Capilar sinusoid membrana citosol RE plasmatic Albumin-B R- B GST-B Albumin B R(receptor) R GST (glutation S-transferaza) B CONJUGAREA HEPATIC Bilirubina ptrunde n R.E. unde este conjugat cu acidul glucuronic, genernd bilirubin-glucuronid (derivat hidrosolubil). citosol RE citosol membrana bila canalicular UDPG (uridin difosfat glucoza) UDPGA (uridin difosfat acid glucuronic) UDPNAG (uridin difosfat N acetil glucozamina) BG Bilirubin- glicuronid GST (glutation S- transferaza) cMOAT (transportor canalicular multispecific) BG B UGT1A1 Glucuronil transferaza cMOAT-BG GST- BG SECRETIA
Normal, B este excretat n bil: - Bilirubin diglucuronid (~80%) - Bilirubin monoglucuronid (~15%) - Cantiti foarte mici de BI
mutaiile genetice la nivelul transportorilor c MOAT pot fi cauze de fibroz chistic, hiperinsulinemie, sindrom Dubin Johnson, rezistena unor medicamente. ICTER LA NOU-NASCUT Ictere precoce (in primele 10 zile) A. Primele 24 ore de viata Hemolize imune Rh ABO Hemolize nonimune deficit G6 PD deficit piruvatkinaza sferocitoza congenitala Sepsis
Boala hemolitic a nou-nscutului prin incompatibilitate Rh (Eritroblastoza fetal)
Patogenie Sistemul Rh are 3 perechi de antigene: C, c, D, d, E, e. Rasa alb are 85% Rh pozitiv i 15% Rh negativ. Ag Rh - prezent pe suprafaa hematiilor fetale din sapt 8 nu exist aglutinine naturale (ca n sistemul ABO), ele apar numai n caz de izoimunizare (sensibilizri repetate). 96% din cazuri, izoimunizarea este anti D (care constituie antigenul cel mai imunogen).
Boala - la nou-nscuii Rh pozitiv nascui din mame Rh negativ.
Etapele izoimunizrii Trecerea hematiilor fetale Rh pozitiv n circulaia mamei Rh negativ. n momentul naterii - primul copil nu este de obicei afectat Avorturi, transuzii anterioare Sinteza de anticorpi anti D de ctre sistemul imun al mamei Transferul anticorpilor mam - ft la a 2- sarcina- hemoliza fetal. Ac Ig G vor traversa placenta i vor ajunge la ft; Ac Ig M au molecula mare i nu traverseaz placenta. Intrauterin- bilirubina este epurat pe cale placentar, icterul lipsete de la natere. Hemoliza intrauterin anemie hemolitic cu insuficien cardiac, regenerare medular (eritroblati n sngele periferic), regenare extramedular (hepatosplenomegalie), hipoalbuminemie prin insuficiena hepatic funcional - edeme.
Clinic -Avorturi tardive -Deces fetal n ultimele luni de sarcin
1. Anasarca feto-placentar natere prematur (7-8 luni), ftul nscut mort sau triete cteva ore. Starea general - extrem de grav, edeme generalizate, tegumente palide infiltrate, peteii, facies n luna plin, abdomen mrit de volum prin hepatosplenomegalie.
2. Anemia hemolitic La natere stare bun, paloare important, icter moderat, edeme moderate. Anemia nsoit de reticulocitoz - prognostic bun.
3. Icterul grav al nou-nscutului Icterul - n primele ore dup natere ,rar prezent la natere, se intensific, la 3-4 zile se poate instala icter nuclear (BI >20 mg/dl hepatosplenomegalia, edeme ale membrelor inferioare, purpur, peteii, echimoze. Icterul nuclear - semne neurologice: somnolen, nistagmus, privire n apus de soare, convulsii, hipotonie, hiporeactivitate sau spasticitate, opistotonus.
Paraclinic Prenatal incompatibilitate Rh: mama Rh negativ, tatl Rh pozitiv dozare Ac anti Rh la mam la primipare la 3, 6, 8 luni la multipare lunar pozitiv titru 1/16 titrul >1/64 - afectare fetal test Coombs indirect
La natere BI in cordon ombilical 3-5 mg /dl valori >5 mg/dl -semn de gravitate
anemie: Hb< 14 g / dl (3-4 g/dl n anasarca) reticulocitoza (pn la 50%) eritroblastoza ( pn la 200 000 / mm 3 n anasarc) test Coombs direct pozitiv
trombocitopenie prin mecanism imunologic i prin CID
Tratament Profilactic Declanarea prematur natere: medicamentos/cezarian se mpiedic parial trecerea anticorpilor anti Rh de la mam la ft
Prevenirea izoimunizarii la mamele Rh negativ care au nscut copii Rh pozitiv: la prima natere, n expulzie la naterile urmtoare, n primele 72 ore de la natere li se administreaz Ig anti D 0,3 mg i. m.
