Sindromul Dubin-Johnson

Chișinău , 2017
Definiție- sindromul Dubin-Johnson este o boală
genetică, transmitere autosomal-recisivă, extrem
de rar întîlnită, caracterizată prin tulburarea
excreţiei bilirubinei conjugate în polul biliar al
hepatocitului.
Frecvența populațională : această maladie este
mai actuală pentru populaţia din Extremul Orient
(Iran , Maroc, Israel).
- Iran: 1 caz la 1300 locuitori;
- SUA: pondere redusă
 Cauza bolii
 Gena: ABCC2
 Localizare: 10q24.2

Denumiri alternative ale genei :

-ATP-binding cassette, sub-family C (CFTR/MRP), member 2

-canalicular multispecific organic anion transporter
-CMOAT
-cMRP
-MRP2
-MRP2_HUMAN
 Funcția normală a genei

 Nivel molecular: furnizează instrucțiuni pentru producerea

unei proteine numite proteină de rezistență multidrog 2
(MRP2).
 Nivel celular: Această proteină este una din familia
proteinelor de rezistență multidrog implicată în transportul
ATP- dependent de substanțe din celule (din hepatocite).
 Nivel de organism: Culoare normală a tegumentelor, lipsa
calculilor în vezica biliară, lipsa tulburărilor hepatice.
 Funcțiile MRP2
 MRP2 transportă o varietate de substanțe din celule. De
exemplu, MRP2 eliberează anumite medicamente din organe și
țesuturi, jucând un rol în metabolismul medicamentos.
Metabolismul medicamentului implică descompunerea
medicamentelor în diferite componente chimice, permițând
medicamentelor să aibă efectele intenționate. MRP2 transportă,
de asemenea bilirubina conjugată din celulele hepatice în bilă.

 Această proteină mediază transportul canalicular al ATP-

dependent;

 MRP2 se găsește în primul rând în ficat, cantități mai mici în rinichi,

intestin și placentă.
 Mutațiile genei

Mai mult de 30 de mutații în gena ABCC2 au fost găsite ca

provocând sindromul Dubin-Johnson.

1) Cea mai frecventă mutație întîlnită la evreii iranieni care

traiesc in Israel este: Ile1173Phe sau I1173F;
2) O altă mutație văzută mai frecvent în rândul poporului
evreiesc marocano-evreu este:
Arg1150His sau R1150H;
Consecințele mutațiilor

 Nivel molecular: codificarea unei proteine MRP2

defecte;
 Nivel celular:
· alterarea sistemului Golgi, a lizozomilor, a microvililor
polului biliar al hepatocitelor;
· tulburarea excreţiei bilirubinei conjugate sau directe
spre sistemul biliar conduce la pătrunderea parţială a
acestei fracţii în sînge.
Nivel de organism: sindrom icteric prolongat, sindrom
hepatosplenomegalic.
Examenul histologic

 Macroscopic: ficatul negru

sau brun; - depunerea
pigmentului melaninic-negru
sau brun în hepatocite, în
special în regiunile
pericentrolobulare.
 Notă: Depozitarea de
pigment în hepatocite este
punctul strategic în
diagnosticul diferenţial a
sindomului Dubin - Johnson,
comparativ cu sindromul
Rotor în care depozitarea de
pigment lipseşte.
 Manifestările clinice în sindromul Dubin-
Johnson

 icter cronic sau intermitent;

 slăbiciune generală, fatigabilitate;
 inapetenţă, apatie.
 greţuri, vărsături;
 dureri în hipocondrul drept;
 presiune în hipocondrul drept.
 Examinările de laborator pentru stabilirea
diagnosticului de sindrom Dubin-Johnson
Examinari paraclinice Rezultatele scontate

Testele biochimice - Bilirubina conjugată (directă) – ↑;

- ALAT, ASAT –N, ↑ în sindromul de citoliză;
- FA – ↑ în sindromul de colestază;
- LDH- ↑ în sindromul de citoliză;
- Protrombina-N, ↑;
- Albumina- N, ↓.
Examenul sumar de sînge - Hemoglobina – N; - Eritrocite – N; - Leucocite – N;
- VSH – N; - Reticulocite – N

Examenul sumar de urină - prezenţa coproporfirinilor în sedimentul urinar;

