Ficatul gras non-alcoolic

Adela urcanu
 Ficatul gras nonalcoolic
Ficatul gras non-alcoolic, include entiti clinico-morfologice i
evolutiv diferite, care au la baz steatoza hepatic
macrovezicular i absena consumului de alcool.
Epidemiologia Ficat gras nonalcoolic

dup USG: 20-30%

Europa, 17-46% SUA,
15%-Orientul Mijlociu
histologic: 15-25%
FGNA
in grupul de risc: 90-
95% (obezitate), 50-75%
(DZ tip II), 50% -
dislipidemii

6.3%-51% FGNA n populaia general

Ficat gras nonalcoolic primar

Diabet
70% zaharat tip II

90-
Obezitatea
95%

50% Dislipidemia
 Nutrienii n FGNA
Profilul nutriional al pacientului cu NASH:
Consum excesiv de carbohidrai
Aport redus de protein
Consum redus de acizi grai polinesaturai i sporit de grsimi saturate
NASH Aport redus de zinc
Supra - consumul de fructoz (industrial, folosit ca
ndulcitor) sporete nivelul de TG i scade HDL, induce
activarea PGC-1b, SREBP-1c, ChREBP, factori de transcripie
PASH
Ficat ASH
implicai in lipogeneza, care ulterior vor spori lipogeneza de
novo, favoriznd steatoza hepatic.

gras Grsimile saturate trans-acizii (hidrogenare industrial, care

sporete termenul de valabilitate, deseori produse din deeuri
din benzinrii) induc apoptoza hepatocitar prin activarea
TASH DASH PGC-1b i SREBP)

PGC-1b - peroxisome proliferator-activated receptor gamma co-activator, SREBP-1c- sterol regulatory element binding protein 1c, ChREBP -carbohydrate response element binding protein
 Ficat gras nonalcoolic secundar
Alcoolul Medicamentele:
Hepatita cronica virala C Corticosteroizii
Glicogenozele Amiodarona
Boala Wilson Diltiazem
Celiachia Antiretrovirale
Nutritia parenterala Analogi nucleozidici
Foamea si casexie Valproatul de sodium
Scaderea brusca a masei corporale Tetraciclina
Malnutritie proteica Estrogeni
Boli inflamatorii intestinale Tamoxifen
Steatoza acuta in sarcina Citostatice
Deficiena sistemic de carnitin Hidrazina
Galactozemia Toxine
Homocistinuria Fosforul
Tirozinemia Pesticide
Abetalipoproteinemia Solventii organici
Anemia sever Metale (cromai, fosfor, taliu,
Proceduri chirurgicale (rezecie extins de intestin saruri de bariu)
subire, bypass gastric, bypass jejunoileal, derivaii Substane petrochimice
biliopancreatice)
 Patogeneza FGNA

