Universitatea de Medicin i Farmacie Iuliu Haieganu Cluj-Napoca Facultatea de Medicin Specialitate Masterat - Urmrirea nou-nscutului cu risc

LUCRARE DE DIZERTAIE
Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce

Coordonator Asist. Dr. Mihaela Vinan Absolvent Nu Maria Mdlina

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce

2011

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce

CUPRINS INTRODUCERE Capitolul 1 Noiuni generale

1.1 Definiie pag. 1.2 Incidenpag.

Capitolul 2 Etiologie
2.1 Cauze perinatalepag. 2.2 Cauze metabolice...pag 2.3 Cauze toxice..pag. 2.4 Sindroame epileptice neonatale genetice..pag.

Capitolul 3 Tablou clinic

3.1 Convulsii subtilepag. 3.2 Convulsii clonice...pag 3.3 Convulsii tonicepag. 3.4 Convulsii mioclonicepag. 3.5 Starea de ru convulsiv.pag.

Capitolul 4 Diagnostic i examinri paraclinice

4.1 Diagnostic pozitiv.pag. 4.2 Investigaii paraclinice..pag. 4.3 Diagnostic diferenialpag. 4.4 Aspecte EEG n convulsiile neonatale..pag.

Capitolul 5 Tratamentul convulsiilor neonatale

5.1 Msuri generale..pag. 5.2 Tratament etiologic.pag. 3

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce 5.3 Tratament medicamentospag.

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce

Introducere
n literatura internaional crizele neonatale se refer la crizele a cror debut se situeaz din momentul naterii pn la vrsta de 2 luni.(4) Apariia lor n aceasta perioad reprezint o urgen. Este necesar diagnosticarea i tratarea ct mai repede posibil a cauzei declanatoare sau cel puin a convulsiilor, dac etiologia lor nu poate fi identificat rapid. Incidena raportat n diferite studii variaz mult, n funciie de definiiile utilizate, de metodele de diagnostic i monitorizarea convulsiilor i nu n ultimul rnd, dup vrsta de gestaie a pacieniilor. Convulsiile neonatale continu s rmn un subiect controversat neonatologiei din mai multe motive: delimitarea ntre convulsiile de origine epileptic i nonepileptic nu este foarte precis; evoluia natural a convulsiilor acute neonatale nu e pe deplin elucidat; relaiile dintre factorii de risc i factorii etiologici; pe de o parte i convulsiile neonatale, i pe de alt parte nu sunt nelese complet, sunt nelmurite nc efectul convulsiilor i a anticonvulsionantelor pe creierul n plina dezvorltare. Exist cel puin trei imperative n managementul convulsiilor neonatale: recunoaterea convulsiilor , diagnosticul etiologic i tratamentul acestora.(12)

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce

Capitolul I
1.1 Definitie Convulsiile sunt manifestri paroxistice comportamentale cauzate de descrcarea hipersincron a unui grup de neuroni cu alterarea funciilor neurologice , cum sunt funciile motorii, comportametale i/sau autonome.(8) La nou-nscut aceste paroxisme pot avea sau nu corespondent EEG (se pot asocia sau nu descrcri electrice paroxistice neuronale de tip epileptic sezizabile la inregistrri electroencefalografice). Exist, de asemenea, convulsii identificabile doar prin inregistrri EEG, fr corespondent clinic.(12) 1.2 Inciden Incidena convulsiilor la nou-nscut la tremen i prematuri variaz ntre 0,25% 0,50%.

Incidena la prematurii cu greutatea la natere sub 1500g variaz ntre 20% 25%. Cnd se evalueaz incidena la nou-nscut cu encefalopatie hipoxic-ischemic proporia convulsiilor crete la 50% . Incidena mare convulsiilor la nou-nscut nu se leag numai de frecvena i intensitatea agresiunilor ce apar n aceast perioad de timp, ci de susceptibilitatea crescut a creierului imatur la activitate epileptiform.

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce

Capitolul II
Etiologie Cele mai multe crize sunt rezultatul suferinelor cerebrale aprute antenatal, perinatal i postnatal. Crizele pot fii determinate de modificri metabolice tranzitorii sau de suferine sistemice. Numai 1/3 dun crizele nou-nscutului sunt idiopate sau criptogenice. Crizele nou-nscutului necesit o prompt evaluare etiologic. Lipsa tratamentului poate provoca sechele severe.(1) Precizarea etiologiei convulsiilor este important pentru c ofer posibilitatea instituirii tratamentului specific i formulrii unui prognostic.(12,19) momentul deburului frecvena relativa 0-3 zile peste 3 zile prematur matur Encefalopatia hipoxie-ischemica + +++ +++ Hemoragii intracraniene + + ++ + Infecii intracraniene + + ++ ++ Defecte cerebrale + + ++ ++ Hipoglicemia + + + Hipocalcemia + + + + Alte boli metabolice + + Sindroame epileptice neonatale + + + Convulsii neonatale n funcie de etiologie, momentul debutul i frecvena relativ la Etiologia prematuri i nou-nscut la termen (dup Volpe)(12) Etiologia convulsiilor este variat. 2.1 Cauze perinatale 2.1.1 Encefalopatia hipoxic-ischemic Encefalopatia hipoxic-ischemic rmne cea mai importan cauz a convulsiilor din primele 3 zile de via.(9) De regul aceste convulsii apar n prima zi de via. Pot fi asociate cu tulburri metabolice posthipoxice (hipogilcemie, hipocalcemie, secrei inadecvat de ADH).(16) Aproximativ 45% dintre copii cu encefalopatie hipoxic-ischemic prezin convulsii.(16) Fiecare dintre acestea sau in combinaie pot cauza convulsii i care neluate n seam ar putea contribui la caracterul retractar la tratament al convulsiilor. (9) Apariia unor tehnici imagistice mai sofisticate au permis diagnosticarea mai precoce a leziunilor hipoxic-ischemice.(9,4) 2.1.2. Hemoragia intracranian 7

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce Hemoragia intracranian reprezint 12,5% din totalul convulsiilor fiind ca rezultat al naterii n prezentaie cranian sau aplicrii de forceps. Se mainfest prin convulsii focale aprute dup prima zi de via. Sunt asociate cu prematurutatea. (16) Localizarea hemoragiei, caracteristicile i formele clinice ale crizelor variz n funcie de vrst. Convulsiile post hemoragice sunt cel mai frecvent asociate cu hemoragie subarahnoidian i mai puin cu hemoragie subdural. Hemoragia subarahnoidian apare mai frecvent dup travaliu prelungit i traumatizant, incluznd aplicarea de forceps i vacuum. Cu toate acestea hemoragia subarahnoidian poate s apar i dup travaliu necomplicat.(4) Convulsiile apar mai frecvent la prematur i debuteaz n ziua a doua de via. Cele mai tipice crize sunt convulsiile tonice generalizate dei pot fi prezente i crize epileptice fruste. n subgrupul de nou-nscui prematuri cu hemarogie a matricei germinative care prezin i infarcte parenchimatoase, convulsiile sunt observate frecvent mai trziu, n prima sptmn de via. ntre convulsii nou-nscutul are stare general bun copil bun cu convulsii i n 90% prognosticul este favorabil .(16) Hemoragia subdural - aproximativ jumtate din toate hemoragiile subdurale diagnosticate la nou-nscut sunt complicate de convulsii.(4) Debutul este primele 24 de ore asociat cu contuzie cerebral la nou-nscutul cu mare pentru vrsta gestaional i cu prezentaie pelvian. Convulsiile n acest context clinic sunt focale i nu multifoacale. (16) Hemoragia intraventricular Convulsiile apar la nou-nscutul prematur n ziua a treia de via, sunt convulsii tonice, asociate cu deteriorarea respiratorie i deces. (16) 2.1.3. Ischemia cerebrovascular Mijloacele tehnice de diagnostic (ecografie, CT, RMN) permit identificarea cerebrovasculare i a infarctului consecutiv mai ales la nou-nscut la termen. Nou-nscutul cu ischemie cerebrovascular infarct prezint convulsii clonice focale sau multifocale i hipotonie, mai ales la extremitatea superioar pe hemicorpul opus infarctului cerebral.(9)

2.1.4. Malformaii ale sistemului nervos central Anomaliile de inducie, segmentare, proliferare, migrare neuronal, mielinizare i sinaptogenez sunt anomalii de dezvoltare ale sistemului nervos central, concretizate n malformaii 8