Curativ pentru incompatibilitate dar profilactic pentru icterul nuclear
Fototerapia cu lumina alb -380-700 nm sau albastr -450-460 nm Sub influena luminii, BI se oxideaza in tegument Formeaza BD hidrosolubil i excretat pe cale renal
Indicat : BI >15 mg/dl la nou-nscutul la termen. Copilul dezbrcat cu ochii acoperii sub lampa Supliment lichide de 10%.
Fenobarbitalul doza de 5-10 mg/kg p.o sau i.m. induce creterea nivelului enzimelor lizozomale, Creste conjugarea bilirubinei i excreia poteneaza efectul fototerapiei. Albumina uman Concentratie 25% - 1g/kg cu 1 or nainte de exanguinotransfuzie (ET) poteneaza efectele ET. Blocheaz receptorii celulelor reticuloendoteliale - nu mai lizeaz Er fetale cu Ac materni Exsanguinotransfuzia (ET) este metoda de elecie n formele grave. Principiu: nlocuirea hematiilor fetale sensibilizate cu snge compatibil cu cel fetal i cu cel matern. Efecte: scderea titrului Ac i BI Indicaii: primele 24-48 ore - bilirubina indirect - 18mg/dl. Tehnica: pe vena ombilical, se extrag i se introduc cte 10 ml snge, n total 150 ml/kg n 1-2 sedine a cte 1-2 ore. Se utilizeaz mas eritrocitar proaspt izogrup Rh negativ. Complicaii: infecii, tulburri electrolitice i aritmii Ictere precoce B. Dupa 24 ore de viata Icter fiziologic neonatal prematuritate hipoglicemie hipoxie deshidratare staza intestinala Productie in exces a bilirubinei cefalhematom CID hemoragie ventriculara policitemie ingestie sange matern Infectii sepsis infectii intrauterine Congenitale Crigler Najjar Gilbert Metabolice galactozemie Hiperbilirubinemii ereditare Cu bilirubina neconjugata Crigler Najjar tip I AR absenta activit GT deces neonatal Crigler Najjar tip II AD activit GT usoara pentr. variab rar icter nuclear Gilbert AD ? activit GT nepatogen
SINDROMUL CRIGLER- NAJJAR (CNS) TIP I TIP II -Crigler i Najjar (1952) - Arias i colab.(1969) -transmitere A.R. - A.R., rar A.D. ( 1 caz) -form clinic sever - clinic moderat -B.N: 15-45 mg/dl - 8-25 mg/dl -absena UGT1A1 (absena funciei - deficit parial UGT1A1 uneia sau mai multor izoenzime) -defectul hepatocitar: microsomi
-activitatea UGT sever sczut - 2-23%
Biopsia hepatic nu ajut la diferenierea lor TIP I TIP II -rspunsul la administrarea de Fenobarbital: -nu rspunde - nivelul B.I.(77%) - compoziia B n ser: - neconjugat 100% - 99,1% (V.N. 92.6%) - diglucuronid 0% - 0,6% (V.N. 6.2%) - monoglucuronid 0% - 0% (V.N.0.5%) Compoziia B conjugate n bil: - B conjugat <10% -B monoglucuronid >60% - B neconjugat predomin -teste funcionale hepatice normale - evolutie: icter nuclear - rar icter nuclear DIAGNOSTIC 1. Evaluarea se poate ncepe n primele zile de via cnd B neconjugat >20mg/dl
2. n prezent nu exist disponibil un test clinic simplu pentru confirmarea diagnosticului sdr. CN
3. analiza bilei duodenale
5. Biopsia hepatic confirm activitate sczut a UGT
6. ADN-ul poate fi util n stabilirea unui diagnostic corect, dar nu se efectueaz de rutin TRATAMENT 1. Fenobarbital: doz 4 mg/kg/zi 48 de ore - pacienii cu sdr. CN I nu au rspuns deloc. 2. Fototerapia efectuata timpuriu, din prima lun de via, 6-12 ore/zi, Bi.<20 mg/dl util n CNS I - folosit timp ndelungat, ptr. scderea riscului de icter nuclear 3. Administrare oral ageni ce leag BD: Agar, colestiramina, fosfat Ca 4. Plasmafereza, util dup primul an de via, 5. Dializa peritoneal i exsanguinotransfuzia nu sunt utile 6. Protoporfirin (inhibitor de hemoxigenaz) - i.m., repetat- utilizat la pacieni cu sdr. CN I in episoade severe acute. 7. Transplantul de ficat ortotopic - singurul tratament in sdr. CN I 8. Terapia genic cu inserie de gen UGT normal i hepatocite (utilizat la o specie de oareci Gunn) ICTERE SUGAR SI COPIL ICTERE - ETIOLOGIE Cu predominanta bilirubinei neconjugate (>80% BI) 1. Productie in exces a bilirubinei 2. Reducerea captarii hepatice 3. Deficit de conjugare a bilirubinei
Cu predominanata bilirubinei conjugate (50% BD) 1. Deficit de transport canalicular membranar 2. Reducerea excretiei hepatice a bilirubinei glucuronate alterarea secretiei hepatice - colestaza intrahepatica obstructia mecanica a fluxului biliar - colestaza extrahepatica
