERALE REALIZATE PRIN CONTIGUITATE VOR FI DEFINITE CA STADII IE,IIE,IIIE.
FORMA CU TUMORA MEDIASTINALA de TIP ,,BULKY ― ,CARE ATRAGE DUPA SINE DETERMINARI PRIN
CONTIGUITATE-DIMENSIUNILE TUMORII BULKY = DIAMETRUL TUMORII/DIAMETRUL TORACIC ,la nivelul
CARENEI<0,33.
-PLEURA.
-PERICARD.
-PERETELE TORACIC. 332
STADIALIZAREA ANN ARBOR (CLINICA )
STD.I AFECTAREA UNUI SINGUR GRUP GGL SI/SAU UNUI SINGUR ORGAN EXTRALIMFATIC,DE O
SINGURA PARTE A DIAFRAGMULUI.
STD.II DOUA SAU MAI MULTE GRUPURI GGL.SI/SAU ORGANE EXTRALIMFATICE DE O SINGURA
PARTE A DIAFRAGMULUI.
STD.III ARII GGL SI/SAU ORGANE EXTRALIMFATICE DE AMBELE PARTI ALE DIAFRAGMULUI:
III1-GGL. CELIACI,HILARI SPLENICI,HILARI HEPATICI,PORTALI.
III2 –GGL MEZENTERICI SUPERIORI,MEZENTERICI INFERIORI,LOMBO -AORTICI , ETC.
STD.IV-ADENOPATII SI/SAU ORGANE EXTRALIMFATICE AFECTATE DE AMBELE PARTI ALE
DIAFRAGMULUI SI UNA DIN DETERMINARILE : PARENCHIM PULMONAR,PARENCHIM
HEPATIC,M.O.HEMATOGENA.
A-FARA SEMNE GENERALE;
B-CU SEMNE GENERALE;
X-T.BULKY;
E-DETERMINARI PRIN CONTIGUITATE;
CS-STADIU CLINIC;
PS-STADIU PATOLOGIC. 334
MANIFESTARI CLINICE
-Debutul este unicentric,de obicei supradiafragmatic (90 % din cazuri );
-debut subdiafragmatic 10% din cazuri;
-Sdr de compresiune pe VCS daca exista T BULKY:
• tuse seaca;
• disconfort substernal;
• intoleranta la efort;
• cianoza;
• turgescenta jugulara;
• edem in pelerine;
• somnolenta;
• tulburari mnezice;
• coma;
• sdr.CLAUDE –BERNARD-HORNER(MIOZA.PTOZA PALPEBRALA,ENOFTALMIE ).
-Prezenta unor conglomerate ggl. inalte,supradiafragmatice,unilaterale sau axilare este
frecventa. 335
-interesarea inelului WALDEYER =RARA,sugerand mai indata un LMNH.
In 1993,Mauch si Kaldin considera urmatoarele prevalente ale adenopatiilor :
MEDIASTINALE 59 % ;
LATERO-CERVICALE STANGI 58 % ;
LATERO-CERVICALE DREPTE 55%;
AXILARE STANGI 14 %;
AXILARE DREPTE 13 %;
HILARE PULMONARE STANGI 12 %;
HILARE PULMONARE DREPTE 11 %;
ABDOMINALE 3 %;
EPITROHLEENE 2%;
SPLINA –INTERESATA DE BOALA IN 27 % din cazuri;
DETERMINARILE SPLENICE SE INSOTESC DE DETETERMINARI SUBDIAFRAGMATICE GGL.in 61 %
din cazuri. 336
337
MANIFESTARI NEUROLOGICE
-LEUCOENCEFALITA MULTIFOCALA PROGRESIVA :tulburari meningee,vizuale,afazie,Leziuni progresive,cu extindere
contralaterala asimetrica.Sunt insotite de semne cerebeloase ,tulburari vizuale,paralizii oculomotorii,miscari
anormale.Diagnostic stabilit prin RMN sau BIOPSIE cerebrala.Evolutia este letala in cateva luni.Rareori CT poate
salva bolnavul,tulburarile regresand in cateva luni.
- DEGENERESCENTA CEREBELOASA SUBACUTA.Poate surveni atat in perioadele de activitate ale bolii cat si in
perioadele de remisiune clinica.Se instaleaza un sdr.cerebelos progresiv,cu semne de suferinta encefalica:semne
piramidale,paralizii ale nervilor oculomotori,tulburari psihice.Tomodensitometria va evidentia o degenerescenta a
vermisului cerebelos.Se pot decela anticorpi anti-celule Purkinje.
-DETERMINARILE EPIDURALE.Produc sdr. de compresiune medulara si semne radiculare.Examenul LCR si
MIELOGRAFIA vor decela sediul determinarii.Laminectomia decompresiva confirma diagnosticul (examen
histopatologic prin prelevare bioptica epidurala). Determinarile epidurale constituie urgente hematologice.(RT
decompresiva,CT sistemica la fel de eficienta ).
-DETERMINARI MENINGEALE-RARE.
-DETERMINARI CEREBRALE INTRAPARENCHIMATOASE-RARISIME,DAR POSIBILE.
MANIFESTARI NEFRO-UROLOGICE
Determinarile ganglionare retroperitoneale-FENOMENE de compresiune ureterala,cu staza in amonte FIBROZA
RETROPERITONEALA –poate genera dilatatii pielo-caliceale.
-SDR. NEFROTIC IMPUR-precede sau insoteste un puseu evolutiv de B.HODGKIN.Odata cu raspunsul la CT citostatica
338
regreseaza si aceasta complicatie.(Glomerulo-nefrita cronica prin complexe immune.Punctia biopsie renala va
evidentia glomeruli optic normali.Ex.IHC-depozite la niv.membranei bazale glomerulare.)
