Antiinflamatoarele nesteroidiene n farmacoterapie

Conf. Dr. Mogoan Cristina

Disciplina de Farmacologie, Fiziologie i Fiziopatologie, Facultatea de Farmacie, UMF Iuliu
Haieganu Cluj-Napoca

Septembrie 2011





Organizator:












Parteneri:


















CUPRINS




1. ISTORIC


2. FIZIOPATOLOGIA INFLAMAIEI
2.1. Introducere
2.2. Definiie. Semnele inflamaiei
2.3. Inflamaia acut
2.4. Inflamaia cronic


3. CICLOOXIGENAZA 1 (COX-1) I CICLOOXIGENAZA 2 (COX-2)
N INFLAMAIE

3.1. Ciclooxigenaze (COX) - caracterizare general
3.2. Funciile fiziologice i patologice ale COX-1 i COX-2
3.3. Ciclooxigenaza 3 (COX-3)


4. ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE (AINS)
4.1. Clasificarea AINS
4.2. Farmacocinetica AINS
4.3. Mecanismul de aciune al AINS
4.4. Utilizarea n terapie a AINS
4.5 Reacii adverse ale AINS
4.6. Reprezentanii AINS


5. ANALGEZICE-ANTIPIRETICE
5.1. Paracetamolul
5.2. Propifenazona
5.3. Metamizolul sodic, noramidopirina, dipirona sau aspirina
mexican


BIBLIOGRAFIE





















Antiinflamatoarele nesteroidiene n farmacoterapie


Conf. dr. Mogoan Cristina
Disciplina de Farmacologie, Fiziologie i Fiziopatologie, Facultatea de Farmacie,
UMF Iuliu Haieganu Cluj-Napoca



1. ISTORIC

Acidul acetilsalicilic a fost sintetizat n 1897 i ulterior, n 1899, a fost comercializat
sub denumirea de aspirin. Aspirina a fost urmat n 1963 de indometacin i ali
compui, toi descoperii fr a se cunoate exact mecanismul de aciune al
antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS), acesta fiind descoperit abia n 1971. Din
multitudinea de AINS prezente azi de pia, diclofenacul este cel mai prescris, iar
aspirina, care pentru o vreme a pierdut supremaia, este din nou n actualitatea
terapeutic prin proprietile sale antiagregante plachetare la doze mici.
Un alt moment important n evoluia AINS la reprezentat descoperirea celei de-a doua
izoforme a ciclooxigenazei (COX) i anume COX-2, ceea ce a permis dezvoltarea
AINS COX-2 selective. Aceti compui s-au dezvoltat n ideea ameliorrii siguranei
gastrice a AINS. Dei primite cu mare entuziasm, coxibele-inhibitori COX-2 selectivi,
s-au dovedit compui cu risc cardio-vascular, fapt susinut de tot mai multe studii n
ultimul timp. Dac iniial principala problem legat de AINS era tolerabilitatatea
gastric, astzi att pentru AINS tradiionale, ct i pentru compuii COX-2 selectivi
este important de stabilit riscul cardio-vascular
(1)
.

2. FIZIOPATOLOGIA INFLAMAIEI


2.1. Introducere

Implicarea procesului inflamator ntr-o serie de afeciuni de la diferite niveluri ale
organismului, ce pot afecta calitatea vieii pacienilor respectivi pe termen lung sau
scurt, a crescut interesul cercettorilor pentru cunoaterea aprofundat a tuturor
modificrilor vasculare, celulare, umorale, nervoase care nsoesc acest proces.
n ultimii ani s-au fcut progrese importante n domeniul imunofarmacologiei, al
ingineriei genetice i biologiei moleculare ce au permis nelegerea mai profund a
mecanismelor complexe de aprare a organismului mpotriva agresiunii factorilor
nocivi ai mediului. La baza acestor mecanisme stau multiple sisteme de mediatori a
cror activitate se poteneaz, se completeaz sau se antagonizeaz n definirea
principalelor modificri din procesul inflamator. De aceea, orice etap a procesului
inflamator i orice mediator implicat n acest proces pot constitui punctele de atac ale
unei terapii medicamentoase.

2.2. Definiie. Semnele inflamaiei

Inflamaia este o reacie complex de aprare a organismului declanat de
ptrunderea unor ageni patogeni strini sau produi de degradare proprii n esuturile
sntoase ale unui organism. Este un proces fiziopatologic fundamental ce implic




modificri progresive vasculare, celulare, neurotrope i metabolice din momentul
agresiunii iniiale pn la vindecarea final.
Semnele cardinale ale inflamaiei acute au fost recunoscute de sute de ani, Celsius
formulndu-le ca:
RUBOR (roea, eritem);
TUMOR (edem, tumefiere);
CALOR (cldur);
DOLOR (durere).
La acestea s-a adugat mai trziu un altul, i anume FUNCTIO LAESA (pierderea
funciei)
(2,3)
.
Eritemul i cldura sunt cauzate de fluxul sangvin crescut, ca urmare a vasodilataiei,
de edemul acumulrii exudatului inflamator, de durerea presiunii exercitate de edeme
asupra terminaiilor nervoase, ct i de aciunile unor substane chimice eliberate n
timpul inflamaiei asupra acelorai terminaii nervoase. Toate aceste fenomene pot
duce la pierderea funcionalitii prii inflamate
(3)
.
Inflamaia poate fi clasificat dup mai multe criterii. Cea mai important delimitare
este cea ntre inflamaia acut i cea cronic, la care ne vom referi n continuare.

2.3. Inflamaia acut

Ea implic o serie de procese vasculare, celulare i umorale.

Rspunsul vascular

A) Modificri ale calibrului vascular i fluxului sangvin

Iniial se produce o vasoconstricie tranzitorie reflex a arteriolelor, care n formele
moderate dispare n 3-5 secunde, pe cnd n formele severe poate dura pn la cteva
minute. Aceast vasoconstricie va fi urmat de o vasodilataie iniial a arteriolelor
cu deschiderea unor noi paturi microvasculare-capilarele, ceea ce va duce la creterea
fluxului sangvin. Dilataia vascular se poate explica fie printr-o aciune direct pe
vase a stimulului, fie printr-o reacie nervoas reflex (reflex axonic), fie prin aceea c
stimulul poate produce distrugeri celulare cu eliberarea unor mediatori ce declaneaz
vasodilataia. De exemplu, stimulul acioneaz fie asupra endoteliului i celulelor
sangvine circulante, fie asupra celulelor imune, rezultnd eliberarea de amine
vasoactive (histamina, bradikinina, serotonina), prostaglandine (PG)-PGE
2
, PGI
2
i
ali mediatori. Hiperemia explic semnele clasice ca roseaa i cldura
(3,4,5)
.

B) Modificri n permeabilitatea vascular

n timpul procesului inflamator, permeabilitatea capilar i la nivelul venulelor crete
i duce la acumularea unui fluid bogat n proteine n spaiul extravascular numit
exudat inflamator. Exudatul conine anticorpi, lizozim, proteine cationice, factori de
coagulare, componente ale complementului, kininogeni, proteine ale fazei acute,
interleukine (IL-1), factor de necroz tumoral (TNF-), interferoni. Creterea
fluidului extravascular are avantajul c determin diluarea toxinelor, pe cnd creterea
proteinelor extravasculare poate constitui o barier pentru extinderea unei eventuale
bacteriemii. Drenarea exudatului n timpul inflamaiei acute are loc n principal prin
sistemul limfatic. Acest fenomen poate fi benefic, transfernd antigenii n nodulii




limfatici unde sunt expui limfocitelor i macrofagelor fagocitare, dar poate fi i
duntor permind accesul agentului agresant spre restul organismului.
Creterea permeabilitii vasculare i formarea exudatului explic unul din semnele
cardinale ale inflamaiei - edemul
(4,6)
.

Rspunsul celular al inflamaiei acute

Acesta cuprinde mai multe etape i anume:
a) marginaia;
b) adeziunea;
c) migrarea ctre un stimul chemotactic;
d) fagocitoza i degradarea intracelular;
e) eliberarea extracelular a produilor leucocitelor.

A) Marginaia

Eritrocitele i leucocitele din microcirculaie sunt limitate ntr-o coloan central
axial, lsnd o ptur de plasm relativ fr celule n contact cu peretele vascular.
Creterea permeabilitii vasculare duce la exudarea plasmei, astfel c celulele
sangvine centrale vin tot mai mult n contact cu endoteliul vascular, acesta prnd a fi
cptuit de celule.

B) Adeziunea

Dup marginaie, leucocitele vor adera de suprafaa endotelial ca urmare a unor
interaciuni specifice ntre moleculele de adeziune prezente pe suprafaa
leucocitelor i endoteliului vascular. Grupul moleculelor de adeziune cuprinde mai
multe clase dintre care: selectinele, integrinele, superfamilia imunoglobulinelor,
cadherinele etc.

C) Migrarea

Odat aderate, leucocitele se mic lent de-a lungul suprafeei endoteliale,
strecurndu-se ntre membrana bazal i celula endotelial, unde rmn pentru scurt
timp, dup care prsesc vasul de snge printr-un proces numit diapedez. Ele i
continu apoi migrarea spre stimulului inflamator sub aciunea unor factori
chemotactici.
Celula prezent n focarul inflamator este dependent de tipul de stimul i esteAstfel
n cele mai multe tipuri de inflamaie acut n primele 6-24 h predomin neutrofilele,
care n 24-28 h sunt nlocuite de monocite (macrofage). Exist i excepii: limfocitele
sunt primele n infeciile virale, eozinofilele sunt primele n unele reacii de
hipersensibilitate.

D) Chemotaxia

Este migrarea unidirecional a celulelor spre un atractant sau locomoia orientat de-
a lungul gradientului de concentraie al atractantului. Toate granulocitele, monocitele
i mai puin limfocitele rspund la stimuli chemotactici cu viteze diferite,
demonstrndu-se astfel c stimulii sunt selecionai pentru anumite tipuri celulare.
Dintre stimulii implicai n chemotaxie se pot meniona:




a) componeni ai sistemului complement;
b) produi ai metabolismului acidului arahidonic-LTB
4
;
c) bradikinina;
d) citokine cu proprieti chemotactice-chemokine etc.
(6,7,8)
.

E) Fagocitoza i degranularea

Fagocitoza este un proces prin care polimorfele i macrofagele inger resturile tisulare
i particulele strine. Fagocitoza implic mai multe etape distincte care se afl n
strns legtur. n prima etap are loc ataarea la suprafaa leucocitelor a particulei
ce urmeaz a fi fagocitat, legare care se face pe baza recunoaterii de leucocit a
particulei respective. n a doua etap are loc nghiirea particulei prin formarea unui
fagozom, ulterior nconjurat de lizozomi i transformat n fago-lizozom, iar a treia
etap const n omorrea sau degradarea materialului ingerat
(7)
.

Recunoaterea i ataarea
Majoritatea microorganismelor nu sunt recunoscute nainte de a fi acoperite de factori
serici naturali-opsoninele. Opsoninele care sunt anticorpi secretai de celulele din
organele limfoide (IgG) pot acoperi suprafaa bacteriei (posed cel puin dou locuri
identice de legare), dar de obicei este implicat i sistemul complementului care se
activeaz i se fixeaz n cantiti mari n jurul opsoninelor la suprafaa bacteriei. C
3b

este denumit fragmentul opsonic al complementului. Neutrofilele sau macrofagele
care urmeaz s reacioneze cu microorganismul opsonizat posed receptori att
pentru IgG, ct i pentru C
3b
. Legarea i activarea complementului poate determina
producerea de factori chemotactici pentru neutrofile. Astfel microorganismul este
recunoscut i preluat, urmnd a fi distrus prin fagocitoz de neutrofile sau macrofage.

nghiirea
n aceast etap are loc nconjurarea complet a particulei de membrana celular a
neutrofilului sau macrofagului, rezultnd un fagozom n interiorul celulei. Membrana
acestuia va fuziona cu membrana unui lizozom, iar coninutul acestuia se va descrca
n fagozom. Astfel se produce degranularea neutrofilului sau macrofagului.

Omorrea i degranularea
O dat cu degranularea leucocitar se declaneaz modificri metabolice importante
cunoscute sub numele de explozie respiratorie, cu creterea consumului de oxigen i
producerea de specii reactive ale oxigenului: O
2
.-
, OH
.
, H
2
O
2
i azotului: oxidul nitric-
NO.

Se cunosc dou tipuri de mecanisme bactericide n neutrofile i macrofage: unul
oxigen dependent care implic peroxidul de hidrogen (H
2
O
2
), anionul superoxid (O
2
-
),
radicalul hidroxilic (OH
.
) i singlet oxigenul.
1
O
2
i unul reprezentat de ageni
lizozomali.

Odat omorte, cele mai multe microorganisme sunt digerate i solubilizate de
enzimele lizozomale. Atunci cnd produii bacterieni sunt persisteni i greu de
distrus enzimatic, ei antreneaz o reacie imunologic de distrugere tisular (lepra,
tuberculoza).







Eliberarea de enzime din neutrofile
Enzimele ca i ali constituieni lizozomali pot fi eliberate din neutrofile spre exterior
fie ca rezultat al morii celulei la locul inflamaiei, fie ca un efect local al fagocitozei.
Enzimele eliberate, cum ar fi elastaza i colagenaza, lezeaz esuturile nconjurtoare
printre care esutul conjunctiv (enzime inhibate de antitripsina plasmatic)
(2,4,5,6,7,8,9)
.

2.4. Inflamaia cronic

Inflamaia cronic este rspunsul tisular la un agent agresant care persist n esut
pentru o perioad mai lung de timp. Ea poate urma inflamaia acut, fie datorit
persistenei stimulului incitant, fie datorit unor interferene n procesul normal de
vindecare sau poate avea loc fr o faz acut. Dureaz mai mult dect inflamaia
acut, procesul inflamator avnd loc simultan cu cel al reparrii
(6)
.

Stimulii inflamaiei cronice
Acetia pot fi:
a) iritaia chimic prelungit, iritaia fizic prin diferite particule insolubile (siliciu,
azbest, achii de lemn, materiale de sutur, obiecte metalice);
b) infecia prin anumite organisme (tuberculoza, leproza, sifilisul, bruceloza), cnd
microorganismul, dei nu foarte toxic, persist n fagocite;
c) reacii autoimune (poliartrit reumatoid, lupus eritematos);
d) cauze necunoscute.
Scopul inflamaiei cronice este distrugerea agentului patogen prin fagocitoz ajutat
de rspunsul imun celular i repararea necrozei tisulare prin fibroz.
Rezultatul inflamaiei cronice este necroza tisular considerabil i fibroza, frecvent
manifestat ca boal cronic.

