UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICINĂ ȘI FARMACIE NICOLAE TESTEMIȚANU

DEPARTAMENTUL DE MEDICINĂ INTERNĂ

DISCIPLINA DE GASTROENTEROLOGIE

FICATUL GRAS NON-

ALCOOLIC
ADELA ȚURCANU
DR.MED., CONF.UNIV
 FGNA. NOȚIUNI
• FGNA - ENTITATE NOZOLOGICĂ CLINICO-MORFOLOGICĂ CARACTERIZATĂ PRIN
ACUMULAREA EXCESIVĂ DE GRĂSIMI INTRAHEPATICĂ >5% - EVIDENȚIATĂ
HISTOLOGIC, OR > 5.6% PRIN RMN SPECTORSCOPIE) ASOCIATĂ CU
INSULINOREZISTENȚA.
• FGNA – INCLUDE DOUĂ CONDIȚII PATOLOGIC DISTINCTE ȘI CU PROGNOSTIC
DIFERIT: STEATOZA HEPATICĂ NON-ALCOOLICĂ ȘI STEATOHEPATITA
NONALCOOLICĂ (ACEASTA VA INCLUDE ȘI COMPLICAȚIILE EVOLUTIVE: FIBROZA
SEVERA, CIROZĂ HEPATICĂ ȘI CR.HEPATIC)
• DIAGNOSTICAREA FGNA VA EXCLUDE OBLIGATOR CONSUMUL DE ALCOOL >30
G/ZI – BARB, >20 G/ZI FEMEI.
EPIDEMIOLOGIE FGNA
• Femei:bărbați=1:5-6
• Persoane de origine
hispanică sau asiatică
(20-30%)
• 50% dintre băieții (2-
18 ani) în SUA suferă
de FGNA
• Este prezentă
interrelația dintre
FGNA și SM
 FICAT GRAS NONALCOOLIC ȘI DZ
Persoanele cu risc pentru DZ tip II, și cei cu
Ficat gras DZ tip II se asociază cu steatoza hepatică și
sporesc progresia steatozei spre grad înal de
nonalacoolic fibroză, cr.hepar (independent de sporiri ale
enzimelor hepatice,
Risc pentru DZ II include:
dislipide  HbA1c – 5.7-6.4% (38.8-46.4 mmol/mol);
mie  glucoza a jeune: 5.5-6.9 mmol/l (100-125
mg/dl);
obezitate  toleranța glucozei abnormală: glucoza 7.77-
11.04 mmol/l (după 2 ore de la testul oral cu
75 g de glucoză)
FICATUL GRAS NONALCOOLIC ȘI SM
 PATOGENEZA FGNA