DETERMINARILE MEDULARE
PBO-evidentiaza determinari medulare in 15 % din cazuri.
-50 % din bolnavii in std.IV prezinta leziuni specifice la nivelul M.O.hematogene.
-Odata cu boala avansata (mai multe arii ggl.interesate cresc si sansele determinarilor de
boala la nivelul M.O.). De aceea ,PBO este obligatorie la stadializarea sau restadizarile de
boala. Std.IV este cert daca la nivelul unei leziuni granulomatoase se evidentiaza celule
STERNBERG.Daca celulele acestea lipsesc,prezenta mielofibrozei si a unor leziuni
granulomatoase sunt sugestive pentru diagnostic.
DETERMINARILE PULMONARE
IN 80% din cazuri se realizeaza prin contiguitate.
in 20 % din cazuri ,traduc un std.IV realizat prin extensie de boala pe cale hematogena.
Rx.cord-pulmon –NODULI CONDENSATI UNILATERALI SAU BILATERALI UNICI SAU MULTIPLII.
IMAGINI EXCAVATE (uneori ).
PUNCTIE BIOPSIE PLEURALA –DACA EXISTA SUSPICIUNE DE DET.PULMONARE prin
CONTIGUITATE.
339
EPANSAMENTE PULMONARE-punctia pleurala va evidentia celulele REED_STERNBERG.
DETERMINARILE HEPATICE
5% din pacienti prezinta determinari hepatice de boala.
PBH obligatorie –punctii biopsii seriate-la efectuarea splenectomiei de stalializare sau
laparatomiei exploratorii.
obligatorie in orice caz III.
obligatorie daca examenele imagistice au evidentiat imagini hepatice heterogene.
DETERMINARILE OSOASE
rare, realizate prin contiguitate de la un ganglion de vecinatate afectat.
reclama efectuarea Rx osoase si a CT sau a RMN pentru evidentierea leziunilor osteolitice,
rareori osteocondensate.
vertebrele pot fi afectate (se pot transforma in vertebre cuneiforme).
sternul poate fi afectat.
scintigrafia osoasa cu galiu permite detectarea leziunilor osoase initiale.
340
341
342
343
DETERMINARILE SPLENICE
prezenta splenomegaliei sugereaza stadiul III de boala;
65% din splenomegalii presupuse de boala sunt intr-adevar interesate; 32% din cele considerate indemne sunt de
boala;
in caz de splenomegalie banuita a fi de boala se poate efectua laporotomie exploratorie, cu splenectomie de
stadializare cu biopsii hepatice seriate, cu prelevare de biopsii ganglionare abdominale multiple cu montare de
clipsuri metalice pe grupele ganglionare interesate de boala – ghid pentru radioterapeut, transpozitia anexelor in
afara campurilor de iradiere la femeile tinere. Metoda larg raspandita in 1980. A prezentat urmatoarele avantaje:
a permis completarea cunostintelor referitoare la modul de extensie al bolii;
a ameliorat rezultatele obtinute prin radioterapie;
a permis o stadializare mai sigura;
a demonstrat ca o splina de dimensiuni normale poate fi interesata de boala;
a evidentiat posibilitatea ca unele spline pseudotumorale sunt de etiologie ―inflamatorie‖;
a inlocuit in perioada respectiva, mijloacele imagistice performante de astazi.
Dezavantajele splenectomiei:
accidente datorate actului chirurgical;
risc infectios imediat si la distanta;
septicemii gravisime urmate de CID (agenti infectiosi: penumococul, menoingococul, streptococul, H. Influenze);
cazuri mortale 16 /1000 pe seria lui Schompff (1975);
inaintea splenectomiei se impune vaccinarea antipneumococica, antistafilococica si anti H. Influenze;
344
Reyes 1992, propune administrarea unei antibioterapii orale pentru toata viata la pacientii splenectomizati.
ALTE MANIFESTARI CLINICE:
Sindromul de compresiune pe VCS;
Sindromulde compresiune pe VCI –rar: apare la cei trecuti de 50 ani si in
formele cu debut subdiafragmatic;
Tromboze venoase ;
Compresiune pe nervul frenic;
Compresiune pe nervul laringeu inferior;
Aparitia unor tumori retroperitoneale;
Obstructie ureterala ;
Splenomegalie tumorala cu infarcte splenice si fenomene de hipersplenism;
Determinari
parenchimatoase pulmonare de la ganglionii hilari ce poti fi
confundate radiologic cu o tumora obstructiva. 345
Determinari extranodale :
piele;
tract gastro-intestinal;
SNC;
orofaringe;
In ordinea frecventei determinarile extranodale sunt :
stomac;
piele;
inelul limfatic Waldeyer;
IS;
colon transvers;
colon sigmoid;
SNC;
tract genital feminin;
M.O. hematogena;
afectari primitive amigdaliene;
346
afectari primitive glande parotide.
EXAMENE PARACLINICE SI DE LABORATOR
Anemie normocitara, normocroma, Sdr. anemic agravat in stadiul IV de boala;
Leucocitoza cu neutrofilie si eozinofilie;
Numar trombocite crescut;
Fibrinogen seric crescut;
Hiper-alfa-2-gamaglobulinemie;
Hiper-gamaglobulinemie;
VSH > 100 mm/h, LDH seric crescut (masa tumorala importanta);
Acid uric seric scazut;
Citopenii disociate;
AHAI posibila;
Trombocitopenie in cazul unor protocoale terapeutice agresive +/- RT;
Examenul M.O. hematogene;
normal in stadiile I, II si III;
347
prezenta celulelor Reed – Sternberg in , stadiul IV, sub forma unor determinari focale
granulomatoase sau infiltratie difuza insotita de mielofibroza.