Celule i mediatori n inflamaia cronic
Caracteristicile histologice ale inflamaiei cronice sunt:
infiltrarea de celule mononucleare, n principal macrofage, limfocite i alte
celule plasmatice;
proliferarea fibroblatilor i n multe cazuri a vaselor sangvine mici;
esut conjunctiv crescut (fibroza);
distrugere tisular.
De asemenea n inflamaia cronic lipsete rspunsul vascular acut i exudarea
fluidului, iar semnele cardinale ale inflamaiei acute sunt absente. Monocitele
migreaz timpuriu n inflamaia acut constituind tipul predominant n 48 de ore.
Cnd ele ating esutul extravascular se transform n macrofage, care devin activate.
Dac iritantul din inflamaia acut este rapid eliminat, macrofagele dispar (fie mor, fie
trec n limfatice). Dac agentul agresant persist, acumularea de macrofage poate
persista i ea perioade lungi de timp.
Macrofagul produce un numr mare de produi biologic activi, ca de exemplu produi
toxici pentru esuturi (metabolii ai oxigenului, proteaze), produi ce cauzeaz influxul
altor tipuri celulare-limfocite, neutrofile, produi ce cauzeaz proliferarea
fibroblastului i depunerea de colagen (IL-1).
Alte celule prezente n inflamaia cronic sunt limfocitele mobilizate n reacii
imunologice celular mediate i chiar n inflamaia non-imunologic. n inflamaia
cronic imun mediat, ele se afl n strns legtur cu macrofagul. Limfocitele sunt
activate prin contact cu un antigen, ele producnd limfokine care la rndul lor sunt




stimuli pentru monocit, ca i activatori ai macrofagului. Monokinele - produii
macrofagelor activate, influeneaz funciile limfocitelor B i T.
Eozinofilele sunt alt tip de celule prezente n inflamaia cronic datorat unor reacii
imunologice mediate de IgE i unor infecii parazitare. Proteina bazic major (MBP),
o protein cationic pe care ele o conin, poate fi toxic pentru parazii, dar poate
produce i liza celulelor epiteliale, ducnd la leziuni celulare.
Neutrofilele, dei sunt celule caracteristice inflamaiei acute, pot exista i n inflamaia
cronic
(2,4,7,8)
.


3. CICLOOXIGENAZA 1 (COX-1) I CICLOOXIGENAZA 2 (COX-2)
N INFLAMAIE

3.1. Ciclooxigenaze (COX) - caracterizare general

Ciclooxigenaza (COX) sau prostaglandin H sintetaza este enzima hemic,
membranar care metabolizeaz acidul arahidonic (AA) i l transform ntr-o serie de
eicosanoide implicate n procesul inflamator. COX are o activitate ciclooxigenazic,
ncorpornd dou molecule de oxigen la nivelul acidului arahidonic, urmat de
ciclizare i adiionarea unei grupri 15 hidroxiperoxid cnd rezult PGG
2
i o
activitate peroxidazic, reducnd hidroperoxidul din 15 cnd rezult PGH
2
. PGH
2
este
transformat prin mecanisme enzimatice n prostanoizi primari: prostglandine (PG)-
PGE
2
, PGF
2
, PGD
2
, prostaciclin-PGI
2
i tromboxan (TX)-TXA
2
.























Figura 1. Cascada acidului arahidonic

Acidul arahidonic poate fi metabolizat i pe alte ci enzimatice, cum ar fi cea a 5-
lipoxigenazei (5-LO), 12-lipoxigenazei, 15-lipoxigenazei etc. Pe calea 5-LO acidul
COX-2 n principal
indus
LT
Stimuli
Fosfolipaza
A2
Fosfolipide
Acid arahidonic
COX-1 n
principal
constitutiv
Lipoxigena
za
PGG 2
PGH2
PGI2 TXA2
PGD2 PGE2
PGF2




arahidonic este iniial transformat ntr-un intermediar care este acidul
hidroperoxieicosatetraenoic (HPETE), care ulterior va forma principalele grupe de
leucotriene (LT) : LTA
4
, LTB
4
, LTC
4
, LTD
4
, LTE
4
i LTF
4
.
COX prezint dou izoforme, COX-1 i COX-2, ambele cu o structur de peste 600
de aminoacizi, care n proporie de 63% sunt identici. Genele pentru cele dou
izoforme sunt situate pe cromozomi diferii, gena COX-2 uman fiind mai mic (8,3
KB) dect gena COX-1 uman (22 KB).
COX-1 este o glicoprotein membranar situat n reticulul endoplasmatic al celulelor
din stomac, colon, rinichi, inima, creier, plachete, ficat, splin. Ea este o enzim
constitutiv, fiziologic care determin eliberarea de prostaglandine ce contribuie la
asigurarea homeostaziei organismului. Este implicat n citoprotecia gastric, n
meninerea unui flux sangvin renal corespunztor i n funcia plachetar.
COX-2 este o glicoprotein membranar situat n reticulul endoplasmatic, dar i n
membrana nuclear. Ea este indus n diferite linii celulare sub aciunea unor stimuli
proinflamatori i mitogeni. De aceea, prin mediatorii pe care i formeaz este
responsabil de inflamaie, durere i febr. S-a descoperit ns, c este i o enzim
constitutiv cu diferite roluri la nivel renal, genital, nervos etc.

Tabelul I. Caracterizarea ciclooxigenazelor

COX-1 COX-2
Enzim constitutiv
Exprimat n cele mai multe
esuturi
Rol:
Meninerea integritii
mucoasei gastro-
intestinale;
Meninerea fluxului
renal normal;
Reglarea activitii
plachetare.

Enzim inductibil,
a crei exprimare
este crescut n
inflamaie i ca
rspuns la stimuli
mitogeni
Enzim
constitutiv n:
Creier (cortex i
hipocamp);
Tractul genital la femei cu
rol n ciclul ovulator i
implantarea ovulului
ferilizat;
Vasele deferente la
brbai;
Oase asociat cu
activitatea osteoblastelor;
Rinichi la nivelul ansei
Henle i macula densa cu
rol n echilibrul hidro-
electrolitic.

Descoperirea celei de-a doua ciclooxigenaze la nceputul anilor 90 a fost unul din
cele mai importante momente din biologia eicisanoidelor din ultimii 20 de ani.
Inducia acestei izoforme, COX-2, prin civa stimuli asociai cu inflamaia explic
implicarea sa n bolile inflamatorii. Un semn clar al valorii terapeutice a acestor
descoperiri este acela c ntr-un timp relativ scurt de aproximativ 5 ani s-au obinut
inhibitori selectivi ai COX-2 cu unele caracteristici farmacologice mbuntite.




n ciuda identitii structurale, este clar c exist diferene biochimice ntre cele dou
izoforme n ceea ce privete substratul i inhibarea selectiv. De exemplu, COX-2 va
accepta o gam mai mare de acizi grai ca substrat dect COX-1.
n concluzie, ambele enzime folosesc aceleai substrat endogen, acidul arahidonic, i
formeaz acelai produs printr-un mecanism catalitic similar. Diferenele majore
dintre ele se repercuteaz asupra funciilor lor fiziopatologice
(8,10)
.


3.2. Funciile fiziologice i patologice ale COX-1 i COX-2

Biosinteza prostaglandinelor n condiii fiziologice i patologice este dependent de
cele dou izoforme ale COX: constitutiv i inductibil. Activitatea COX-1 este
constitutiv, evideniat n aproape toate tipurile de celule la un nivel constant, pe
cnd activitatea COX-2 este n mod normal absent n aceste celule i este indus,
putnd crete sau scdea n funcie de stimul.
Ciclooxigenazele sunt implicate ntr-o serie de procese fizologice i patologice de la
diferite niveluri care vor fi prezentate n ceea ce urmeaz.

Ciclooxigenaza i stomacul

La marea majoritate a speciilor, inclusiv cea uman, prostaglandinele citoprotectoare
din stomac sunt sintetizate de COX-1, dei pot fi implicate i cantiti mici de COX-2.
Se tie c rolul citoprotector al PG n stomac se datoreaz proprietilor
vasodilatatoare, crescnd fluxul sangvin la nivelul mucoasei. Astfel COX-1 determin
n stomac i intestin meninerea integritii mucoasei, iar inhibarea ei prin AINS
determin neplceri gastrice, hemoragii i ulceraii.

Ciclooxigenaza i rinichii

PG nu influeneaz circulaia sangvin renal normal, dar producerea de PG devine
important n cazul rinichilor compromii. Meninerea funciei normale a rinichilor
este dependent de PG la pacienii cu insuficien cardiac congestiv, insuficient
renal. Pacienii cu aceste boli au un risc crescut de ischemie renal cnd sinteza PG
este sczut prin administrarea de AINS.

Prostaglandinele sunt modulatori fiziologici ai tonusului vascular i homeostaziei
sodiului i apei n rinichi. Aceste eicosanoide regleaz hemodinamica glomerular,
reabsorbia tubular a sodiului i apei i regleaz secreia de renin. Este bine
cunoscut implicarea COX-1 n pstrarea bunei funcionri a rinichilor, iar de curnd
s-a demonstrat rolul distinct i al izoenzimei COX-2. Reglarea up a expresiei COX-2
a fost observat n macula densa dup privarea de sare.

Ciclooxigenaza i plachetele sangvine

n plachetele sangvine singura form detectabil este COX-1, care formeaz
tromboxan A
2
(TXA
2
) vasoconstrictor i proagregant plachetar. Aciunea
antiagregant plachetar a AINS este determinat de inhibiia COX-1 ce duce la
scderea produciei de TXA
2
.






Ciclooxigenaza n sarcin

PG sunt importante n inducerea contraciilor uterine din timpul travaliului. Unele
AINS ca indometacinul pot ntrzia naterea prematur prin inhibarea producerii de
PG. Expresia COX-1 este mult mai mare dect COX-2 n inima, rinichii, plmnii i
creierul ftului, la fel i la nivelul uterului. Cantitatea de COX-1 din lichidul amniotic
contribuie, de asemenea, la PG necesare meninerii sntii sarcinii. Att COX-1, ct
i COX-2 sunt prezente n epiteliul uterin n diferite stadii ale sarcinii i sunt
importante pentru implantarea ovulului i angiogeneza necesar stabilizrii placentei.
Prostaglandinele provenite din COX-2 joac un rol important n natere, mARN al
COX-2 din lichidul amniotic i placent cresc mult nainte i dup nceputul
travaliului.
Naterea prematur poate fi cauzat i de o infecie intrauterin, determinnd
eliberarea unor factori endogeni care cresc producia de PG prin up-reglare COX-2.
Inhibitorii selectivi de COX-2 pot scdea PG sintetizate n membranele fetale i pot fi
utili n ntrzierea naterii premature, fr a avea efectele secundare ale
indometacinului
(10)
.

Ciclooxigenaza i febra

PGE
2
genereaz semnale neuronale ctre centrul termoreglator situat n aria preoptic
a hipotalamusului anterior, pe care-l activeaz. Sinteza PGE
2
este stimulat de
citokine ca IL-1, care sunt eliberate prin aciunea unor pirogene exogene. Dei
aciunea COX-2 n SNC este crescut dup stimulare, inducia are loc n endoteliul
vaselor sangvine cerebrale, n microglie, i nu n neuroni. Astfel, este sigur c PGE
2

implicate n rspunsul febril deriv din COX-2-ul indus n celulele neneuronale,
probabil n endoteliul vaselor sangvine ce irig hipotalamusul.

Ciclooxigenaza i durerea

Un alt efect central al PG considerat a fi mediat periferic este algia (durerea). Dei
talamusul sau ali centrii nervoi ai SNC asociai cu transmiterea durerii nu sunt
bogai n COX-2 indus sau constitutiv, se pare c la nivelul mduvei spinrii
procesele nociceptive sunt influenate de COX-2. De ceva timp se tie c n timpul
durerilor inflamatorii, PG sunt produse la nivelul terminaiilor periferice ale
neuronilor senzitivi i ele determin durere.
Aceasta este nsoit de producerea de citokine proinflamatorii (IL-1, IL-8 i TNF-)
i mai mult ca probabil de inducia de COX-2 n celulele inflamatorii, dac nu n
terminaiile nervoase nsi.

Ciclooxigenaza i inflamaia

Mediatorii formai n cascada acidului arahidonic sub aciunea COX i LO au un rol
important n modificrile vasculare i celulare din procesul inflamator. Atunci cnd
celulele dintr-o anumit zon sunt expuse unui stimul inflamator, acesta va activa
citokinele locale i va determina creterea nivelului de COX-2, care la rndul su va
genera eicosanoide proinflamatoare. Dintre mediatorii formai sub aciunea COX-2,
PGI
2
, PGE
1
i PGE
2
, PGD
2
sunt implicate n vasodilataia de la nivelul
microcirculaiei, PGE
2
i o serie de LT sunt implicate n creterea permeabilitii
vasculare, PGE
2
i PGI
2
n durerea i febra ce nsoesc procesul inflamator
(7)
.





Ciclooxigenaza i cancerul

Angiogeneza, dezvoltarea de noi vase de snge, este un pas esenial n creterea
tumorilor, deoarece creterea celulelor maligne este limitat de disponibilitatea de
substane nutritive.
Studiile recente arat c angiogeneza are nevoie de ciclooxigenaza -2 (COX-2),
enzim implicat n sinteza de prostaglandine. Aceste descoperiri sugereaz c
inhibitorii COX-2 pot fi utili n tratamentul cancerului i pot fi folosii chiar i ca
ageni preventivi. Cercettori sunt de acord c COX-2 este important pentru
angiogeneza tumorii. S-a pus problema, care COX-2 este important: cea din tumoare
sau cea a gazdei? Iar la nivelul tumorii, care COX-2 este important pentru acest
proces, cea de la nivelul celulelor epiteliale, stromale sau endoteliale din
neovascularizaie? O alt ntrebare este dac COX-1 joac i ea vreun rol important?
Multe dovezi indic faptul c inhibarea COX protejeaz contra cancerului de colon.
De exemplu, n studiile pe animale, inhibitorii COX au ncetinit sau prevenit cancerul
de colon n diferite modele, iar n studiile epidemiologice ingerarea cronic de
inhibitori COX (AINS) a sczut riscul de cancer la colon i polipi. Mai mult o serie de
studii au artat c COX-2, n special, este supraexprimat n cancerul de colon i alte
tipuri de cancer. COX-2 este exprimat nu n celulele epiteliale ale colonului, ci mai
degrab n celulele stromale n stadiile timpuri ale genezei cancerului, dar mai trziu
se gsete n celulele inflamatorii din sau lng tumoare, n celulele endoteliale ale
neovascularizaiei i n celulele epiteliale canceroase. COX-1, spre deosebire de
COX-2 este exprimat constitutiv la un nivel sczut n esuturile normale i nu crete
n timpul transformrii canceroase. Se pare c COX-2 contribuie la stadiul timpuriu al
bolii, att timp ct oarecii tratai cu inhibitori COX-2 au fost protejai contra
dezvoltrii polipilor adenomatoi, polipi care sunt precursorii cancerului
(11-14)
.