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce cerebrale care se pot manifesta prin convulsii neonatale. Printre malformaiile care se nsoesc n mod caracterisitic de convulsii sunt: agenzia de corp calos; absena septului lucidum; hemihipertrofia cerebral; microgiria; pahigiria; agiria.(13) Cauza multor malformaii este ocluzia vascular cerebral care apare n primul trimestru de via intrauterin. Convulsiile mai pot aprea la nou-nscuii cu neurofibromatoz, scleroz tuberoas i sindromul Sturge Weber, dei nu sunt malformaii specifice ale sistemului nervos central. Malformaiile cerebrale manifeste prin convulsii clonice precoce sunt neurifibomatoza, harmatoamele i anomaliile vasculocerebrale.(9) 2.1.5. Infeciile sistemului nervos central O alt etiologie comun a convulsiilor neonatale include infeciile SNC care constitue 5-10% din totalul crizelor epileptice la nou-nscut. Letargia, vrsturile, febra instabil, modificrile fruste al homeostaziei fiziologice identific de obicei o stare septic. Cele mai frecvente cauze ale infeciilor nonbacteriene includ: toxoplasmoza, infesia cu citomegalovirus, herpes simplex i mai rar rubeola. Aceste infecii sunt congenitale, transmise transplacentar (CMV sau toxoplasm) sau realizate n cursul pasajului prin filiera genital infectant (herpex simplex). Infecia cu citomegalovirus este cea mai frevent i sever infecie congenital i se asociaz cu retard de cretere intrauterin, microcefalie, meningoencefalit, hepatosplenomegalie, hiperbilirubinemie i trombocitopenie (Volpe JJ 2001).(13) Infecia neonatal cu herpex simplex este frecvent asociat cu sechele neurologice severe traduse prin convulsii, iritabilitate i com.(13) Infeciile bacteriene ale sistemului nervos central sunt cauzate mai ales de streptococul B hemolitic i E coli, dar i de listeria monocitogenes i micoplasma (infiltraie limfocitar i encefalomalacie). (9)

2.2 Cauze metabolice

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce Tulburrile metabolice pot de asemenea s determine convulsii neonatale. Cele mai comune cauze metabolice ale convulsiilor neonatale includ: hipoglicemia hipocalcemie hipomagneziemie (13) Hipoglicemia poate fi cauzat de asfixie, septicemie, hipotrofie fetal, macrosomie (indus de diabet mai ales) i mai rar de erori nnscute de metabolism (acidemii organice, glicogenoze). Pentru a determina convulsii (hipoglicemice), glicemia trebuie s scd sub 30mg/dl la nou-nscutul cu greutate normal i sub 20mg/dl la cei cu greutate mic n primele 72 ore de via i sub 40mg/dl dup 72 ore de via. Convulsiile hipoglicemice se instalez practic doar atunci cnd dintr-o cauz sau alta glicemia scade ducnd la hipoglicemie. Nou-nscutul cu hipoglicemie simptomatic, n special cei care manifest convulsii prezint un risc mai mare de a dezvolta handicap n neurodezvoltare, dect nou-nscutul cu hipoglicemie asimptomatic (5,18, 19) Hipocalcemia precoce n primele 2-3 zile de via este cauzat de diabetul matern, hiperparatiroidismul matern, sindromul Di George (hipoparatiroidism, stenoz de valv aortic, hipoplazie de timus, anomalii faciale), asfixie i septicemie.(13) Hipocalcemia tardiv din zilele 4-7 postnatal este cauzat de imaturitatea funcional renal i parotidian, deficitul matern de vitamina D i alimentaia cu formule de lapte cu coninut crescut de fosfat. (9) Aceste tulburri metabolice sunt frecvent diagnosticate precoce i tratate rapid i eficient. Severitatea manifestrilor neurologice este direct corelat cu durata tulburrii metabolice. Erorile nnscute de metabolism sunt cauze relativ rare de convulsii la nou-nscut. Tulburrile metabolice ce pot determina convulsii neonatale sunt: amino-acidopatiile, (leucinoza), anomaliile enzimatice ale ciclului ureei, hiperglicinemiile(cetotice i non cetocice) deficitul de biotinidaz, deficit al trasnportorului de glucoz, piridoxino-dependen.(13) Evaluarea metabolic trebuie includ: probe de snge (acid lactic, piruvat, amoniac), probe de urin ( acizi organici cantitativ), probe din LCR. Anomaliile metabolismului aminoacizilor sau ale acizilor organici sunt frecvent, cele mai frecvente, erori nnscute de metabolism manifeste prin crize epileptice neonatale. (9) Piridoxinodependena, tulburare a metabolismului piridoxinei este o entitate rar care se traduce prin convulsii severe n perioada neonatal, rezistente la MAE (medicamente antiepileptice). Convulsiile sunt frecvent clonice multifocale. (10) 10

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce Nou-nscuii cu convulsii repetitive i prelungite, prezint atrofiicorticale, tulburri de mielinizare cerebral i afectarea dezvoltrii cognitive. Tratamentul prin administrare de 50-100 mg piridoxin IV, cu monitorizare concomitenta a EEG, evideniaz stoparea crizelor i normalizarea EEG n cteva minute. n continuare terapia va consta n doze de 50-100 mg de piridoxin, de 2 ori pe zi n scopul meninerii copilului fr crize convulsive.(10,13) Tulburri n metabolismul aminoacizilor: leucinoza (boala urinilor cu miros de sirop de arar) cu trasmitere autosomal recesiv este determint de un deficit enzimatic care intereseaz decarboxilazele, cu antrenarea anomaliilor n metabolismul celor 3 aminoacizi ramificaii. Debut dup un interval liber de 4-5 zile cu semne de suferin cerebral: convulsii, com, tulburri respiratorii, cianoz nsoite de hipoglicemie i acidoz metabolic. Diagnosticul se confirm prin cromotografia aminoacizilor plasmatici fenilcetonuria (trasmitere autosomal recesiv) este determinat de deficitul de fenilalaninhidroxilaz, cu acumulare plasmatic de fenilalanin. Debutul este la cteva luni de la natere. Nou-nscuii pot prezenta de la natere ntrzie n creterea intrauterin, microcefalie, hiperexcitabilitate, vrsturi, convulsii i urini cu miros de urin de oarece. anomalii enzimatice ale ciclului ureei: deficina congenital a enzimelor care transform amoniacul rezultat din dezaminarea aminoacizilor n uree. Tabloul clinic este dominat de vrsturi, deshidratare, convulsii i com asociate cu hiperamoniemie. 2.3 Cauze toxice 2.3.1 Intoxicaia nou-nscutului cu anestezice administrate local mamei Intoxicaia ftului cu anestezice locale apare prin injectarea direct a anestezicului la ft n mod accidental, n momentul practicrii anesteziei locale paracervicale a colului uterin la mam. Se mai pot produce astfel de intoxicaii dup anestezia epidural sau local, naintea epiziotomiei Acesti nou-nscui prezint hipotonie muscular, bradicardie, hipoventilaie sau apnee i convulsii tonice. Intoxicaia cu anestzice locale mai poate cauza dilatare pupilar reflexelor pupilare. Tratamentul const n msuri de susinere i diuretice. 2.3.2 Sindromul de sevraj la nou-nscutul din mam drogat i absena

11

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce Mamele toxicomane care continu s-i administreze drogul n cursul sarcinii creaz la ft dependena de drog. ntreruperea circulaiei fetoplacentare la natere determin ntreruperea brusc a pasajului drogului la nou-nscut, cu apariia la acesta a unor manifestri secundare.

http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/imagepages/19888.htm Expunerea la sedative hipnotice (exemplu barbiturice cu durat scurt de aciune) alcool, heroin, cocain sau narcotice analgezice (metadon), antidepresive triciclice determin la nounscut dup natere urmtoarele semne i simptome: tablou neurologic care include: tremurturi, iritabilitate, convulsii tulburri de somn: contrar unui nou-nscut normal acesti copii sunt fie n iminen de a adormi, fie n iminen de a plnge, dar nu prezintniciodat perioade de veghe linitit, care s permit comunicarea . tulburri digestive: foame continu, diaree. Momentul cel mai susceptibil pentru apariia convulsiilor neonatale decalnate de ntreruperea drogurilor la mama este ziua 10 de via. Cu ct intervalul dintre ultima doz i natere este mai mare , cu att este mai scurt intervalul de debut al convulsiilor. n 50% din cazuri este necesar tratamentul care consta n: prescrierea unei soluii de 0,05 % morfin n doz de 2-4 pic./kg/zi n 4-6 prize, fr a se depi 12 pic./priz. Aceast soluie are puine efecte secundare i permite n general nou-nscutului s stea cu mama sa, n plus aceasta este probabil cel mai bun medicament pentru prevenirea convulsiilor. 12

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce administrare de valium n doz de 1-2 mg/kg la fiecare 8h timp de 7-15 zile cu o strict supraveghere respiratorie i alimentaie artificial prin gavaj. Convulsiile neonatale apar frecvent dup ntreruperea administrrii barbituricelor cu durat de aciune scurt (cum ar fi secobarbitalul), rreori fiind constatate convulsii neonatale dup ntreruperea fenobarbutalului. 2.4 Sindroame epileptice neonatale genetice 2.4.1 Convulsii neonatale familiale benigne Convulsiile familiale se transmit autosomal dominant, apar n ziua 2-3 postnatal i dispar la vrsta de 2-4 sptmni. Convulsiile sunt clonice sau atipice (apnee), EEG este negativ i nu afecteaz dezvoltarea ulterioar a copilului. Diagnosticul se bazeaz pe un istoric familial de convulsii similare n perioada neonatal. CT scan i RMN scan cerebral sunt normale. O minoritate de cazuri (10%) prezint n continuare convulsii afebrile i necesit o medicaie antiepileptic. 2.4.2 Convulsiile neonatale benigne idiopatice (convulsii de ziua a 5 a) Multi autori consider c aceste crize sunt benigne i n acest sens pledeaz: naterea la termen cu o sarcin normal i o expulzie normal scorul Apgar peste 8 la natere debutul ntre a 4 a i a 6 a zi de via (la 80% dintre pacieni) examen neurologic normal anterior i dup crizele convulsive, cel puin n perioada iniial crize clonice i/sau apneice cu absena crizelor tonice investigaii de laborator normale frecvent prezena unui ritm theta ascuit alternant pe EEG, cu abena de anomalii paroxistice sau a unui traseu plat sau voltaj lent convulsii de scurt durat Cu toate acestea, au fost raportate, retardul mental sau tardiv i prezena de convulsii epileptice dup perioada neonatal Convulsiile de ziua a 5 a postnatal apar la copii aparent sntoi, sunt clonice, multifocale, dureaz uneori mai multe ore, se remit n aproximativ 24h i nu se asociaz de anomalii EEG. Etiologia acestor convulsii nu se cunoate, dar evoluia sub tratament este totdeauna favoarbil. 2.4.3 Sindroame epileptice severe, castrofale

