Ministerul Sanatatii al Republicii Moldova

Universitatea de Stat de Medicină și Farmacie ,, Nicolae Testemițanu’’

Departamentul Pediatrie

Aspecte genetice.
Boala celiacă.

Șef Departament, profesor universitar, d.h.ș.m. N. Revenco

m/r. pediatru Comandari Natalia gr.302, an III.
Coordonator: d.s.m. Gorbonov Galina

Chisinau, 2016
Celiac Disease
 Definiţia
• Boala celiaca (numita si celiachie, intoleranta la gluten,
enteropatie glutenica, sprue celiac sau sprue
nontropical)
• Este o enteropatie cronică, mediată imun provocat de
o sensibilitate permanentă la gluten la indivizii
susceptibili genetic.
• Prezintă o inflamaţie a mucoasei intestinului subțire
(în special duoden, jejun), care duce la distrugerea
cililor, marginei în perie cu atrofia enterocitelor.
• Ce împiedică absorbţia nutrientilor, vitaminelor si
mineralelor de către intestin.
 Boala celiacă
La indivizii susceptibili genetic (HLA-DQ2 / DQ8),
ingestia zilnică de grâu, secară, orz, ovăz, induce o
leziune la nivelul enterocitelor

Leziunea mucoselor
manifestă în boala celiacă
forma silenţioasă
Normal Celiac

Gluten

Wheat
Rye
Barley
 Classical presentation of coeliac disease

Coeliac Disease Study Group

• Boala celiacă a fost descrisă pentru prima dată în secolul II de către
un medic grec Aretaeus din Capadocia.
• Femeile sunt de 2-3 ori mai afectate decat barbatii.  (Fundatia
Nationala a Bolii celiacă de sensibilizare NFCA, 2014)
• Boala celiaca, mai frecvent afecteaza rudele de gradul 1 sau 2
(NFCA, 2014), inregistrandu-se o prevalenta de 10% la rudele de
gradul I ale persoanelor afectate  si o concordanta a bolii de pana
la 70% la gemenii monozigoti.
• HLA genotip are risc ridicat important al bolii. CMH clasa II sint
gene HLA-DQ2 si DQ8 (Freeman, 2015)
• Unele boli autoimune (tip 1 DZ, ciroza biliară primară, boli
tiroidiene autoimune) și sindromul Down, sindromul Sjogren si
deficiență imunoglobulinei A [Ig] face dezvoltarea bolii mai
probabil (Freeman, 2015)
• Factori de risc potential pentru celiachie includ evenimente
perinatale și practica de hrănire a sugarilor (Ludvigsson & Fasano,
2011)
• Nu este atât de importantă vârsta la care se
introduce făina de grâu în alimentaţie, ci mai
ales cât timp este alimentat sugarul la sân,
laptele de mamă fiind un real protector.
• Alăptarea la sân întârzie debutul bolii şi
aceasta cu cât alăptarea este mai prelungită,
independent de momentul introducerii
făinii !!!
 Epidemiologia
• Boala celiaca este una dintre cele
mai frecvente tulburări, pe tot
parcursul vieții, care afectează
aproximativ 1% din populația
generală.
• Din aceste considerente ar trebui să
fie efectuate screening în masă.
• O tulburare rara tipica a copilariei
• Prevalenţa se estimează in populaţia
Europei in mediu la 1:200-1:500,
1/133 la americani, 1/400 pentru
Irlanda şi 1/10000 pentru
Danemarca.
• O boală de origine, în esență,
europeană
Ţara Forme clinice Prevalenţa Referinţe
evidente screening
Finlanda 1:1000 1:99 Malc, 2002
Suedia 1:330 1:177 CarlssonA.K., 2001
N.Zelandă - 1:90 Cook H.B.,2000
Norvegia - 1:340 Hovdenac, 1999
Franţa 1:2000 1:388 Butron-RuaultM,2002
UK - 1:122 Johnston, 1998
Spania 1:1420 1:389 Riestra S., 2000
Italia 1:1000-1500 1:180 Catassi,Fabiani, 2002
SUA 1:10000 1:133 FasanoA., 2003
Russia - 1:1000
Sahara - 1:18 Catassi, 2001
Brazilia - 1:50 Gandolfi L., 2000
 Prevalenţa
• Vârsta de debut de la 6 luni până la 90+ ani
• Afecteaza pana la 1%, cea mai mare parte
caucazieni, Orientul Mijlociu si asiatici de Vest
(indian / pakistanez)
• Riscurile pe termen lung includ osteoporoza,
risc de 2 ori mai mare de a face tumori ale TGI
 Prevalența la nivel mondial
a bolii celiacă
• nivelurilor ridicate de anticorpi
transglutaminază tisulară

