ANTIBIOTICE

ANTIBIOTICE - definitii
CHIMIOTERAPIC: substanta obtinuta prin sinteza
chimica
ANTIBIOTIC: substanta obtinuta prin purificarea
unor produsi de metabolism bacterian sau fungic
Astazi majoritatea substantelor antimicrobiene sunt
obtinute sau sunt imbunatatite prin sinteza chimica
De aceea este mai corecta utilizarea termenului de
antibiotic, pentru a evita confuzia cu termenul de
chimioterapic care desemneaz produse utilizate n
tratamentul unor afectiuni neoplazice

ANTIBIOTICE - definitii
ANTIBIOTIC: orice substanta care
manifesta o actiune antibacteriana,
impiedicand multiplicarea in doze mici, printro actiune selectiva asupra bacteriilor, la nivel
molecular, interferand specific cu o cale
metabolica, calea respectiva trebuie sa fie
absenta in organismul uman sau sa nu fie
afectata datorita unor particularitati
structurale sau functionale.

ANTIBIOTICE - definitii
Spectru antibacterian de actiune: totalitatea
speciilor asupra carora are actiune
antibioticul respectiv
Spectru larg: inhiba un numar o varietate
mare de bacterii Gram pozitive si Gram
negative (ex. Tetraciclina)
Spectru ingust: antibioticul este activ asupra
unui numar limitate de specii bacteriene (ex.
Penicilina)

ANTIBIOTICE - definitii
Efect bacteriostatic:

inhiba multiplicarea bacteriana

efect reversibil
este nevoie de apararea organismului (fagocitoza)
pentru omorarea bacteriilor
Ex: tetracicline, cloramfenicol, eritromicina, sulfamide

Efect bactericid:

omoara bacteria
efect ireversibil
Ex: peniciline, cefalosporine, aminoglicozide,

Exista antibiotice cu efect static la concentratii mai mici si efect bactericid

la concentratii mai mari.
Exista antibiotice cu efect static asupra unor specii bacteriene si efect
bactericid asupra altora.

ANTIBIOTICE - definitii
Combinatii de antibiotice: antibioticele se pot administra in
combinatii:

In prevenirea infectiei la pacienti imunosupresati sau debilitati

Pentru a acoperi un spectru mai larg atunci cand

ele se administreza empiric
in infectiile polimicrobiene
Pentru a evita aparitia rezistentei la antibiotice in timpul
terapiei, in boli cronice
Pentru a obtine un efect sinergic
Efect sinergic: combinatia celor 2 AB are o activitate
bactericida mai buna decat administrate separat (ex:
Penicilinele sau cefalosporinele in combinatie cu
amninoglicozidele)
Efect antogonist: unul dintre antibiotice inhiba activitatea
celuilalt, de ex. Ampicilina (bactericid) + cloramfenicol
(bacteriostatic)

ANTIBIOTICE- CLASIFICARE
DUPA MECANISMUL DE ACTIUNE

1. INHIBAREA SINTEZEI PERETELUI

CELULAR:
2. ALTERAREA MEMBRANEI
CITOPLASMATICE
3. INHIBAREA SINTEZEI PROTEICE
4. INHIBAREA SINTEZEI SI ALTERAREA
STRUCTURII ACIZILOR NUCLEICI
5. ANTIMETABOLITI

1.INHIBAREA SINTEZEI
PERETELUI CELULAR
BETA-LACTAMINE
PENICILINE
CEFALOSPORINE

ANTIBIOTICE GLICOPEPTIDICE
(teicoplanina si vancomicina)
BACITRACINA
CYCLOSERINA

BETA - LACTAMINELE
Beta-lactaminele sunt AB care contin un inel beta-lactam
in structura lor si care reprezinta situsul activ al AB.
Blocheaza activitatea transpeptidazelor (enzima care
catalizeaza formarea legaturilor moleculare din fazele
finale ale sintezei PG), datorita similitudinii dintre
gruparea beta-lactamica si D-alanil-D-alanina (din
structura PG)
Transpeptidaza se leaga de beta-lactamina, enzima este
inactivata, iar sinteza PG este stopata.
Enzima care leaga antibioticul se numeste PenicillinBinding-Protein (PBP)
Exemple de PBP: transpeptidaze, carboxipeptidaze
Cand sinteza PC este incompleta se activeaza niste
autolizine bacteriene (amidaze si glicozilaze) care duc la
liza bacteriei

MECANISM DE ACTIUNE:
PERETE
BACTERIAN

PBP+TRANSPEPTIDAZE
BACTERIE IMEDIAT
DUPA FORMARE
PERETE
BACTERIAN

PBP+ATB
BACTERIE TANARA

BACTERIE ADULTA

NUCLEUL PENICILINIC

PENICILINE
Peniciline naturale

Penicilina G (benzilpenicilina)
Penicilina V

Peniciline semisintetice:

