Sub 50 FIBROMIALGIA

Sindrom caracterizat prin: durere cronică generalizată si sensibilitate la presiunea anumitor

puncte definite anatomic (tender points) asociate cu simptomatologie polimorfă:
fatigabilitate, depresie/anxietate, tulburări de somn, tulburări cognitive/ale personalității,
tulburări digestive/urinare

Epidemiologie
 prevalență în populația generală de 0.5-5% în țările industrializate
 la femei prevalența bolii crește o dată cu vârsta (peak la 55-64 de ani, după 65 de ani
prevalența scade semnificativ), în timp ce la bărbați prevalența rămâne stabilă în
cursul vieții
 frecvență mult mai mare la femei (F:M – 9:1)
 fibromialgia reprezintă a doua boală, ca frecvență, întâlnită în serviciul de
reumatologie (după artroză): 20-30%
 adesea nerecunoscută și în consecință nediagnosticată/diagnosticată greșit
 National Fibromyalgia Association (2007)
• aproape jumătate din populația generală nu a auzit niciodată de fibromialgie
• 48% dintre medici ezită să pună acest diagnostic, deși pacientul îndeplinește
criteriile de diagnostic

Fiziopatologie

Mecanismul normal de procesare a durerii

Durerea reprezintă un important mecanism de protecție, fiind legată de răspunsul la stres
 Etapele procesării durerii sunt:
– nocicepție
– transmitere
– modulare
– percepție
 Neuropeptide implicate în procesarea durerii: substanța P, aspartat, glutamat – rol
excitant / opioide endogene, serotonină, norepinefrină – rol inhibitor
 Percepția durerii are componentă cognitivă și emoțională

Nocicepția se realizează prin intermediul nociceptorilor care transformă stimulul dureros în

impuls electric. Nociceptorii pot fi clasificați în funcție de tipul stimulului (mecanici, termici,
chimici sau polimodali – răspund la multi-stimuli), precum și biochimic (NGF - dependenți
reprezentând 70% dintre nociceptori sau glial derived nerve factor dependenți).
Transmiterea impulsului nervos spre măduvă are loc de-a lungul fibrelor nervoase tip A-beta
(pentru sensibilitatea tactilă), A-delta (pentru durerea acută) și C (pentru durerea profundă,
cronică). Modularea senzației dureroase are loc la nivel medular prin mai multe procese:
acțiunea opioidelor endogene (acționează presinaptic inhibând stimulul dureros să ajungă la
măduvă), inhibiția aferentă (mecanismul de poartă), inhibiția descendentă (anumite regiuni de
la nivel cerebral – substanța gri periapeductală, formațiunea reticulată, nucleul raphe magnus-
trimit fibre descendente inhibitoare care modulează durerea la nivelul cornului dorsal al
măduvei; acești neuroni descendenți eliberează opioide, serotonină, norepinefrină care
“tamponează” răspunsul nociceptiv). Percepția este răspunsul creierului la semnalele
nociceptive. Senzația dureroasă este transmisă la nivelul cortexului somatosenzorial (via
talamus), însă ajunge și în cortexul insular și cortexul cingulat, acesta din urmă fiind implicat
în controlul comportamentului motivațional. Astfel percepția durerii are 2 componente:
cognitivă și emoțională.

FP
1. Alterarea mecanismelor de procesare a durerii
 fenomenul de sensibilizare centrală
 anomalii la nivelul căilor descendente de inhibare a durerii
 alterarea producerii/eliberării neurotransmițătorilor
2. Disfuncția axei hipotalamo-hipofizo-suprarenaliene
3. Modificări imunologice
4. Predispoziția genetică

1. Alterarea mecanismelor de procesare a durerii

Sensibilizarea centrală
 creșterea excitabilității neuronale la nivelul SNC
 mecanisme:
 augmentarea potențialului de acțiune (PA)
– stimularea repetată a fibrelor nervoase aferente ganglionului
dorsal duce la creșterea progresivă a numărului PA generate si
prelungirea duratei descărcărilor interneuronale chiar și după
oprirea informației aferente
 expansiunea câmpului receptor
– rezultă din activarea receptorilor neurotransmițătorilor (în special
NMDA)
– neuronii adiacenți ariei stimulate devin responsivi la stimuli,
indiferent dacă aceștia sunt dureroși sau nu
 răspuns neuronal de tip hiperexcitabilitate
– secundar eliberării substanțelor care cresc sensibilitatea
neuronală: substanța P, aspartat, glutamat, oxid nitric