Sourse: Aliment pharmacol Ther 2013 Blackwell Publishing

Se atestă un consum în
creștere a produselor pe bază
de grâu
FACTORI DETERMINANȚI MAJORI ÎN
BOALA CELIACĂ
BC apare în rezultatul interacţiunii a
trei factori obligatori:

• factorul exogen (de mediu)

declanșator
• factori genetici (ereditari)
• factori imunologici.
 Etiopatogenia bolii
• Este plurifactorială;
• Teoria genetică. Susceptibilitatea genetică faţă de
celiachie este poligenică, adesea dependentă de
haplotipurile HLA-DQ2, DQ8.
• Teoria enzimatică. Insuficienţa peptidelor de pa
marginea în perie a enterocitelor, responsabile de
scindarea prolaminelor, şi anume a peptidazei
glutamil-ciclotransferazei.
• Teoria imunologică. Formarea de autoanticorpi faţă
de mucoasa intestinului subţire, în special a jejunului
şi duodenului.
 Teoria enzimatică
Explică BC prin insuficienţa de peptidază enterocitară,
responsabilă de scindarea prolaminelor. Gliadina ar exercita
efect toxic direct asupra mucoasei, cît și prin mecanismele
imunologice sensibilizate de o predispunere genetică.
Absenţa peptidazei – glutenul nu poate fi hidrolizat. Are
loc acumularea de peptide toxice în mucoasă, preponderent
jejunul inferior- ileonul. Are loc distrucţia accelerată a
enterocitelor sub efectul glutenului.
Compensator -proliferarea celulara, hipertrofia criptelor,
ulterior –atrofie. Daca se respectă dieta, procesul se
stopează. Efectul toxic al gliadinei a fost demonstrat și in
cultura de organ (experiment).
 Teoria imunologică
Cea mai acceptată la ora actuală.
BC este o consecinţă a hipersensibilizării mucoasei intestinale la
gluten. Mecanismele imune sunt mediate celular şi umoral.
Oligopeptidele imunogenice ale gliadinei sunt captate de celulele
prezentatoare de antigen: macrofagele din lamina propria sau
enterocitele (exprimă molecule HLA clasa II DQ pe suprafaţa lor), cu
prezentare ulterioară limfocitelor T CD4+. Celule CD4 + din lamina
propria, activate, vor declanşa răspunsul imun patologic.
Are loc eliberare de citokine proinflamatori Th-1, IL-2, IL-6, TNF,
IFN-gamma, IL-15 (chemokină), care exercită efecte citotoxice asupra
enterocitelor şi favorizează proliferarea epitelială, cu declanşarea
leziuni intestinale specifice.
 Rolul fiziologic şi în boala celiaca a
sistemului HLA-DQ
• Sistemul antigen leucocitar uman (HLA) este numele a

complexului major de histocompatibilitate (MHC) la om.