ICTERE CU BILIBUBINA INDIRECTA ETIOLOGIE 1.Productie in exces a bilirubinei Anemii hemolitice defect membrana eritrocitara: sferocitoza, acantocitoza, etc defect calitativ al hemoglobinei: talasemie, siclemie defecte enzimatice eritrocitare: G6 PD, piruvatkinaza afectiuni autoimune sepsis factori exogeni: naftalina, iradierea, subst. chimice
Resorbtia sangelui in hemoragii interne sangerare digestiva hematoame ETIOLOGIE 2. Reducerea captarii hepatice interferenta cu medicamente la nivelul sistemelor transportoare membranare: Rifampicina, substante contrast unele cazuri de sdr. Gilbert icter fiziologic neonatal ETIOLOGIE 3. Deficit de conjugare a bilirubinei icterul fiziologic neonatal (reducerea activit. glicuronil- transferazei, reducerea excretiei) icterul prin ihbibitori din laptele de mama deficit genetic de glicuronil-transferaza sdr. Crigler-Najjar tip I si II sindrom Gilbert afectiuni difuze hepatocelulare inhibare medicamentoasa: cloramfenicol
SINDROM GILBERT Prevalena 3% Afeciune ereditar (A.D.sau A.R), recurent, benign, Descoperire ntmpltoare, prin analize de rutin (valoarea B.N. crescut) sau prin evidenierea unui icter scleral (frecvent asociat cu bolile virale). fatigabilitate aspect clinic important Rar diagnosticat nainte de pubertate 4 subtipuri ale sindromului Gilbert pe baza clearance BSP teoretic!!!
Hiperbilirunemie neconjugat:1-4mg/dl, n absena hemolizei Teste funcionale hepatice normale Defect genetic: gena UGT1A1 (exprimare redus
Prognostic: favorabil
Tratament Nu exist tratament specific
DIETA - Alimente recomandate: - Proteine: peste, pui, carne de vita slaba - Legume proaspete si fructe; cele mai recomandate sunt broccoli, varza, morcovi, sfecla rosie, conopida, afine - Complex de vit B, Vit C, Fier, Glycina, Acid glutamic, Cisteina, Taurina, Metionina - 6-8 pahare de apa/zi
Evitare agenti stresori : anxietatea, depresia, lipsa de somn, lipsa de exercitiu fizic pot inrautati simptomatologia.
Fenobarbitalul scade nivelul B
ICTERE CU BILIRUBINA CONJUGATA DEFINITII COLESTAZA-reducerea fluxului biliar in ficat acizi biliari bilirubina colesterol medicamente, toxice Bilirubina conjugata creste > 2 mg% sau >15% din bilirubina totala
Dilatatia chistica a ductelor intrahepatice boala Caroli +/- ARPKD Boala polichistica autosomal recesiva Boala polichistica autosomal recesiva aspect TC Fibroza hepatica congenitala Fibroza hepatica congenitala cavernom de porta Fibroza hepatica congenitala Fibroza hepatica congenitala cavernom de porta Fibroza hepatica congenitala aspect histologic 3. METABOLICE Defecte metabolism aminoacizi - Tirozinemia Defecte metabolism lipide - B. Wolman - B. Niemann-Pick - B. Gaucher Defecte metabolism glucide - Galactozemia - Fructozemia - Glicogenoze Defecte ale metabolismului acizilor biliari deficit de 3steroid dehidrogenaza deficit de 4 oxosteroid 5-reductaza defecte peroxizomale xantomatoza cerebrotendinoasa C.B. 1 an 4 luni
Motivele internarii: cresterea in volum a abdomenului Istoricul bolii: debut de 6 saptamani , sindrom citolitic - suspiciune de tumora abdominala -IRM: infirma tumora abdominala
Examen clinic G = 9 500 g (percentila 10), Talie=76 cm (percentila 10) Stare generala buna, palida, cu tenta subicterica Aparat digestiv: - abdomen destins de volum (PA= 48 cm), circulatie colaterala - hepatomegalie marginea inf. la 5 cm sub rebordul costal, consistenta crescuta, suprafata neteda - splenomegalie + 4 cm sub rebordul costal, consistenta crescuta SNC normal
Sdr.citolitic Sdr.colestatic Dislipidemie Paraclinic Ecografie abdomen Dislipidemie Diagnostic de etapa Deficit ponderal Organomegalie (hepatosplenomegalie) Fara afectare neurologica sau osoasa
Paraclinic: - sdr citolitic - sdr colestatic - dislipidemie - electroforeza proteinelor N Boala metabolica (tezaurismoza) cu afectare exclusiv hepatica Glicogenoza Sfingolipidoza (Gaucher/Niemann-Pick) Biopsie hepatica MO: Fragment de tesut hepatic cu numeroase celule (endoteliale, epiteliale, interstitiale) cu frecvente incluzii citoplasmatice , unele PAS pozitive. Incluzii citoplasmatice asociate cu numeroase vacuole lipidice in hepatocite. Fibroza in spatiul port.