3.3. Ciclooxigenaza 3 (COX-3)

A fost pus n eviden o a treia izoform COX, COX-3 i dou proteine COX-1
derivate mai mici (PCOX-1 a i b), proteinele COX-1 pariale. COX-3 se formeaz
din gena COX-1. La om ARNm al COX-3 este exprimat mai ales n cortexul cerebral
i inim.
Enzima COX-3 este inhibat selectiv de analgezice-antipiretice cum ar fi
paracetamolul, fenacetina i dipirona i este potenial inhibat de unele AINS. Astfel,
inhibiia COX-3 ar putea reprezenta un prim mecanism central, prin care aceste
medicamente reduc durerea i probabil febra.
COX-3 obinut din gena COX-1 este mai sensibil la paracetamol dect COX-1 i
COX-2. Concentraia la echilibru a paracetamolului dup doze terapeutice este de
aproximativ 100M, concentraie la care numai COX-3 este apreciabil inhibat.
Astfel inhibarea COX-3 n creier i mduv poate fi mecanismul de aciune al
paracetamolului. AINS realizeaz n SNC o concentraie suficient de ridicat pentru a
inhiba COX-3
(15,16)
.





























Figura 2. Genele i izoformele ciclooxigenazei


4. ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE (AINS)

Clasificrile care ncearc s ordoneze grupele medicamentoase implicate n terapia
procesului inflamator au la baz diferite criterii.
Astfel o prim mprire major a lor ar fi n antiinflamatoare nesteroidiene i
antiinflamatoare steroidiene, crora li se adaug compui fr aciune direct
antiinflamatoare, dar care n mod secundar influeneaz procesul inflamator,
modificnd evoluia boli reumatice, cum ar fi citostaticele, imunosupresoarele,
srurile de aur, derivaii tiolici, antimalaricele de sintez, penicilaminele etc.


4.1. Clasificare AINS

Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) se clasific dup criteriul structural i dup
selectivitatea pe COX.

a. Dup structur AINS pot fi clasificate n urmtoarele grupe, cu principalii
reprezentani:
derivai de acid salicilic, aici intrnd acidul acetilsalicilic,
diflunisalul, benorilatul etc.;
derivai de acizi arilacetici, aici intrnd diclofenacul,
aceclofenacul, alclofenacul;
derivai de acizi heteroarilacetici (indol acetici),
indometacinul, etodolacul, ketorolacul, sulindacul;
derivai de acizi arilpropionici, cu reprezentantul principal
ibuprofenul, alturi de care se gsesc ketoprofenul,
dexketoprofenul, naproxenul;
Gena COX-1 Gena COX-2
COX-1 COX-3 COX-2 COX-2
constitutiv constitutiv constitutiv inductibil
AINS tradiionale
Paracetamol
AINS COX-2
elective




derivai de acizi enolici- pirazolone cu reprezentantul principal
fenilbutazona;
derivai de acizi enolici-oxicami, cu reprezentantul piroxicam,
alturi de ali reprezentani, cum ar fi tenoxicam, meloxicam;
derivai de acid antranilic (fenamatii), cu reprezentanii: acidul
mefenamic, acidul meclofenamic, acidul flufenamic, acidul
niflumic, acidul tolfenamic;
coxibe, reprezentate de rofecoxib (retras), celecoxib, etoricoxib,
parecoxib valdecoxib (retras), lumiracoxib (retras);
alte structuri - nabumetona, nimesulida, acid niflumic etc.

b. Dup selectivitate AINS pot fi:
neselective (blocheaz COX-1 i COX-2): majoritatea AINS
tradiionale;
selective COX-2: nimesulid, meloxicam, nabumeton,
etodolac;
specifice COX-2: coxibe
(17)
.

4.2. Farmacocinetic AINS

Diversitatea chimic a AINS are drept consecin o gam larg de caracteristici
farmacocinetice. Dei exist multe deosebiri n cinetica AINS, acestea posed unele
proprieti generale comune. Aproape toi compuii sunt acizi organici slabi (pKa: 3-
5), cu excepia nabumetonei care este un pro-medicament ce se transform ntr-un
metabolit acid. Tot pro-medicament este i sulindacul.
Cele mai multe dintre aceste medicamente sunt bine absorbite digestiv, absorbia lor
nefiind influenat de alimente. Aceasta este un avantaj, innd cont c administrarea
lor este indicat n timpul sau dup mas datorit efectului iritant gastric.
AINS sunt legate n procent ridicat de proteinele plasmatice i au un volum de
distribuie sczut. Ele pot trece BHE funcie de solubilitatea n lipide. Cele mai multe
AINS sunt metabolizate n proporie ridicat prin reacii de faza I i II, iar altele
numai prin glucuronoconjugare direct (faza II-a). AINS sunt metabolizate n ficat
prin enzime ale citocromuluzi P450, CYP3A i CYP2C. Timpul de njumtire este
variabil n funcie de compus i el poate influena comportamentul farmacodinamic i
tolerana acestor compui (tabelul II)



Tabelul II. Timpul de njumtire (T1/2) al unor AINS
(7,18)

AINS T1/2 (h)
Aspirin 0,25
Diclofenac 1,9 (1,1)
Ibuprofen 2-2,5
Ketoprofen 1,8
Indometacin 4,5
Ketorolac 5 (4-10)
Naproxen 14
Piroxicam 57




Meloxicam 20
Celecoxib 11-16 (15)
Valdecoxib 8-11

Cea mai important cale de eliminare este cea renal, ns aproape toate AINS sufer
variate grade de excreie biliar i reabsorbie (circuitul enterohepatic)
(7,8,18)
.


4.3. Mecanismul de aciune al AINS

Cea mai acceptat teorie cu privire la mecanismul de aciune al antiinflamatoarelor
nesteroidiene este cea referitoare la inhibarea sintezei de prostaglandine prin inhibarea
ciclooxigenazei (COX).
Inhibarea enzimei se face prin competiie ntre antiinflamatorul nesteroidian (AINS) i
acidul arahidonic. Partea aromatic, hidrofob a acestor compui n majoritate
arilacizi este similar steric i electronic cu sistemul polienic din structura acidului
arahidonic.
La nivelul centrului activ al COX trei aminoacizi joac un rol determinant pentru
legarea acidului arahidonic sau inhibitorilor enzimei: arginina 120, serina 530,
tirozina 385. Aspirina este cea care acetileaz ireversibil serina 530.
AINS inhib neselectiv sau selectiv ciclooxigenazele (COX) prin mecanism
competitiv cu acidul arahidonic, impiedicnd formarea prostaglandinelor (PG),
prostaciclinei (PGI
2
) i tromboxanilor (TX), mediatori ai procesului inflamator.
Inhibarea ciclooxigenazei este n general reversibil, cu excepia aspirinei care o
inhib ireversibil.
Se cunosc dou COX, i anume:
COX-1 este o enzim constitutiv, care produce mediatori cu funcii fiziologice,
implicai n meninerea integritii mucoasei gastro-intestinale, meninerea
unui flux sangvin renal corespunztor i n reglarea activitii plachetare;
COX-2 este forma inductibil a enzimei, activat n cadrul procesului inflamator
sau prin stimuli mitogeni. Sub aciunea acestei enzime se produc mediatori
implicai n inflamaie, durere i febr. Recent s-a descoperit c aceast
enzim are i o component constitutiv, ea fiind implicat prin mediatorii
formai n activiti complexe de la nivel cerebral, genital, renal, osos etc.
Inhibarea COX-2 determin apariia efectelor antiinflamator, analgezic i antipiretic,
iar inhibarea COX-1 este surs de reacii adverse caracteristice acestei grupe de
medicamente
(5,18,19,20)
.
Selectivitatea aparent COX-1/COX-2 a AINS este dependent de sistemul de testare
(enzime izolate, omogenate de celule, linii celulare, celule izolate) i condiii
experimentale (timpul de incubare, stimulul utilizat). Diclofenacul i ketorolacul
inhib cele dou ciclooxigenaze n egal msur, pe cnd indometacinul, aspirina i
piroxicamul inhib preferenial COX-1. Unele din AINS ca meloxicam i nimesulid
prezint o afinitate uor crecut pentru COX-2 dect pentru COX-1, dei toate AINS
inhib COX-2 ntr-o oarecare msur, fiindc asta explic efectul lor antiinflamator.
AINS moderne inhib rar COX-1 i de aici riscul mai redus de reacii adverse
digestive fa de cele clasice. Diclofenacul inhib COX-2 n egal msur cu AINS
moderne. Selectivitatea COX-2 a fost mult timp legat de tolerabilitatea digestiv a
acestor compui, dar azi compuii COX-2 selectivi sunt analizai i din perspectiva
riscului cardio-vascular, unii dintre ei fiind retrai de pe pia tocmai din aceast
cauz
(19,20,21)
.




Piroxicamul, indometacinul i sulindacul sunt de 10-40 de ori mai selective pe COX-
1, acidul 6 metoxi-2 naftil acetic - metabolitul activ al nabumetonei este de 15 ori mai
selectiv pe COX-2 n timp ce ali ageni, cum ar fi flurbiprofenul, acidul
meclofenamic inhib COX-1 i COX-2 n egal msur. O inhibare preferenial
pentru COX-2 o dovedesc etodolacul, nimesulida i nabumetona.
Selectivitatea fa de una sau alta dintre cele dou izoforme COX pentru AINS este
prezentat n tabelul III.

Tabelul III. Raportul de selectivitate COX-1/COX-2 pentru diferite AINS
(22)

AINS Raportul de selectivitate COX-1/COX-
2
Lumiracoxib
Etoricoxib
Rofecoxib
Parecoxib
Valdecoxib
Celecoxib
Nimesulida
Diclofenac
Etodolac
Meloxicam
Indometacin
Naproxen
Piroxicam
Ibuprofen
120
106
35
30
30
7,6
7,3
3
2,4
2
0,4
0,3
0,2
0,2

Inhibarea ciclooxigenazei de la diferite niveluri poate depinde de doza de AINS.
Astfel, aspirina la dozele la care este folosit ca antiagregant plachetar (sub 300
mg/zi), influeneaz doar secreia plachetar de prostaglandine, neafectnd procesul
inflamator. Acest luru se ntmpl doar la doze mai mari de 3 grame pe zi.
O atenie deosebit a fost acordat cii lipoxigenazei din metabolismul acidului
arahidonic. Unele AINS sunt implicate n alterarea sintezei leucotrienelor prin diferite
mecanisme. Astfel, diclofenacul crete sechestrarea acidului arahidonic n bli de
lipide membranare, proces marcat n monocite, ce poate fi nsoit de reducerea
produciei de leucotriene i 5-LO.

Un rol important n exercitarea mecanismului de aciune al AINS l are aciditatea
acestora i pH-ul mediului inflamator. Cu ct acesta este mai acid, AINS va fi captat
n spaiul intracelular unde pH este mai alcalin dect n lichidul extracelular, avnd
capacitatea de a interfera cu funciile celulare.
AINS inhib migrarea leucocitelor i macrofagelor n focarul inflamator unde acestea
pot produce distrugerea prin fagocitoz a materialului strin, dar pot antrena i leziuni
locale care nu sunt favorabile vindecrii. AINS ncetinesc migrarea monocitelor i
neutrofilelor datorit efectelor pe care le exercit asupra membranelor acestora. n
plus, procesele de migrare sunt ATP dependente i se tie c AINS decupleaz
fosforilarea oxidativ i deci influeneaz negativ migrarea acestor celule.
AINS stabilizeaz membrana lizozomal i blocheaz receptorii chemotactici de la
suprafaa membranei, mpiedicnd eliberarea enzimelor lizozomale distructive.




Neutrofilul ajuns la locul inflamaiei fagociteaz agentul strin sau lezeaz esuturile
prin eliberarea de proteaze, peptide inflamatorii, lipide (PAF, LTB
4
) i nu n ultimul
rnd specii reactive ale oxigenului, cum ar fi: O
2
.-
, H
2
O
2
, HO
.
, lipoperoxizi. Durata de
aciune pentru aceti compui ai oxigenului este scurt, ei fiind preluai de enzime
intracelulare - SOD, glutationperoxidaza, catalaza, sau dac sunt n exces, oxigenul
poate fi folosit de COX pentru metabolismul acidului arahidonic. Doar cteva AINS
reuesc s inhibe eliberarea enzimelor lizozomale sau generarea de O
2
-
la nivelul
neutrofilului printre acestea fiind citat benzidamina.
Clinic s-a confirmat faptul c sub tratament cu piroxicam (10 zile), neutrofilele
derivate din lichidul sinovial la pacienii cu artrit reumatoid produc mai puin O
2
-
i
au o tendin mai redus de agregare dect n mod normal.
ntr-adevr, AINS pe lng c inhib activitatea neutrofilelor ca rspuns la diferii
chemoatractani, inhib i agregarea interneutrofile indus de chemoatractani i
mediat de moleculele de adeziune de pe suprafaa celular. Paracetamolul ns, nu
afecteaz agregarea neutrofilelor. Ibuprofenul inhib agregarea neutrofilelor i
producerea enzimelor lizozomale, dar nu i producerea speciilor reactive de oxigen.
n ce privete efectul asupra metabolismului celular, AINS decupleaz fosforilarea
oxidativ n mitocondrii izolate, scad sinteza de ATP i consumul de oxigen. Studii
recente au artat c aspirina i nu paracetamolul altereaz preluarea precursorului
arahidonat i inseria sa n membranele culturilor de monocite i macrofage. Salicilaii
i nu paracetamolul inhib transportul anionilor printr-o varietate de membrane
celulare.
AINS ntrerup o serie de procese dependente de membrane, incluznd transducia
semnalului la nivelul plasmalemei. Cercetri recente au artat c AINS afecteaz
cuplarea stimul-rspuns la nivelul neutrofilelor. La concentraii antiinflamatoare,
AINS par s decupleze receptorii de moleculele lor receptoare din plasmalem.
O consecin care apare frecvent n afeciunile inflamatorii articulare este lezarea
ireparabil a cartilajului articular, nsoit adesea de demineralizare i resorbie
osoas. Cartilajul articular conine condrocite care produc i protejeaz matria
cartilajului format mai ales din proteoglicani i fibre de tip colagen II.
Este posibil ca o terapie prelungit cu AINS s inhibe aceast sintez de proteoglicani
i metabolismul osos prin mecanisme ce nu depind de inhibiia prostaglandin-
sintetazei, promovnd pierderea matriei cartilajului i agravnd leziunile
degenerative. Astfel se comport indometacinul, aspirina, ibuprofenul, ketoprofenul,
avnd o comportare neutr, iar diclofenacul, un efect condroprotector.
Acestea nu sunt singurele posibiliti prin care o substana antiinflamatoare poate
diminua sau bloca procesul inflamator. Teoretic, orice etapa a inflamaiei i fiecare
mediator i structura biologic implicat n procesul inflamator poate fi un punct de
atac pentru terapia antiinflamatoare.
Astfel, AINS pot inhiba limfocitele T supresoare, pot scdea proliferarea
fibroblatilor, pot afecta sinteza mucopolizaharidelor prin inhibarea glucozo-6-fosfat
sintetazei, pot interfera cu producerea acidului glucuronic i sulfatarea
polizaharidelor. AINS pot inhiba rspunsul la bradikinin i lipopolizaharide(LPS),
pot inhiba sistemele de transport membranar, inhib eliberarea de kinine, histamin,
serotonin
(23)
.

