Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Lucrarea Practică Nr. 03
Lucrarea Practică Nr. 03
1
- Stimularea specifică a receptorilor GABAA de către un medicament determină deschiderea canalelor
de Cl-, pătrunderea Cl- în celulă urmată de hiperpolarizare intracelulară şi inhibiţie neuronală.
Receptorii in serpentină
Structura
= Sunt reprezentaţi de o proteina cu 7 bucle de o parte si de alta a membranei celulare şi au specific o
unitate de cuplare denumită proteina G, formata din subunitatile αβγ şi o unitatea efectoare.
= Există trei familii de proteină G, fiecare subtip al familiei are funcţii specifice. De exemplu există un
subtip de proteină G al familiei I codificat Gs care activează adenilat ciclaza si activează canalele de
Ca2+, de asemenea există un subtip de proteină G a familiei II codificat Gi care inhibă adenilat ciclaza
şi activează canalele de K+.
= Unitatea de cuplare este reprezentată de enzime, canale ionice, factori de transcripţie, componente
ale citoscheletului, proteine ale membranei citoplasmatice, inhibitori enzimatici sau alte molecule cu
rol în reglarea unor procese biochimice.
2
Medicamentul reprezintă mesagerul primar:
= Formarea complexului medicament-farmacoreceptor determină activarea unor intermediari
numiti mesageri secunzi:
∙ AMPc
∙ GMPc
∙ Inozitoltrifosfat - IP3
∙ Diacilglicerol - DAG
= Mesagerii secunzi determina activarea sistemelor efectoare responsabile de raspunsul biologic
al celulei care poate fi unul de creştere a activităţii celulare sau de scădere a activităţii celulare.
3
∙ De asemenea în cazul GMPc, fosfodiesteraza catalizează inactivarea GMPc prin hidroliza acestuia si
formarea de GMP care la rândul lui prin fosforilate duce la formarea GTP.
∙ Un aminosteroid (U73122) inhibă fosfolipaza C consecutiv scazând desfacerea fosfatidil-inozitolul în
inozitotrifosfat (ITP) şi diacilglicerol (DAG).
∙ Inactivarea proteinei G se realizează prin defosforilarea GTP, cu formarea de GDP, apoi refacerea
proteinei G prin cuplarea subunităţii α cu subunitatile βγ si formarea complexului inactiv GDP-
proteina G (αβγ).
∙ De exemplu în cazul receptorilor adrenergici, -arrestine blochează cuplarea receptorului pentru
kinaza 1 (GRK2) cu substanta P ceea ce duce la scăderea activitaţii protein kinazei. De asemenea -
arrestine se leagă de componentele sistemului de internalizare endozomală, respectiv de receptorul
clathrin și adaptorul proteic AP2, care promovează internalizarea receptorului prin transport facilitat
spre compartimentul intern endozomal. Prin actiunea P-fosfatazei la nivel endozomal se decuplează
substanta P si implicit si -arrestine de receptorul adrenergic, de asemenea se decuplează şi
molecula de medicament, ulterior, receptorul fiind direcționat spre compartimentele de degradare
(lizozomi) sau recirculat înapoi la suprafaţa membranei celulare pentru a putea incepe un nou ciclu de
semnalizare.
Receptorii enzimatici
4
Receptorii nucleari
5
= Efecte de tip agonist
= Efecte de tip antagonist.
∙ Sunt reprezentate de stimulare care poate fi prin actiune directă pe receptori asa cum acţionează
acetilcolina, noradrenalina (agonisti endogeni) sau morfina, pilocarpina (agonisti exogeni) şi prin
acţiune indirecta realizată prin influente asupra neuromediatorilor aşa cum acţionează neostigmina
inhibând acetilcolinesteraza ceea ce duce la cresterea concentraţiei de acetilcolină in fanta sinaptică
sau cum acţionează efedrina, amfetamina prin cresterea eliberarii de noradrenalină in fanta sinaptica.
∙ Un agonist direct poate fi agonist complet ceea ce înseamnă că are o activitate intrinsecă maxi-
mală si determina o actiune biologica maxima (ex. morfina este un agonist complet al receptorilor
opioizi μ) sau agonist parţial care chiar daca ocupa toti receptorii are o activitate intrinseca sub-
maximala si determina o actiune biologica mai slaba in raport cu agonistul complet (ex. buprenorfina,
un analgezic opiaceu, este un agonist partial pentru receptorii opioizi μ).
∙ Eficacitatea unui medicament exprima capacitatea lui de a determina un raspuns de o anumita in-
tensitate.
Efecte de tip antagonist
∙ Fixarea unui antagonist pe receptori blocheaza actiunea stimulatoare a agonistilor cu care intra in
competitie, de exemplu morfina este impiedicata sa actioneze pe receptorii opiacei μ de către un anta-
gonist, respectiv naloxona.