• HLA-DQ face parte din sistemul de MHC clasa II, care sunt

exprimate pe celulă prezentatoare de antigen, cum ar fi

macrofagele și dendritele, iar rolul lor este de a prezenta

antigene T-limfocite.
 Sistemul HLA-DQ

• Este o proteină a MHC clasa II exprimată ca un heterodimer

format dintr-un lanț alfa și beta. Fiecare lanț constă din patru
domenii - un domeniu amino-terminală (α1 și β1), un domeniu
membrano-proximal (α2 sau β2), o peptidă de legătură, și o
regiune transmembranară (Korman et al 1985).
 Genotipul HLA-DQ
• Susceptibilitatea fata de boala celiaca este conferita
de anumite alele HLA de clasa a 2-a din regiunea HLA-
DQ. 
• Astfel, cei mai multi pacienti (90-95%) prezinta
heterodimerul HLA-DQ2 codificat de
alelele DQA1*05 si DQB1*02 (denumit şi HLA
DQ2.5), în timp ce ~5% prezinta heterodimerul HLA-
DQ8 codificat de alelele DQA1*03 si DQB1*0302. 
• Indivizii homozigoti pentru HLA-DQ2.5 au un risc de
cinci ori mai mare de a dezvolta boala celiaca (Tjon et
al 2010).
 Prevalența de HLA-DQ2
(DQA1 * 05: 01-DQB1 * 02: 01) în diferite țări
(procentul mediu de studii disponibile).

Sourse: Aliment pharmacol Ther 2013 Blackwell Publishing

 Prevalența de HLA-DQ8
(DQA1 * 03: 01-DQB1 * 0302), în diferite țări
(procentul mediu de studii disponibile).

Sourse: Aliment pharmacol Ther 2013 Blackwell Publishing

• Susceptibilitatea fata de boala legata de
genotipul HLA-DQ2 este transmisa autozomal-
dominant sau autozomal recesiv in functie de
genotipurile HLA predispozante ale parintilor.
• Susceptibilitatea fata de boala legata de
genotipul HLA-DQ8 este transmisa autozomal-
dominant.
• 30% din populatia generala prezinta una dintre
alelele HLA asociate cu boala celiaca (care
codifica heterodimerii DQ2 si/sau DQ8) si numai
3% dintre cei care prezinta unul sau ambii
heterodimeri dezvoltă boala;
• Identificarea acestor alele nu stabileste
diagnosticul, ci indica numai un risc crescut.
• Pe de alta parte însă, absenta oricarei alele HLA
asociate cu boala celiaca exclude practic acest
diagnsotic.
 NB! FACTORI GENETICI
• Riscul de boală celiacă – genetic determinat;
• Transmisie autozomal dominantă cu
penetranță incompletă;
• Prevalența 10-15% la rude de gradul I;
• Predispozitie familiala puternica;
• Concordanța la gemeni monozigoți 80%, frați
10%, copii 5-10%;
• Concordanța de 30-40% la frați HLA identici
sugerează alte gene implicate
 GENETICA
• Asociere puternică cu antigene
HLA clasa II DQ2/DQ8 localizate pe
cromozomul 6p21
În Europa:
HLA-DQ2 = 95% bolnavi
HLA-DQ8 = 5% bolnavi
• Bolnavi care nu exprimă nici DQ2 şi nici
DQ8 sunt excepţionali.
 Factorul exogen
• Este glutenul –proteina din grîu, orz, secară,
ovăs.
• Fracţia toxică a glutenului din grîu este gliadina.
Gliadina (grupul prolaminelor, proteine de
rezervă specifice gramineelor) are masa
moleculară mare, conţinut înalt de glutamină,
prolină.
• Similare gliadinei sunt prolaminele din orz
(hordelina), secară (secalina), ovăs
(avenina).
 Factori non-dietetici
Infecții virale:
Secvențe homologe între α gliadină și
• - Adevovirus tip 12 si 17
• - Virus rubeolic
• - Herpes virus uman
Infectii parazitare:
Secvențe omologe între α gliadină și