4.4. Utilizarea n terapie a AINS

AINS pot prezenta mai multe efecte, doar c predomin unele sau altele dintre ele:
antiinflamator;




analgezic;
antipiretic;
antitrombotic, antiagregant plachetar;
uricozuric;
efect protector pentru arsurile solare sau prin UV;
relaxarea musculaturi uterine fapt pentru care sunt utilizate n prevenirea
naterilor premature;
relaxarea musculaturii intestinale, putnd fi folosite pentru tratamentul diareei
nespecifice produse prin iradiere;
nchiderea canalului arterial, fapt pentru care pot fi folosite n ductus arteriosus.
Este important de menionat c nu exist diferene semnificative de eficacitate ntre
AINS, difer calea de administrare, durata efectului, reaciile adverse i costul
(21)
.

Efectul antiinflamator al AINS

La locul leziunii, mediatorii formai n cascada acidului arahidonic vor contribui att
la modificrile vasculare, ct i la cele celulare din cadrul procesului inflamator.
AINS, blocnd ciclooxigenaza n mod selectiv sau neselectiv, vor mpiedica formarea
mediatorilor proinflamatori, genernd un efect antiinflamator. Acest efect este i
rezultatul altor mecanisme de aciune aa cum am precizat anterior. Efectul
antiinflamator al AINS este inferior antiinflamatoarelor steroidiene i se adreseaz n
principal modificrilor de tip exudativ din procesul inflamator.
Antiinflamatoarele nesteroidiene reprezint medicaia util n tratamentul tuturor
afeciunilor reumatismale (inflamatorii, degenerative, articulare, extra-articulare).
Beneficiul AINS bazat pe studii controlate tip placebo pe termen scurt const ntr-o
reducere a severitii durerii musculo-scheletice, rigiditii i edemului.
AINS constituie medicamente de prima linie n:
tratamentele de scurt durat (n perioada de acutizare) n artroze, tendinite,
tenosinovite, lumbago, dureri i inflamaii post-traumatice;
tratamente de lung durat n reumatisme inflamatorii cronice, n special
poliartrit reumatoid, spondilit anchilozant, artroze dureroase;
tratamentul durerilor nearticulare, cum ar fi cefalee, migrene, dureri dentare etc.
Osteoartrita nu implic un proces inflamator sistemic, dar AINS sunt folosite pentru
reducerea durerii i ameliorarea calitii vieii acestor pacieni. AINS amelioreaz
viteza de deplasare, ceea ce poate crete deteriorarea structural osoas, datorit unei
reduceri a strategiei adaptative care protejeaz articulaiile de ncrcare excesiv
(18)
.
AINS s-au dovedit utile, de asemenea, n dureri post-operatorii, dureri neoplazice
(metastaze osoase), stri inflamatorii post-operatorii, din diferite afeciuni ORL,
ginecologice, respiratorii etc.
Sunt de preferat pentru tratamentul iniial AINS cu riscul cel mai mic, la dozele cele
mai mici eficace. Nu se folosesc asocieri de AINS. Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu
se folosesc de rutina n cazuri de poliartrit reumatoid sau artroze, ci se prefer
celorlalte AINS numai:
- la bolnavii cu antecedente de ulcer gastro-duodenal, perforaie, hemoragie gastro-
intestinal, la care utilizarea lor trebuie atent evaluat;
- la bolnavii cu risc crescut de efecte adverse gastro-intestinale cum ar fi pacieni cu
vrsta de peste 65 de ani, debili, bolnavi sub tratament prelungit cu doze mari de
AINS, asociere cu medicamente care cresc riscul reaciilor adverse digestive etc.




Efectele terapeutice ale inhibitorilor selectivi i specifici de COX-2 sunt diminuate n
cazul n care acetia sunt asociai cu doze mici de acid acetilsalicilic, iar asocierea lor
cu antiacide gastrice nu este justificat.
Principiile de utilizare a antiinflamatoarelor nesteroidiene sunt urmtoarele:
- alegerea AINS n funcie de indicaii;
- principalul criteriu de alegere este tolerabilitatea clinic;
- ritmul de administrare i doza;
- de evitat calea injectabil;
- protecia gastric preventiv, att alimentar, ct i medicamentoas este util
sau chiar necesar n cazul utilizrii de AINS clasice.

Efectul analgezic al AINS

Conform OMS, tratamentul durerii implic mai multe etape. n prima etap, cnd
durerea este de intensitate slab se prefer AINS i paracetamolul. n etapa a doua,
pentru durere de la uoar la moderat se prefer opioidele slabe de tip codein sau
combinaii de analgezice (opioid i paracetamol) la care se adaug AINS. Pentru
durerea sever, analgezicele opioide puternice plus AINS reprezint medicaia de
prim intenie. Terapia adjuvant poate completa aceste scheme de tratament la
oricare nivel
(24)
.
AINS combin efecte centrale i periferice. Efectul lor analgezic este consecina
inhibrii COX i scderii sintezei de prostaglandine PGE
2
, ceea ce duce la creterea
pragului de activare a nociceptorilor. Scderea produciei de prostaglandine scade
sensibilitatea nociceptorilor la mediatori ai inflamaiei ca bradikinina sau serotonina.
Se pare c AINS au i un mecanism spinal, COX-2 fiind pus n eviden i la acest
nivel.
Primii compui din aceast grup au fost inhibitorii neselectivi ai COX, fiind urmai
de inhibitorii selectivi de COX-2. Acetia din urm au i ei efect analgezic, cu
eficacitatea asemntoare AINS clasice, dar cu un risc de reacii adverse gastrice i
hemoragice mai redus.
Caracterul acid al AINS permite acumularea n focarul inflamator, unde datorit
mediatorilor formai i eliberai pH-ul este acid. Acumularea lor n esutul inflamat
explic i durata lor lung de aciune, timpul necesar eliminrii fiind mai lung.
Efectul analgezic al AINS este inferior analgezicelor opioide. Aceti compui cresc
pragul de percepere a durerii, dar nu influeneaz reacia la durere. Eficacitatea AINS
se manifest att n cazul durerii datorate lezrii tisulare, ct i n cazul celei datorate
lezrii nervoase, durerea neuropatic. Efectul lor analgezic este utilizat n principal n
dureri somatice i de natur inflamatorie i mai puin n dureri viscerale. Astfel, pot fi
folosite n tratamentul artritelor, bursitelor, mialgiilor, durerilor de dini, dismenoreei,
cefaleei, durerii post-partum, durerii post-operatorii (n asociere cu opioide, scznd
necesarul acestora cu o treime). Ele reprezint analgezicele folosite n fazele de
nceput ale cancerului. Avantajul lor fa de opioide este c nu produc toleran,
dependen i nu au risc de abuz. Ritmul de administrare trebuie stabilit n funcie de
timpul lor de njumtire i trebuie s se in cont c efectul se instaleaz mai lent ca
la opioide (4-5 ore)
(5,19,20,21)
.

Efectul antipiretic al AINS

Efectul antipiretic al acestor compui apare la aceeai doz cu efectul analgezic. El se
explic prin mecanismul fiziopatologic al febrei n care este implicat PGE
2
.




Virusurile i endotoxinele bacteriene induc COX-2 n nucleii preoptici hipotalamici
rspunztori de termoreglare. PGE
2
este un agent pirogen care reseteaz termostatul
hipotalamic la valori superioare de temperatur. AINS, inhibnd COX, reduc
formarea PGE
2
i acest lucru, mpreun cu vasodilataia periferic i transpiraia
induse prin reflexe vegetative duc la scderea temperaturii corpului i efect antipiretic.
Aceasta explic utilizarea AINS pentru reducerea febrei n afeciuni virale acute sau
bacteriene.
De menionat c utilizarea aspirinei ca antipiretic la copii cu anumite afeciuni virale,
cum este gripa sau varicela, poate declana sindromul Reye, o reacie advers grav.
De aceea pentru tratamentul febrei la copii sunt preferate paracetamolul, ibuprofenul
sau alte AINS, mai puin aspirina
(20)
.

Efectul antiagregant plachetar al AINS

Efectul antiagregant plachetar, dei o caracteristic a mai multor AINS, este important
clinic doar n cazul aspirinei.
La nivelul trombocitelor este prezent COX-1 care sintetizeaz TXA
2
vasoconstrictor
i proagregant plachetar, iar la nivelul endoteliului vascular este prezent COX-2, ce
formeaz PGI
2
antiagregant plachetar i vasodilatatoare. Aspirina inhib COX-1 de
166 de ori mai mult dect COX-2. Inhibiia realizat de aspirin asupra COX, fa de
alte AINS este ireversibil. Astfel, inhibndu-se ireversibil COX-1 i sinteza de TXA
2

n trombocite, formarea TXA
2
va mai fi posibil doar o dat cu formarea unor noi
trombocite, deoarece trombocitele sunt celule anucleate care nu mai pot sintetiza noi
molecule de COX-1 pe perioada vieii lor. Producia de prostacicline n celulele
endoteliale este de asemenea sczut, dar cnd nivelul COX redevine normal, sinteza
de PGI
2
este restabilit. Celulele endoteliale au capacitatea de a forma i dup blocare,
noi molecule de COX. Scderea nivelului de TXA
2
la nivelul trombocitelor i
meninerea unui anumit nivel de PGI
2
la nivel endotelial explic efectul antiagregant
plachetar al aspirinei.
n plus, aspirina acetileaz COX-1 n plachetele din circulaia presistemic nainte de
a ajunge n circulaia general. Astfel c, la trecerea prin ficat, peste 50% din aspirin
este dezacetilat. La oameni, aspirina blocheaz activitatea COX n plachetele
sangvine n mai puin de o or dup administrare. Ea determin inhibarea funciilor
plachetare timp de cteva zile dup o singur administrare. Pentru acest efect au fost
sugerate doze cuprinse sub 300 mg/zi, dei n cele mai multe cazuri se recomand 75
mg de aspirin pe zi.
Studii recente arat c ar exista la nivelul plachetelor ARNm care codific COX-1 i
care ar permite reluarea activitii de formare a TXA
2
de trombocite. De asemenea,
exist i alte mecanisme de activarea plachetar independente de COX-1 care nu pot
fi blocate de aspirina folosit ca antiagregant plachetar.
Ca prevenie primar, aspirina reduce riscul de evenimente cardio-vasculare cu 15% i
de infarct miocardic (IM) cu 30%. Pentru prevenia secundar, scade riscul de IM
recurent i alte evenimente vasculare trombotice cu 25%
(25,26)
.
Doza optim care trebuie folosit pentru profilaxie cardio-vascular a generat multe
studii. Astfel se pare c aspirina este antiagregant plachetar de la 50 la 1.500 mg/zi
(aspirina 30 mg/zi are i ea efect antiagregant plachetar), doar c sub 300 mg/zi
produce mai puine reacii adverse gastro-intestinale. Aspirina sub 100 mg/zi are cea
mai sczut rat de sngerri majore sau care pun via n pericol. Pentru tratamente
de durat, eficacitate crescut i toxicitate redus se obin la doze ntre 50 i 100
mg/zi, doza fiind diferit n funcie de tipul de afeciune tratat (tabelul IV)
(27)
.





Tabelul IV. Dozele minime de aspirin eficace n diferite afeciuni
(27)

Afeciune Cea mai mic doz zilnic eficace
Persoane cu risc cardiovascular crescut 75 mg
Hipertensiune 75 mg
Angin stabil 75 mg
Angin instabil 75 mg
Infarct miocardic acut 160 mg
Stenoz sever de arter carotid 75 mg
Atac ischemic tranzitor i AVC ischemic 50 mg
AVC ischemic acut 160 mg


Un aspect interesant discutat tot mai mult n ultimul timp este rezistena la aspirin.
Se consider rezisteni la aspirin pacienii care n ciuda tratamentului cu aspirin au
evenimente recurente i cei care nu prezint suprimarea activitii plachetare n teste
de laborator. Rezistena la aspirin poate afecta 25-40% din pacienii tratai i este
asociat cu risc crescut de mortalitate i evenimente cardiace.
Rezistena la aspirin este greu de detectat, deoarece exist multe teste in vitro pentru
evaluarea funciei plachetare, dar cu reproductibilitate redus. De aceea, ghidurile nu
prevd monitorizarea terapiei antigregante cu aspirin.
Cauzele care ar putea sta la baza apariie rezistenei la aspirin sunt multiple:
compliana redus;
severitatea afeciunilor cardio-vasculare, ea fiind mai frecvent la cei cu IM,
accident vascular cerebral;
factorii genetici; s-a constatat un polimorfism la nivelul COX, glicoproteinelor
plachetare i factorului XIII care influeneaz eficacitatea aspirinei;
inflamaia i alte surse de tromboxan neplachetar - rezistena la aspirin poate fi
corelat cu nivelul de mediatori ai inflamaiei; inflamaia induce COX-2 care
este mai puin inhibat de aspirin, dect COX-1 din plachete; unele afeciuni
ca diabetul, dislipidemiile sunt caracterizate de un status proinflamator crescut
i rezisten la aspirin;
sexul; la femei efectul aspirinei se pare c este mai redus dect la brbai;
doza - factor ce poate fi important dac pacientul nu folosete o doz adecvat
de aspirin;
interaciuni medicamentoase - medicamentele care pot interfera cu aspirina i po
modifica efectul antiagregant sunt AINS i, n principal, ibuprofenul;
durata tratamentului - se pare c tratamentul de lung durat cu aspirin poate
duce la instalarea tahifilaxiei i de aici reducerea eficacitii sale.
Tratamentul rezistenei la aspirin rmne o problem la fel de complicat. Dac
inem cont de factorii care o pot determina, o prim msur ar fi ameliorarea
complianei. Dac rezistena are ca i cauz interaciunile medicamentoase, acele
medicamente asociate aspirinei trebuie retrase. Creterea dozei n caz de rspuns
neadecvat la aspirin nu este o soluie, deoarece aceasta ar duce la scderea nivelului
de PGI
2
vasodilatator i antiagregant, dar ar crete i incidena reaciilor adverse. O
alt soluie ar fi asocierea altui antiagregant plachetar, cum ar fi clopidogrelul sau
dipiridamolul, dar s nu uitm c i clopidogrelul prezint variabilitate
interindividual de rspuns la diferii pacieni. Asocierea este bine s se fac doar




dac exist dovada unui beneficiu, cum ar fi post-sindrom coronarian acut, IM,
AVC
(26)
.