Flux sporit de acizi grași

Hipensulinemia și Eliberarea de citochine
liberi, oxidarea mitocondrială
insulinorezistența – proinflamatorii, activarea
afectată – eliberarare de
acumulare de trigliceride Fas-ligandului și cel.Ito –
radicali liberi
intrahepatic – steatoza promovează fibrogeneza –
intrahepatocitari toxici -
hepatică ciroză hepatică
steatohepatita
 SUMAR PATOGENIE
• REZISTENȚA LA INSULINĂ ARE O PATOGENEZĂ MOLECULARĂ MULTIFACTORIALĂ. AU
FOST IDENTIFICATE CÂTEVA ȚINTE MOLECULARE IMPLICATE ÎN INHIBAREA ACȚIUNII
INSULINEI:
- RAD (RAS ASSOCIATED WITH DIABETUS) CARE INTERFEREAZĂ CU FUNCȚIILE CELULARE
ESENȚIALE (CREȘTEREA, DIFERENȚIEREA, TRANSPORTUL VEZICULAR ȘI TRADUCEREA
SEMNALELOR),
- PC-1 – O GLICOPROTEINĂ DE MEBRANĂ CU ROL ÎN APARIȚIA REZISTENȚEI LA INSULINĂ,
CARE REDUCE ACTIVITATEA TIROZINKINAZEI STIMULATE DE INSULINĂ,
- LEPTINA CARE IDUCE DEFOSFORILAREA SUBSTRATULUI 1 AL RECEPTORULUI DE
INSULINĂ
- ACIZII GRAȘI CARE INHIBĂ PRELUAREA GLUCOZEI LA PERIFERIE,
- TNF-ALFA CARE MODULEAĂ FOSFORILAREA SUBSTRATULUI 1 AL RECEPTORULUI DE
INSULINĂ ȘI REDUCE EXPRESIA MOLECULEI GLUT4 DE TRANSPORT A GLUCOZEI.
PATOGENEZA FGNA: CITOCHINELE
 SUMAR PATOGENIE
• ACUMULAREA LIPIDELOR ÎN HEPATOCITE ESTE FAVORIZATĂ DE ALTERĂRI ALE CĂILOR DE
PRELUARE, SINTEZĂ, DEGRADARE ȘI SECREȚIE ÎN METBOLISMUL HEPATIC AL LIPIDELOR
REZULTÂND DIN HIPEINSULINEMIE ȘI REZISTENȚA LA INSULINĂ
• LA PACIENȚII OBEZI ȘI DIABETICI, NIVELUL PLASMATIC AL ACIZILOR GRAȘI ESTE CRESCUT,
DATORITĂ ELIBERĂRII ANORMALE DIN ADIPOCITELE REZISTENTE LA INSULINĂ. EXCESUL DE
ACIZI GRAȘI ÎN CIRCULAȚIE CONTRIBUIE LA AGRAVAREA REZISTENȚEI LA INSULINĂ
• TNF-ALFA DERIVĂ DIN ȚESUTUL ADIPOS ÎN STĂRILE NPNINFLAMATORII ȘI NIVELUL EI
PLASMATIC ESTE PROPRȚIONAL CU VOLUMUL GRĂSIMII CORPORALE. ÎN FGNA TNF-ALFA
SPOREȘTE.
• ADIPONECTINA ESTE SECRETATĂ DE CĂTRE ADIPOCITE ÎN PROPORȚIE INVERSĂ CU BMI. ESTE
INHIBITOR PUTERNIC AL TNF-ALFA. ADIPONECTINA SCADE ÎN OBEZITATE, DZ ȘI S-L METABOLIC.
ÎN FICAT ADIPONECTINA CREȘTE OXIDAREA ACIZILOR GRAȘI HEPATICI ȘI SCADE SINTEZA LOR.
• LEPTINA ESTE UN HORMON AL SAȚIETĂȚII, DERIVAT DIN ADIPOCITE, CARE CONTROLEAZĂ
APORTUL ALIMENTAR. OBEZITATEA ESTE ASOCIATĂ CU REZISTENȚĂ RELATIVĂ LA LEPTINĂ ȘI
CU NIVELE CRESCUTE ALE ACESTUIA ÎN SER.
PATOGENEZA FGNA: MICROBIOMUL
Madhusudana Girija Sanal The blind men ‘see’ the elephant-the many faces of fatty liver disease World J Gastroenterol. Feb 14, 2008; 14(6): 831-844
 ISTORIA NATURALĂ ÎN FGNA
70-75% dn persoanele cu FGNA