- Plasmodium Yoelli
 Patogenia
• Dintre fractiunile glutenului, gliadinul reprezinta
cel mai toxic component. Nu este vorba despre o
alergie, ci de o boala autoimuna mediata de catre
limfocitele T, in care trans-glutaminaza tisulara
din intestinul subtire formeaza cu gliadinul
alimentar autoantigenul propriu-zis.
• Deoarece numai anumite antigene HLA leaga
gliadinul si-l prezinta sistemului imun, boala
apare la purtatorii acestor antigene.
 Patogenia
• Celulele T CD4+ gliadin-specifice din lamina
proprie a pacientilor cu celiachie secreta
interferon gamma (INF-γ), ceea ce sugereaza
ca acestea sunt polarizate catre un fenotip
efector Th1. Aceste celule activeaza o
varietate de citokine inflamatorii,
metaloproteinazele tisulare care se presupune
ca genereaza leziunile histopatologice locale.
Patogenia bolii celiace
• Anti-Transglutaminaza tisulara (tTG) a fost identificata
ca fiind autoantigenul major in boala celiaca.
• Enzima de transamidare Ca-dependenta
• Modifica gliadina prin de-amidarea glutaminei
• Prezenta la toata tipurile de celule
• In conditii patologice transglutaminaza (tTG) eliberata
extracelular poate forma complexe cu proteine cu un
continut crescut in glutamina. Aceste complexe
reprezinta neoantigene, ce pot stimula de asemenea
productia de anticorpi specifici;
• Din punct de vedere diagnostic, anticorpii anti-tTG au o
sensibilitate si specificitate de peste 95% pentru boala
celiaca.
 Forme clinice
• BC simptomatică, circa 1/500 - 1/2000
• BC silenţioasă, asimptomatică, circa
1/300
• BC latentă

Perioada bolii: activă, remisiune.

 Manifestări clinice
• Gastro-intestinale ("clasică")
• Non gastro-intestinale ("atipică")?
• Asimptomatică

Boala celiacă poate fi asociată cu alte boli în special:

– Boli autoimune
– Alte sindroame
 Manifestări gastro-intestinale («Clasică")

• Frecvent, apar la vîrsta 6-24 luni, o dată cu

începerea diversificării.
• Diaree cronică sau recurentă, rar constipaţii;
• Distensie, balonare abdominală;
• Dureri abdominale, vome repetate;
• Falimentul creşterii, pierdere in greutate
• Anorexie, iritabilitate.
Boala celiacă, forma tipică
 Manifestări extraintestinale:
• Dermatita herpetiformă Duhring
• Sindromul pluricarenţial: Osteopenia/osteoporozis;
Anemie carenţială, rezistentă la Fe oral; Hipoplazie
dentară de smalţ; Statură mică; Pubertate întîrziată
(infertilitate)
• Epilepsie cu calcificări occipitale
• Ataxia glutenică
• Hepatite (marirea transaminazelor)
• Malignizare (limfom non-Hodgkin a intestinului
subtire pînă la 15%)
Hipoplazia smalţului dentar
OSTEOPOROZĂ
 Grupa de risc
La pacienţii cu celiachie de 10 ori mai frecvent creşte riscul
de apariţie a bolilor autoimune:
• Diabet zaharat de tip I;
• Tiroidita autoimună Hashimoto)
• Sindromul Sjὂgren; Boala Crohn
• Sindromul Down, Turner; Colita ulceroasă
• Deficit de IgA;
• Ciroză biliară primară;
• Ataxie idiopatică sau neuropatie;
• Calcificări cerebrale si epilepsie;
• Boala Adisson;
• Artrită reumatoidă sero-negativă.
Clinical Associations
 Diagnosticul diferențial
• Sindromul colon iritabil
• Anemie feriprivă
• Boală inflamatorie intestinală cronică
• Diverticulită
• Sindromul de oboseală cronică
• Fibroza chistică de pancreas
• Insuficienţa dizaharidazelor
• Infestaţii parazitare- giardiaza (lambliaza)
• Anomalii intestinale
• Enterite infecţioase trenante
 DIAGNOSTIC
• CLINIC
• SEROLOGIC
• HISTOLOGIC
• PROBA DIETETICĂ
• Examenul coprologic: resturi nedigerate,
fibre musculare, amidon, grăsimi - acizi
graşi, saponine, celuloză, floră iodofilă.
• Testul cu D-xiloză pozitiv.
Schimbări histologice