Fenomenul de sensibilizare centrală este responsabil de apariția hiperalgeziei și alodiniei,

pacienții cu FM caracterizându-se prin scăderea marcată a pragului la durere.
Hiperalgezia reprezintă un răspuns dureros exagerat la un stimul aplicat. Hiperalgezia poate fi
primară (răspuns obținut în zona aplicării stimulului) sau secundară (referred pain) (în zona
adiacentă ariei aplicării stimulului).
Alodinia – durere survenită secundar aplicării unui stimul care în mod normal nu produce
durere. Tender points sunt manifestări ale alodiniei.
Caracteristicile durerii mediate prin fenomenul de sensibilizare centrală sunt: extindere
centrifugă, durerea la distanță, bilateralizarea, ca până la final pacientul să perceapă durere
generalizată
Căile descendente analgezice sunt: calea serotonină-norepinefrină și calea opioidelor
endogene care atenuează/blochează răspunsul la durere. Pierderea/alterarea funcției acestor
căi determină hiperalgezie and alodinie. Sensibilizarea centrală survine via acțiunii
glutamatului pe receptorii NMDA, determinând creșterea calciului intracelular și activarea
kinazei, conducând la hiperalgezie și alodinie.
Alterarea funcționalității căilor descendente este responsabilă de următoarele evenimente la
un pacient cu FM: durere spontană la nivel tisular profund (datorită creșterii activității de
fond a neuronilor nociceptori care preiau informații de la nivelul țesuturilor profunde),
sensibilitate crescută (datorită scăderii pragului mecanic a acelorași neuroni)/ hiperalgezie
la nivelul țesuturilor profunde (datorită creșterii răspunsului neuronal la stimuli dureroși).
Aceste modificări pot interesa suprafețe mari ale corpului pentru că sistemul descendent
inhibitor are terminații extinse la nivel medular.
Studiile evidențiază creșterea nivelului substanței P (de 3 ori valoarea normală) și a NGF (de
4 ori valoarea normală) în lichidul cefalorahidian (LCR) la pacienții cu FM. Substanța P este
eliberată de neuronii aferenți la nivelul cornului dorsal al măduvei, efectul ei constând în
scăderea pragului de excitabilitate sinaptică, sensibilizând neuronii spinali de grad 2. NGF
(Nerve Growth Factor) crește producția de substanță P determinând scăderea pragului
dureros. Pe de altă parte, substanțele cu rol în inhibarea durerii au niveluri reduse la pacienții
cu FM. Astfel, principalul metabolit al norepinefrinei (3-methoxy-4-hydroxyphenethylene -
MPHG) are concentrație mai redusă în LCR la pacienții cu FM comparativ cu indivizii
normali. Similar, studiile evidențiază la pacienții cu FM un nivel redus al serotoninei și al
precursorului său (l-triptofan) în ser, precum și nivel scăzut al principalului metabolit al
serotoninei (acidul 5 hidroxiindol acetic) în LCR. Depleția serotoninei se asociază cu tulburări
ale somnului (alterarea fazei de NREM -nonrapid eye movement), cu creșterea percepției
durerii, manifestărilor somatice și depresie.
Fenomenul alterarării percepției durerii a fost obiectivat prin studii clinice neuroimagistice
utilizînd RMN funcțional (fMRI) și SPECT (Single Photon Emission Computed
Tomography). Pacienții cu FM au un prag redus al durerii.

2. Axa hipotalamo-hipofizo-suprarenaliană (HHS) reprezintă dirijorul răspunsului

organismului la stres, influiențând diferite procese cum ar fi digestia, sistemul imun,
comportamentul și energia. Stresul stimulează secreția de cortizol, care la rândul lui mediază
răspunsul la stres, permițând organismului să-și ia măsuri de apărare. Însă hipersecreția
cronică de cortizol are efecte negative asupra organismului.
Axa HHS interacționează anatomic și funcțional cu sistemul nervos autonom (în speță cel
simpatic), implicat în modularea somnului, a comportamentului, a durerii și a activității
viscerelor. În fibromialgie asistăm la o reducere a responsivității axei HHS la stres în
combinație cu o hiperactivitate simpatică. Creșterea nivelului de noradrenalină din FM se
corelează cu scorul pentru anxietate și număr mare al tender point-urilor, fără a se corela însă
cu scorurile de depresie.