13

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce n cursul perioadei neonatale sunt identificate 2 severe sindroame epileptice catastrofale. Dei nerecunoscute oficial de Sistemul de Clasificare Internaional , sindromul Ohtahara i encefalopatia mioclonic precoce fac parte din categoria sindroamelor epileptice generalizate neoantale. Copii cu aceste encefalopatii prezint o boal neurologic sever cu retard n dezvoltare i convulsii farmacorezistente Sindromul Ohtahara (encefalopatia epileptic infantil precoce) Sindromul se caracterizeaz prin spame tonice , dificil de difereniat de cele din spasmele infantile. Unii pacieni pot prezenta convulsii partiale i crize mioclonice. Modificarile EEG constau n descrcri de complexe paroxistice de polivrfuri ceea ce definete aspectul de traseu EEG de tip suppresion burst. Sindromul Ohtahara este determinat de o mare varietate de anomalii structurale ale SNC (anomalii de dezvoltare: microcefalie, hemimegalencefalie) n unele cazuri de origine metabolic. Prognosticul este foarte sever (1/3 din pacieni decedeaz n perioada de sugar. Encefalopatia mioclonic precoce (sindromul Aicardi) n encefalopatia mioclonic precoce, convulsiile sunt caracterizate, fie prin descrcri mioclonice fragmentare, fie prin spasme miclonice violente. Miocloniile intereseaz musculatura feei, membrelor, au caracter migrator, sunt subintrante sau cvasicontinue, realiznd o stare ru convulsiv. Miocloniile survin att n stare de veghe, ct i n stare de somn. Tabloul clinic se poate completa cu mioclonii axiale, bilaterale ce alterneaz cu mioclonii pariale. Se pot asocia crize pariale motorii (uneori doar oculogire) sau vegetative (apnee, congestia feei). Spasmele tonice sunt mai tardive, aprnd dup vrsta de 3-4 luni. Prognosticul bolii este foarte sever. Prognosticul convulsiilor n raport cu factorul etiologic (Volpe JJ) Popescu V Etiologia convulsiilor Encefalopatia hipoxic ischemic Hemoragia - intraventricular - subarahnoidian Meningita bacterian Anomalii de dezvoltare cerebral Hipocalcemia - cu debut precoce - cu debut tardiv Hipoglicemia Necunoscut Dezvoltare normal 16 50% 0 10% 85 95% 25 65% 0 5% 42 50% 94 100% 25 50% 55 62%

14

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce

Capitolul III
Tablou clinic Convulsiile epileptice se manifest prin episoade de pierdere a contiinei n asociere cu activitate motorie sau autonom anormale datorit alterrii paroxistice a activitii electrice cerebrale. n perioada neonatal apar frecvent convulsii fr activitate paroxistic electroencefalografic. Caracterul particular al convulsiilor neonatale este datorat imaturitii sistemului nervos central. Fiecare din clasificrile existente are limite. Activitate electric convulsiv pe EEG Convulsii clonice comun Convulsii subtile + Convulsii clonice: - focale + - multifocale Convulsii tonice: - focale - generalizate Mioclonii: - focale - multifocale - generalizate Legend: + + + + + + rar

doar unele sunt asociate cu activitate electric convulsivant 3.1 Convulsii subtile Dup Volpe, convulsiile subtile sunt alterri paroxistice ale comportamentului neonatal sau ale funciilor autonome sau motorii care nu sunt, sigur, nici clonice, nici tonice, nici mioclonice. Acest tip de convulsii este cu deosebire mai des ntlnit la prematur, dar poate s apar i la nounscut la termen.

Convulsiile subtile constau n : deschideri rapide ale ochilor 15

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce nistagmus, clipiri repetate ale pleoapelor, micri de suciuni, masticaie, micri de pedalare ale extremitilor, iritabilitate vasomotorie disfuncii autonomeca schimbri ale rapide ale tipului de respiraie sau crize de apnee

Majoritatea autorilor sunt de acord asti c apneea poate fi considerat convulsien anumite condiii: s fie nsoit de anomalii ale nregistrrii EEG sau de alte tipuri de convulsii i s nu se asocieze cu bradicardie. Bradicardia poate aprea dac apneea convusie are durat mai mare de 60 sec. Cauza fiind hipoxia cerebral consecutiv apneei. Dei prematurul prezint mai des apnee dect nou-nscutul matur, frecvena apnee convulsie este mai mare la maturi. Rar se pot asocia cu apnee convulsie devieri verticale ale gobilor oculari, hiperpneea i fenomene vasomotorii. Modificrile periodice ale frecvenei cardiace, tensiunii arteriale sau ale oxidgenrii, sau alte semne autonome sunt indicii particulare deosebit de utile pentru crizele convulsive. Cu toate acestea expresiile autonome sunt amestecate cu constatrile somatice. 3.2. Convulsii clonice Convulsiile clonice au cel mai adesea coresponden electric paroxistic pe EEG. Caracteristic sunt micri repetitive ritmice, ceva mai lente 1-3/sec., iar frecvena lor scade pe parcursul crizei. Ele pot fi focale cnd sunt localizate pe parte a corpului sau multifocale cnd contractiile migreaz i la membrele de partea opus a corpului. Convulsiile clonice focale pot afecta faa, membrele superioare sau membrele inferioare unilateral sau gtul n timpul ct i dup criza convulsiv. Etiologia acestor convulsii cuprinde cel mai adesea infarcte hemoragice focale nu este deloc rar asocierea convulsiilor focale cu tabloul clinic al encefalopatiilor metabolice. Dac crizele clonice focale evolueaz cu stare de alert normal sugereaz o suferin cerebral localizat de tip infarct sau hemoragie cerebral. Dac contiena este modificat, pot exprima prezena unei suferine cerebrale difuze de tip hipoxic, hemoragie subarahnoidian, hipoglicemie, infecii. Prezena acestor crize oblig la investigaii imagistice.Tulburrile vasculare cerebrale de dimensiuni mici nu pot fi dignosticate prin ecografie transfontalenar, de aceea este obligatorie efectuarea CT. n general prognosticul este bun. Crizele focale la nou-nscut pot fi urmate de deficite motorii tranzitorie sau paralizie caracterizat printr-o hemiprez persistent cteva zile sau sptmni. 16

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce Crizele clonice focale sunt frecvente la nou-nscut i adesea denot o leziune la nivelul emisferei cerebrale contralateralconvulsiilor. Convulsiile clonice multifocale afectez concomitent mai multe regiuni ale oragnismului i au frecvent caracter migrator non-jacksonian (dezordonat, aleator). Migrarea clonismelor se face la ntmplare i nu respect propagarea excitaiei de tip specific epileptic. Crizele multifocale sunt un diagnostic care necesit observaie a pacientului, pentru a sesiza localizarea variabil a crizelor. Crizele clonice multifocale sunt echivalentul neonatal al crizelor generalizate tonico-clonice. Semnific suferin cerebral difuz, cum se ntmpl la encefalopatia-hipoxic ischemic. Activitatea epileptiform multifocal poate fi detectat deobicei prin nregistrri EEG de rutin. Modificrile EEG constau n aparitia de vrfuri sau unde lente, n diferite zone ale creierului. n cazurile n care nregistrarea de rutin nu este pozitiv se impune monitorizarea EEG de 24 de ore. 3.3 Convulsii tonice Convulsiile tonice pot fi focale (asimetrice) i generalizate (simetrice) Convulsiile focale constau n devierea susinut a capului, ochilor sau flexia ori extensia unei extremiti. Se pot caracteriza de exemplu prin postura tonic a unui membru sau postura tonic asimetric a trunchiului i gtului, devierea tonic a globilor oculari i sunt ntotdeauna nsoite de descrcri electrice de tip convulsiv pe EEG. Un diagnostic diferenial rar, dar posibil, este spasmul hemifeei din cadrul unor leziuni de fos posterioar (tumori cerebrale, traumatisme ale nervului faciel), n aceste cazuri aspectul EEG este normal. Convulsiile tonice generalizate, n mod frecvent, nu sunt nsoite de aspecte sugestive ictale pe EEG. Cel mai des se observ extensia tonic a membrelor superioare i inferioare (poziie asemntoare cu cea de decerebrare). Crizele tonice sunt mult mai frecvente la prematur dect la nou-nscut la termen, iar semnificaia lor este mai ales de leziune structural a creierului, dect de tulburare metabolic. Crizele tonice la prematur pot indica o hemoragie intraventricular i n aceste r[spund greu la terapia anticonvulsivant. Aproximativ 85% din aceste convulsii nu au corespondent EEG i nu se asociaz cu fenomene autonome. Restul de 15% dintre nou-nscuii cu convulsii tonice generalizate prezint anomalii electroencefalografice i fenomene autonome (aritmie cardiac, HTA, paloare sau congestie cutanat). Crizele tonice trebuie difereniate de postura de decebrare care este deobicei faza terminl a hemoragiei intraventriculare i de opistotonus. Opistotonusul se manifest tot prin printr-o 17