AINS i guta

AINS, pentru proprietile lor antiinflamatoare, analgezice i uricozurice pot fi
folosite n tratamentul gutei. Pn nu demult pentru combaterea simptomelor atacului
de gut medicamentul de prim alegere era colchicina. Astzi, majoritatea autorilor,
datorit reaciilor adverse grave, chiar letale ale colchicinei, consider c tratamentul
de prima linie const n administrarea de doze mari de antiinflamatoare nesteroidiene,
ct mai rapid de la apariia primelor simptome ale atacului
(28)
.
Totui unii autori consider c alegerea AINS sau colchicinei depinde de
caracteristicile pacientului (funcia renal, interaciuni medicamentoase, co-
morbiditate) i asta pentru c nu exist studii controlate care s compare AINS cu
colchicina n managementul atacului de gut. Aceiai autori susin faptul c pacienii
cu probleme cardiace (hipertensiune arterial, antecedente de infarct, insuficien
cardiac etc.), cei care iau diuretice i cei care prezint diatez hemoragic trebuie
tratai cu colchicin.
AINS sunt utilizate n tratamentul atacului de gut pentru efectele antiinflamator i
analgezic. Efectul lor este imediat, dar de scurt durat. Au aciune simptomatic,
diminund sau nlturnd simptome i semnele inflamaiei n bolile articulare cronice,
dar nemodificnd evoluia procesului patologic.
AINS reprezint terapie de prima linie mai ales la pacieni fr antecedente de ulcer,
cu episoade de atac de gut. Cel mai important factor pentru succesul terapiei nu este
medicamentul AINS ales, ci ct de repede se instituie terapia. Ar fi ideal dac
pacienii diagnosticai cu gut ar avea ei un AINS pentru administrare imediat dup
apariia primului semn al atacului. AINS trebuie administrate n doze mari n primele
24-48 de ore, interval n care durerea este de obicei atenuat. Dozele mai mici pot fi
administrate n continuare pn cnd dispar toate simptomele atacului, lucru ce are loc
de obicei dup o sptmn de tratament.
Principalele AINS folosite n tratamentul atacului de gut sunt: indometacinul,
ibuprofenul, naproxenul, ketoprofenul piroxicamul, diclofenacul. Cu toate c nu
exist studii care s arate superioritatea indometacinului fa de celelalte AINS, el este
considerat antiinflamatorul nesteroidian de elecie i, concomitent, este medicamentul
cel mai des prescris pacienilor n timpul atacurilor de gut. Iniial indometacinul
trebuie administrat oral n doza maxim admis, iar o dat cu atenuarea simptomelor
doza trebuie redus.
n ultimii ani, n afar de AINS clasice, pentru combaterea simptomelor atacului de
gut s-a ncercat administrarea unor antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare
selective sau specifice de COX-2. Cu toate c unii autori au indicat eficacitatea foarte
bun a celecoxibului, majoritatea specialitilor susin faptul c singurul compus din
aceast categorie cu eficacitate cert n managementul atacului acut de gut este
etoricoxibul. Acesta din urm este un agent foarte eficace, dar scump care poate fi
folosit la pacieni care prezint intoleran la AINS clasice. Inhibitorii COX-2
selectivi sau specifici sunt percepui ca avnd un risc sczut de reacii adverse gastro-
intestinale comparativ cu celelalte AINS. Totui inhibitorii COX-2 prezint un risc
ridicat de a produce evenimente trombotice cum ar fi infarct miocardic i din aceast
cauz este evitat prescrierea lor la pacieni care sufer de boli cardiace sau/i
cerebrovasculare.




n concluzie, este indicat s se ia n consideraie raportul ntre riscul gastro-intestinal
i cel cardio-vascular nainte de prescriere unui AINS selectiv sau neselectiv.
Totodat, etoricoxibul a fost asociat cu efecte severe asupra tensiunii arteriale mai
mult dect ali inhibitori COX-2 sau comparativ cu AINS neselective. Deci
etoricoxibul nu trebuie administrat la persoane cu hipertensiune arterial necontrolat,
iar pentru cei care urmeaz tratament cu etoricoxib tensiunea arterial trebuie
monitorizat atent.
Totui n ceea ce privete frecvena apariiei diferitelor reacii adverse studiile au
artat c aceasta este cu mult mai redus n cazul etoricoxibului (16,5-22,7%) fa de
cea a indometacinului (37,2-46,7%), n condiia administrrii pentru un interval de 8
zile. Etoricoxib se administreaz oral n doz de 120 mg/zi ntr-o singur priz
(29)
.
Nu n ultimul rnd, trebuie precizat c se recomand evitarea utilizrii aspirinei att
pentru c aceasta poate schimba brusc nivelurile acidului uric agravnd astfel
simptomele, ct i pentru c aspirina concureaz acidul uric pentru eliminare pe cale
urinar.

Antiinflamatoarele nesteroidiene i cancerul

Cancerul colorectal este n SUA, dup cancerul pulmonar, a doua cauz de
mortalitate. Se tie c 50% din persoanele peste 70 de ani au adenom colorectal i la
aproape 10% din acetia adenomul va deveni malign.
La pacienii tineri cu polipi adenomatoi familiali (FAP), n condiia n care muli
dintre aceti polipi colorectali devin spontan maligni, un studiu restrns cu sulindac
(un AINS neselectiv) arat o scdere semnificativ a numrului i mrimii acestor
polipi n cursul tratamentului. Toate acestea indic c activitatea COX este implicat
ntr-un anumit mod n patologia cancerului colorectal, iar dintre cele dou izoforme
COX-2 i nu COX-1 crete n procesul de malignizare a polipilor. Toate aceste
rezultate privind cancerele colorectale arat noi modaliti de terapie cu ajutorul
inhibitorilor COX-2. La pacienii cu risc crescut, crora li se administreaz aspirin
sau inhibitori COX-2 selectivi scade riscul de adenom colorectal recurent. Studii
observaionale au artat c la administrarea de aspirin sau alt AINS scade riscul de
cancer colorectal. Mecanismul implicat vizeaz blocarea COX-2 care joac un rol
important n cancer. Dozele de aspirin folosite n acest sens sunt cuprinse ntre 81-
325 mg/zi. Efectul aspirinei se pare ns c este mai redus dect al inhibitorilor COX-
2, care scad incidena cancerului colorectal fr a cauza tulburri gastro-intestinale,
aa cum se ntmpl n cazul aspirinei. Dezvoltarea tratamentului cu inhibitori COX-2
d noi sperane prevenirii i poate tratrii cancerului colorectal.
n cazul tumorilor gastrice i de sn, nivelul COX-2 este mai mare dect n esuturile
vecine normale. Deci tumorile gastrice i mamare pot fi de asemenea sensibile la
tratamentul cu inhibitori selectivi de COX-2
(10,11,27)
.

Antiinflamatoarele nesteroidiene i boala Alzheimer

Corelaia dintre COX, PG i boala Alzheimer a fost, ca i n cazul cancerului
colorectal, evideniat prin studii epidemiologice. Cteva studii efectuate ntre 1988-
1995 au artat c exist ansa reducerii semnificative, cu aproape jumtate, a riscului
de boala Alzheimer la pacienii care folosesc tratamente cu AINS.
Un articol publicat n aprilie 1997 a confirmat ipotezele conform crora exist o
relaie de invers proporionalitate ntre incidena bolii Alzheimer i administrarea de




AINS (ibuprofenul fiind cel mai utilizat compus, probabil fiindc se poate utiliza fr
prescripie medical). n acest studiu paracetamolul nu a avut nici un beneficiu.
n toate aceste studii, mecanismul propus este n principal antiinflamator i reflect
recunoaterea implicrii procesului inflamator n aceast boal. Se poate detecta o
cretere total a COX-2 n perioada incipient a bolii. n stadiu mai avansat al bolii,
pierderea de neuroni i a COX-2 depete creterea de COX-2 din microglia activat.
Un avantaj major n tratamentul incipient al pacienii cu risc de Alzheimer l-ar putea
prezenta noii inhibitori COX-2 selectivi. ADAPT, unul din cele mai mari studii,
nceput n 2001 a studiat efectul naproxenului i celecoxibului n prevenia primar a
bolii Alzheimer. Deoarece tratamentul cu AINS clasice poate s cauzeze tulburri
gastrice i afectarea plachetelor sangvine, tratamentul cu AINS COX-2 selective ar
putea constitui o alternativ cu minim de efecte adverse digestive. Studiul a fost ns
oprit din cauza evenimentelor cardio-vasculare aprute n cazul inhibitorilor COX-2
selectivi
(10,18)
.

4.5 Reacii adverse ale AINS

Riscul reaciilor adverse este mai crescut la compuii COX neselectivi, dect la cei
COX-2 selectivi. Mai mult, compui ca aspirina, piroxicamul sau indometacinul care
acioneaz neselectiv, predominat pe COX-1, au un risc mai crescut de reacii adverse
dect cei care acioneaz neselectiv i n egal msur pe cele dou COX, cum este
diclofenacul. Incidena reaciilor adverse este redus la utilizarea lor pe termen scurt
i crete o dat cu creterea duratei tratamentului i dozei.
AINS sunt asociate cu o mare inciden a reaciilor adverse care n general nu sunt
foarte grave. Reaciile adverse ale AINS sunt de dou tipuri, i anume reacii
dependente de inhibarea COX i reacii adverse independente de aceasta. Ele sunt
rezultatul afectrii diferitelor aparate i sisteme din organism.

Reacii adverse gastro-intestinale

La nivelul tractului gastro-intestinal, AINS pot produce iritaie gastric cu tulburri
dispeptice, care n tratament prelungit pot evolua la gastrite, sngerri ale mucoasei,
eroziuni superficiale, ulcer peptic. Efectele adverse digestive sunt consecina unui
mecanism iritant direct i scderii formrii prostaglandine citoprotectoare prin
inhibarea COX-1. Reaciile adverse gastro-intestinale se ntlnesc la toate AINS i
sunt doz dependente. Ele sunt mai reduse la antiinflamatoarele COX-2 selective.
n Statele Unite ale Americii, afeciunile gastro-intestinale induse de AINS sunt
responsabile de spitalizarea a 107.000 de persoane i de 16.500 de decese anual. n
Marea Britanie, datorit utilizrii AINS, au loc anual 12.000 de internri i peste
2.200 decese. Studii referitoare la prevalena ulcerelor la pacienii cu afeciuni
articulare cronice indic c ea este de 13% i 11% n ceea ce privete ulcerul gastric,
respectiv duodenal. Exist numeroase dificulti pentru a se preciza care dintre AINS
au risc mai crescut sau mai sczut de reacii adverse gastro-intestinale pentru c multe
dintre aceste substane se folosesc n doze diferite, n afeciuni diferite i la categorii
de populaie diferite. Totui mai multe studii privind riscul de reacii gastro-intestinale
severe clasific diferite AINS, dup cum urmeaz:
a) cu cel mai mare risc: azapropazona, fenilbutazona, aspirina;
b) cu risc intermediar: piroxicam, ketoprofen, naproxen, diclofenac,
indometacin;




c) cu cel mai mic risc: ibuprofen, inhibitori selectivi i specifici de COX-
2 (meloxicam, nimesulid, celecoxib, etoricoxib etc.).
Riscul dezvoltrii ulcerului peptic, precum i a altor complicaii gastro-duodenale
depinde i de durata tratamentului. Anumite studii indic c cel mai mare risc apare n
prima lun de tratament cu AINS. Mai precis riscul relativ de apariie a complicaiilor
gastro-intestinale a fost aproape dublu la pacieni care au folosit AINS pentru o
perioad de pn la 30 de zile, fa de persoane care au folosit AINS pentru o
perioad de 31-90 zile
(18)
.

Factori de risc pentru reaciile adverse gastro-intestinale ale AINS
1. Istoricul de ulcer al pacientului. Prezena unui ulcer
crete riscul unei reacii adverse gastro-intestinale la
AINS, iar sngerarea unui ulcer existent confer cel mai
mare risc.
2. Vrsta naintat. Riscul de toxicitate gastro-intestinal
prin AINS crete de 2-3,5 ori la pesoanele peste 60-65 de
ani.
3. Sexul. Riscul de a dezvolta un ulcer este mai sczut la
brbai dect la femei, dar riscul de toxicitate gastro-
intestinal la AINS este mai sczut cu o treime la femei
dect la brbai. n plus, la femei exist o mai mare
utilizare a gastro-protectoarelor.
4. Infecia cu Helicobacter pylori. Riscul de ulcer
necomplicat crete de 4 ori la pacienii Helicobacter
pozitivi fa de cei Helicobacter negativi i de 17 ori la cei
cu infecie Helicobacter i tratament cu AINS fa de cei
fr infecie cu Helicobacter i consum de AINS.
5. Alcoolul. Crete riscul de ulcer la cei tratai cu AINS, fr
a se cunoate direct relaia dintre risc i cantitatea de
alcool consumat.
6. Administrarea concomitent a altor medicamente. Dintre
medicamentele cunoscute c pot crete toxicitatea gastro-
intestinal a AINS la asociere sunt de amintit:
antiagregantele plachetare, inclusiv aspirina n doze mici,
antidepresivele inhibitori selectivi ai recaptrii
serotoninei, anticoagulantele orale antivitamine K,
glucocorticoizii. Este interesant de detaliat cazul aspirinei
utilizat ca antiagregant plachetar n asociere cu alte
AINS, ea nsi fiind un AINS, dar la doze mai mari.
Riscul de toxicitate gastro-intestinal crete la asocierea
AINS cu doze mici (sub 300 mg/zi) de aspirin.
Mecanismul este unul sistemic i nu local, deoarece
reaciile adverse nu au fost mai reduse n cazul folosirii
formelor enterice sau tamponate.
7. Stresul
8. Doze mari i tratamente de lung durat. Pacienii care
au fost tratai cu doze maxime admise de AINS au avut un
risc de aproape trei ori mai mare de a dezvolta ulcer
gastro-duodenal dect pacienii care au fost tratai cu doze
minime terapeutice
(30,31)
.