25-30% dn persoanele cu FGNA

10%/10 ani

Factorii de progresie: 4% dn persoanele cu FGNA pot progresa spre ciroză

• Diabetul zaharat 20% din persoanele cu SHNA pot progresa spre ciroză
• Insulinirezistența
• Hiperlipidemia
10%/10 ani
• Hipertensiunea arterială
• IMC sporit
• Sindromul metabolic
• Sporirea ALT, AST
FGNA ȘI RISCUL CARDIOVASCULAR
• Steatoza hepatică non-alcoolică -în special
steatohepatita și apariția inflamației și a necrozei, nu
numai că sunt markeri ai bolilor cardio-vasculare dar
și intervin în patogeneza acestora.
• Acest lucru este explicat prin eliberarea de mediatori
proaterogeni de la nivelul steatozei și inflamației
hepatice, și prin contribuția directă a steatozei
hepatice non-alcoolice la creșterea rezistenței la
insulină si efectul atherosclerotic determinat de
dislipidemie, care sunt factori importanți de risc
cardio-vascular
 DIAGNOSTICUL FGNA
Datele clinice - Asimptomatic – 70%, pot fi prezente criteriile S-lui metabolic
- Sindroame hepatice (astenic, dispeptic, dolor, icteric, hemoragipar, de
HTP) – 30%
Datele obiective Suprapondere, hepatosplenomegalie, semne hepatice car/ce cirozei
hepatice
Datele de - Fără abnormalități sau minore: hiperglicemie, dislipidemie,
laborator hiperuricemie
- Sindroame biochimice hepatice: citolitic, colestatic, hepatopriv
Examenul USG, CT abdominal, RMN, Steatotest
paraclinic
Biopsia hepatică Steatoza macroveziculară, severitatea steatohepatitei după Brunt
 FICAT GRAS NONALCOOLIC SECUNDAR
• Alcoolul Medicamentele:
• Hepatita cronica virala C • Corticosteroizii
• Glicogenozele • Amiodarona
• Boala Wilson • Diltiazem
• Celiachia • Antiretrovirale
• Nutritia parenterala • Analogi nucleozidici
• Foamea si casexie • Valproatul de sodium
• Scaderea brusca a masei corporale • Tetraciclina
• Malnutritie proteica • Estrogeni
• Boli inflamatorii intestinale • Tamoxifen
• Steatoza acuta in sarcina • Citostatice
• Deficiența sistemică de carnitină • Hidrazina
• Galactozemia Toxine
• Homocistinuria • Fosforul
• Tirozinemia • Pesticide
• Abetalipoproteinemia • Solventii organici
• Anemia severă • Metale (cromați, fosfor, taliu,
• Proceduri chirurgicale (rezecție extinsă de saruri de bariu)
intestin subțire, bypass gastric, bypass • Substanțe petrochimice
jejunoileal, derivații biliopancreatice)
 SteatoTest FibroScan
FibroTest Cap

Alegere

Biomarkeri serici Metode imagistice

USG ȘI FGNA

• Ecografia - o metodă non-invaziva, ieftină și

disponibilă pe scară largă, fiind utilă pentru
detectarea steatozei hepatice cu sensibilitate de 60-
94%.
• Modificările imagistice caracteristice:
hepatomegalia, accentuarea difuză a ecogenității
parenchimului hepatic, atenuarea posterioară și
scăderea vizualizării pereților venulelor portale.
• Parenchimul hepatic nesteatozic prezintă o
ecogenitate similară cu cea a parenchimului renal,
dar devine hiperecogen în cazul infiltrării cu
grăsime.
• Acest contrast hepatorenal poate fi folosit ca și
caracteristică imagistică în detectarea
steatohepatitei.
TC ȘI FGNA
• Prin CT se detectă scăderea atenuării hepatice vs
splină, densitatea hepatică redusă vs vasele
intrahepatice.
• Dacă atenuarea ficatului este mai mică de 40 hus
(hounsfield unit) sau diferența de densitate ficat-
splină este mai mare de-10 hus există o
probabilitate crescută pentru prezența
hepatosteatozei.
• Sensitivitatea și specificitatea prin CT în
detectarea steatozei moderate/severe (> 30% la
histologie) este: 73%-100% și 95%-100%,
respectiv.
RMN ÎN FGNA

• RMN cea mai bună metodă de evaluare

cantitativă și calitativă a steatozei
hepatice, dar costisitoare
• RMN poate măsura cantitatea de
trigliceride depuse intrahepatic
• RMN este mai senzitivă decât CT în
evaluarea FGNA
• RMN spectroscopie identifică gradul de
steatoză și gradul de fibroză hepatică
ELASTOGRAFIA ÎN FGNA