Examenul histopatologic:
biopsia ganglionara este obligatorie si este diagnostica.
diagnosticul presupune recunoasterea celulei Reed- Sternberg si a multitudinii celulelor
inconjuratoare care mimeaza o leziune reactiva: plasmocite, limfocite, imunoblasti, celule
histiocitare, monocite, fibroblasti.
CELULA REED-STERNBERG – celula de talie mare de 25-50µm.
nucleul voluminos neregulat, polilobat, cu cromatina reticulata ce inconjura unul sau mai multi
nucleoli.
citoplasma abundenta, contur neregulat, bazofila cu cateva vacuole vizibile.
VARIANTE DE CELULE REED-STERNBERG :
celula de talie mare rotunjita cu nucleu mai regulat si nucleoli proeminenti;
celula ―in oglinda‖ cu nucleu dublu ,cu fragmente nucleare situate fata in fata;
celula tipica mare cu nucleu bursuflat, deobicei multilobat, prezentand mai multi nucleoli
voluminosi, inconjurati de un halou.
CELULA Hodgkin
348
-mica, cu citoplasma clara si saraca, nucleu voluminos polipoid, cu cromatina fina si nucleoli mici.
349
350
CELULE
MALIGNE IN
BOALA
HODGKIN
351
BOALA
HODGKIN –
CELULARITATE
MIXTA
352
BOALA HODGKIN PREDOMINENTA LIMFOCITARA/DEPLETIE
LIMFOCITARA (STANGA) SCLEROZA NODULARA (DREAPTA)
353
EXAMENE CITOGENETICE:
-40% din pacienti prezinta anomalii cromozomiale nespecifice.
CLASIFICAREA HISTOLOGICA DE BOALA HODGKIN
Tipul I - forma cu predominenta limfocitara-afecteaza varstele tinere, insoteste formele localizate,
prefera sexul masculin, reprezinta 10% din totalitatea cazurilor de B H. Celule Hodgkin sunt
frecvente, Celule Reed –Sternberg sunt rare.
Tipul II - forma cu scleroza nodulara, afecteaza tinerii si adolescentii, prefera localizarile
mediastinale, supraclaviculare si cervicale inferioare-prognostic buna daca tumora nu este Bulky.
Tipul III - forma cu celularitate mixta, celule Reed-Sternberg numeroase, limfocite reactionale de
tip T, histiocite, PMN,eozinofile, plasmocite.
Fibroza focala nondifuza-prognostic rezervat.
Tipul IV - forma cu depletie limfocitara.
exista fibroza difuza dezorganizata, non-refringenta in lumina polarizata.
celularitate redusa.
depletie limfocitara neta.
celule Sternberg rare, uneori in cuiburi.
prognostic sever . 354
CLASIFICARE WHO a bolii Hodgkin
Forma cu predominenta limfocitara.
Forme clasice de boala Hodgkin:
forma cu predominenta limfocitara clasica;
forma cu scleroza nodulara;
forma cu celularitate mixta;
forma cu depletie limfocitara.
355
DIAGNOSTIC IMAGISTIC
Radiografiil plumonare, osoase;
Limfografia bipedala bilaterala;
Ecografia abdominala;
Tomografia computerizata (CT);
PET;
Galium-Spect;
FDG–PET.
EXPLORAREA DETERMINARILOR SUPRADIAFRAGMATICE
explorarea mediastinului prin Rx cord-pulmon PA;
tomografii seriate –desuete azi;
tomodensitometria vizualizaeaza adenopatiile mediastinale inalte, adenopatii hilare sau determinarile
prin contiguitate (pulmonare, pleurale, pericardice, perete toracic);
determinarile parenchimatoase distale –diagnostic CT;
bronhoscopia in caz de tumora parenchimatoasa prin continuitate;
356
mediastinoscopia ofera posibilitatea punctiei biopsiei ganglionare, in absenta determinarilor
ganglionare periferice.
357
EXPLORAREA DETERMINARILOR SUBDIAFRAGMATICE (Hil hepatic, Hil splenic, GGL celiaci, GGl
mezenterici superiori, GGL mezinterici inferiori, Splina)
Complicatii
reactie anafilactica la iod;
blocajul substantei de contrast la injectare;
infectii cutanate ale membrului pelvin;
accidente pulmonare;
358
hipotiroidie.
ECOGRAFIA ABDOMINALA:
vizualieaza ggl de peste 1,5-2cm;
CT fiabilitate 100% la ggl >2cm:
se realizeaza simplu ;
este metoda neinvaziva;
exploreaza retroperitoneul, ggl mezenterici, celiaci, hilari splenici, hilari hepatici;
evidentiaza arii parenchimatoase hipodense la nivelul fiatului si splinei ,inlocuind astfel cu succes
laparotomia exploratorie.
Dezavantaje:
NU VIZUALIZEAZA TEXTURA GGL.
NU VIZUALIZEAZA GGL LOMBO-AORTICI INFERIORI.
astazi, metodele imagistice sunt utilizate in‖ tandem‖ (limfografie+CT , ecografie + limfografie)
cu fiabilitate de 95%.
EXAMEN RMN. MO.
depisteaza boala oculta la nivelul M.O.
359
examenul RMN al M.O. rezolutie superioara CT, mai ales in vizualizara unor determinari ggl si
extraganglionare.
TEHNICI IMAGISTICE NOI
SPECT ( single proton emission tomography);
PET ( positron emission tomography);
FDG –PET, tehnica imagistica ce evalueaza imaginea intregului corp si se bazeaza pe proprietatea cel
neoplazice de a avea o rata crescuta a glicolizei in comparatie cu tesuturile normale. RADIONUCLIZII utilizati
in PET emit pozitroni (incarcati beta+).Pozitronul incarcat beta +, patrunde in tesuturi in combinatie cu un
electron beta -. Perechea de particule se anihileaza reciproc, masa lor fiind transformata in energie (511
KaV). Detectia ambelor particule ce se anihileaza simultan se realizeaza chiar prin tomografia de tip PET.