Concluzii: aspectul histopatologic pledeaza pentru tezaurismoza
Niemann-Pick / Glicogenoza ME: Incluziile citoplasmatice foarte abundente au dimensiuni variabile si sunt de tip lizozomal, cu un continut electronodens, lamelar. Aceste incluzii citoplasmatice se gasesc in numar mare in celulele epiteliale biliare, endoteliale, histiocite, fiobroblaste interstitiale, celule Kupffer si mai putin numeroase in hepatocite. Acest aspect lezional este uniform raspandit in tot parenhimul hepatic examinat.
Niemann-Pick / Fabry ? Reevaluarea lamelor
Institutul Necker, Clinica de Hepatologie
Niemann-Pick Tip B? Diagnostic de certitudine Dozari enzimatice: dozarea sfingomielinazei (deficit sfingomielinaza- efectuat spitalul Necker Paris)
Dg. genetic: gena SMPD1 benzile 11p15.1-p15.4 14 000 lei Lipidoze Boli lizozomale de stocare a lipidelor prin deficit genetic al unei hidrolaze lizozomale acumularea substratului enzimei implicate.
Boala Gaucher (deficit de beta-glucozidaza) Boala Niemann-Pick (deficit de sfingomielinaza)
Boala Tay-Sachs (deficit hexozaminidaza A) Boala Sandhoff (deficit hexozaminidaza A si B)
sfingolipidele - componente ale tuturor membranelor celulare, incapacitatea de a degrada aceste substante si acumularea lor organomegalie si disfunctie de organ
Sfingolipidoze Gangliozidoze Boala Niemann-Pick Debut precoce si deces < 2-3 ani Clinic: esecul cresterii + hepato-splenomegalie + boala neurodegenerativa progresiva
Debut mai tardiv +/- supravietuieste pana la varsta de adult Clinic: esecul cresterii + hepato-splenomegalie, fara afectare neurologica
Afectare hepatica si neurologica
Populatia franco-canadiana dintr-un district din Nova Scotie
Forma cu debut la adult Tip A Tip B Tip C Tip D Tip E Tratament Nu exista tratament specific Regim alimentar: colesterol scazut Recuperare nutritionala Tratament suportiv pentru afectarea hepatica +/- medicatie hipocolesterolemianta Transplantul medular in b. Niemann-Pick tip B - util in reducerea hepato-splenomegaliei si a depozitelor de sfigomielina Boal Gaucher aspect striat citoplasmatic, (col PAS 40 x 0,18) Boal Gaucher aspect striat citoplasmatic, benzi de fibroz cu formare de noduli (HE 40 x 0,18) Glicogenoz hepatic aspect vegetal al citoplasmei hepatocitelor, nucleu central (col van Gieson 20 x 0,19) Glicogenoz hepatic hepatocite ncrcate , slab colorate PAS, nucleu central (col PAS 20 x 0,18) METABOLICE Deficit 1 antitripsina Fibroza chistica B. neonatala cu stocare de fier B. cu supraincarcare cu cupru la sugar Limfohistiocitoza eritrofagocitara familiala Deficit de arginaza
ENDOCRINE Hipopituitarism Hipocorticism Hipotiroidism Deficit de 1 antitripsina (A1AT) A1AT = inhibitor seric al proteazelor (Pi) sintetizat in ficat, secretat in sange inhiba elastaza PMN > 36 fenotipuri erediatre codominante
- b. hepatica tezaurizare prin reducerea excretiei - b. pulmonara prin absenta inhibarii elastazei
Terapie postoperatorie vitamine liposolubile E,D, K formule alimentare cu MCT profilaxie antibiotica coleretice: Ursofalk fara alta medicatie (Fenobarbital)