Insulina, la nivelul Steatoza se instaleaz Steatohepatita Fibroza hepatic va fi

ficatului stimuleaz cnd cantitatea de apare ca urmare a rezultat din activarea
sinteza acizilor grai, acizi grai liberi (ce depozitrii lipidelor i proliferarea celulelor
provin din absorbia
inhib oxidarea intestinului subire, din
n hepatocite, cu stelate n spaiul
mitocondrial a esutul adipos sau din inducerea reaciei subendotelial Disse,
acizilor grai, sinteza endogen) inflamatorii cu secreie
blocheaz eliberarea depete capacitatea (datorat activrii consecutiv de
trigliceridelor din de oxidare citochinelor) i componente ale
hepatocite, prin mitocondrial iniierea matricii extracelulare
creterea degradrii hepatic. Acumularea fibrogenezei. (colagen I, III). Acest
n exces de lipide n
intracelulare a VLDL ficat, ncepe cnd
Perturbarea proces este stimulat
i apolipoproteinei metabolismul acizilor peroxidrii lipidelor, de citochine,
B-100 si blocheaz grai este orientat mult inducia citochinelor angiotensin, alterrile
exocitoza veziculelor spre lipogenez dect i inducia ligandului matricii extracelulare,
cu VLDL. lipoliz. Fas favorizeaz factorii de cretere i
steatohepatita. steresul oxidativ.
 Mecanisme patogenetice FGNA
Insulinorezistena duce la diminuarea
lipolizei, iar hiperinsulinemia determin
lipogeneza de novo, condiii care ulterior
implic eflux de acizi grai nesaturai din
esutul adipos ctre ficat (via vena port).
Citokinele sunt celule proinflamatorii care n
mod normal sunt absente sau n cantiti mici n
esuturi.
TNF alfa (nivelul cruia este proporional cu volumul
grsimei corporale), care mediaz ncrcarea gras a
ficatului i evoluia ctre insuficien hepatic.
Adionectina este secretat de adippocite n prporie
invers cu indicele de mas corporal, fiind inhibitor
puternic al TNFalfa. Aceasta scade n obezitate, DZ,
SM, insulinorezisten.
Leptina este un hormon al saietii derivat din
adipocite, care controleaz aportul alimentar.
Obezitatea se asociaz cu rezisten relativ la
leptin, n ser fiind sporit.
Acizii grai nesaturai, duc la apariia
rezistenei la insulin, la apariia inflamaiei i a
stresului oxidativ, care la rndul lor determin
distrucii hepatice. Acizii grai liberi sunt liganzi
endogeni pentru receptorii peroxizomali.
Peroxizomii realizeaz oxidarea acizilor grai
liberi cu lanuri lungi. Rezult specii active de
oxigen (hidrogen peroxid i superoxid) dar i
acizi grai dicarboxilici, acetia fiind toxici
mitocondriali, ducnd la apoptoz i necroz
Susceptibilitatea genetic n apariia
steatohepatitei, este explicat prin
prezena enzimei 1 1 beta hidroxisteroid
dehidrogenaz de tip 1, care este
implicat n controlul glucocorticoizilor din
esutul adipos ducnd la apariia
fenotipului de obezitate central.
Madhusudana Girija Sanal The blind men see the elephant-the many faces of fatty liver disease World J Gastroenterol. Feb 14, 2008; 14(6): 831-844
FGNA si DZ tip 2
 SHNA si riscul cardiovascular
Factorii principali n dezvoltarea evenimentelor CV la
pacienii cu steatoz hepatic
obezitatea visceral prin intermediul triggerilor proinflamatori,
care elibereaz n circulaia sistemic mediatori proinflamatori
de la nivelul inflamaiei i steatozei hepatice;
rezistena la insulin ce determin un ansamblu de modificri
la nivel vascular: disfuncie endotelial, modificri de
conformaie ale matricei extracelulare, proliferare celular,
modificri ale receptorului ce determin captarea LDL
colesterolului determinnd scderea clearance -ului LDL;
ateroscleroza -prin intermediul proteinei C reactive, care
elibereaz o cantitate mai mare de inhibitor 1 al activatorului
plasminogenului i de receptori de adeziune la nivelul celulelor
endoteliale;
anomalii de coagulare
 Steatoza hepatica i Sl Metabolic
Criteriile Slui Metabolic (Federaia Internaional de Diabet)
Circumferina taliei 94 cm pentru brbai i 80 cm pentru femei,
+ oricare 2 din urmtoarele:
trigliceride >150 mg/dl (1,7 mmol/l) sau persoane ce urmeaz
tratament pentru aceast dislipidemie
scderea nivelului HDL-colesterolului <40 mg/dl (1,03 mmol/l)
pentru brbai, <50 mg/dl (1,29 mmol/l) pentru femei, sau
persoane ce urmeaz tratament pentru aceast dislipidemie
hipertensiune arterial: 130 mmHg TA sist sau 85 mmHg TA
diast. sau persoane ce urmeaz tratament pentru
hipertensiunea diagnosticat anterior
valori ale glicemiei a jeun >5,6 mmol/l sau diabet zaharat tip 2
diagnosticat anterior
IMC actual?
 Scoruri de pronostic n FGNA
Scorul NAFLD Fibrosis Score pentru Scorul HOMA-IR (Homeostasis Model
determinarea fibrozei hepatice Assessment for Insulin Resistance) se
formula: calculeatz dup formula:
NAFLD Fibrosis Score = -1,675 + 0,037xVrsta
(ani) + 0,094xIMC (kg/m2) + 1,13xDiabet HOMA-IR = [glicemia a jeun (mmol/l) x
zaharat/hiperglicemie (prezente=1, absente=0) + insulinemia (mkU/ml)] / 22,5
0,99x(raport AST/ALT) 0,013xtrombocite
(x109/l) 0,66xalbumina (g/l) Interpretare :
HOMA-IR >2 insulinorezisten /
http://nafldscore.com Scorul 5 indic un risc mare de NASH i
fibroz
Interpretare:
< -1,455 fibroz uoar
> 0,676 fibroz avansat
-1,455 0,676 rezultat intermediar
 Elemente clinice FGNA
Steatoza hepatic: maladie benign, asimptomatic,
poate ntruni criteriile sindromului metabolic,
Steatohepatita nonalcoolic poate evolua
asimptomatic, sau cu simptome scunde non-specifice,
nsoit de abnormaliti biochimice
Ciroza hepatic manifestat prin simptome ale
hipertensiunei portale, cu/fr complicaii,
Cancerul hepatocelular poate fi depistat incidental
i la pacienii fr ciroz hepatic, doar n prezena
steatozei hepatice nonalcoolice.
 Elemente paraclinice FGNA
Teste funcionale hepatice: ALT, AST, gGTP, FA, colesterol,
trigliceride, glucoza, Hbglicozilat, albumina, protrombina
Teste tumorale: alfa-fetoproteina
Ac.autoimuni: ANA, AMA
Ecografie: ncrcarea lipidic hepatic se vizualizeaz prin
sporirea difuz a ecogenitii (scor de steatoz 1, 2, 3).
CT i RMN specificitate mai nalt
Evaluarea steatozei hepatice depistata incidental
In cazul suspectarii steatozei hepatice ocazional (imagistic)
asociata cu teste biochimice usor modificate se recomanda
cercetarea amanuntita ulterioara in vederea excluderii
steatohepatitei sau altor maladii hepatice
In cazul depistarii steatozei hepatice ocazional (imagistic) fara
modificari obiective/biochimice se recomanda de evaluat
posibilii factori de risc pentru s-l metabolic (intoleranta
glucozica, obezitate, dislipidemie) sau de exlus abuzul de
alcool, medicamente
In steatoza hepatica depistata ocazional (imagistic) cu teste
biochime normale nu se recomanda biopsia hepatica.
 EASL 2015
PostGraduate
Metabolic Diseases