Avantajele utilizarii PET:
permit o stadializare cu 10-20% mai eficienta fata de alte mijloace imagistice;
induce schimbari in atitudinea terapeutica fiind o metoda non invaziva de stadializare;
FDG-PET este superioara CT in detectarea un determinari ggl si extraggl si pare sa fie echivalenta cu PBO;
stadializarea PET este corecta la 40 din 50 de pacientii netratati;
recaderile de BH explorate cu ajutorul PET;
pe o serie de 93 pacienti explorati prin PET 100% din pacienti PET + au recazut, iar dintre cei cu PET – au
recazut 11 din 67 pacienti;
efectuare PET dupa 3 cure CT = factor prognostic+ pentru cei cu PET- si factor prognostic negativ pentru cei
cu PET +;
in 2004 a fost propusa efectuarea concomitenta a FDG-PET si CT, obtinandu-se o cartografiere de mare
rezolutie, cu o neta amerliorare a calitatii imaginilor;
360
in 2001 Zinzani - Institutul Seragnoli recomanda stadializarea clinica initiala cu ajutorul CT si 67Ga SPECT.
DIAGNOSTIC POZITIV
pacient tanar decadele 2-3 de viata sau varstnic > 60ani;
debut unicentric +/- simptomatologie de tip B;
examen histopatologic ggl :1 din cele 4 tipuri histologice;
hiper-alfa-2 si hiper-gamaglobulinemie;
VSH>100/h;
LDH seric - crescut ,masa tumorala importanta.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
Mononucleoza infectioasa;
LMNH;
Granulomatozele ganglionare:
TBC ganglionar;
Sarcoidoza ganglionara;
Lepra;
Sifilisul;
Toxoplasmoza;
Adenovirozele;
Adenopatiile din febrele eruptive. 361
EVOLUTIE , COMPLICATII, PROGNOSTIC
netrata boala are evolutie progresiva, letala;
subtratament, evolutia difera in functie de forma histologica si gradul de
extensie;
evolutie diferita daca exista tumora Bulky;
evolutie diferita daca exista forme particulare de boala;
evolutie diferita daca exista citopenii sau pancitopenii.
362
COMPLICATII:
majoritatea au fost descrise;
determinari hepatice de boala- icter colestatic
progresiv;
compresie coledociana prin grup ggl, icter
colestatic care regreseaza prin CT;
FAS crescut in cazul determinarilor hepatice si
medulare de boala;
tuberculoza ggl se frecvent asociata;
limfomul Hodgkin mai frecvent la cei cu SIDA;
complicatiile autoimune sunt rare;
complicatiile digestive, greturi, varsaturi, in special
dupa Cariolysina si Dacarbazina;
complicatiile neurologice au fost descrise. VKR
poate induce polineuropatie in special senzitiva. 363
364
COMPLICATIILE RADIOTERAPIEI:
hipotiroidia latent;
pericardita de iradiere;
fibrozele pulmonare post RT, agravate in caz de cure ABVD;
fibroza pulmonara acuta;
efecte asupra fertilitatii la o tanara in caz de iradiere in Y inversat.
COMPLICATII CARDIACE POST RT:
disfunctii valvulare;
disfunctii artere carotide, subclavii,coronare;
CCID.
COMPLICATII RENALE
glomerulonefrita membrano- proliferative;
glomerulonefrita membranoasa;
glomerulonefrita rapid progresiva;
glomerulonefrita cu leziuni minime ,cea mai frecventa. 365
COMPLICATII HEMATOLOGICE
SMD;
366
RECADERILE DE BOALA
apar la minimum 6 luni de la obtinerea RC;
celeprecoce apar datorita unor terapii initiale incomplete,
datorita refuzului radioterapiei sau datorita intreruperii
intempestive a terapiei;
majoritatea recaderilor apar in primii 3 ani de RC, 4% recaderi
tardive.
ESECUL TERAPEUTIC:
la cei cu masa tumorala mare;
la cei la care chimioterapia a fost instituita tardiv;
la cei aflati in stadii avansate de boala;
la cei cu recaderi precoce si frecvente. 367
PROGNOSTICUL
ESTE FAVORABIL:
in stadiile initiale de boala IA, IB, IIA, IIB;
la formele histologice PL si SN;
la cei cu raspuns favorabil la 3 cure CT;
la cei cu masa tumorala mica;
la cei fara determinari extraganglionare;
la cei fara sdr. de compresiune;
la cei fara determinare viscerala prin continguitate;
la tineri;
la sexul masculine;
atunci cand lipsesc insuficientele de organ;
la cei cu indice de perfomanta bun;
la cei ce nu dezvolta complicatii dupa RT, CT sau terapie combinata;
la cei fara simptome de tip B;
368
374
GENERALITATI
DEFINITIE: Reprezinta neoplazii ale celulelor limfoide, elementele morfo-functionale principale ale
sistemului imun. Marea lor diversitate se datoreste diferentelor functionale si de distributie ale
acestor celule.
Factori de risc:
Imunodeficiente (primare/secundare – transplant de organe, SIDA)
boli autoimune (sindrom Sjogreen, tiroidita autoimuna Hashimoto -75% din limfoamele tiroidiene
sunt precedate de ea - , PR, LES, DM, SD.
agenti infectiosi: VEB (2/3 din limfoamele Burkitt, limfoamele dignosticate la pacientii cu SIDA),
HTLV-1 (limfoamele T), Helicobacter limfoame MALT), herpes virus 8 (sarcom Kaposi, boala
Castlemann).
sexul masculin
varsta
agregarea familiala
istoric de neoplazii in familie
medicamente: agentii imunosupresori
expunere profesionala la ierbicide, pesticide, benzen, fenoli, coloranti
alti factori: vopsea de par, ultraviolete, factori nutritionali….