Peniciline-penicilinazo-rezistente: Oxacilina, Meticilina,

Cloxacilina, etc
Peniciline cu spectru largit: (Amoxicilina, Ampicilina, etc)
Peniciline antipseudomonas (Piperacilina, Ticarcilina,
Carbenicilina, etc)
Analogi: (acidul clavulanic, sulbactam, tazobactam)
Ampicilina/Sulbactam (Unasyn), Amoxicilina/Acid
clavulanic=Augumentin, Ticarcilina/Acid clavulanic,
Piperacilina/tazobactam= Tazocin

Antibiotice penicillin-like:

Carbapeneme: Imipenem, Ertapenem, Meropenem

Monobactami: Aztreonam

PENICILINE
Penicilina G (benzilpenicilina) este disponibila in
3 forme:
Penicilina G apoasa (se metabolizeaza rapid)

(flacoane de 400.000 UI, 1.000.000 UI, 5.000.000 UI)

i.m. din 6 in 6 ore; i.v. in perfuzie

Penicilina G conjugata cu procaina (se metabolizeaza

mai lent si este mai putin dureroasa la injectarea
i.m) (Efitard)
fl 800.000 UI
i.m. monodoza

Benzathin- penicilina G penicilina retard (Moldamin)

fl. 600.000, 1.200.000 UI
i.m. 1/saptamana

PENICILINE
Penicilina G (benzilpenicilina):
SPECTRU DE ACTIUNE
Bacterii gram pozitive:

Pneumococi
Streptococi
Enterococi
Stafilococi
Corynebacterium diphtheriae

Bacterii gram negative

Neisseria meningitidis
Neisseria gonorrhoeae

Treponema pallidum
anaerobi

PENICILINE

Penicilina G (benzilpenicilina):
Avantaje:
Ieftina
Netoxica
Eficienta pe coci G+, cociG-

Dezavantaje:

1. Nu sunt suficient de eficiente asupra bacililor G 2. Hidrolizata de aciditatea sucului gastric, nu se pot
administra oraladministrare im/iv.
3. Inactivate de beta-lactamaze
4. Pot declansa reactii de hipersensibilitate, chiar
soc anafilactic la unele persoane !!!

PENICILINE

1. Eficienta penicilinelor asupra bacililor G- a

fost sporita considerabil prin o serie de
modificari la nivelul lantului lateral:
Ex. Ampicilina, Amoxicilina

2. Al doilea dezavantaj major- hidroliza acida in

stomac a fost contracarata prin obtinerea
penicilinei V, OSPEN,

peniclina cu administrare orala cp. 400.000 UI,

1.000.000 UI
Asemanatoare Penicilinei G, cu actiune mult mai slaba
Administrae
pe stomacul gol cu o ora inainte de masa;
doze duble fata de Penicilina G;
din 6 in 6 ore.

PENICILINE
3. Al treilea dezavantaj inactivarea
penicilinei G de catre
beta-lactamazele stafilococice obtinerea
penicilinelor penicilinazo-rezistente,
antistafilococice:
Meticilina, Oxacilina, Cloxacilina

beta-lactamazele bacililor G- (E.coli, Klebsiella,

Proteus): utilizarea analogilor:
Acid clavulanic,
Sulbactam
Tazobactam

INHIBITORII DE BETALACTAMAZE (IBL)

ACIDUL CLAVULANIC
SULBACTAM
TAZOBACTAM
ATB minore, scazute

BACTERIA

BL

Leg. betalactam
N

Leg. betalactam
N

ATB
minor

Principalele prod. comerciale

IBL+BETALACTAMINE

1. ACID CLAVULANIC + AMOXICILINA = AUGMENTIN,

AMOXIKLAV
susp., caps., fl., la 8 ore
2. ACID CLAVULANIC + TICARCILINA = TIMETIN
fl. (i.m., i.v.) la 6 ore
3. SULBACTAM + AMPICILINA
SULTAMICILINA
= UNASYN
susp, caps, fl.(i.m., i.v.) la 8 ore

PENICILINE
4. Riscul declansarii reactiilor de
hipersensibilitate

1-10% din persoane sunt sensibile (alergice) la

peniciline
Reactiile de hipersensibilitate includ:

Eruptii cutanate,
urticarie,
Edem Quinke
Anemie hemolitica
Soc anafilactic (0,5% din pacienti)

Reactia alergica poate sa apara la Penicilina G, V,

Oxacilina, Ampicilina sau chiar cefalosporine (mai
rar)