SteatoTest FibroScan
FibroTest Cap

Alegere

Serum Biomarker Imaging Biomarker

 European Perspective:
Concomitant evaluation of steatosis and activity

FibroMax Fibroscan

Pinzani, Castera Lancet 2010

 Biopsia hepatic n FGNA
Biopsia hepatic relev steatoz macrovezicular, infltrate cu celule
inflamatorii mixte, balonizarea hepatcitelor i necroz, corpusculii
hialinici Mallory, fibroz.
Severitatea steatohepatitei este gradat (histologic) n gradul 1,2,3; iar
cele de fibroz n stadiul 1,2,3,4.
Gradul steatohepatitei (Brunt) Descriere
Gradul I Grad uor: steatoz predominant macrovezicular, ce implic 66% din lobuli,
balonizarea hepatocitelor (ocazional) a zonei 3, inflamaia lobular acut i
uoar, inflamaie portal absent sau uoar
Gradul II Grad moderat: steatoz macro- i micro-vezicular, balonizare net n zona 3,
inflamaie acut i cronic uoar, fibroz pericelular, inflamaie portal uoar
sau moderat
Gradul III Grad sever: steatoz panacinar, macro- i micro-vezicular, balonizare
marcat n zona 3, inflamaie lobular acut i cronic difuz, fibroz
perisinusoidal, inflamaie portal uoar i moderat.
Photo courtesy of Joseph Pulcini, M.D.
 SHNA confirmata