3. sdr imun
Anticorpi antinucleari – rezultatele privind procentul pozitivității variază mult în literatură
(între10 și 30%).
Sunt multiple controverse în literatură cu privire la răspunsul imun mediat celular în FM.
Dacă în 1994, Wallace și col. afirmau o creștere a raportului CD4/CD8, cercetările ulterioare
au infirmat acest lucru. În sdr. oboselii cronice pacienții au un răspuns alterat al limfocitelor la
stimularea cu fitohemaglutinină, precum și reducerea/absența reacției cutanate de tip
hipersensibilitate întârziată. Dacă în 1998 se afirma absența modificărilor răspunsului imun
celular în FM, în 2012 Behm și colaboratorii susțin alterarea răspunsului imun mediat celular
în FM.
Studiile clinice au evidențiat că FM se asociază cu modificarea concentrațiilor citokinelor
proinflamatorii circulante. În funcție de concentrația lor citokinele induc simptome ca
fatigabilite, durere, tulburări de somn. Pacienții cu FM au niveluri crescute ale IL-6, IL-8 și
IL-1 Ra (IL-1 Receptor Antibody) – se pare că această creștere evoluează paralel cu durata
bolii.
4. predispozitia genetica
 Agregare familială puternică
– rudele de gradul I ale unui pacient cu FM au un risc de 8.5 ori mai mare să facă
boala comparativ cu populația generală
 Anomalii genetice
– polimorfism al genelor: transportorului de serotonină, receptorului 5-HT2A
(corelat cu manifestările psihiatrice din FM), receptorului dopaminei

Criteriile ACR (American College of Rheumatology) de clasificare a FM (1990)

 Istoric de durere difuză cu durată de peste 3 luni

ȘI
 Durere la presiunea (4kg/cm2) ≥ 11 puncte din cele 18

Criteriile ACR 1990 sunt criterii de clasificare utilizate în special în cercetare. Dacă utilizăm
în practică aceste criterii riscăm ca aproape jumătate dintre pacienții cu FM să „scape‟
diagnosticului corect.
Criteriile preliminare pentru diagnosticul FM elaborate de ACR în 2010 exclud identificarea
tender points la examenul clinic al pacientului.

Tratament
Fibromialgia nu este o boală incurabilă. Tratamentul este multidisciplinar (reumatolog,
psiholog, psihiatru, neurolog...).
Medicația are un rol limitat în tratamentul FM: reduce simptomatologia pentru ca pacienții să
poată efectua tratamentul non-farmacologic (exerciții, psihoterapie...), acesta din urmă
reprezentând tratamentul de durată al pacientului cu FM. Asadar strategia terapeutică adoptată
la un pacient cu FM constă în asocierea mijloacelor terapeutice.

Terapia nonfarmacologica
 asocierea: educație + exercițiu fizic aerobic și de rezistență este superioară oricărei
dintre aceste modalități terapeutice efectuată izolat
 exercițiul fizic determină ameliorarea subiectivă și obiectivă a durerii la pacienții cu
FM
 pentru a crește complianța pacientului și a reduce înrăutățirea simptomatologiei:
 programul kinetic începe cu exerciții ușoare care ulterior vor crește în
intensitate și durată
 exercițiul aerobic: mers sau bicicletă staționară inițial la 50 - 60% din frecvența
cardiacă maximă ajustată vârstei pacientului (calculată ca 220-vârstă)
 hidrokinetoterapia este eficientă în FM
 exercițiile nu își mențin eficacitatea dacă sunt oprite

Terapia farmacologica
 alegerea unui anume medicații se face în funcție de simptomul dominant: durere,
fatigabilitate, tulburări ale somnului, depresie /anxietate
 pentru orice agent terapeutic recomandat: start low, go slow
 adesea nu se poate atinge doza recomandată datorită instalării efectelor secundare
 frecvent pacienții cu FM au complianță redusă
 Fibromialgia – strategii terapeutice
Terapia farmacologică
• antidepresive triciclice (amitriptilina, ciclobenzaprina)
Strong
• inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei (venlafaxina,
evidence duloxetina, milnacipran)
• anticonvulsivante (pregabalin, gabapentin)