Mecanismul reaciilor adverse gastro-intestinale ale AINS

AINS pot afecta mucoasa gastric, intervenind n procesele metabolice de la acest
nivel, distrugerea ei fiind favorizat i de refluxul biliar n stomac.
Mecanismele patogenetice pentru aceste tipuri de reacii adverse sunt variate, dou
din ele prezentnd importan deosebit, i anume afectarea parietal direct de
origine fizico-chimic a mucoaselor i afectarea sistemic prin inhibarea formrii
prostaglandinelor endogene PGE
2
i PGI
2
cu rol antisecretor, citoprotector, de
stimulare a secreiei de mucus i bicarbonat, precum i de susinere a fluxului sangvin
n mucoas. Inhibarea COX poate orienta metabolismul acidului arahidonic pe calea
lipoxigenazei, ceea ce ar putea susine toxicitatea gastro-intestinal a AINS. Se afirm
c exist o bun corelaie ntre gastro-toxicitatea AINS i selectivitatea pe COX-2.
Compuii COX-2 selectivi, cum ar fi meloxicamul, nimesulida, au dovedit o toleran
gastric superioar fa de AINS care inhib COX-1.

Prevenirea reaciilor adverse ale AINS

Poate c principala msur care ar scdea riscul de afectare gastro-intestinal a AINS
ar fi limitarea prescrierii i utilizrii nejustificate a acestora, innd cont c multe se
pot elibera fr reet.
Atunci cnd se impune utilizarea unui AINS, trebuie selectat AINS optim i doza cea
mai mic eficace. La toxicitatea lor gastro-intestinal contribuie selectivitatea COX-2,
dar i timpul de njumtire, cele cu timp de njumtire mai lung (oxicamii,
fenilbutazona), avnd toxicitate mai mare. Din aceleai considerente, sunt de evitat
formele cu eliberare lent.
Pentru a reduce riscul de toxicitate gastro-intestinal a AINS este necesar gastro-
protecie cu condiia ca pacientul s manifeste aderen la respectivul tratament. Cele
mai eficiente clase sunt misoprostolul, un analog de prostaglandine i inhibitorii
pompei de protoni (IPP).
Analogii structurali ai prostaglandinelor endogene, cum ar fi misoprostolul, pot fi
utilizai preventiv n afeciunile gastro-intestinale date de AINS. Misoprostolul reduce
complicaiile gastro-intestinale superioare cu 40% fa de placebo. Din pcate
misoprostolul nu este foarte bine tolerat din cauza reaciilor adverse de tip diaree etc.
Pentru vindecarea ulcerelor induse de AINS i reducerea riscului de recuren a aces
sunt eficace toi IPP, mai puin rabeprazolul. Administrarea lor se face o dat pe zi,
dimineaa.
Aciditatea gastric poate fi redus prin administrarea de antiacide, unele din ele avnd
dezavantajul c se absorb i pot produce alcaloz sistemic. S-a constatat ns c
utilizarea profilactic a antiacidelor nu reduce riscul de toxicitate gastro-intestinal,
dar poate masca simptomele unor complicaii gastro-intestinale serioase.
O alternativ ar fi antihistaminicele H
2
care previn sau reduc toxicitatea digestiv a
AINS. Cu toate acestea sunt studii care arat c tratamentul cu AINS urmat de cel cu
cimetidin poate determina perforarea ulcerului peptic, alte studii artnd c ulcerele
apar chiar dac se face terapie cu antihistaminice H
2
.
Pentru prevenirea acestor reacii adverse gastro-intestinale, AINS se pot administra n
timpul sau imediat dup mas. Orarul de administrare este important fiindc se pare
c exist un ciclu de variaie a susceptibilitii digestive. Acesta trebuie confruntat cu
variaiile farmacocinetice ale substanei.




Leziunile digestive pot fi reduse prin efectuarea unor modificri chimice sau galenice
ale substanelor AINS sau prin evitarea administrrii pe cale oral i administrare
intravenoas, intrarectal (rezultatele sunt contradictorii pentru calea i.v.). Astfel o
serie de substane, cum sunt sulindacul sau nabumetona, se gsesc sub form de pro-
medicamente, unele AINS au structur neacid, precum nabumetona, iar altele sunt
condiionate n forme farmaceutice enterice, tamponate sau micronizate. Nici una din
situaii nu elimin total riscul de reacii adverse digestive
(18,30)
.

A. Dispepsia

Este cel mai ntlnit efect advers al AINS, aprnd pn la 20% din pacieni i
constituind principalul factor n determinarea preferinelor pacieniilor pentru un
anumit antiinflamator. n administrare prelungit, tulburrile dispeptice apar n 60%
din cazuri. Dei mecanismul dispepsiei nu este bine cunoscut, este probabil ca
iritaiile gastro-intestinale ale AINS s genereze dispepsia. n general sunt simptome
minore, tranzitorii ce pot fi reduse dac se administreaz concomitent alimente.

B. Microsngerri gastrice

Proprietile antiagregante plachetare ale AINS pot determina creterea sngerrilor
oricrei leziuni gastrice induse de AINS. Ele se situeaz ntre 0,3 ml/zi i 3-7 ml/zi la
subiecii care consum doze mari de AINS, n special aspirin. Pentru noile AINS
cantitatea de snge nu depete 2 ml/zi. Aceste sngerri duc rareori la anemie i
chiar dac apare, manifestrile clinice sunt reduse.

C. Ulcerul peptic

Studiile epidemiologice au demonstat o slab legtur ntre administrarea de aspirin
i ulcerul gastric, dar nu a fost fcut nici o asociere cu ulcerul duodenal.
Complicaiile ulceroase gastro-intestinale pot fi silenioase, nensoite de
simptomatologia caracteristic, eroziunile fiind observate endoscopic la 30-45% din
subiecii asimptomatici. Prevalena ulcerului endoscopic demonstrat este de 10-20%
la utilizarea obinuit de AINS.
Ulcerul indus de AINS se deosebete de ulcerele clasice prin cteva caracteristici i
anume: este de obicei localizat n stomac, n multe cazuri nensoit de durere, apare
mai ales la vrste de peste 60 de ani i are un risc crescut de perforare i sngerare
(31)
.

D. Efecte adverse gastro-intestinale majore

Dintre reaciile adverse majore la nivel gastro-intestinal ce pot aprea se menioneaz
sngerrile majore i riscul de perforare al ulcerului peptic. Incidena lor este redus,
manifestndu-se mai ales la consumul unei cantiti mari de AINS i la persoanele n
vrst.

E. Efecte adverse n tractul gastro-intestinal inferior

Unele AINS n special cele din grupa fenamailor pot determina o cretere a
permeabilitii mucoasei intestinale n poriunea proximal i distal prin inducerea de
iritaii la nivelul acesteia i de aici diareea. S-a presupus c acest efect poate prelungi
boala reumatic prin facilitatea absorbiei antigenilor din intestin.




Exist, de asemenea, un risc mai sczut de hemoragii sau perforaii la nivelul
colonului sau intestinului pentru cei care consum AINS
(3,5)
.

n concluzie, toxicitatea gastro-intestinal a AINS poate varia de la leziuni ale
mucoasei asimptomatice, dar detectabile endoscopic, pn la dureri, arsuri, dispepsie
sau chiar sngerri gastrice i ulcer. De aceea, prezena ulcerului activ gastro-
intestinal sau a unei diateze hemoragice contraindic utilizarea AINS.

Reacii adverse renale

La nivelul aparatului renal, AINS pot produce retenie hidrosalin cu formare de
edeme, iar la persoanele susceptibile insuficien renal acut, datorit inhibrii
sintezei de prostaglandine care cresc fluxul sangvin renal. Abuzul de analgezice duce
la ceea ce este cunoscut sub numele de nefropatie analgezic, adic nefrit interstiial
i necroz papilar.
Factori de risc pentru reaciile adverse renale pot fi:
restricia srii;
tratamentul cu diuretice saluretice puternice;
vrsta peste 60 de ani;
afeciunile cardiace;
ciroza cu ascit;
glomerulonefrita;
afeciunile aterosclerotice cardio-vasculare;
lupusul eritematos;
hipovolemia.
Reaciile adverse renale ale AINS au dou mecanisme posibile:
a. sunt consecina efectelor hemodinamice ce rezult din inhibarea
prostaglandinelor n rinichi. Prostaglandinele au un rol minor pentru
funcia renal la persoanele sntoase. La cele cu insuficien renal
sau alte cauze care cresc nivelul angiotensinei, rinichii sunt dependeni
de efectul de echilibrare pe care l au PG. Inhibarea formrii lor prin
AINS scade filtrarea glomerular i determin ischemie renal
reversibil;

b. sunt consecina unor modificri la nivel renal de tip nefrit interstiial,
sindrom nefrotic, pentru care mecanismul nu este pe deplin cunoscut.
Efectul acesta este de obicei autolimitant prin oprirea terapiei
(18)
.
Incidena reaciilor adverse renale este redus. Afectarea funciei renale de AINS este
doz dependent i n general reversibil, ntreruperea tratamentului cu AINS
permind recuperarea. Utilizarea misoprostolului n asociere ar putea pentru unii s
previn ischemia renal sub AINS. AINS care inhib selectiv COX-2 pot afecta
funcia renal, deoarece COX-2 este la nivel renal o enzim constitutiv
(20)
.

A. Afeciuni renale acute cu modificri ale fluxului sangvin renal i ratei filtrrii
glomerulare

n timpul tratamentului cu AINS poate s scad rata filtrrii glomerulare (GFR) i n
aceeai msur fluxul sangvin renal. Efectele renale sunt mai evidente la doze acute,
dect la doze cronice.





B. Retenia de sodiu i ap

Date recente indic faptul c AINS inhib iniierea diurezei, scad volumul urinei i
clereance-ul apei libere, pentru c aceste funcii sunt dependente de sinteza
prostaglandinelor. Aceast retenie de sodiu i ap poate limita efectul diuretic-
natriuretic al unor diuretice, cum ar fi spironolactona i diureticele de ans, i de aici
atenia care trebuie artat acestor asocieri.

C. Necrozele papilare

Sunt leziuni primare caracteristice nefropatiei analgezice i apar n special la
administrarea unor combinaii de analgezice. S-a sugerat c n nefropatia analgezic
produs de aceti compui un rol important l joac i cafeina asociat.
Exist discuii cu privire la apariia necrozei papilare i la pacieni care iau AINS
pentru tratamentul afeciunilor reumatice. Aspirina poate produce mai frecvent acest
fenomen, pe cnd fenilbutazona, indometacinul, acidul mefenamic, tolmetinul,
naproxenul, ketoprofenul, ibuprofenul produc un numr mai redus de necroze
papilare. Aceste fenomene evolueaz rar spre blocaj renal, semnele care avertizeaz
fiind hematuria i azotemia crescut, care necesit oprirea imediat a tratamentului i
evitarea administrrii ulterioare a AINS.

D. Nefrita intersiial

Nefrita interstiial este o leziune renal acut cu proteinurie reversibil i infiltrarea
limfocitelor T. Aceste fenomene au fost observate mai ales la indometacin, tolmetin,
naproxen, piroxicam, fenilbutazon
(3,5)
.

Reacii adverse hepatice ale AINS

Reaciile adverse hepatice continu s fie una din principalele cauze de retragere a
unor medicamente de pe pia. n acest sens bromfenacul a fost retras de pe pia n
1998 datorit insuficienei hepatice acute pe care o poate produce, iar nimesulida fost
retras n Spania i Finlanda tot datorit hepatotoxicitii, dei sunt nc ri care o
mai comercializeaz, printre care i Romnia. Din grupul coxibelor, lumiracoxibul a
fost i el retras de pe pia datorit unor serioase afectri hepatice.
Dei rar, hepatotoxicitatea AINS este o problem real prin numrul mare de
pacieni care folosesc aceste medicamente. Studiile publicate despre toxicitatea
hepatic a AINS sunt heterogene. Date publicate pn n 2001 arat c AINS sunt
medicamentele care produc n mod obinuit hepatotoxicitate idiosincrazic. Un studiu
din 2004 a artat c spitalizrile datorate unor afectri hepatice serioase la persoane ce
folosesc AINS sunt ntre 3,1 i 23,4 la 100.000 de pacieni. Trebuie subliniat c acest
risc de afectare hepatic crete la pacienii care iau concomitent alte medicamente
hepatotoxice. Cel mai mare risc de toxicitate hepatic a fost descris pentru diclofenac
i sulindac.
Tipul de afectare hepatic poate fi diferit funcie de compus. Astfel, diclofenacul,
sulindacul, nimesulida, piroxicamul, meloxicamul, ibuprofenul, ketoprofenul,
ketorolacul i aceclofenacul prezint o afectare acut de tip hepatocelular, pe cnd
sulindacul, ibuprofenul, naproxenul, celecoxibul prezint o afectare acut de tip
colestatic. Diclofenacul i indometacinul pot produce hepatit autoimun.