∙ De asemenea există antagonisti cu activitate intrinsecă care determină blocarea maximală
actiunii agonistului concomitent cu stimulare parţială submaximală a aceluiaşi receptor (ex.
pindololul care blocheaza actiunea noradrenalinei pe receptorii β1 cardiaci cu aparitia bradicardiei
concomitent cu stimulare partiala β1 ceea ce determină în final o bradicardie mai putin intensă.
Saturabilitatea
Reversibilitatea
Afinitatea
Specificitatea
Selectivitatea
∙ Saturabilitatea - la un moment dat toti farmacoreceptorii sunt ocupaţi chiar daca se mareste doza
nu se mai formeaza alte legaturi.
6
∙ Reversibilitatea - medicamentul se leaga si se disociaza de receptori. Reversibilitatea legaturilor
sta la baza tratamentului antidot bazat pe competitia agonist-antagonist (de ex. în intoxicatia acuta cu
diazepam care este un agonist al receptorilor GABA se administrează un antagonist competitiv GABA,
respectiv flumazenil)
∙ Afinitatea reprezinta capacitatea unui medicament de a se lega in proportie mai mare sau mai mică
de un receptor. De exemplu dacă sunt administrare două medicamente cu afinitati diferiti în aceeasi
doză si raspunsul la actiunea acestora va avea intesitati diferite. Astfel un medicament cu afinitate
mare se leaga de mai multi farmaroreceptori şi va avea un raspuns intens şi un medicament cu afini-
tate mica se va leaga de mai putini farmacoreceptori şi va a avea un răspuns mai putin intens. Un me-
dicament este considerat cu potenta ridicata daca are capacitatea de a determina un raspuns
farmacologic la doze mici si este o caracteristică a medicamentelor cu afinitate crescută.
Efectele medicamentelor
8
Relația doză/efect :
E=efect C=doză Emax=efect maxim
DE50=doză la care apare un efect de 50% din Emax
SINERGISMUL
→ efectele sunt aditive
→ efectele E1 al unui medicament M1 se exercita in acelasi sens cu efectele E2 al unui
medicament M2
→ efectul global nu este mai mare decit suma efectelor lor
9
POTENTAREA
→ efectele sunt aditive
→ efectul global este mai mare decat suma efectelor lor
ANTAGONISMUL
- efectele a doua medicamente sunt antagoniste cind ele isi impiedica reciproc actiunea
- efectele E1 al unui medicament M1 se exercita in sens opus cu efectele E2 al unui medicament M2
- efectul global este mai mic decat suma efectelor lor sau poate fi zero
= Antagonism
→ la nivel de receptor (ex.propranololul care blocheaza receptorii β2 adrenergici versus
salbutamol care stimuleaza receptorii β2 adrenergici)
→ la nivel de aparate sau sisteme (ex. propranololul determina bradicardie prin blocarea
receptorilor β1 de la nivelul cordului si atropina care determina tahicardie prin blocarea
receptorilor muscarinici de la nivelul cordului)
= La administrarea concomitenta de antagonisti şi agonisti curba doza/efect a agonistului se deca-
leaza si se modifica.
Antagonim competitiv:
- Administrarea unui antagonist care se fixeaza pe receptorul agonistului apoi se administreaza o doza
mare de agonist, agonistul intra in competitie pentru acelasi receptor pe care este fixat antagonistul si
in final duce la decuplarea antagonistului de farmacoreceptor. Intensitatea raspunsului şi curba
doza/efect sunt identice cu cele din cazul administrarii agonistului singur.
Antagonism necompetitiv:
- Administrarea concomitenta a unui antagonist si a unui agonist in doza mare, si antagonistul se
fixeaza pe un receptor diferit de receptorul pe care se fizează agonistul si neexistand competitie pentru
legarea de acelasi receptor antagonistul nu este indepartat intensitatea raspunsului mica şi curba
doza/efect aplatizata.
Efecte secundare
∙ Determinate de efectul farmacologic principal, sunt efecte previzibile si acestea pot fi efecte exage-
rate ale medicamentului (hipoglicemia la administrarea inadecvata a insulinei sau aparitia hemoragiei
la administrarea in doze mari a anticoagulantelor).
∙ Efecte secundare legate de alte efecte farmacologice sunt efecte previzibile (de ex. administrarea
haloperidolului are un efect principal antipsihotic dar determina prin blocare adrenergica, colinergica
determină hipotensiune ortostatica si uscaciunea mucoasei bucale.
Reactiile adverse
= Sunt reactii neasteptate:
→ Reactii toxice
→ Reactii idiosincrazice
→ Reactii alergice
= Sunt studiate de farmacotoxicologie.
10