375
Caractere generale
1. Sunt boli clonale cu clonalitate maligna, dobândite. Probabil transformarea maligna decurge în trepte, impactul oncogen
fiind suferit de celule stem orientate către linia limfoida. Tulburarea dereglează programul genetic al diferenţierii şi
maturaţiei celulare.
oprit prematur – fenotip de celulă imatură
se desfăşoară complet – fenotip de celulă adultă
Ex. Limfoblast – limfom limfoblastic
Plasmocit – mielom multiplu
1. Exista o mare variabilitate de tipuri celulare, majoritatea fiind proliferari de linie B (80%)
2. Celulele maligne reţin proprietatea de mobilizare în organism, determinând diseminarea rapidă a bolii şi realizând aspecte
leucemice de boală.
3. Debutul este în diferite zone ale ţesutului limfoid, cel mai frecvent debutul fiind ganglionar.Exista şi forme la care debutul
este extraganglionar (limfoame primitive extraganglionare): amigdala, tract gastro-intestinal, SNC, piele….
4. Exista în multe forme asocieri cu infecţii virale: VEB (limfomul Burkitt), HTLV1 (limfom endemic în Japonia – proliferare T),
HIV (limfoame primitive SNC. Daca s-a stabilit cu certitudine coexistenţa lor, nu există argumente ca virusurile determina
limfomul. Virusul poate determina leziuni la nivel genetic, care sa creeze situaţii în care este facilitată proliferarea celulara.
5. Diferitele tipuri de limfoame au diferite modele de evoluţie naturală:
lenta – limfoamele de mică malignitate, indolente – ani. Nu beneficiază de un tratament convenţional care să aducă
vindecarea.
agresiva – luni - prin chimioterapie combinata agresiva pot fi aduse la remisiune completă care poate fi menţinuta
indefinit.
foarte agresivă – săptămâni - prin chimioterapie combinata agresivă pot fi aduse la remisiune completă care poate fi
menţinuta indefinit.
376
CLASIFICAREA WHO A NEOPLAZIILOR LIMFOIDE
2008
377
NEOPLAZII LIMFOIDE B
Cu imunofenotip central Cu imunofenotip periferic
Leucemia/Limfomul limfoblastic T
Localizare extraganglionara
Limfomul T cutanat - Mycosis fungoides/Sindrom Sezary
Limfomul T/NK de tip nazal
Limfomul T/NK asociat enteropatiei
Limfomul T hepatosplenic
Forme leucemice
Leucemia prolimfocitara T
Leucemia limfatica cronica T
Leucemia/Limfomul cu limfocite T a adultului associate HTLV1
Leucemia cu cellule NK agresiva 379
LIMFOMUL HODGKIN
Boala Hodgkin cu predominenta limfocitara Boala Hodgkin clasica
forma nodulara
380
CLASIFICAREA IN FUNCTIE DE AGRESIVITATEA CLINICA
381
Limfoame de mică malignitate Limfoame de malignitate mare şi intermediară
- variaţii în timp ale adenopatiilor sau progresiune lentă; - debut brusc cu progresiune rapidă a adenopatiilor;
- ganglioni de consistenţă elastică,mobili, rari fixaţi, ce nu - ganglionii pot fi elastici sau mobili, dar pot fi duri şi/sau
modifică tegumentul; fixaţi, modificând tegumentul (semne inflamatorii locale -
-rar devin voluminoşi, dar rămân nedureroşi; căldură, roşeaţă, durere);
- ficatul şi splina sunt frecvent afec¬tate, dar îşi păstrează - pot apare mase ganglionare masive (>10 cm) în
funcţia; mediastin, mezenter, retroperitoneu;
- MO este infiltrată frecvent la debut, ca de altfel şi - inelul Waldeyer poate fi afectat în asociere cu
sângele periferic, dar valorile granulo¬citelor, determinare gastrică sau a intestinului subţire;
trombocitelor şi Ht sunt normale; - determinările hepatice pot fi însoţite de anomalii ale
- anemia secundară este rară, indiferent de patogenie: funcţiei hepatice sau de obstrucţie la nivelul sistemului
AHAI, hipersplenism sau infiltrare medulare; port;
- afectarea SNC, renală, testiculară este rară; - afectarea extranodală este frecventă: tract intestinal,
- fenomele de compresiune (rare) se manifestă prin: plămân, piele, os, SNC (mai ales meningeană, în asociere
limfe¬dem, obstrucţie ureterală sau compresia măduvei cu afectarea MO);
spinării. - afectarea MO şi prezenţa celulelor tumorale în sângele
periferic este mai rar întâlnită decât în LMNH de mică
malignitate, deşi în evoluţie pot apare tablouri leucemice;
- fenomenele de compresiune: limfedem, obstrucţie
ureterală, obstrucţie vasculară sau a măduvei spinării.