• Elastografia documentează rezultate

conflictuale, bazate de dificultatea efectuării în
cazul obezității, deoarece țesutul adipos
subcutanat atenuază undele elastice, reducând
rata de succes și performanța diagnostică.
• Elastografie – vibrațional caontrolată
calculează un nou parametru CAP (parametru
de control al atenuării), care are capacitatea de
diferențiere a diferitor grade de severitatea a
steatozei, detectată chiar în stadiile precoce
(≥11%).
DIAGNOSTICUL NON-INVAZIV ÎN FGNA
 BIOPSIA HEPATICĂ ÎN FGNA
• Biopsia hepatică relevă steatoză macroveziculară, infltrate cu celule inflamatorii mixte,
balonizarea hepatcitelor și necroză, corpusculii hialinici mallory, fibroză.
• Severitatea steatohepatitei este gradată (histologic) în gradul 1,2,3; iar cele de fibroză în
stadiul 1,2,3,4.
Gradul Descriere
steatohepatitei
(Brunt)
Gradul I Grad ușor: steatoză predominant macroveziculară, ce implică 66% din lobuli,
balonizarea hepatocitelor (ocazional) a zonei 3, inflamația lobulară acută și ușoară,
inflamație portală absentă sau ușoară
Gradul II Grad moderat: steatoză macro- și micro-veziculară, balonizare netă în zona 3,
inflamație acută și cronică ușoară, fibroză pericelulară, inflamație portală ușoară sau
moderată
Gradul III Grad sever: steatoză panacinară, macro- și micro-veziculară, balonizare marcată în
zona 3, inflamație lobulară acută și cronică difuză, fibroză perisinusoidală, inflamație
portală ușoară și moderată.
STEATOZA MACRO/MICROVEZICULARĂ
STEATOZA MINIMĂ/SEVERĂ
STEATOZA/STEATOHEPATITA
ALGORITMUL DE DIAGNOSTIC FGNA
Hipertransaminazemie, cu/fără hepatomegalie

Excludem abuzul de alcool sau alte hepatopatii

non-virale (istoric + teste de laborator)

Examen imagistic prin USG, CT sau RMN

Normal Steatoza

Biopsie hepatică pentru

Biopsie
aprecierea gradului de
hepatică
severitate și definirea riscului
de progresie
 PREDICTORII NON-INVAZIVI ÎN FGNA

• Indicele HAIR (Hipertensiunea arterială; ALT >40 U/l;

insulinrezistența) >2 prezinta sensibilitatea specifică pentru
steatohepatita 80%.
• Indicele BAAT (IMC >28, varsta > 50 ani, ALT > 2 VN,
hipertrigliceridemie) <1 100% valoare predictivă negativă pentru
steatohepatită.
• Scorul pentru fibroza hepatică in FGNA (http:/nafldscore.com)
predictivă pentru fibroza avansată și ciroza in FGNA.
TRATAMENTUL ÎN FICATUL GRAS NONALCOOLIC

Ciroza hepatică/
Terapia complicațiilor
Cancer hepatic

Steatohepatita Medicamente

Steatoza hepatică
Modificare regimului de viață
REGIMUL ALIMENTAR ÎN FGNA
• Scădere ponderală 3-5% din masa corporală – reduce steatoza hepatică.
• Scăderea ponderală circa 10% din masa corporală – reduce gradul
necroinflamației.
• Scăderea ponderală optimă circa 10% din masa corporală în 6-12 luni.
(Okita 2001)
• Scăderea ponderală rapidă (foame sau regim hipocaloric maximal) –
risc pentru progresia afecțiunii heepatice către insuficiența hepatică.
(Grattagliano 2000)
• Dieta Mediteraneană – regim alimentar preferabil în FGNA (reduce
steatoza hepatică și insulinorezistența). (Ryan 2013)
• Dieta izocalorică bogată în acizi grași mononesaturați – mai benefică în
steatoza hepatică decât dieta bogată în carbohidrați sau fibre. (Bozzeto,
2012)
 ALIMENTELE RECOMANDATE IN FICATUL
GRAS – ALIMENTELE LIPOTROPE
Proteinele bogate in Brinza de vaci, carnea/pestele negras,
metionina/colina crupele de ovas, hrisca, faina de soie
Grasimele vegetale cu continut Ulei de flaorea soarelui, de porumb, de
de acizi grasi nesaturati si masline, de soie
lecitina
Vitaminele grupului B, C, P Favorizeaza acumularea glicogenului in
ficat, normalizeaza metabolismul
colesterolului.