Horvath K. Recent Advances in Pediatrics, 2002

 Aspecte histologice
Tipul 0: Normal. Arhitectonica mucoasei şi vilozităţilor normale;
Tipul 1: Infiltrativ. + Creşte numărul intraepitelial de limfocite;
Tipul 2: Hiperplastic. + Cripte lărgite și cu diviziunea celulară
crescută in cripte;
Tipul 3:
a. Atrofia parţială a vilozităţilor. Scurtarea vilozitatilor, infiltrare
limfocitară ușoară, hiperplazia extinsă a criptelor.
b. Atrofia subtotală a vilozităţilor. + Influxul de celule
inflamatorii
c. Atrofia totală a vilozităţilor. Pierderea completă a vilozităților,
hiperplazică criptă severă și leziuni inflamatorii infiltrative
Tipul 4. Hipoplastic. Se întîlneşte rar. Caracterizat prin atrofie vilară
totală cu cripte normale. Este o leziune tipică a copiilor cu
malnutriţie, de cauză necunoscută, fiind ireversibilă.
ENDOSCOPIE ȘI BIOPSIE INTESTINALĂ

Boală celiacă Intestin normal

 Biopsie jejunală
• Leziunile histologice specifice (standardul de aur
pentru diagnosticul boli celiace) ale mucoasei
intestinului subţire sunt:
• Aplatisarea, turtirea suprafeţei mucoasei cu microvili
scurtaţi
• Atrofia vilozitară totală sau subtotală (aspect în platou)
• Criptele intestinale sunt alungite (hiperplazia lor)
• Creşterea numărului de lomfocite intraepiteliale (IEL)
în lamina propria (frecvent unica constatare)
• Infiltrat dens cu celule inflamatorii la nivelul laminei propria
• Scăderea raportului dintre aria epiteliului de suprafaţă şi
epiteliul criptelor;
Atrofie intestinală parţială - aplatizarea vilozităţilor cu
exocitoză la nivelul epiteliului de suprafaţă
 Teste serologice
1. Anticorpii anti gliadină (AGA);
2. Anticorpii anti endomisiali (EMA) ;

3. Anticorpii anti-transglutaminază tisulară (TTG)

de prima generație (proteină cobai) si a doua
generație (recombinant uman);

4. Tipizarea HLA
2004 Consensul Conf. Cele mai bune teste
 Teste serologice
• Identificarea indivizilor simptomatici care necesită
biopsie
• Screening indivizilor asimptomatici “cu risc”
• Dovezi clare pentru diagnostic precoce
• Înainte de testare pacienții trebuie să continuie
alimentația cu gluten
• Testele serologice sunt informative doar în faza
activă a bolii
• La 1 lună de dietă fără gluten testele se
negativează
 ANTICORPI ANTIGLIADINĂ (AGA)
• Anticorpi (clasa IgG și IgA) la proteina din
gluten – grîu, orz și secară.