382
MECANISME GENERALE – ONCOGENELE SUNT GENE DOMINANTE,
ANTIONCOGENELE SUNT GENE RECESIVE
Deletii ale unor regiuni cromozomiale care contin antioncogene (gene supresoare) – p53 situata
pe cromozomul 17
383
T(8;14) – LIMFOMUL BURKITT T(11;14) - MCL
384
T(14;18) LIMFOM FOLICULAR
385
CLINIC
subiectiv obiectiv
adenopatii de dimensiuni şi consistente variate: spre
simptome legate de volumul adenopatiilor,
deosebire de boala Hodgkin sunt frecvente
cum sunt: sindromul de compresiune
localizările generalizate, extinderea fiind centrifuga,
mediastinala, limfedemul membrelor
cu posibilitatea ―saltului‖ peste unele staţii
inferioare, sindromul de compresiune
ganglionare
medulara
splenomegalia şi hepatomegalia sunt frecvente
simptome generale: febra peste 38ºC în
absenta unui focar infecţios, transpiraţii, modificări cutanate (specifice – determinări
scădere ponderală mai mult de 10% din limfomatoase- sau nespecifice – zona Zoster,
greutatea corporală. manifestări paraneoplazice)
Simptome legate de localizarea în 15-30% din cazuri apare interesarea inelului
extraganglionară a bolii: pleurezie, simptome Waldeyer
digestive, meningita…
manifestări SNC
Mai rar, diagnosticul este stabilit accidental
manifestări digestive – diaree, malabsorbţie, ocluzie
prin decelarea unor adenopatii la pacienţi
asimptomatici. 386
frecvent anemie, mai rar manifestări hemoragipare
ADENOPATIE LATEROCERVICALA GIGANTA LA O PACIENTA CU
BOALA HODGKIN, RESPECTIVE PACIENT CU LMNH DIFUZ CU
CELULA MARE B
387
ADENOPATII LATEROCERVICALE MULTIPLE LA UN PACIENT CU
LIMFOM FOLICULAR
388
MYCOSIS FUNGOIDES
389
MYCOSIS FUNGOIDES
390
MYCOSIS FUNGOIDES
391
LIMFOM BURKITT
392
PARACLINIC
analize uzuale – VSH, HLG completa, evaluarea funcţiei hepatice şi renale, glicemie….
LDH seric şi beta 2 microglobulina pentru aprecierea masei tumorale.
Test Coombs în cazul suspiciunii de AHAI, frecvent asociata LMNH
Electroforeza proteinelor serice – în LMNH de mica malignitate poate exista un peak monoclonal
Rx cord-pulmon postero-anterioara şi profil
Echografie abdominală
CT torace + abdomen – coroborata cu echo
endoscopie digestiva superioara daca este afectat inelul Waldeyer – limfoame primitive gastrice – MALT.
Rx osoase sau scintigrafie osoasa daca exista suspiciunea afectării osoase
Examenul LCR în limfoamele de mare malignitate aflate în std IV.
Imunofenotiparea – analiza imunofenotipică cu anticorpi monoclonali a biopsiilor ganglionare, permite
identificarea mai precisa a tipurilor de limfoame, fiind deosebit de utila în cazul unor diagnostice histologice
dificile. Majoritatea LMNH apartin liniei B, prezentând antigenii specifici CD19, CD20, CD22, SIg cu un singur
tip de lanţ uşor. LMNH de linie T – panT – CD2, CD3, CD7 CD30 pozitiv în limfoamele anaplazice
examenul citogenetic – ex. t(8;14) în limfomul Burkitt, t(14;18) în limfoamele foliculare…….
Dubla biopsie de creasta iliaca
Testarea virala – HIV, HVB, HCV, VEB, HTLV1
393
DIAGNOSTICUL POZITIV
Se stabileşte pe
1. Examen histopatogic
2. Examen imunohistochimic ganglion/structura extralimfatica
3. Examen citogenetic
4. Examen de biologie moleculara
394
LIMFOM BURKITT SINDROM SEZARY
395
DLBCL – HISTOPATOLOGIC CD20+
396
STADIALIZAREA ANN ARBOR
STADIUL CARACTERISTICI
I Afectarea unui singur ganglion/a unei singure structuri limfoide +/- o afectare
extralimfatica cu caracter localizat
II Afectarea a doi sau mai mulţi ganglioni de aceeaşi parte a diafragmului
(mediastinul este considerat o singură localizare, ganglionii hilari bilaterali
sunt consideraţi două localizări) +/- afectare extralimfatica cu caracter
localizat
III Afectarea ganglionilor sau a structurilor limfoide de ambele părţi ale
diafragmului +/- afectare extralimfatica cu caracter localizat
IV Afectarea ganglionilor sau a structurilor limfoide de ambele părţi ale
diafragmului cu determinare obligatorie extraganglionară, prin diseminare pe
cale hematogena si afectare extralimfatica cu caracter difuz (măduvă osoasă,
ficat, multiple determinări pulmonare).
A/B
- febră peste 38 C ce durează de peste două săptămâni;
- pierdere ponderală peste 10% din greutatea corporală; 397
- transpiraţii nocturne ce obligă la schimbarea lenjeriei de corp.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
adenopatii infecţioase – mononucleoza infecţioasă, TBC ganglionar, HIV, herpes
simplu, herpes Zoster, boala ghearelor de pisică…
TBC ganglionar
metastaze ganglionare ale unor neoplasme solide
histiocitoză malignă
cel mai important este de diferenţiat tipul de proliferare reactivă de o proliferare
maligna şi realizarea încadrării în unul din subtipurile cunoscute. Uneori aceasta
diferenţiere este greu de realizat numai pe baza examenului anatomo-patologic,
fiind necesară recurgerea la imunofenotipare.
Limfoamele agresive si inalt agresive, in ciuda unei evolutii clinice agresive, sunt
curabile prin polichimioterapie agresiva.