• tramadol
Modest • inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (fluoxetina,
evidence paroxetina, citalopram)
• agoniști dopaminergici: (pramipexol, ropinirol)

• hormon de creștere
Weak
• antagoniști ai receptorilor 5-HT3 (tropisetron)
evidence • S-adenozil-L-metionină

• opioide
Not shown • antiinflamatoare nonsteroidiene
• corticosteroizi
to be • hipnotice benzodiazepinice și non-benzodiazepinice
effective • melatonina
• dehidroepiandrosteron

Goldenberg DL et al Management of fibromyalgia syndrome JAMA 2004, 292, 2388-2395

Clauw DJ Fibromyalgia, Rheumatology e-dition, 4th Edition Elsevier By Marc C. Hochberg, Alan J. Silman, Josef S. Smolen, Michael E. Weinblatt, Michael H. Weisman

pregabalin
 agonist al subunității α2δ a canalelor de calciu voltaj dependente din neuroni
 scade eliberarea neurotransmițătorilor presinaptici urmat de scade hiperexcitabilitatea
neuronală
 reduce durerea și îmbunătățește calitatea somnului la pacienții cu FM
 doza aprobată pentru FM: 150 – 225mgX2/zi
 se începe cu doză de 25 – 75 mg seara, ulterior doza se crește progresiv
 administrat în cursul zilei poate accentua fatigabilitatea
duloxetina
 inhibitor al recaptării de serotonină și norepinefrină
 acționează prin creșterea activității căilor descendente antinociceptive
 aprobare FDA pentru FM, depresie, polineuropatie diabetică și boala anxioasă
generalizată
 doza aprobată: 60 mg/zi, administrare unică
 doză inițială: 20-30mg la micul dejun
 atenționare FDA: creșterea riscului de suicid
milnacipran
 are același mecanism de acțiune ca duloxetina
 doza aprobată: 50-100mgX2/zi
 doză inițială:12.5mg/zi administrată la micul dejun
 atenționare FDA: creșterea riscului de suicid
 risc de hepatotoxicitate și sângerare anormală

Anticonvulsivante (pregabalin, gabapentin) + inhibitori ai recaptării serotoninei și

norepinefrinei (duloxetina, milnacipran)
Antidepresive triciclice (amitriptilină - doze mici) + fluoxetina 20mg/zi

Inhibitori ai recaptării serotoninei și norepinefrinei + inhibitori de monoaminoxidază

Ramelteon sau eszopiclon + alte sedative
 Fibromialgia – strategii terapeutice
Terapia farmacologică – alegerea medicației se face în funcție de
simptomul dominant
TULBURĂRI
DURERE DEPRESIE FATIGABILITATE
DE SOMN

- Pregabalin, - Duloxetina - Milnacipran - Pregabalin (25-

Duloxetina, 75mg seara) pentru
Milnacipran (în - Milnacipran - psihostimulante: somn neodihnitor
dozele menționate) Modafinil (50-400mg/zi)
- Venlafaxina (75mg/zi) - hipnotice
- Paracetamol
- inhibitori selectivi ai - inhibitori ai sedative non-
(1gx4/zi)
recaptării serotoninei- recaptării de benzodiazepinice
- Tramadol norepinefrină: Eszopiclona (1-
Fluoxetina/Paroxetina
(50mgX3-4/zi) / (40-80mg/zi) Atomoxetin (80- 3mg/zi)
Tramadol- 120mg/zi)/Reboxetin
Paracetamol - antidepresive - agoniști ai
(8-10 mg/zi)
(37,5mg/325mgX4/zi) triciclice: Amitriptilina receptorilor de
(10-50mg/zi)/ melatonină:
- AINS
Ciclobenzaprina (5- Ramelteon
- Gabapentin 10mg/zi) (8mg/zi)
(1200-2400mg/zi), ca
alternativă la - agoniști
pregabalin dopaminergici
Boomershine CS, Crofford LJ. A symptom-based approach to pharmacologic management of fi bromyalgia Nat Rev Rheumatol 2009; 5:191-9
Boomershine CB The FIBRO System: A Rapid Strategy for Assessment and Management of Fibromyalgia Syndrome Ther Adv Musculoskelet Dis. 2010, 2(4): 187–200.