- raportul coproporfirină III/coproporfirină I este
subunitar, comparativ cu norma cînd este
supraunitar;
- bilirubinurie.
Examenul materiilor - prezenţa sau absenţa scaunului acolic.
fecale
 Analiza generală a urinei în sindromul Dubin -
Johnson
 Diagnosticul de sindrom Dubin-Johnson poate fi confirmat prin estimarea
creşterii raportului dintre coproporfirina I şi coproporfirina III în sumarul de urină.
· coproporfirinele sunt produsele secundare ale biosintezei hemului; · în mod
normal, coproporfirina I este excretată în bilă;
· coproporfirina III preferenţial este excretată cu urina;
· pacienţiifără sindrom Dubin-Johnson – 25 %- coproporfirina I, 75 %- coproporfirina
III;
· pacienţiicu sindrom Dubin-Johnson – 80 %- coproporfirina I, 20 %- coproporfirina III.
 Notă: Pentru stabilirea diagnosticului de sindrom Dubin-Johnson la copii, sunt
necesare trei criterii de bază:
1. hiperbilirubinemie conjugată (directă);
2. prezenţa coproporfirinelor în sedimentul urinar;
3. depunerea de pigment melaninic în hepatocite.
 Investigaţiile imagistice în sindromul
Dubin - Johnson
· Examenul ecografic
- prezenţa calculilor în vezicula biliară;
- prezenţa splenomegaliei, ascitei;
- diferenţierea colestazei intrahepatice, de cea
extrahepatică.
· Examenul radiologic a cavităţii abdominale
- relevă calculii biliari radiopaci;
- chistul hidatic cu calcificări;
- calcificări pancreatice.
· Colecistografia orală
- imposibilitatea vizualizării arborelui biliar, deoarece
deficitul de excreţie a bilirubinei se asociază cu
tulburarea excretorie a substanţelor de contrast. ·
Scintigrafia hepatobiliară
- ficatul este vizualizat imediat după administrarea
intravenoasă a substanţei de contrast;
- rămîne intens şi omogen vizualizat pentru o perioadă
de pînă la 2 ore;
- decelarea unui vîrf tardiv în curba de eliminare a
substanţei de contrast la 90 minute.
· Tomografia computerizată
– oferă informaţii legate de anatomia regiunii
hepatobiliare, starea ducturilor biliare;
- prezenţa unor elemente lezionale: chisturi, tumori
hepatice sau a organele adiacente.
· Rezonanţa magnetică nucleară
- este net superioară tomografiei computerizate,
asigurînd informaţii imagistice exacte
 Diagnosticul genetic al bolii
Diagnostic postnatal
-PCR,doar cu primeri specifici genei ABCC2;
-RFLPS, cu sonde complementare ABCC2;
-Secvențierea genei ABCC2.
 Genetica bolii
 Tipul de moștenire: Autosomal recesiv;
 Genotipul bolnavilor: aa;
 Alte fenomene genetice:
Penetranță-lipsește , deoarece se transmite AR;
Pleiotropie-secundară;
Heterogenitate genetică –alelică;
Anticipație – nu prezintă, deoarece nu sunt mutații dinamice;
Expresivitate – variabilă.
Factorii de risc ai sindromului Dubin - Johnson
• rar: debut neonatal, înainte de pubertate;
• frecvent: adolescenţa şi maturitatea timpurie;
Vârsta • în adolescenţă pacienţii tind să dezvolte icter nonpruritic.

• similar la ambele sexe.

Sexul

• contraceptivele orale;
• rifampicina;
Medica- • acidul ursodeoxicolic.
mente
Factorii de risc ai sindromului Dubin - Johnson
• stresul acut;
Fact.
• stresul cronic;
psihosociali • surmenajul.

• activ sau pasiv duce la repercursiuni, recidive în cadrul

sindromului Dubin – Johnson (adolescenţi).
Fumatul

• consangvinitatea;
• consumul de alcool;
Fact.
favorizanți • infecţiile intercurente.
 Profilaxia sindromului Dubin - Johnson
la copii
 Măsuri de profilaxie primară pentru sindromul Dubin -
Johnson nu se întreprind.
 Profilaxia secundară constă în: o preîntîmpinarea
factorilor de ric şi a celor ce pot precipita acutizările:
- evitarea stărilor psihoemoţionale şi a stresului acut/cronic;
- sanarea focarelor cronice de infecţii;
- informarea şi educarea pacientului în ceea ce priveşte
regimul alimentar, dauna fumatului, abuzul de
alcool(adolescenţii).
Tratament

Tratament Tratament
nemedicamentos: medicamentos:
1) sindromul Dubin- 1) fiind o afecţiune
Johnson nu benignă nu
vizează anumite necesită
restricţii; tratament
2)pacienţii trebuie medicamentos;
atenţionaţi, că 2) protocolul
factorii favorizanţi terapeutic se
pot exacerba aplică doar în
icterul. agravarea
manifestărilor de
colestază.
Complicaţiile în sindromul Dubin-
Johnson
- forme severe de icter;
- hepatomegalie.
- splenomegalie;
- alterarea funcţiei hepatice.

Notă : Fiind o afecţiune benignă, prognosticul este

favorabil cu o speranţă de viaţă imensă.
Webografie

 http://emedicine.medscape.com/article/173517-overview 07.10.17 , ora

11:08
 https://ghr.nlm.nih.gov/gene/ABCC2#conditions 07.10.17, ora 11:48