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce ccontractur n extensie a capului i trunchiului, dar nu se asociaz cu modificri ale motilitii oculare. 3.4 Convulsii mioclonice Convulsii mioclonice sunt episoade convulsive frecvent nensoite de anomalii ale EEG. Tremorul are freven mare i cu predilecie pentru flexori (ceea ce le deosebeste de clonii). Sunt tipuri de crize rar ntlnite la aceast vrst, dar prezena lor aduce un prognostic de gravitate deosebit, fiind vorbe de suferin cerebral difuz. Convulsiile mioclonice pot fi focale, multifocale sau generalizate i sunt benigne. Convulsiile mioclonice focale constau dintr-o singur contracie rapid sau mai multe contracii rapide a muchilor fleori de la nivelul membrelor superioare i sunt rareori asociate cu activitate convulsivant pe EEG. Convulsiile mioclonice multifocale sunt asincrone interesnd mai multe pri ale corpului, deobicei evolund cu EEG normal. Convulsiile mioclnice generalizate constau dintr-o singur flexie sau multiple flexii masive ale extremitii cefalice sau trunchiului asociate cu flexia sau extensia extremitiilor. Sunt frecvent acompaniate de anomalii ale traseului EEG. Spre deosebire de convulsiile clonice cu faze rapide i lente convulsiile mioclonice sunt lipsite de aceste micri bifazice. Convulsiile mioclonice dispar pn la vrsta de 6 luni, nu sunt cauzate de leziuni cerebrale sau tulburri metabolice i apar n timpul somnului sau strii de veghe. 3.5 Starea de ru convulsiv Starea de ru convulsiv const n persistena sau repetitivitateaconvulsiilor clinice sau electrice peste 30 min., contiena fiind abolit. Intre episodele de convulsii subintrante persist starea de obnubilare. La nou-nscut sunt dificil de difereniat convulsiile clonice de micri neconvulsive (tremurturi jetteriness) care apar n acelai context clinic: encefalopatie hipoxic ischemic, tulburri metabolice, administrare de droguri.

Tremurturile sunt: 18

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce rezultatul exclusiv ale stimulrii senzitive, pot fi oprite prin flexia pasiv a membrului afectat, sunt ritmice, de amplitudine egal, nu sunt nsoite de micri aculare, creterea T.A, tahicaardie, bradicardie, modificri EEG..

19

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce

Capitolul 4 Diagnostic i examinri paraclinice 4.1 Diagnostic pozitiv

Diagnosticul impune o evaluare detaliat a istoricului, a examenului obiectiv i a examenului neurologic. Istoricul familial va cauta informaii privind crizele neonatale familiale, infecii materne, consumul de droguri matern. Din antecedente cele mai importante informaii se refer la ruperea prematur a membranelor amniotice, corioamniotita, febra la mam, leucoree abundent sau alte semne despre o infecie prenatal sau recent, travaliu patologic, semne de suferin fetal, afeciuni metabolice sau endocrine (diabet zaharat, paratiroidopatie), convulsii n perioada neonatal la membrii familiei, perfuzia de fluide fr Na, anestezie local la natere. Examinarea copiluil va nota prezena stigmatelor cutanate specifice sindroamelor neurocutanate, nivelul perimetului cranian sau alte semne de suferin fizic, astfel c examenul fizic mai include semne de infecie sistemic sau a sistemului nervos central, encefalopatie hioxicischemic, hemoragie cerebral, semne cu rpivire la starea funcionl a SNC i anomalii de focar care ar ajuta la localizarea leziunilor cerebrale generatoare de convulsii. Nu este mai puin important monitorizarea tulburrilor respiratorii, cardiovasculare i termice induse de convulsii. Examenul neurologic va urmrii modificarea tonusului muscular, examenul reflexelor arhaice, examenul reflexelor de postur, aprecierea strii de alert, examenul senzorialitii: starea de contien: poate fi o stare de hiperalert, cnd nou-nscutul are aproape permanent ochii deschii, cu micri oculare active sau com total areactiv. motilitate spontan sau provocat. tonusul pasiv sau activ: extensorii i flexorii gtului eventuale semne de localizare: asimetria tonusului i/sau a reflexelor, atingerea perechilor de nervi cranieni, paralizia brahial sau diafragmatic examenul craniului: perimetrul cranian, palparea fontanelei i a suturilor, ascultaia craniului n cutarea unui suflu (dovad a unei malformaii vasculare) repercursiuni asupra funciilor vitale: obstrucia cilor respiratorii, detres respiratorie, tulburri hemodinamice, retenie urinar, perturbri ale motilitii intestinale. 20

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce 4.2 Investigatii paraclinice Investigaiile paraclinice se orienteaz spre decelarea tulburrilor acute de metabolism sau infeciei cu consecine grave asupra SNC (glicemia, calcemia, magneziemia, natremia, culturi de snge i LCR) i unele boli specifice cnd exist o suspiciune clinic (anticorpi TORCH, aminoacizi i acizi organici din snge i urin, lactatul FeCl, substane reducroare, ecografia transfontanelar, CT): glicemia poate releva o hipoglicemie eventual: calcemia, magneziemia, fosfatemia, natremia, potasemiea, bicarbonaii, bilirubinemia, azotemia pot releva dezechilibru hidroelectrolitric, o hiperbilirubinemie sau o insuficien renal. mai rar: hemoleucograma, fibrinogenul, proteina C reactiv i hemocultura pot releva o infecie n contextul de infecie materno-fetal probabil sau sigur se poate practica puncia lombar. CT poate fi important n localizarea i caracterizarea anomaliilor focale, dar se vaine seama de riscul transportului copilui care se afl n stare critic. RMN va aduce informaii suplimentare n diagnosticarea unor anomalii de dezvoltare subtile, dar investigaia presupune condiii speciale. 4.3 Diagnostic diferenial Diagnosticul diferenial al convulsiilor neonatale se face mai ales cu tremurturile neonatale. Acestea sunt frecvente , de obicei provocate, survenind la nou-nscutul hiperexcitabil dar treaz, fr nici o problem respiratorie sau de contien. Sunt oprite cu uurin punnd degetul pe zona agitabil. Pot aprea la fel ca i convulsiile n cadrul encefalopatie hipoxic-ischemica n afeciunile metabolice (scderea calciului hipoglicemie) n sindrom de abstinen neonatal la droguri, dar i la nou-nscuii normali. 4.3.1 Tremurturile au cel puin 5 trsturi care le deosebesc de convulsiile neonatale: nu se nsoesc de anomalii de micare ocular sunt produse i exarcebate exclusiv de stimuli senzitivi predomin micarea de tremor: micri alternative cu frecven i amplitudini egale pot fi suprimate prin flexia pasiv a membrului sau prin restricionare 21

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce nu se asociaz cu modificri autonome: tahicardie, creterea tensiuni, apnee, vasodilaie cutanat, modificri pupilare i salivaie Tremurturile rspund la tratament de corecie metabolic i au prognostic bun dac nu apar n contextul unei encefalopatii hipoxic-ischemice severe. 4.3.2 Miocloniile din timpul somnului sau mioclonusul neonatal n somn este o afeciune benign care apare la nou-nscutul sntos. Acesta interesez cele 4 membre, sunt de amplitudine mare, dureaz cteva secunde pn la 20 min. i se repet de 2-10 ori/zi, uneori n salve, exclusiv n timpul somnului. Nu se asociaz cu anomaliile traseului EEG, nu se opresc la restricionare, dar dispar brusc la trezirea din somn. Pot fi declanate sau exarcebate de zgomote, legnarea patului n sens cranio-caudal i de administrarea de benzodizepine. Debutul afeciunii are loc n prima sptmn de via, durata medie a bolii fiind de 2 luni (dispar n maxim 6 luni). Nu este necesar nici tratament, iar prognosticul este favorabil. 4.3.3 Hyperekplexia (sindromul omului nepenit) sau hipertonia generalizat declanat de stimuli intempensivi este o afeciune neepileptic foarte rar. Boala este caracterizat de 2 tipuri de rspunsuri anormale la stimuli neateptai vizuali, auditivi i somestezici (spasm tonic susinut i exagerarea rspunsurilor reflexe). Aceste anomalii apar pe fondul unei hipertonii generalizate i a mioclonusului nocturn exagerat. Dei au fost cazuri cu debut intrauterin (anomalii de micare fetal, micri brute tremurate), debutul are loc de obicei din primele ore de via. Spasmul tonic susinut poate mima convulsia tonic generalizat i se asociaz cu flexia degetelor mini i cu facies anxios. Tratamentul cu Clonazepam duce la scderea numrului de episoade apneice, la scderea hipertoniei i hiperexcitabilitii. Boala dispare spontan la vrsta de 2 ani. 4.3.4 Apnee cu durat mai mare de 60 de sec sau apneea nsoit de bradicardie nu sunt considerate convulsii. Respiraia periodic, modificrile abrupte ale tensiunii arteriale i ritmului cardiac i suptul non-nutritiv nu sunt fenomene convulsiive dac nu sunt nsoite de alte manifestri convulsive motorii sau de anomalii sugestive ale traseului EEG. 4.3.5 Eliminarea de gaze sau scaun pot fi uneori confundate cu crizele convulsive, de aceea din contextul clinic trebuie exclus asocierea paroxismelor critice cu aceste fenomene fiziologice. Diagnosticul diferenial etiologic al crizelor se face n funcie de momentul debutului