Reaciile adverse hepatice sunt rar observate i n majoritatea cazurilor reversibile.
Cel mai comun efect hepatotoxic al AINS este o cretere tranzitorie i asimptomatic
a trasaminazelor plasmatice, fapt observat la 1-5% din cazuri. De obicei fenomenul
cedeaz n timp, chiar dac se continu administrarea. n funcie de nivelul
transaminazelor, tratamentul cu AINS trebuie redus sau oprit, mai ales dac testele
hepatice depesc de trei ori valorile normale.
Sindromul Reye care apare la administrarea de aspirin n afeciunile virale la copii
mici este o boal rar, adesea fatal, caracterizat prin degenerescena grsoas la
nivel hepatic i renal, asociate cu encefalopatie. De aceea, la copiii mici se prefer ca
antipiretic paracetamolul sau ibuprofenul, i nu aspirina.
Sunt disponibile astzi pe pia aproximativ 40 de AINS, cel mai utilizat fiind
diclofenacul. Hepatotoxicitatea sa este de tip idiosincrazic. Aproximativ 15% dintre
pacienii care iau regulat diclofenac prezint niveluri ridicate ale enzimelor hepatice i
la 5% dintre ei a fost raportat o cretere de trei ori a valorilor transaminazelor. Marea
majoritate a celor care se prezint cu afectare hepatic la diclofenac o manifest n
primele 6 luni de la debutul tratamentului, rar fiind raportate cazuri dup un an de
tratament. Ca i tip de reacie hepatotoxic la diclofenac, ea poate fi hepatocelular,
colestatic, dar i hepatit autoimun. Aceast toxicitate este generat de metaboliii
reactivi formai i de rspunsul gazdei la aceste agresiuni iniiale. Dei toxicitatea
hepatic este o reacie idiosincrazic, adic independent de doz, se pare c cele mai
multe cazuri sunt asociate cu o doz zilnic de 150 mg sau mai mare, dect cu o doz
mai redus
(32)
.

Reacii adverse sangvine

A. Timp de sngerare

AINS pot produce o prelungire a timpului de sngerare. Aceast prelungire devine
important la persoanele care iau anticoagulante orale sau au tulburri de coagulare.
Datorit acestor efecte, AINS trebuie oprite cu cteva zile naintea unei intervenii
chirurgicale.

B. Hipoprotrombinemie

Aspirina i salicilaii prelungesc timpul de protrombin pentru anumite valori ale
concentraiei plasmatice. Acest lucru nu este produs de alte AINS, exceptnd cazurile
rare de hepatotoxicitate.

C. Sngerri clinice

Dei sunt puine dovezi despre eventualele complicaii hemoragice post-operatorii
pentru pacienii ce primesc aspirin, chirurgii propun evitarea aspirinei i altor AINS
nainte de operaie. Tratamentul poate fi schimbat cu paracetamol sau alt AINS, cum
ar fi ibuprofenul, ketoprofenul, ce pot fi oprite nainte de operaie, avnd efect
reversibil i de scurt durat.

D. Hematologie

Trombocitopenia, agranulocitoza i anemia aplastic sunt efecte adverse rare pentru
AINS. Fenilbutazona i metabolitul ei oxifenilbutazona au o inciden crescut a




reaciilor adverse hematologice. Fenilbutazona produce agranulocitoz la pacienii
tineri chiar din primele luni de terapie. Dup o terapie prelungit este posibil s apar
anemia aplastic mai ales la femeile peste 60 de ani, ceea ce impune monitorizarea
hematologic mai ales la vrstnici
(3,5)
.

Riscul cardio-vascular al AINS

Studiul VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), publicat n 2001, a
ridicat problema riscului cardio-vascular (CV) n cazul rofecoxibul, unul din cei mai
selectivi inhibitori COX-2. Acesta a crescut riscul de infarct miocardic (IM) fa de
naproxen, lucru confirmat i de studiul APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention
on Vioxx), care pentru acelai rofecoxib comparat de aceast dat cu placebo a artat
o cretere a riscului de infarct miocardic. Rofecoxibul a fost retras de pe pia n 2004.
Pentru celecoxib, studiul CLASS (Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study) a
demonstrat un risc cardio-vascular asemntor al acestui compus cu diclofenacul i
ibuprofenul (riscul de AVC a fost mai mare la ibuprofen dect la celecoxib). Studiul
APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) a confirmat un risc cardio-vascular
pentru celecoxib raportat la placebo, risc ce crete o dat cu doza.
Pentru celelalte coxibe, studiile care s-au realizat sunt mai puin concludente. ntre
timp, lumiracoxibul i valdecoxibul au fost i ele retrase de pe pia
(25,33)
.
Sunt i studii cu rezulate contrare, att pentru coxibe, ct i pentru AINS clasice.
Astfel sunt studii care nu au artat diferene n ce privete riscul cardio-vascular ntre
rofecoxib, AINS neselective i placebo. n alte studii privind riscul de IM, inhibitorii
COX-2 selectivi nu au crescut acest risc, dar nici naproxenul nu l-a redus (nu sunt
diferene naproxen-placebo, dar riscul este mai redus pentru naproxen fa de
ibuprofen)
(26)
.
Fiziologic, pentru homeostazia vascular sunt importante cele dou eicosanoide:
TXA
2
produs de trombocite cu proprieti vasoconstrictoare, agregante plachetare i
de proliferare a musculatutii netede vasculare i PGI
2
produs de endoteliu cu
proprieti vasodilatatoare i antiagregante plachetare. Blocarea formrii PGI
2
prin
coxibe favorizeaz starea protrombotic prin TXA
2
. Mai nou s-a dovedit c COX-2 ar
avea un efect cardio-protector, manifestat prin PGI
2
i PGE
2
. Scderea PGI
2

secundar deficitului de COX-2 crete riscul de aterogenez focal la nivelul
bifurcaiilor vasculare
(25,33)
.
Diferenele care exist ntre studii n ceea ce privete riscul cardio-vascular al AINS
au mai multe explicaii posibile printre care i nivelul bazal de risc cardio-vascular
diferit ntre studii. Nu se cunoate impactul selectivitii COX-2 asupra acestui risc,
deoarece unii inhibitorii COX-2 de tip celecoxib au un risc mai redus, ba chiar s-a
demonstrat c celecoxibul amelioreaz funcia endotelial i reduce inflamaia i
stresul oxidativ la pacienii cu afeciuni ischemice coronariene severe stabilizate.
Naproxenul, considerat cu risc sczut CV este un inhibitor COX-1 mai puternic ca
diclofenacul sau ibuprofenul i un inhibitor COX-2 mai slab ca diclofenacul
(25)
.
Riscul cardio-vascular n cazul AINS nu se refer doar la infarct miocardic i AVC, ci
i la posibilitatea lor de a crete tensiunea arterial i de a induce insuficien
cardiac.
AINS pot produce creterea presiunii arteriale i s interfere cu managementul
hipertensiunii arteriale. Chiar o uoar cretere a tensiunii arteriale poate crete
semnificativ riscul cardio-vascular n populaia general. Riscul de mortalitate cardio-
vascular se dubleaz cu fiecare 20/10 mmHg. AINS neselective cresc tensiunea
arterial sistolic cu 7-10 mmHg i pe cea diastolic cu 3-4 mmHg. Creterea este mai




important la cei care au HTA i la cei care fac tratament cu beta-blocante, diuretice,
inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei.
Mecanismul prin care aceti compui produc HTA este legat de nivelul
prostaglandinelor (PG). PGE este un mediator al echilibrului hidro-electrolitic. La
persoane sntoase, care nu sunt tratate cu antihipertensive, la administrarea de AINS
rinichiul lor rspunde printr-o producie crescut de prostaglandine, pentru a nlocui
PG reduse de AINS i deci tensiunea arterial nu sufer modificri importante.
Problemele apar ns la persoanele cu afeciuni renale, afeciuni cardiace anterioare i
la cele care iau medicamente din grupul beta-blocantelor, diureticelor sau inhibitorilor
sistemului renin-angiotensin-aldosteron. n acest caz, natriureza normal este
afectat cu un procent important chiar din a doua zi de administrarea a AINS, ceea ce
duce la formare de edeme, destabilizarea presiunii arteriale i simptomatologie de
insuficien cardiac congestiv. Pentru a reduce acest risc de creterea a tensiunii
arteriale sub AINS, medicul trebuie s ntrebe pacientul atunci cnd constat o
cretere a tensiunii arteriale care anterior era bine controlat, dac nu cumva ia AINS,
chiar i fr prescripie. Tratamentul acestor creteri tensionale poate s se fac printr-
o reajustare a dozelor de antihipertensive pe care bolnavul le folosete, cu riscul
corespunztor al reaciilor adverse. Atunci cnd tensiunea arterial crete datorit
AINS se prefer ca antihipertensive blocantele de calciu i s-a sugerat ca benefic
utilizarea AINS donoare de NO, care cresc mai puin tensiunea arterial dect AINS
singur
(34)
.
FDA (Food and Drug Administration) a introdus o avertizare pe cutiile cu AINS (cu
excepia aspirinei) despre potenialul cardio-toxic al acestor compui n 2005. Agenia
European a Medicamentului (EMA) a introdus contraindicarea coxibelor, nu i a
AINS tradiionale la pacienii cu risc cardio-vascular crescut
(1)
.

AINS n sarcin

Conform FDA, AINS tradiionale sunt ncadrate n clasa B de risc, iar inhibitorii
COX-2 selectivi n clasa C de risc. Ambele grupe au risc de hemoragie fetal i
nchiderea prematur a canalului arterial. De aceea, se impune oprirea cu 6-8
sptmni nainte de natere a acestor medicamente, preferabil din sptmna 32
(18)
.

Reacii anafilactice i cutanate la AINS

A. Rspunsul anafilactic la aspirin i AINS

Pacienii cu intoleran la aspirin sufer adesea rinite i astm. La cteva minute sau
ore de la ingestia aspirinei, apare astmul acut, angioedemul sau urticaria ce poate
merge pn la oc sau moarte. Acestea pot fi nsoite de rinoree, eritem sau inflamaie
conjunctival. Apariia lor este legat de inhibarea sintezei de prostaglandine, dar
unele din simptome sunt date i de creterea sintezei de leucotriene.
La pacienii astmatici, intolerana la aspirin apare n 5-25 din cazuri printr-o agravare
a astmului i nu printr-un rspuns anafilactic complet. Pacienii cu reacii anafilactice
la aspirin reacioneaz similar la toate AINS inhibitoare ale sintezei de
prostaglandine, mai puin paracetamolul
(8)
.








B. Reacii cutanate ale AINS

Reacii cutanate se pare c ocup locul doi ca reacii adverse. Cele mai cunoscute
reacii sunt pruritul i eritemele simple, rash-urile maculare care se rezolv prin
retragerea medicamentului. Urticaria acut i cronic poate fi indus de aspirin la 5-
10% din cazuri, urticarie ce poate fi o parte a rspunsului anafilactic la aspirin i alte
AINS. O parte din pacienii cu urticarie cronic la aspirin reacioneaz aa i la alte
AINS.
Rash-ul cutanat, limfoadenopatia i febra au fost descrise la un numr de AINS,
uneori asociate cu meningita aseptic, infiltraii pulmonare i eozinofilie.
Fototoxicitatea poate apare la unele AINS, dar este un efect advers rar.
Reaciile idiosincrazice severe ale pielii, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson, apar
foarte rar la toate AINS
(3,5)
.

Reacii adverse SNC ale AINS

Durerile de cap, depresiile, depersonalizrile, tinitusul reprezint aproximativ 10% din
reaciile adverse pe SNC, prezente chiar i n cazul noilor AINS. Disfuncia cognitiv
msurabil a fost descris la noile AINS n special la btrni.
Durerile de cap, depresiile, fatigabilitatea, ameelile i vertijul care apar la
indometacin s-ar putea s fie date de aciunea direct a medicamentului asupra vaselor
sangvine craniene i pot fi reduse printr-o scdere a fluctuaiilor concentraiilor
plasmatice folosind forme cu cedare lent sau controlat.
Tinitusul i surditatea sunt fenomene reversibile a cror intensitate este dependent de
concentraia plasmatic i apar mai ales la salicilai.
Meningita aseptic a fost observat la pacienii cu lupus eritematos sistemic, n
special la ibuprofen, dar i la alte AINS, cum ar fi sulindacul, i se pare c este o
reacie de hipersensibilitate.
Efectele oftalmice sunt rare, semnalndu-se mai ales ambliopia la ibuprofen i cazuri
rare de depozite corneene i anomalii retiniene la indometacin.

4.6. Reprezentanii AINS

Derivaii de acid salicilic sunt reprezentai prin aspirin, cunoscut nu numai pentru
efectele sale antinflamatoare, analgezice i antipiretice funcie de doz, dar i pentru
efectele cardiace, antiagregante plachetare care apar la doze mici. Ea blocheaz
ireversibil i neselectiv COX. Aspirina este un AINS des utilizat n terapie, pentru
care nu trebuie neglijate cteva reacii adverse importante: toxicitatea gastro-
intestinal, hiperreactivitatea cilor aeriene la astmatici, sindromul Reye.
Acetilsalicilatul de lisin are proprieti antiinflamatoare, analgezice i antipiretice
asemntoare aspirinei, doar c poate fi administrat i parenteral. Salicilatul de metil
are proprieti revulsive, antiinflamatoare i antialgice i este utilizat n aplicaii
locale.
Derivaii de pirazolon sunt reprezentai de fenilbutazon, care are efect
antiinflamator intens, dar efect analgezic mai slab. Se folosete n principal n aplicaii
locale pe tegumente i intrarectal, avnd un risc ulcerogen crescut.
Derivaii de acid indolic sunt reprezentai de indometacin, un compus cu efect
antiinflamator important i efect analgezic mai slab, dar cu risc ulcerogen crescut,
prezent att n forme sistemice orale, ct i pentru aplicaii locale. Indometacinul este
indicat pentru nchiderea canalului arterial la nou-nscui, deoarece scade producerea




de PG ce menin acest canal deschis. Acemetacinul este esterul indometacinului cu
proprieti similare. Ketorolacul are proprieti analgezice intense, dar nu trebuie
administrat mai mult de cinci zile, datorit incidenei crescute a reaciilor adverse
gastro-intestinale. El este preferat pentru dureri post-operatorii, n administrare
parenteral.
Derivaii de acid aril-acetic sunt reprezentai de diclofenac, antiinflamator i analgezic
bine tolerat, cu risc de hepatotoxicitate, dar i de aceclofenac, folosit n afeciuni
reumatice.
Derivaii de acid aril-propionic sunt reprezentai de ibuprofen, unul dintre cele mai
folosite analgezice din aceast grup, datorit eficacitii, dar i faptului c este bine
tolerat. Alturi de el, ketoprofenul i mai nou dexketoprofenul ocup un loc important
n tratamentul durerii. Naproxenul este unul dintre antiinflamatoarele nesteroidiene cu
efect analgezic important, cu timp de njumtire lung, bine tolerat gastric i de
pacieni cu afeciuni cardio-vasculare.
Derivaii de acid fenamic sunt mai puin utilizai la noi, fiind reprezentai de acidul
mefenamic, acidul tolfenamic, etofenamatul i acidul meclofenamic.
Oxicamii sunt compui cu durat lung de aciune, cu proprieti antiinflamatoare i
analgezice reprezentai de piroxicam, inclusiv produsul n care acesta este ncorporat
n ciclodextrine, tenoxicam, lornoxicam, meloxicam, ultimul un compus COX-2
selectiv.
La aceast list se pot aduga i ali compui ca nimesulida un compus COX-2
selectiv, mai bine tolerat gastric, dar cu potenial hepatotoxic, nabumetona, un pro-
drug care formeaz un metabolit activ acid i care acioneaz COX-2 selectiv, fiind
prin urmare mai bine tolerat gastric
(5,8,17,18)
.