• Avantaje:
– Relativ ieftin și ușor de lucrat
• Dezavantaje:
– Sensibilitate și specificitate scăzută.
 ANTICORPI ANTIENDOMISIUM - EMA
• Anticorpi tip IgA și IgG împotriva reticulinei țesutului
conjunctiv din jurul fibrei musculare netede.
• Avantaje:
– Sensibilitate și specificitate inaltă
• Dezavantaje:
– Fals negativ la copil mic
– Dependent de operator
– Scump și consumator de timp
– Fals negativ în deficitul de IgA
 TRANSGLUTAMINAZA TISULARĂ - TTG
Sunt anticorpi tip IgA împotriva transgluteminazei
tisulare
Avantaje:
• Sensibilitate şi specificitate crescuta (TTG umană);
• Nu depinde de operator (ELISA/RIA);
• Relativ ieftin.
Dezavantaje:
• Fals negativ la copilul mic;
• Fals negativ în deficit de IgA;
• Posibil mai puţin specific ca EMA.
TESTE SEROLOGICE COMPARATIV
• Examene hematologice: anemie microcitară
(rar macrocitară – deficit vit. B12),
hipoproteinemie, hipolipidemie, hipoglicemie,
hipocalcemie, hipofosforemie, hipomagnezemie,
hipokaliemie, hiposideremie, poilhipovitaminoză.
• Ecografia organelor interne.
• Examen coprocitologic, coprocultura.
• Examenul radiologic baritat al tractului digestiv:
dilatarea anselor cu lichid în ele, gaze.
• Osteoporoza oaselor, vârsta osoasă întârziată.
 Tratament
1. Singurul tratament pentru boala
celiaca este o dieta fara gluten
(GFD), agliadinică. Dieta stricta, pe
tot parcursul vieții;
2. Consultarea unui specialist
dietetician;
3. Identificarea și tratamentul
deficiențelor nutriționale;
4. Urmărirea pe termen lung de către
o echipă multidisciplinară.
Surse de gluten, alimente înrudite
Se evită:
• Cereale: grîu, orz, ovăz, secară
• Pâine, covrigi, musli
• Torturi, prăjituri
• Biscuiţi
• Paste / plăcinte
• Ciocolată cu ceriale
 Produse „gluten ascunse”, se exclud:
• Salamuri fierte, crenvuşti, semifabricate din
carne, peşte tocat, conserve din carne, peşte,
legume şi fructe, paste de tomate, chetciup;
• Îngheţată, iaurt, caşcaval, margarină cu gluten
stabilizatori, sosuri pentru salate, de soia,
maioneze, bulion în cuburi, unele soiuri de ceai,
cafea, cacao;
• Fulgi din porumb glazuraţi, produse marine
(beţişoare de crabi)
 ALIMENTE PERMISE
• Cereale, terci (orez, hrişcă, porumb);
• Legume şi fructe: piure de legume (cartofi, morcovi),
mere, banane;
• Carnea (vită, găină, curcan, iepure);
• Lapte, brînză de vaci, unt
• Ou, gălbenuş
• Peşte
• Nuci, alune
• Oțet și alcool: oțet distilat și spirt distilat sunt fara gluten.
 Tratamentul medicamentos-
are caracter adjuvant.
Substituţie cu enzime pancreatice pentru procesul de
digestie - atenţie la ambalaj să nu conţină gluten
dismulat.Preparat de elecţie este Creon 10000, 25000.
Corecția biocinozei intestinale- Bifiform, Dufalac.
Tratamentul poluării bacteriene intestin: Enterofuril.
Frecvent colestază, necesită hepatoprotectoare,
coleretice de 2-3 ori/an, cure de 2-4 săpt.
Tratamentul de substituţie:
• Fier, acid folic, calciu, vitamina A, D, K, E, selen, zinc
• Tratamentul malnutriției după principiile generale.
• Tratamentul crizei celiace: reechilibrare
hidroelectrolitică şi acido-bazică, aminoacizi în
perfuzie.
• Tratament cu prednizolon: în forme severe de BC.
 Supravegherea.
• Pentru toată viața.
• Primii 2 ani de la stabilire diagnostic-
trimestrial.
• Ulterior în condiții de evoluție bună- 1 dată pe
an.
• Endoscopie și examene serologice- la 6-12 luni
distanță , în cazuri de recurențe.
• Examene serologice- după posibilități anual.
• Rudele pacientului- examene serologice, dacă
este suspiciune este indicată endoscopia cu
biopsie.
• Vaccinarea- în remisiune după scheme de
Vă mulţumesc pentru atenţie