22

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce 4.4 Apecte EEG n convulsiile nou-nscutului Electroencefalograma este o investigaie ndelungat indispensabil n multe situaii pentru diagnosticarea diverselor tipuri de crize la vrsta de nou-nscut. Este o importan capital, cu condiia nregistrrii repetate i prelungite, care trebuie s se fac n primele zile de via. nregistrarea EEG ofer: informaii diagnostice: unele crize avnd origine profund la nivelul diencefalului sau trunchiului cerebral, nu au traducere electric la nivelul EEG de suprafa. informaii etiologice: vrfurile rolandice i hemoragia intraventricular la prematuri i vrfurile tetraalternante n convulsiile de ziua a cincea informaii prognostice: privind gravitatea traseului inactive sau paroxistice. nregistrrile EEG la nou-nscut ofer cteva date de importan major n managementul convulsiilor neonatale: determin existena corespondenei EEG paroxistice clinice, semnaleaz prezena convulsiilor la nou-nscutii paralizai (pentru ventilaie mecanic) i a convulsiilor pur electrice (fr corespondent clinic) i are valoare prognostic (traseul interictal). n plus EEG ofer i date despre funcionalitatea creirului i uneori chiar poate ajuta la localizarea anatomic a leziunii (convulsii focale) i permite evaluarea terapiei anticonvulsivante. Intercritic pot s apar vrfuri i unde ascuite a cror semnificaie este greu de stabilit. Ele pot s apar, pot fi gsite i la nou-nscutul prematur sau la termen, normal. Criteriile de interpretare a vrfurilor i a undelor lente ca patologice la aceast vrsta sunt: vrfuri i unde ascuite focale i persistente n toate fazele de somn unde ascuite pozitive rolandice vrfuri focale sau multifocale n timpul fazei de amplitudine redus a somnului discontinuu. Vrfurile pozitive rolandice intercritice, de obicei nu sunt asociate cu crize. Prezena lor semnific leziune a substanei albe subiacente cum este leucomalacia periventricular sau hemoaragia intraventricular. Critic modificrile pot fi multiple, relaia cu aspecte clinice neclar, astfel nct interpretarea lor necesit mult discernmnt. Pentru a fi ictal, o activitate epileptic ritmic trebuie s dureze cel puin 10 sec. Crizele electrice pot s apar fr vreun acompaniament clinic. Aceasta situaie aduce prognostic mult mai nefavorabil dect crizele electrice nsoite de manifestri clinice. 23

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce Convulsiile au mai fost corelate cu semne clinice mediate de sistem nervos autonom. De exemplu tahicardia i hipertensiunea asociate la criza prelungit de apnee semnific o activitate convulsiv, n timp ce tahicardia sugereaz un eveniment neconvulsiv. Tahcardia i hipertensiunea sunt consecina hipersecreiei de catecolamine. Convulsiile mioclonice nu sunt nsoite de anomalii electroencefalografice. Pentru elaborarea unui prognostic neurologic, momentul ideal al nregistrrii EEG este la 24 de ore de la debutul leziunii suspectate i nregistrarea trebuie repetat dup nc 24 de ore (i ulterior dac aspectul nu este concludent). Acurateea prognosticului se bazeaz pe evoluia anomaliilor traseului EEG: gradul i rapiditatea rezoluiei anomaliilor. Un traseu EEG iniial normal indic un prognostic neurologic bun, n schimb, cu ct traseul EEG este mai alterat cu att prognosticul neurologic este mai grav. Prezena liniti electrocerebrale (traseu plat) indic distrugerea, absena sau nefuncionalitatea neocortexului, funciile subcorticale pot fi nc prezentate deci traseul izoelectric nu semnific deces cerebral. Monitorizarea mixt EEG/video a convulsiilor neonatale este metoda de investigare care a permis stabilirea corelaiilor clinico-electrice ale convulsiilor neonatale, definirea comportamentelor non-epileptice i identificarea fenomenelor clinice care nu au legtur cu activitatea electric (majoritatea apneilor, defecaia, modificrile abrupte ale tensiunii arteriale, respiraiei, ritmului cardiac, tremurturile, etc). Monitorizarea neonatal EEG/video este linitat de o serie de factor: - mediul n care se afl nou-nscutul este deosebit de aglomerat - manevrarea nou-nscutului interfer cu nregistrarea i cu ciclul normal somn-veghe al copilului - procesul de nregistrare este complex, necesit specialisti i instrumentri speciale att pentru efectuarea nregistrrilor ct i pentru interperetarea lor.

24

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce

Capitolul 5 Tratamentul convulsiilor neonatale

Convulsiile neonatale prezint o urgen n neonatologie. Prezena convulsiilor n tabloul clinic al unei afeciuni semnaleaz, de cel mai multe ori, disfuncii cerebrale importante. Tratamentul trebuie s se concentreze pe tratarea rapid, acut a convulsiilor i apoi pe identificarea care st la baza etiologiei: Principalele obiective ale terapiei convulsiilor neonatale sunt: - meninerea homeostaziei sistemice - tratament etiologic al convulsiilor - cuparea convulsiilor cu anticonvulsivante Identificarea tipului de convulsii are mportan deoarece 70% dintre convulsiile electrocorticale nu prezint simptome clinice. Ideal este efectuarea EEG la nou-nscuii care manifest convulsii, dar i la cei cu afeciuni cu risc de a face convulsii. Principalele dificulti ce pot fi intamoinate n atingerea acestor obiective in de identificarea agentului cauzal al convulsiilor, de faptul ca relaia de cauzalitate dintre agentul etiologic i convulsii nu este totdeauna evident i de faptul c nu toate convulsiile pot fi controlate cu tratament anticonvulsivant uzual. n elaborarea planului terapeutic trebuie s se in cont de mai muli factori: etiologia convulsiilor factori de risc asociai (convulsiile pot fi intreinute de anumii factori care, la rndul lor pot fi ageni cauzali ai convulsiilor) tipul clinic al convulsiilor, inclusiv durata i severitatea mecanismul fiziopatologic proconvulsivant manifestri clinice asociate istoricul natural al bolii convulsivante n cauz efectele convulsiilor asupra creierului imatur efectele anticonvulsivantelor asupra creierului n dezvoltare

25

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce Fazele sau etapele terapiei convulsiilor la nou-nascut trebuie s fie individualizate i constau n msuri generale cu tratament de susinere iniial, terapie specific etiologic i tratament anticonvulsivant. 5.1 Msuri generale nainte de injectarea drogurilor anticonvulsivante este indispensabil luarea ctorva msuri viznd pstrarea principalelor funcii vitale: plasarea n incubator pentru meninerea echilibrului termic oprirea alimentaiei i aplicarea unei sonde gastrice tratamentul eventualei detrese respiratorii instalarea unei perfuzii periferice, evitnd suprancarcarea hidric (edem cerebral) i restricie alimentar (risc de hipoglicemie) tratament de susinere se refera n special la meninerea unei respiraii i a unei circulaii adecvate pentru ca modificrile T.A, A.V i de respiratie pot fi asociate convulsiilor , bolilor de baz (chiar cauzei convulsiilor i terapiei anticonvulsivante). Dac exist orientarea spre etiologia metabolic a convulsiilor pn la obinerea rezultatelor de laborator se trec rapid la proba terapeutic. Aceasta const ntr-o perfuzie continu de glucoz 10%, la care se adaug: 2-5 ml Ca gluconic soluie 10%, 2-6 ml de MgSo4 soluie 2-3% (pentru corecia unei eventuale hipomagneziemi consemnat foarte rar) i 50mg, vit.B6 pentru corecia unei eventuale tulburri de metabolism al piridoxinei, consemnat extrem de rar). 5.2 Tratamentul etiologic Tratmentul etiologic al convulsiilor neonatale este obligatoriu. ntre cauzele tratabile ale convulsiilor neonatale se numr: infeciile SNC i infeciile sistemice, hipocalcemia, hipoglicemia, hipomagneziemia, deficitul de piridoxin. Tratamentul specific encefalopatiei hipoxic-ischemica i al hemoragiilor cerebrale const n sedare, restricie lichidiana, combaterea hipertensiunii intracraniene, administrarea de neuroprotectoarecerebrale, hemostatice manipulare minim. Punerea n eviden a unei tulburri metabolice responsabile de criza convulsiv, necesit corectarea de urgenta a acesteia.