400
FACTORI PROGNOSTICI
401
INDICELE INTERNATIONAL DE PROGNOSTIC (IPI)– LMNH AGRESIVE
Factorul de Prognostic negativ Grupa de risc Numar de factori
prognostic prezenti
varsta > 60 de ani
scazut 0-1
Statusul ECOG >1
LDH crescut Intermediar scazut 2
Nr. determinari >1 Intermediar crescut 3
extralimfatice
crescut 4-5
Stadiul bolii III si IV
Gradul Definitia
0 Capabil sa desfasoare o activitate normal, fara restrictii
1 Activitate fizica limitata, dar pacientul poate desfasura o activitate
moderata
2 Pacient in ambulator, capabil sa se ingrijeasca singur, dar nu poate lucra
3 Pacientul se poate ocupa de sine in mod limitat, peste 50% din timp il
petrece in pat
402
4 Incapabil sa se ingrijeasca singur. Imobilizat permanent in scaun sau pat
COMPLICATII
403
LIMFEDEM PRIN COMPRESIUNE AL MEMBRELOR
404
ZONA ZOSTER OFTALMICA SI INTERCOSTALA
405
TRATAMENT Abordarea terapeutica este diferentiata pentru limfoamele indolente si cele agresive
Limfoame indolente
- Intentie curativa numai in stadiile localizate (foarte rar la diagnostic)– radioterapie 35-40 Gy in doze fractionate de 2 Gy / rezectia gastrica pentru
limfoamele MALT in stadiile localizate
- Intentie paleativa in stadiile avansate – terapia se adreseaza cazurilor simptomatice.
Mijloace:
- Monoterapia – Leukeran 6-8 mg/m2 continuu, Ciclofosfamida 2,5 mg/kgc/zi
- LK sau CFS in asociere cu Prednison in cure de 5 zile lunar
- CVP Ciclofosfamida 400 mg/m2 i.v. zilele 1-5
Vincristina 1,4 mg/m2 i.v. ziua 1
Prednison 100 mg/zi p.o zilele 1-5
- Mini CHOP Ciclofosfamida 750 mg/m2 i.v. ziua 1
Adriblastina 25 mg/m2 ziua 1
Vincristina 1,4 mg/m2 ziua 1
Prednison 100 mg/zi zilele 1-5
- Fludarabina 25 mg/m2 i.v. zilele 1-5 la interval de 30 zile, 6-12 cure
- FC – Fludarabina + Ciclofosfamida
- Interferon – hairy cell leukemia
- 2 Clordeoxiadenozina 406
- Pentostatin
- Anticorpi monoclonali anti CD20 (Rituximab)
LIMFOAMELE AGRESIVE SI INALT AGRESIVE – INTENTIE CURATIVA
Radioterapia are caracter adjuvant (cand exista fenomene de compresiune)
Polichimioterapie agresivă, cura standard este CHOP
Ciclofosfamida 750 mg/m2 ziua 1
Adriblastina 50 mg/m2 ziua 1
Oncovin 1,4 mg/m2 ziua 1
Prednison 100 mg/zi zilele 1-5
Pentru limfomul difuz cu celula mare B standardul de tratament 8 cure R-CHOP (CHOP + Mabthera 375
mg/m2 ziua 1)
In limfomul folicular de gradul 3 - 8 cure R-CHOP + întreţinere cu Mabthera la 2 luni timp de 2 ani.
Recadere sau rezistenta primara pentru pacientii < 60 de ani - autotransplantul medular.
În cazurile de limfom rezistent primar sau la limfoamele în recădere sunt indicate protocoalele
chimioterapice convenţionale “de salvare”, deşi acolo unde există posibilitatea, indicaţia ideală rămâne
autotransplatul medular. Sunt utilizate citostatice “non cros resistent”, faţă de cele folosite în protocolul
iniţial (Cisplatin, Etoposid, Mitoxantron, Lomustina, Citozinarabinozida). Rezultatele nu sunt pe măsura
aşteptărilor, toxicitatea fiind mare, iar durata răspunsului la terapie rareori depăşeşte 1 an.
Limfomul limfoblastic se tratează cu schemele terapeutice folosite în LAL, inclusiv profilaxia SNC.
Limfomul Burkitt – tratament agresiv, minim 6 luni cu scheme de generaţia a III-a + Mtx intratecal. 407
TRATAMENTUL SUPORTIV
409
ISTORIC
Caracterul de boală ereditară a hemofiliei a fost cunoscut din cele mai vechi timpuri (sec. V,
Talmud).
Prima descriere a bolii a fost făcută în 1803 de către medicul american Otto.
Din 1952 a fost recunoscută existenta celor două tipuri de hemofilie, A si B, boli diferite,
având totusi aceleasi caracteristici genetice si manifestări clinice.
Diferentierea celor două boli este legată de interesarea a două proteine diferite ce intervin
în coagulare: factorul antihemofilic A (factorul VIII) si factorul antihemofilic B (factorul IX).
Hemofilia B este mai putin frecventă (15% din cazuri).
Există forme severe de hemofilie (factorul antihemofilic < 1%) si forme moderate (factorul
antihemofilic în concentratie de 2-30%).
Titrul factorului antihemofilic este constant în cadrul aceleiasi familii de hemofilici.
Descoperirea unor noi metode de explorare (dozări imunochimice) a permis clasificarea
hemofiliilor în:
- A si B (factorii VIII si IX - deficite de sinteză sau absenta sintezei lor)
- A(+) si B(+) (factorii VIII si IX - secretati sub forma unor molecule proteice inactive în
procesul coagulării) 410
GRADELE DE SEVERITATE ALE HEMOFILIEI
Activitate în coagulare
VIII c (%) IX c (%)
Hemofilia A
Severă <1 100
Moderată 1-4 100
Usoară 5-25 100
Hemofilia B
Severă 100 <1
Moderată 100 1-4
Usoară 100 5-25
411
GENETICÃ
Cele două tipuri de hemofilie se transmit gonosomal, recesiv. Un bărbat hemofil va avea băieti
sănătosi si fete purtătoare ale tarei.
Fetele purtătoare vor da nastere fie unor copii sănătosi (băieti si fete), fie bolnavi (fete purtătoare si
băieti hemofilici).
Aparitia unui hemofilic în cadrul unei familii fără antecedente de boală este posibilă (mutatie genetică
nouă sau boală transmisă de femei purtătoare, de-a lungul câtorva generatii).
Identificarea stării de purtător. Diagnostic prenatal.