Coxibele-antiinflamatoare COX-2 selective

Descoperirea n 1987 a faptului c exist dou izoforme ale COX, COX-1 i COX-2,
i ulterior a faptului c reaciile adverse gastro-intestinale sunt atribuite inhibrii
COX-1, a generat ideea obinerii unor compui anti-inflamatori, analgezici fr reacii
adverse gastro-intestinale. n 1999, FDA a aprobat intrarea n terapie a doi compui
COX-2 selectivi din grupul coxibelor: rofecoxib i celecoxib. Coxibele pot avea o
selectivitate de 100 de ori mai mare pentru COX-2, fa de COX-1. Studiul CLASS cu
celecoxib din 2000 nu a confirmat acest beneficiu, insucces pus pe baza administrrii
simultane a aspirinei n doze mici. Studiul VIGOR cu rofecoxib, care a interzis
utilizarea n asociere a aspirinei a artat o reducere a incidenei leziunilor gastro-
intestinale, dar o cretere a incidenei infarctului miocardic pentru rofecoxib. Un
studiu ulterior a confirmat toxicitatea cardio-vascular a rofecoxibului, ceea ce a dus
la scoaterea acestuia de pe pia n 2004. Reacii adverse de acelai tip au fost
observate i n studii care au folosit alte coxibe, sugernd c acesta ar fi un efect de
clas. Explicaia reaciilor adverse cardio-vasculare observate n cazul coxibelor ar fi
o reducere a produciei de prostaciclin antitrombotic, n condiiile unei producii
nemodificate de tromboxan. Ca urmare a cercetrilor fcute i rezultatelor obinute,
azi mai sunt prezente pe pia doar trei coxibe, celecoxibul, parecoxibul i
etoricoxibul cu indicaii precise, pentru tratamente de ct mai scurt durat i cu
dozele minime eficace
(1,19,35)
.








5. ANALGEZICE-ANTIPIRETICE

Dei aceste medicamente au fost incluse de unii autori n grupul AINS, la ele
predomin efectul analgezic i antipiretic, efectul antiinflamator fiind uneori slab sau
absent.
Efectul analgezic al acestei grupe de medicamente este inferior analgezicelor opioide.
Analgezicele-antipiretice cresc pragul perceperii dureri, dar nu influeneaz reacia la
durere. Mecanismul lor, dei nu pe deplin elucidat, vizeaz inhibarea COX i scderea
sintezei de prostaglandine implicate n procesul algogen. Pe lng aceste mecanisme
periferice pot interveni i mecanisme centrale. Se folosesc n dureri uoare i medii,
mai ales somatice (cefalee, mialgii, artralgii, dureri dentare, nevralgii), dureri
inflamatorii (dismenoree, dureri reumatice, postoperator), dar sunt mai puin eficace
n dureri viscerale.
Pe lng efectul analgezic aceti compui prezint i efecte antipiretice utile n
tratamentul febrei i uneori proprieti antiinflamatoare i antispastice.
Din grupul analgezicelor-antipiretice fac parte trei clase de medicamente i anume:
derivai de acid salicilic reprezentai de aspirin i derivaii ei;
derivai de p-amino-fenol reprezentai de paracetamol;
derivai de pirazolon reprezentai de propifenazon i metamizol sodic.

5..1. Paracetamolul

Paracetamolul sau acetaminofenul este un analgezic-antipiretic, inclus de unii autori
n grupul AINS, dei mparte cu acestea doar proprietile analgezice i antipiretice,
fiind lipsit de efecte antiinflamatoare.
El este complet absorbit dup administrare oral i rectal. Biotransformarea se
realizeaz la nivel hepatic, o mic parte fiind metabolizat prin oxidare sub aciunea
citocromului P450 la N-acetil-p-benzoquinonimin, care se conjug cu glutationul i
este ulterior excretat. Dac cantitatea de glutation de la nivel hepatic este redus, fiind
foarte reactiv, se leag covalent de gruprile sulfhidril de la nivelul proteinelor
hepatice, putnd produce necroz hepatic. Acest lucru este favorizat de dozele mari
de paracetamol i de asocierea paracetamolului cu inductori enzimatici care ar crete
formarea acestui metabolit
(20)
.
Mecanismul de aciune al paracetamolului a prezentat i prezint un real interes, pn
azi nefiind foarte clar conturat. O prim ipotez a fost aceea c paracetamolul ar fi un
inhibitor al COX-3, o variant a COX-1, dar se pare c acest mecanism molecular este
mai puin relevant din punct de vedere clinic. O ipotez mai nou pornete de la
relaia care ar exista ntre structura acetaminofenului i N-acil fenolamina AM404.
Acesta din urm ar rezulta prin metabolizarea paracetamolului, dup dezacetilare i
conjugarea cu acidul arahidonic, el fiind cunoscut ca un activator important al
canalelor TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1), cu efect i asupra
receptorilor canabinoizi CB1. Aceste dou structuri receptoare sunt cunoscute pentru
rolul pe care l joac n durere i termoreglare, fiind poteniale inte pentru medicaia
analgezic i antipiretic.
n plus de toate acestea, AM 404 ar inhiba COX-1 i COX-2 i de aici formarea de
prostaglandine la nivelul macrofagelor stimulate prin lipopolizaharide. Dac acest
mecanism de aciune este cel relevant clinic la om, rmne de stabilit
(36)
.
Paracetamolul prezint cteva avantaje care l recomand pentru tratamentul durerii,
fa de ali compui cu aceleai proprieti:
fa de analgezicele opioide nu produce toleran i dependen;




fa de AINS nu produce reacii adverse gastro-intestinale, nu crete timpul de
sngerarea cu risc de apariie a hemoragiilor; din aceast cauz, paracetamolul
reprezint o alternativ atunci cnd AINS sunt contraindicate;
poate fi folosit att n asociere cu AINS, ct i cu opioidele.
Dezavantajele paracetamolului constau ntr-o analgezie redus, eficacitate mai redus
dect AINS i risc de hepatotoxicitate.
Eficacitatea paracetamolului este inferioar AINS n durerea post-operatorie din mica
chirurgie, dar comparabil acestora n marea chirurgie. Asocierea unui AINS
paracetamolului amelioreaz durerea post-operatorie, administrarea paracetamolului
dup AINS nu are efecte analgezice benefice
(19)
.

5.2. Propifenazona

Propifenazona prezint efecte analgezice, antipiretice, antiinflamatoare i antispastice
musculotrope. Efectele sunt asemntoare aminofenazonei, dar lipsa gruprii amino
din structur nltur posibilitatea formrii de nitrozamine cancerigene. Propifenazona
nu are nici riscul crescut de agranulocitoz prezent la aminofenazon, putnd produce
doar reacii alergice cutanate, caracteristice ntregii grupe farmacologice.

5.3. Metamizolul sodic, noramidopirina, dipirona sau aspirina mexican

Este un compus cu proprieti analgezice, antipiretice (mai ales la administrare i.v.),
antiinflamatoare i antispastice musculotrope intense. Eficacitatea analgezic este
asemntoare ketorolacului i ketoprofenului, dar mai slab dect a
dexketoprofenului. Mecanismul su de aciune nu este pe deplin cunoscut, dar au fost
descrise mai multe mecanisme posibile: inhibiia COX, efecte de tip opioid i inhibiia
hiperalgeziei produse de glutamat. Utilizarea sa pe termen scurt (7-28 de zile) prezint
un risc de mortalitate asemntor paracetamolului. Administrarea metamizolului
prezint un risc crescut de agranulocitoz, ceea ce a limitat utilizarea sa n anumite
ri ca SUA i Marea Britanie
(19,37,38)
.
























Bibliografie

1. Patrono C., Rocca B., Nonsteroidal antiinflammatory drugs: Past, present and
future. Pharmacological Research 2009; 59:285-289.
2. Gligor E., Fiziopatologie, Ed. Casa Crii de tiin 1999, 70-82.
3. Dobrescu D., Farmacoterapie practic, Ed. Medical Bucureti 1989, vol. 2,
105-122, 127-133, 236.
4. Green R.J., Harris N.D., Pathology and Therapeutics for Pharmacists. A basis
for clinical pharmacy practice. Third edition, London Pharmaceutical Press
2008, 46-58.
5. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Flower R.J., Rang and Dales
Pharmacology, Ed. Churchill Livingstone 2008, 202-247.
6. Bulboac A., Prvu A.E., Pathophysiology for dental medicine. Ed.Echinox
Cluj-Napoca 2009, 19-21.
7. Katzung B.G., Masters S.B., Trevor A.J., Basic and Clinical Pharmacology
9th edition Ed. McGraw Hill 2007:807-824.
8. Golan D.E., Tashjian A.H., Armstrong E.J., Galanter J.M., Armstrong
A.W., Arnaout R.A., Rose H.S., Principles of Pharmacology. The
Pathophysiologic Basis of Drug Therapy, Ed.Lippincott Williams&Wilkins
2005, 624-626, 628-629, 638-641.
9. Widmaier E.P., Raff H., Strang K.T., Vander Physiologie humaine. Les
mecanismes du fonctionnement de lorganisme, 5e edition, Ed. Maloine 2009,
747-752.
10. Vane J.R., Bakhle Y.S., Botting R.M., Cyclooxygenases 1 and 2, Annu. Rev.
Pharmacol. Toxicol.1998, 38: 97-120.
11. Prescott S.M., Is cyclooxygenase-2 the alpha and the omega in cancer? J.
Clin.Invest. 2000, 105, 11: 1511-1513.
12. Tsujii M. et al., Cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon
cancer cells. Cell. 1998, 93:705-716.
13. Sawaoka H. et al., Cyclooxygenase inhibitors suppress angiogenesis and
reduce tumor growth in vivo. Lab. Invest. 1999, 79:1469-1477.
14. Williams C.S., Tsujii M., Reese J., Dey S.K., DuBois R.N., Host
cyclooxygenase-2 modulates carcinoma growth. J. Clin. Invest. 2000,
105:1589-1594.
15. Warner T.D., Mitchell J.A., Cyclooxygenase-3 (COX-3): Filing in the gaps
toward a COX continuum? Proc. Natl.Acad.Sc. USA 2002, 99, 21: 13371-
13373.
16. Chandrasekharan N.V., Dai H., Roos K.L. et al., COX-3, a
cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other
analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure and expression, Proc.
Natl.Acad.Sc. USA 2002, 99, 21: 13926-13931.
17. Cristea A.N., Tratat de farmacologie, ediia I, Ed. Medical Bucureti 2005,
619-635.
18. Waldman S.A., Terzic A., Pharmacology and Therapeutics. Principles to
Practice. Ed. Saunders Elsevier 2009, 889-890, 1019-1020, 1059.
19. Mogoan C., Pop C., Mecanisme de aciune ale medicamentelor utilizate n
farmacoterapia durerii n Zaharia V, Rolul farmacistului n terapia durerii, Ed.
Medical Universitar Iuliu Haieganu Cluj-Napoca 2010, 26-57.




20. Wecker L., Brodys Human Pharmacology. Molecular to Clinic, Fifth
edition,Ed. Mosby 2010, 391-409.
21. Camu F., Vanlersberghe C., Pharmacology of systemic analgesic, Best
Practice&Research Clinical Anaesthesiology 2002, 16, 4: 475-488.
22. Steinmeyer J., Konttinen Y.T., Oral treatment options for degenerative joint
disease? Presence and future.Advanced Drug Delivery Reviews 2006, 58:
168-211.
23. Cronstein B.N., Weissmann G., Targets for antiinflammatory drugs, Annu.
Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995, 35: 449-462.
24. Carver C.A., Pain, ACP Medicine Best DX Best RX, www.acpmedicine.com.
25. Howard P.A., Delafontaine P., Nonsteriodal Anti-Inflammatory Drugs and
Cardiovascular Risk, J Am Coll Cardiol 2004, 43:519-525.
26. FitzGerald R., Pirmohamed M., Aspirin resistance: Effect of clinical,
biochemical and genetic factors. Pharmacology&Therapeutics 2011, 130: 213-
225.
27. Patrono C., Rocca B., Aspirin: Promise and Resistance in the New
Millennium. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2008; 28: s25-s32.
28. Zhang W., Doherty M., Pascual E. et al., EULAR evidence based
recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the
standing Commite for International Clinical Studies Including
Therapeutics(ESCISIT). An Rheum Dis, 2006, 65: 1312-1324.
29. Rubin B.R., Burton R., Novarra S. et al., Efficacy and safety profile of
treatment with etoricoxib 120 mg once daily compared with indometacin 50
mg three times daily in acute gout: a randomized controlled trial. Arthritis
Rheum. 2004, 50: 598-606.
30. Bardou M., Barkun A.N., Preventing the gastrointestinal adverse effects of
nonsteroidal anti-inflammatory drugs: From risk factor identification to risk
factor intervention. Joint Bone Spine 2010, 77:6-12.
31. Liou J.M., Wu M.S., Lin J.T., Think Before or Sink After: Choosing an
Appropriate NSAID by Balancing Gastrointestinal and Cardiovascular Risks.
J Formos Med Assoc 2009, 108, 6: 437-442.
32. Aithal G.P., Hepatotoxicity Related to Antirheumatic Drugs, 2011,
www.medscape.org.
33. Bakr M., Waller D.G., COX-2 Inhibitors and the Cardiovascular System: Is
There a Class Effect? Br J Cardiol.2005, 12(5):387-391.
34. Bakris G., Ciervo C.A., White W.B., NSAIDs and Blood Pressure: The
Relationship Unmasked, 2010, www.medscape.org.
35. Drazen J.M., COX-2 Inhibitors-A lesson in Unexpected Problems, N Engl J
Med 2005, 352, 11:1131-1132.
36. Hogestatt E. et al., Conversion of acetaminophen to the bioactive N
acylphenolamine AM404 via fatty acidamide hydrolase-dependent arachidonic
acid conjugation in the nervous system, J Biol Chem 2005, 28: 31405-31412.
37. Aronson J.K., Meylers Side Effects of Drugs: The International
Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions, 15th Edition, Ed.
Elsevier 2006: 22689-2269.
38. Serpell M., Dipyrone (metamizol) - a never ending story, Acute Pain 2000,
3(1): 46-47.