26

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce Tratamentul hipoglicemiei: injecie i.v lent (10 min) a 3-5 ml de glucoza 30% urmat de perfuzie continu cu glucoza sol. 10%, n doza de 5-10mg/kg/min sau 3-6ml/kg/h pn cnd efectul injectrii rapide asupra eliberrii insulinei de ctre pancreas este stompat. Tratamentul hipocalcemiei: injecie i.v lent a 20-30 mg/kg gluconat de calciu 10% diluat n 50 ml glucoza (0,4 mg/kg/h) sub supravegherea ritmului cardiac (se ncetinete sau se ntrerupe injecia n caz de bradicardie). n continuare se administreaz per os sau n perfuzie lent asociat cu vit D. Tratamentul hipomagnezie: injecie i.v lent 0,3 ml/kg de MgSo4 15% diluat n solutie de glucoza 10. n continuare administreaz oral 100mg/kg/zi Mg sub form de sulfat sau lactat. 5.3 Tratament medicamentos Cnd s-a stabilit c etiologia convulsiilor nu este metabolic se trece la administrarea anticonvulsivantelor. Decizia privind alegerea anticonvulsivantelor trebuie s se bazeze pe tipul clinic, fiziopatologia, durata, severitatea convulsiilor i pe istoricul natural al bolii convulsive. De asemenea, este corect s anticipm efectele convulsiilor i anticonvulsivantelor la nivelul creierului nou-nscutului atunci cnd alegem medicamentul i l dozm. Pentru maximiza eficiena i a minimaliza riscurile i efectele adverse ale anticonvulsivantelor se recomand tratarea convulsiilor neonatale cu un singur anticonvulsivant la doza maxim admis nainte de a trece la asocierea sau la alegerea altei medicaii. Dup opiniile autorilor americani, dac crizele sunt scurte i nu sunt asociate cu simptome autonome, clinicianul poate decide s nu introduc tratament sau s acioneze prin medicaie cu aciune de scurt durat, cum sunt benzodiazepinele. Dimpotriv, dac crizele sunt frecvente i sunt asociate cu apnee este necesar tratamentul prompt i viguros. Cele mai folosite medicamnete sunt fenobarbitalul i fenitoinul. 5.3.1 Fenobarbitalul constitue deobicei medicamentul de prima alegere. Este un medicament barbituric cu penetran bun i rapida n LCR, intrarea fiind chiar accelerat n condiiile acidozei metabolice locale secundare convulsiilor. Nivele libere de fenobarbital sunt mari ntrucat se leag de proteinele plasmatice doar n proporie de 33%. Doza iniiala de ncrcare este de minim 20mg/kg pentru obinerea unui nivel plasmatic eficace de 20mg/m. Unii autori recomanda doze pn la 35-40 mg/kg pt a atingerea nivelurilor de aproximativ 40mg/ml. Doza de ntreinere este de 3-4 mg/kg/zi pe cale i.v sau i.m, calea oral fiind nesigur. Dozele mai mari de 40mg/kg nu au efect benefic adiional, dar cresc incidena reaciilor adverse i provoac sedarea copilului pentru 27

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce cteva zile. Consecintele posibile ale unor concentraii sangvine mari includ: bradicardie (sub 100 bti/min) i reducerea variabilitaii ratei cardiace. Dei exist puine date privind efectele unor concentraii plasmatice ale fenobarbitalului de peste 40mg/ml la nou-nscut este plauzibila apariia unor manifestri cardiovasculare semnificative care afesteaz i compromit circulaia sangvin cerebral. Dac exist edem cerebral acut, se poate administra manitol sol 10%, 1g/kg/zi n 3 prize, timp de 2 zile (apreciat ca sigur nenociv, dar cu eficienta discutabila). n caz c nu se reuete cuparea convulsiilor cu doza maximal, se recomand trecerea la administrarea unui alt anticonvulsivant, de obicei fenitoina. La nou-nscuii sever axfisiati, Volpe recomand trecerea la administrarea de fenitoina, n cazul eecului cuprii convulsiilor cu fenobarbitalul n doza de 20mg/kg, pentru ca la acetia riscul deprimrii respiratorii este mai mare. Dac s-a reuit cuparea convulsiilor clinice cu fenobarbitalul se trece la terapia de ntreinere cu doze de 2-5 mg/kg/zi n 1 sau 2 prize pe zi (la 12 sau 24 ore). Convulsiile focale sau statusul epileptic (convulsii tonice sau clonice cu durata mai mare de 30 min sau intermitente cu durata mai mare de ora) se consider urgene i de trateaza cu benzodiazepine cu durata scurt de aciune (lorazepam si diazepam). 5.3.2 Fenitoina este un anticonvulsivand folosit frecvent n tratamentul convulsiilor neonatale, cel mai adesesea asociat fenobarbitalului, n cazurile ce nu pot fi contratate prin folosirea unic a acestuia, ceva mai rar singur, de prim intenie. Doza de ncrcare pentru fenitoina este de 20 mg/kg i va fi administrat pn la obinerea unor niveluri plasmatice ntre 15-20 mg/kg. Doza de ncarcare trebuie administrata lent, cu o rata care s nu depaseasca 50 mg/min pentru a se evita tulburriile de ritm cardiac. Doza de ntreinere administrat i.v este ntre 2 i 5 mg/kg/zi de fenitoina. Calea i.m trebuie evitat ntruct fenitoina este causti pentru esuturi ritmul lent de administrare este obligatoriu pentru c medicamentul este cardiotoxic i infuzia prea rapid ar putea provoca colaps cardiovascular. Pentru acelai motiv se recomand monitorizarea cardiac n timpul infuziei cu fenitoina. Administrea per os trebuie evitat din cauza absoriei intestinale sczute la nou-nscut. Nivelul terapeutic la administrarea per os este obinut prin doze foarte mari de 30-40 mg/kg/zi. Fosfenitorina este un eter al fenitorinei, solubil n apa, cu un ph apropiat de neutru, care poate fi administrat n siguran; din aceste motive, att i.m ct i i.v, fiind permis o rat de administrare mai rapid. Fosfenitoina pare preferabila fenitoinei, prin prisma avantajelor oferite de modul de administrare n tratamentul nou-nscutului cu convulsii.

28

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce Administrarea fenobarbitalului i fenotoinei n doze de ncarcare de 20 mg/kg asigur controlul convulsiilor la 70% din cazuri. 5.3.3 Lorazepam este o benzodiazepina anticonvulsivant, care si instaleaz efectul n cazul administrarii i.v numai n 2-3 min.(ca i diazepamul), dar care are o durat total de aciune de 24-48 de ore. Doza iniial recomandat este de 0,05-0,1mg/kg i.v lent n 2-5min i poate fi repetat de 2 ori la intervale de 15-20 de min. Doza maxim de atac este de 4 mg/kg iar doza de ntreinere este de 0,05 mg/kg la 6 ore. Nu este necesar diluarea preparatului. Preparatul comercial conine benialcool, dar n doze prea mici pentru a lua n calcul un potential risc toxic al acestuia. Lorazepamul ca i diazepamul ajung rapid n creier i suprim convulsiile cteva minute. Lorazepamul are durata de aciune mai lung (6-24h) dect diazepamul (15-30minute) i are efecte adverse (hipotensiune, depresie respriratorie) mai puin accentuate dect diazepamul. 5.3.4 Diazepamul este o benzodiazepin eficient n controlul convulsiilor neonatale, dar administrarea sa are o serie de dezavantaje care limiteaz folosirea n terapia neonatala. Doza la care apar efectele terapeutice este prea apropiat de doza toxic (la 0.3 mg/kg s-au raportat cazuri de stop respirator), utilizarea sa n asociere cu barbituricele creste riscul de colaps cardio-circulator i deprimare respiratorie, clearence-ul plasmatic foarte rapid 9 minute dupa administrare i.v) limiteaz utilizarea diazepamului ca terapie de intreinere, iar benzoatul de sodiu coninut n preparatul comercial decupleaz bilirubina de pe albumina, crescnd cel putin teoretic, riscul de icter nuclear. Doza recomandat pentru cuparea convulsiilor este de 0,1-0,3 mg/kg i.v lent, n circa 3 minute. Dac convulsiile nu s-au oprit se poate repeta administrea de diazepam dup 15-20 min, maxim nc 2-3 doze. n status epilepticus se poate readministra diazepam la 4 h dup doza de atac, doza maxim admis fiind de 2mg/kg/24 ore. Diazepamul a fost folosit cu succes n cazuri de status epilepticus i convulsii amenintoare de via care trebuiau cupate rapid. hipotensiunea i stopul respirator. Dozele repetate de diazepam impun o monitorizare a statusului respirator n special n situaia cnd acest anticonvulsivant este asociat cu fenobarbitalul. 5.3.5 Paraldehida este folosit de mult vreme n tratament convulsiv neonatal fiind rezervata, de obicei, convulsiilor refractare la alte terapii. Se poate administra n mai multe moduri: i.v n PEV, i.m i rectal. A fost considerat ca un medicament anticonvulsivant eficace la nounscuii care poate fi administrat i.v sub form de soluie 4%. Doza de atac pentru admnistrare i.v este 400mg/kg. Doza de ntreinere i.v este de 10-20mg/kg/h. Pentru administrare rectal doza este de 0,3, maxim 5ml din solutia 4%. O noua doza de poate administra la 4-6h dup prima. Pentru 29 Reaii adverse secundare sunt: detresa respiratorie,

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce clisma se recomanda diluare n proporie egale cu ulei de msline sau ulei mineral. Paraldehida nu se administreaz pe cateter arterial i nu se pstreaz n recipiente de plastic. Anticonvulsivantele, diazepam, lorazepam, paraldehid i lidocain au aciune de scurt durat (minute, ore) ceea ce impune adesea continuarea tratamentului cu anticonvulsivante de lung durat cum este fenobarbitalul sau hidantoina. Intreruperea DAE (drogurile antiepilptice) Durata optim a terapiei este legat de probabilitatea repetrii convulsiilor la ntreruperea DAE i riscul ulterior de dezvoltare a epilepsiei.