Se încearcă determinarea factorului antihemofilic în cele mai bune conditii primite, prelevările de
sânge repetându-se în momente diferite; valorile obtinute sunt comparate cu antigenul factorului
Willebrand, dozat printr-o metodă imunologică. În aceste conditii, starea de purtător a tarei se
determină cu un procent de certitudine de 75%.
Analiza PCR a ADN-ului unei femei presupusă ca fiind purtătoare se realizează cu ajutorul unei sonde
moleculare. Procentul de certitudine creste în aceste cazuri la 85-90%.
Identificarea prin aceste metode a stării de "purtătoare" obligă la efectuarea diagnosticului prenatal.
Metode:
1) Punctia directă a cordonului ombilical al fătului, sub control echografic; prelevarea sângelui din
cordon este urmată de dozarea biologică a factorului. Analiza este posibilă din săptămâna a 20-a de
sarcină.
2) Analiza ADN prin tehnica PCR (prelevarea materialului biologic se realizează dintr-o vilozitate
412
corială).Analiza va fi realizată la o gravidă la care ancheta familială a fost negativă (hemofilie sau
manifestări de tip hemofilic).
413
MODUL DE TRANSMITERE A HEMOFILIEI
TTRANSMITEREA HEMOFILIEI IN FAMILIILE 414
REGALE IN EUROPA
(REGINA VICTORIA-PURTATOARE
TAREVICIUL
ALEXANDRU AL
RUSIEI
HEMOFILIC
415
CASCADA
COAGULARII
FOCUSATA PE
FACTORII VIII SI
IX
416
MANIFESTARI CLINICE
Manifestările hemoragice initiale sunt aparent spontane sau provocate de minime traumatisme .Uneori sunt provocate
de o lungă boală care trebuie căutată (ulcer sângerând).
Hemoragiile ce apar în urma unor plăgi, unei extractii dentare, unei interventii chirurgicale sunt particulare prin
aparitia întârziată, după un interval de mai multe ore, prin tendinta de a se prelungi si de a recidiva în absenta
tratamentului adecvat.
Hematuriile sunt frecvente, aparent fără o cauză locală evidentă, precedate sau însotite de colici nefretice.
Accidentele hemoragice cele mai caracteristice si mai frecvente ale hemofilicului interesează aparatul locomotor:
spatii celulare, muschi, articulatii (masca ortopedică a hemofiliei).
HEMARTROZELE pot interesa orice articulatie, dar mai frecvent genunchii, gleznele si coatele. Articulatia este caldă,
dureroasă, "în tensiune".
O hemartroză regresează rapid la debut, având însă tendinta de a recidiva la acelasi nivel, provocând distructia
progresivă a cartilajelor si suprafetelor articulare si amiotrofii secundare.
In decursul câtorva ani, în absenta unui tratament corect, se constituie artropatia cronică hemofilică ce evoluează pe
cont propriu, determinând deformarea articulară însotită de un handicap functional.
HEMATOAMELE. Gravitatea lor diferă în functie de localizare. Hematoamele retroperitoneale extinse, hematoamele
planseului bucal, laringiene si perilaringiene pun în joc viata bolnavului.
Hematomul de psoas-iliac simulează o urgentă chirurgicală (apendicita acută, ocluzia intestinală).
Alte hematoame, prin localizarea lor, pot determina grave afectări functionale:
- hematomul lojei anterioare a antebratului - sindromul Volkmann, paralizia nervului median;
- hematomul lojei posterioare a bratului - paralizia nervului radial;
417
- hematomul de psoas - paralizie cruralã;
- hematomul lojei posterioare a gambei - retractia tendonului lui Achile.
ACCIDENTE CAUZATE DE INJECTII INTRAMUSCULARE LA PACIENTII HEMOFILICI
NEDIAGNOSTICATI 418
ACCIDENT CAUZAT DE
PUNCTIA VENOASA
JUGULARA, LA MONTAREA
UNUI CATETER VENOS, LA UN
BAIAT HEMOFILIC
419
ACCIDENT CAUZAT DE
O INJECTIA
INTRAMUSCULARA LA
UN PACIENT CU
HEMOFILIEI
420
ARTROPATIE CRONICA HEMOFILICA 421
A ARTICULATIEI GENUNCHIULUI
ARTROPATIE HEMOFILICA
422
423
ATROFII ALE MUSCHILOR GAMBELOR LA UN PACIENT HEMOFILIC CU MERS EQVIN, DUPA
UN HEMATOM DE FATA POSTERIOARA A GAMBEI
424
HEMATOM DE PSOAS ILIAC LA UN PACIENT HEMOFILIC – PARALIZIE CRURALA
425
ACCIDENTE CAUZATE DE INTERESAREA UNOR MUSCHI PRIN INJECTII INTEMPESTIVE
LA HEMOFILICI
HEMATOM DE PLANSEU BUCAL LA UN BAIAT HEMOFILIC 426
PARALIZIE DE NERV MEDIAN CAUZAT DE UN HEMATOM AL FETEI ANTERIOARE A
ANTEBRATULUI – SINDROM VOLKMANN 427
PURPURA VASCULARA LA UN PACIENT CU
SINDROM HENOCH - SCHÖNLEIN 428
HEMANGIOSCAROM GIGANT DE COAPSA – 429
SINDROM KASABACH - MERITT
SINDROM DE COAGULARE INTRAVASCULARA DISEMINATA 430
431
TELANGIECTAZIA EREDITARA (BOALA RENDU –
OSLER)
VESPERTILIO
LA UN BAIAT
CU LUPUS
ERITEMATOS
SISTEMIC
432
SINDROM TAR (PURPURA TROMBOCITOPENICA +
ABSENTA DE RADIUS)
433
DIAGONSTICUL DE LABORATOR