 Băuturi fără fructoză

 Consum moderat de cafea
NASH
 Efort moderat timp de 30 min/ 3-5 ori/săptămina
 Somn 7-9 ore/noapte
CAFEA – BENEFICA IN AFECTIUNILE HEPATICE
Au fost evaluati 432.133 de participanti
ACTIVITATEA FIZICĂ ÎN FGNA

• Exercițiile fizice asociate cu dieta hipocalorică reduc

infiltrarea cu grăsimi hepatică și masa corporală, vs
exercițiile fizice fără dieta. (Yoshimura 2014)
• Exercițiile fizice aerobe (16 săptăm) reduc conținutul de
trigliceride intrahepatocitare cu 10% (neschimbând
greutatea corporală totală).(Sulivan 2012)
• Exercițiile aerobe or cele de rezistență scăd (la fel) steatoza
hepatică (circa 30% în 4 luni) și masa corporală. (Bacchi
2013)
• Exercițiile fizice separate la pacienții cu FGNA reduc
steatoza hepatică, dar nu este clar dacă influențează
necroinflamația. (Chalasani 2012)
PIERDERILE ENERGETICE A UNUI OM DE 60 KG IN
DIFERITE ACTIVITATI (KCAL/ORA)
Somn 50
Culcat, nedormind 65

Citire in glas 90
Lucrul casnic 120-240
Mers rapid 300
Fuga 360
Innot 180-400
Patinaj 180-600
Cu bicicleta 210-540
Schierea 420
 MEDICAMENTE RECOMANDATE ÎN FGNA

Actual nu a fost identificat vre-un medicament care ar trata FGNA

Vitamina E 800 Iu/zi
Pioglitazona 30 mg/zi
Metformina 500 mg/2 ori per zi
Acidul ursodeoxicolic
Acidul obeticolic
Sibutramina, Orlistat
Agenții antioxidanți și
citoprotectivi
Stuiul PIVENS (Sanyal), TONIC (Lavine 2011). Vitamina E la pacienții cu
FGNA non-diabeici reduce steatoza hepatică, inflamația precum și
ameliorează tabloul histologic
Studiul PIVENS (Sanyal 2010). Pioglitazona reduce steatoza și inflamația
hepatică, dar nu și fibroza.
Nu este recomandat recent în terapia FGNA
Îmbunătățește insulinosenzitivitatea, reduce marcherii inflamației
hepatocitare și fibrozei la diabetici și în FGNA (Mudalair 2013)
Sunt medicamente pentru scădere ponderală. Reduc unele caracteristici ale
FGNA (gradul ecografic de steatoză hepatică, gradul histologic de steatoză
și fibroză hepatică). (Hussein 2007, Derossa 2004)
Vitamina C, D, Pentoxifilina, Glutationul, Betaina, N-acetylcisteina, S-
adenosil-L-meteonina
 TERAPII NOI ÎN FGNA
Analogii glucagon-like peptide 1 (GLP-
1): Liraglutide 1.8 mg/zi s/c
Inhibitorii selectivi ai caspazei (CS-9450)
Derivații ai acizilor biliari: 6-
ethylchenodezoxicolic (acidul obeticolic
25 mg/zi)
Alte medicamente cercetate care nu au
dovedit efect benefic
Reduc steatoza hepatică, nivelul ALT, insulinorezistența
(Armstrong 2015)
Reduc nivelul ALT în steatoza hepatică, influențează apoptoza
(Ratziu 2012)
Reduce grăsimea hepatică și fibroza, scade nivelul de colesterol
(Neuschwander-Tetri 2015)
Inhibitor de fosfodiesterază-4: ASP9831(50 mg sau 100 mg/zi),
N-3 acizi grași polinesaturați (etylecopentanoic acid) (Sanyal
2014)
CHIRURGIA BARIATRICĂ ÎN FGNA
 TRANSPLANTUL HEPATIC ÎN FGNA

• FGNA este a III-a cauză de transplant hepatic în SUA

• Frecvența transplantării hepatice datorate FGNA va crește în următorii ani (Wong 2014).