Durata optim a terapiei trebuie ghidata dupa examinarea neurologic neonatal, etiologia de baza a convulsiilor i EEG: se recomand ntreruperea DAE dac convulsiile sunt controlate i examinarea neurologic este normal se recomand ntreruperea DAE nainte de externare la domiciliu, dac examenul clinic neurologic este normal. trebuie evitat terapia de lung durat a dereglrilor tranzitorii din cauza posibilelor efecte adverse ale DAE asupra sistemului nervos n dezvoltare nu exist dovezi c terapia anticonvulsivant de lung durat scade riscul dezvoltrii epilepsiei n copilarie. pentru cei care sunt externai la domiciliu cu terapie anticonvusivant, ntreruperea DAE se recomand cu prilejul cel mai precoce normalizrii statusului neurologic. La persistenta dereglrilor neurologiece, terapia anticonvulsivant poate fi continuata pentru 6 luni, dar n aceasta perioad trebuie efectuat o ncercare de ntrerupere a fenobarbitalului, dac convulsiile reapar, trebuie introdus un anticonvulsivant potrivit.

30

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce

Capitolul 6

Introducere
Convulsiile neonatale apar n perioada cea mai vulnerabil la crize a creierului i sunt adesea semnul unei difuncii sau leziuni cerebrale subiacente. Sunt frecvent rezultatul unor injurii acute asupra creierului, multe fiind evenimente tranzitorii ce nceteaz odat cu cauza ce le-a propus, impunnd astfel un diagnostic prompt i o abordare terapeutica rapid adecvat. Convulsiile neonatale familiale beningne sunt o entitate rar, cu transmitere autozomal dominant, ce apar la nou-nscuii cu examen neurologic normal, fr antecedente de suferin presau perinatal, dar la care, cel mai adesea, anamneza evideniaz prezena acestor evenimente i la ali membrii ai familiei, cu caracter strict tranzitor. Anamneza constituie cheia diagnostic, iar n contextul eliminrii celorlalte posibiliti etiologice (hipoxic-ischemice, metabolice, infecioase, traumatic iatrogene), prognosticul este favorabil, acest tip de convulsii par a fi stric legate de o anumit perioad n dezvoltarea a creierului.

31

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce

Observaie clinic

Nou-nscut la termen cu vrsta gestaional de 38 de sptmni, nscut prin seciune cezarian pe travaliu nedeclanat la Spitalul Baia Mare se transfer n ziua a doua de via n Clinica Ginecologie I Secia Neonatologie cu diagnosticul de insuficien respiratorie i suspect de malformaie cardiac. Nou-nscutul a avut la natere scorul Apgar 10 i greutate la natere de 2.670g. Din anamneza mamei reies urmtoarele lucruri: antecedente personale, fiziologice i patologice: neag boli infecto-contagioase conditii de via i munc: bune comportamente: fumtoare, consum cafea istoricul bolii: - evoluie fiziologic - natere prin seciune cezarian - prezentaie cranian - lichid amniotic clar - membrane rupte de dou ore La examenul obiectiv au fost observate urmtoarele modificri: stare general bun stare de nutriie satisfctoare facies normal tegumente cu vernix alb abundent pe toat suprafaa corpului, pliuri prezente, fanere normale, unghiile depsesc vrful degetelor esut conjuctiv satisfctor sistem ganglionar patologic: nu se palpeaz sistem muscular: tonus i motilitate normal sistem osteoarticular: manevra Ortolani negativ

32

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce sistem respirator: toracele normal configurat, micri respiratorii ritmice, murmur vezicular prezent, AV=48/min aparat cardiovascular: cord n limite normale, bti cardiac ritmice, fr sufluri, 144/min ficat, ci biliare, splina: ficat la un 1cm sub rebordul costal i splina nu se palpeaz aparat urogenital: organe genitale de aspect normal, testicoli cobori n scrot. sistem nervos, endocrin, organe de sim: normale, reflexe arhaice prezente malformaii congenitale: nu se evideniaz clinic

La internare pe secie prezint stare general alterat, cianoz generalizat, apnee, secreii abundente n cavitatea bucal. Se aspir caile aeriene superioare, se intubeaz orotraheal i se asigur ventilaie mecanic de tip SIMV cu parametrii corespuztori. Sub ventilaie mecanic la FiO2 85-95%, saturaia a fost mai mare de 85%. Se asigur alimentaie parenteral cu PEV cu Glucoz 10%, Calciu, Aminoven, confort termic, suport ventilator SIMV, antibioterapie (iniial Ampicilin, Gentamicin i Fortum), bolus de ser fiziologic i bicarbonat pentru corectarea acidozei metabolice. n urma radiografiei fcute care evideniaz aspect de boal a membranelor hialine i datorit necesarului crescut de FiO2 se decide s se administreze Curosurf. Determinriile de laborator au evideniat hemoleucograma n imite normale, PCR<0,6mg/dl, iar CPK i LDH sunt uor crescute. Radiografie toracic a evideniat opacifierea cmpilor pulmonari bilaterali. n dinamic se menine tendina la acidoz metabolic (n primele zile postnatal), motiv pentru care se administrez n mod repetat bolus cu bicarbonat. n evoluie starea general se menine alterat, cu tegumente icterice, edeme generalizate i instabiliate hemodinamic, iar parametrii hematologici relev tendina la leucopenie, motiv pentru care se nlocuiete tratamentul antibiotic cu Vancomicin i Meronem fiind n continuare pe ventilaie mecanic SIMV cu Fio2 =65%, PeeP=4,7, PiP=25 cm H20 . La examnul obiectiv fcut n data de 13.01.2011 prezint raluri crepitante bilateral, zgomote cardiace ritmice, bine btute avnd AV=140/min, abdomen elastic cu zgomote hidroaerice prezente. Asociat, aproximativ la 5 ore de la internare prezint convulsii tonico-clonice la nivelul menmbrelor superioare i inferioare i de aceea se incepe administrarea de Fenobarbital n doz de ncrcare (20mg/Kgc) urmat de doza de intreinere (5mg/kgc/zi). Deoarece evoluia a fost nefavorabil cu reapariia convulsiilor se asociaz Fenitoina n doza de ncrcare (20mg/kgc) ulterior doze de ntreinere (5mg/kgc/zi). n vederea elucidrii etiologiei convulsiilor se efectueaz 33

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce puncie lombar care evideniaz lichid clar, glicorahie n limite normale. S-a efectuat ecografie transfontanelar care prima a fost n limite normale (sistem ventricular simetric, aspect normal pentru vrst), iar a doua decelnd hiperecogenitate talamic. n ziua a 8-a de via , brusc prezint tahicardie cu frecvena cardiac de 300 bti pe minut. Se tenteaz metode vagale (pung cu gheala nivelul feei) fr rezultat, motiv pentru care se instituie tratament cu Digoxin n doza de atac (30 mcg/kgc/doz) cu repetare la 0 minute dup prima administrare. Frecvena cardiac revine la ritmul de baz de 138 bti pe minut. Apoi se trece la doza de intreinere de Digoxin (5mcg/lgc/zi). Evoluia este usor favorabil. Se sisteaz ventilaia mecanic i se trece pe suport respirator de tip CPAP i administrarea de oxigen n flux liber. n data de 19.01.2011 se efectueaz consult neurologic i EEG care pune n eviden urmatoarele modificri: traseu de somn: ritm rapid din banda beta, traseu barbituric (?) malformaie cerebral (lisencefalie?). modificri mixte i iritative FC drept recomadri: - aspectul EEG impune creterea dozei de ntreinere Fenobarbital la 8mg/kgc/zi, - continuarea tratamentului cu Fenitoin 5mg/kgc/zi, - reevaluare peste o sptmn sau la nevoie. Se transpune pe secie de postterapie, unde starea general este satisfctoare, pacientul este stabil din punct de vedere cardio-respirator sub oxigenoterapie n flux liber, fr repetarea episoadelor convulsive. La repetarea examenului neurologic n data de 26.01.2011 s-au evideniat urmtoarele : nou-nscut somnolent, examenul de finee nu poate fi efectuat EEG: - dispariia focarului iritativ PC drept existent la precedenta examinare. - Persistena aspectului barbituric i fruste vrfuri la nivelul hemisferului stng.