Stratificarea risc-complicatii

Profil cu nivel redus de risc Profil de risc mediu Profil cu risc inalt
IMC < 29.9 IMC >29.9 AST > ALT
vrsta <40 ani virsta > 40 years trombocitele < 150.000
lipsa DZ tip 2, si s-lor
s-ne pentru SM estimarea fibrozei
pentru SM
estimarea non-invaziva a estimarea non-invaziva a fibrozei: FIB 4 > 2.67
fibrozei : FIB 4: 1.30-2.67 APRI > 1.5
FIB 4 < 1.30 APRI: 0.5-1.5 Steatotest S3/ Actitest A2-3
APRI < 0.5 Fibromax/Steatotest S1-2 FibroScan > 11.kPa
Steatotest S0-S1 FibroScan: 6-11 kPa
Fibroscan < 5kPa

Biopsie hepatica? Biopsie hepatica?

Supravegherea non-invaziva a Interventie imediata terapeutica/
pacientului odata/an Dopler a system portal, FEGDS
Supraveghere non-invaziva 2 ori/an Alfa fetoproteina
Lista de asteptare transplant?
Rinella M, Sanyal A, Nat. Rev. Gastroenterol. Hepatol. 2016
 Terapia FGNA

Terapia Ciroza hepatic/ Cancer hepatic

complicaiilor

Medicamente Steatohepatita non-alcoolic

hepatice

Modificare regimului de Steatoza hepatic non-alcoolic

via
 Alimentele recomandate in ficatul gras
alimentele lipotrope
Proteinele bogate in Brinza de vaci, carnea/pestele negras,
metionina/colina crupele de ovas, hrisca, faina de soie

Grasimele vegetale cu continut Ulei de flaorea soarelui, de porumb, de

de acizi grasi nesaturati si
lecitina
Vitaminele grupului B, C, P
masline, de soie
Favorizeaza acumularea glicogenului in
ficat, normalizeaza metabolismul
colesterolului.

Buturi fr fructoz
Consum moderat de cafea
NASH
Efort moderat timp de 30 min/ 3-5 ori/sptmina
Somn 7-9 ore/noapte
Cafea benefica in afectiunile hepatice
Au fost evaluati 432.133 de participanti
Pierderile energetice a unui om de 60 kg in diferite
activitati (kcal/ora)
Somn 50
Culcat, nedormind 65

Citire in glas 90
Lucrul casnic 120-240
Mers rapid 300
Fuga 360
Innot 180-400 3 ori/sapt cite 30
Patinaj 180-600 min de alergare = 4
saptamini de sala
Cu bicicleta 210-540
Schierea 420
 Terapia medicamentoas n FGNA

Tratamentul medicamentos se va efectua la bolnavii cu SHNA, cu grad de activitate analogic A2 i mai mult
i/sau fibroz analogic scorului F2 i mai mult, dup METAVIR
Tocoferolul poate fi utilizat ca prim linie de tratament al bolnavilor cu SHNA, dar nu se va administra bolnavilor
cu diabet zaharat i la cei cu ciroz hepatic
Pioglitazona se va administra la bolnavii non-diabetici, cu SHNA confirmat histologic, durat de pn la 1 an.
Metformina nu este recomandat n calitate de tratament specific bolnavilor cu SHNA, dar poate fi administrat
pentru tratamentul diabetului zaharat i la cei cu insulinorezisten.
Acidul ursodeoxicolic, 13-15 mg/kg*zi administrat n asociere cu tocoferolul i nu se recomand n monoterapie.
Tratamentul hipolipemiant (statine, acizi grai omega-3) nu este contraindicat la bolnavii cu FGNA i dislipidemii
(inclusiv la bolnavii cu sindrom citolitic).