34

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce recomandri: meninerea terapiei antiepileptice combint Fenitoin i Fenobarbital n c 5 zile, dup care se va ncepe scderea lent a Fenitoinului cu 1mg/kg la 3 zile pn la sistarea total - se va menine Fenobarbitalul inc 3 luni, dup care se va efectua examinarea neurologic pentru viiitoarea conduit terapeutic Consultul cardiologic (ecocardiografie i EKG) au decelat Persisten de Canal Arterial i Foramen Ovale mic: fr semnificaie hemodinamic, fr semne de hipertensiune pulmonar semnificativ, fr modificri EKG de supradozare cu Digoxin, fr semne de preexcitare

La indicaia specialistului cardiolog se sisteaz treptat Digoxinul, cu meninerea frecvenei cardiace n limite normale. n data de 31.01.2011 la examenul obiectiv nou-nscutul prezint: stare general bun cu tegumente normal colorate cu descuamaie, nu mai prezint desaturri, murmur vezicular cu prezent fr raluri, cord n relaii normale reflexe prezente

Ulterior, evoluia a fost bun, cu cretere lent n greutate, toleran digestiv bun, tranzit intestinal prezent. Se externeaz cu stare general bun, uoar paloare tegumentar, cu uoar descuamare tegumentar la nivelul trunchiului i membrelor inferioare, zgomote cardiace ritmice, bine btute, FC=125/min, susflu sistolic grad 1/6 parasternal stng, murmur vezicular prezent bilateral, FR=45/min, ficat la 1 cm sub rebordul costal, splina palpabil, reflexe prezente, cu greutate de 2780g. Recomandri la externare: 1. Alimentaie natural pn la 6 luni

35

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce 2. Tratament cu Fenobarbital (8mg/kgc(zi), 2x1 praf /zi (11,1g/praf). Tratamentul se va continua timp de 3 luni de la data externrii (cu recalcularea mg/zi n funcie de ctigul ponderal), cu reevaluare neurologic ulterioar la 3 luni. 3. Vigantol 2 pic. pe zi, continuu pn la 18 luni. 4. Control ortopedic la vrsta de 6 sptmni, n vederea screeningului displaziei congenitale de old.

36

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce

Observaie clinic

Nou nscut prematur cu vrsta gestaional de 35 de sptmni, provenit din sarcin corect dispensarizat, se nate prin seciune cezarian de urgen la Clinica Gynia cu decelaii tardive i sngerare la data de 23.02.2011. Nou-nscutul a avut la natere scorul Apgar 4 la un minut, 6 la cinci minute i 7 la zece minute i greutate de 2000g. Din anamneza reinem c: vrsta mamei: 40 ani grup sangvin A(II) RH (+) antecedente personale, fiziologice i patologice: neag boli infecto-contagioase condiii de vi i munc: bune sarcina actual: - IG IP - sarcin corect dispensarizat - preeclampsie: tratament cu Dopegyt - natere prin seciune cezarian - prezentaie cranian - membrane rupte artificial Examenul clinic obiectiv a evideniat: La examenul obiectiv au fost observate urmtoarele modificri: facies normal tegumente cu vernix alb abundent pe toat suprafaa corpului, pliuri prezente, fanere normale, unghiile depesc vrful degetelor esut conjuctiv satisfctor 37 stare general alterata facies normal tegumente cu vervix resorbit parial

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce sistem ganglionar patologic: nu se palpeaz sistem muscular: tonus i motilitate normal sistem osteoarticular: manevra Ortolani negativ sistem respirator: toracele normal configurat, micri respiratorii ritmice, murmur vezicular prezent, AV=48/min aparat cardiovascular: cord n limite normale, bti cardiac ritmice, fr sufluri, 144/min ficat, ci biliare, splina: ficat la un 1cm sub rebordul costal i splina nu se palpeaz aparat urogenital: organe genitale de aspect normal, testicoli cobori n scrot. sistem nervos, endocrin, organe de sim: normale, reflexe arhaice prezente malformaii congenitale: nu se evideniaz clinic

La sala de natere a necesitat msuri de reanimare extins, ventilaie la masca i balon, ulterior intubaie i ventilaie pe sond. Evoluia nefiind nefavorabil s-a administrat Naloxon 0,1mg/Kgc/doz (depresie respiratorie prin administrare de opiacee la mama) i bolus de ser fiziologic. S-a montat cateter venos ombilical, care a fost sistat n ziua a 5 a i s-a administrat perfuzie endovenoas cu Glucoz 10%, Fitomenadion 0,2 ml i.v. Starea general rmne alterat, nu prezint respiraii spontane motiv pentru care se transfer n aceeai zi (23.02.2011) n Clinica Ginecologie I, Secia Neonatologie conform ntelegerii telefonice cu medicul de gard. Examenul clinic pe secia de terapie intensiv evideniaz: stare general alterat, tegumente marmorate, intubat orotraheal, ventilaie pe sond, rare micri respiratorii propii, saturaia n oxigen-90%, frecvena cardiac 140/min, fr alte modificri pe aparate i sisteme. Se asigur suport respirator tip SIMVavnd urmtorii parametrii: FR este de 55 resp/min PIP=18 cm H20 PEEP=5 cm H20 I/E=1:1,9 FiO2=60% dup care se recolteaz ASTRUP i hemoleucogram

38

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce Probele evideniaz acidoz metabolic decompensat care a fost corectat ulterior dup administrarea unui bolus de bicarbonat intravenos. Se institue antibioterapie n dubl asociere: Ampicilin timp de 7 zile i Gentamicin timp de 4 zile. La aproximativ o or de la internarea prezint respiraii spontane aparent eficiente cu meninerea saturaiei de oxigen n aerul atmosferic de 90%, astfel se decide detubarea i administreaz oxigen n flux liber (3l/min) La 12 ore postnatal prezint stare general mediu alterat, murmur vezicular perceptibil n ambele cmpuri pulmonare, fr semne de detres respiratoriie i echilibrat cardiocirculator. n evoluie a prezentat 2 episoade apnee i se institue tratament analeptic respirator cu Miofilin i suport respirator tip CPAP. Investigaiile paraclinice efectuate relev sindromul postasfixic. n a doua zi de via prezint convulsii generalizate pe fond de stare general medie, echilibrat cardiac, saturaia de oxigen 92-95% cu oxigen n debit liber. Murmur vezicular este prezent i frecvena respiratorie este de 40/min. Se asociaz tratament anticonvulsivant cu Fenobarbital i.m (10mg/kgc/zi) timp de 5 zile. Convulsiile nu se repet sub tratament, motiv pentru care din ziua a 6 a de via se reduce doza de anticonvulsivant la jumtate (5mg/kgc/zi) i se administreaz per os. Se iniiaz alimentaia entaral bine tolerat, cu lapte praf PreNan i ulterior lapte de mama, crescndu-se progresiv cantitatea de lapte cu reducerea tretat a alimentaiei parenterale. Examenul neurologic efectuat n ziua a 14 a i repetat n ziua 21 de via relev persistena convulsiilor pe EEG i tendina la dezvoltare spastic, cu indicaia continurii Fenobarbitalului n doza de 7mg/kgc/zi pn la reevaluarea neurologic la o lun de la externare.

39

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce

REFERINTE

1. Benga I, Tratat elementar de neurologie pediatric. Volumul I: Epilepsia i crizele neepileptice. Editura Medical Universitar Iuliu Haieganu: Cluj-Napoca; 2003. p.133 145 2. Benga I, Cristea A, Vinan M, Ghid de diagnostic i tratament de neurologie pediatric. Editura Medical Universitar Iuliu Haieganu: Cluj-Napoca; 2006. p.23 25 3. Boiu V, Constantin I, Boia M, Manual de puericultur i neonatologie. Editura Lito UMF: Timioara; 2002. p.197 203 4. Clokerty P, Eichenwald C, Stark A, Manual of neonatal care. 6th ed. Lippincott Williams and Wilkins; 2008 5. Contar M, Sadowitz P, Neonatal Emergencies. New York: The McGraw-Hill, Medical Publishing Division; 2010 6. Ciofu E, Ciofu C, Esenialul n pediatrie. Ediia a 2-a. Editura Amaltea: Bucureti; 2002. p.124 126 7. Constantin I, Neonatologie. Probleme de baz ale asistenei imediate i precoce a nounscutului. Editura Balcanic: Timioara; 2002. p.262 275 8. Cucerea M, Ghid de diagnostic i tratament al convulsiilor neonatale. Trgu Mure 9. Lupea I, Tratat de neonatologie. Ediia a 4-a. Editura Medical Universitar Iuliu Haieganu: Cluj-Napoca; 2005. p.739 750 10. MacDonald G, Seshia M, Mullet M, Avery s Neonatology. 6th ed. Lippincott Williams and Wilkins: 2005. p1383 1388 11. Per H, Kumandas G, Gumus H, Oztop D, Neurologic sequelae of neonatal hypoglycemia. Journal of child neurology. 2008; 23; 1406 12. Popescu A, Neonatologie. Noiuni fundamentale. Editura Medical Universitar Iuliu Haieganu: Cluj-Napoca; 2003. p.432 464 13. Popescu V, Etiologia convulsiilor neonatale. Practica medical. Volumul I, nr 3-4; 2006 14. Popescu V, Convulsiile neonatale Revista Romn de pediatrie. Volumul LVI, nr 3; 2007 15. Potin A, Lorenz M, Neonatology. New York: Cambrige University Press; 2008 40

Convulsiile neonatale influen n dezvoltarea precoce 16. Stamatin M, Neonatologie. Editura Gr.T.Popa UMF: Iai; 2009 17. Stratulat P, Caraman A, Carau T, Ciocrl L, Curteanu A, et al. Protocoale clinice neonatale. Nou-nscutul prematur: management, stri de urgen i supravehere . Chiinu: 2008; p.161 174 18. Stratulat P, Stamatin M, Manual Urgene Neonatale. Chiinu: 2009; p.102 111 19. Taeusch W, Ballard A, Gleason C, Avery s Diseases of the newborn. 8th ed. New York: The McGraw-Hill, Medical Publishing Division; 2005

41