CEFALOSPORINE

GENERATIA I

Cefalexin, Cefalotin, Cefazolin, etc

Foarte active fata de:
Coci Gram pozitivi:
pneumococi,
streptococi,
stafilococi Meticilino-sensibili

Bacili Gram pozitivi

Corynebacterium diphtheriae
Clostridium perfringens

Bacili Gram negativi:

E. coli, Klebsiella, Proteus

CEFALOSPORINE
GENERATIA II

Cefaclor, Cefuroxim, Cefamandol

Active si fata de:

Haemophilus influenzae
Neisseria
Enterobacter, citrobacter, Serratia

Nu se recomanda in tratamentul infectiilor

cu Gram pozitivi pentru ca nu au o eficienta
mai buna decat generatia I (si sunt mai
scumpe)

CEFALOSPORINE
GENERATIA III

Ceftazidime, Cefoperazona, Ceftriaxon

Au un spectru larg de activitate, in special
asupra bacilior Gram negativi
Efect relativ slab asupra bacteriilor Gram
pozitive
Strabat bariera hematoencefalica si se pot
administra in meningite (pneumococi,
menigococi, H. influenzae)
Au activiate anti-pseudomonas

CEFALOSPORINE
GENERATIA IV
Cefepime
au un spectru de actiune mai bun pentru
unele bacterii Gram pozitive
Au activiate anti-pseudomonas
Unii le considera tot generatia a III-a

Rezistenta fata de Betalactamine

1.

Prevenirea interactiunii dintre AB si PBP prin

modificarea permeabilitatii membranei
externe (la G-)
2. Esecul legarii AB de PBP prin modificarea
PBP mutatii in gena PBP, achizitionarea de
noi PBP
3. Beta-lactamaze s-au descris peste 200 de
betalactamaze, unele pt peniciline, altele pt
cefalosporine, sunt codificare de plasmide
4. Esecul inducerii autolizei

VANCOMICINA
Este un glicopeptid complex
Inhiba formarea PG interactionand cu D-alanin-Dalanina, blocheaza transpeptidarea, nu se mai
formeaza puntile dintre lanturile polizaharidice
Utilizata in infectii cu
Stafilococi oxacilino-rezistenti,
Enterococi
Bacterii G+ rezistente la betalactamine

Inactiva pe G-, molecula este prea mare pt a strabate

ME
Efecte adverse: ototoxica, nefrotoxica, duce la
elimerare de histamina

BACITRACINA
Mixtura de polipeptide
Inhiba sinteza PC prin defosforilarea
lipidului caraus (prim mb citoplasmatica)
al precursorilor PG
Poate si sa altereze mb. Citoplasmatica
si sa inhibe sinteza ARNm
Are actiune pe bacterii G+
Este toxica, se administreaza doar local

2. INHIBAREA SINTEZEI
PROTEICE

SUBUNITATEA RIBOZOMALA 30S

A1. AMINOGLICOZIDE (EFECT BACTERICID)
A2. TETRACICLINA (EFECT
BACTERIOSTATIC)
SUBUNITATEA RIBOZOMALA 50S
B1. CLORAMFENICOLUL (EFECT
BACTERIOSTATIC)
B2. MACROLIDELE
B3. LINCOSAMIDELE

A1. AMINOGLICOZIDELE
Ex: Streptomicina, Kanamicina, Neomicina,
Gentamicina, Tobramicina, Amikacina,
Netilmicina
Prezinta un nucleu aminociclitol
Se leaga ireversibil de subunitatea ribozomala
30S ducand fie la productia de proteine
aberante prin citirea gresita a ARNm sau la
intreruperea sintezei proteice prin eliberarea
prematura a ribozomilor din ARNm

A1. AMINOGLICOZIDELE
Utilizare:

Infectii cu bacili Gram negativi aerobi

(Pseudomonas, Acinetobacter, Enterobacter), unii
bacili Gram pozitivi
Se utilizeaza in tratamentul empiric al infectiilor
grave: septicemii, infectii intraabdominale, infectii
urinare complicate, etc
Tratamentul tuberculozei (streptomicina)
Gentamicina si Tobramicina au un spectru larg
- Se pot utiliza si in tratamentul cu bacterii Gram
pozitive
- Au efect sinergic cu betalactaminele de ex. in
tratamentul inf. streptococice: peni + genta

A1. AMINOGLICOZIDELE
Dezavantaje:

Ototoxice
Toxice renale
Ineficiente asupra anaerobilor
Ineficiente asupra bacteriilor situate in
zone ale corpului cu concentratii crescute
de acizi sau saruri
Penetreaza greu celula gazda, nu prea au
efect asupra bacteriilor cu dezvoltare
intracelulara

A2. TETRACICLINIELE
Tetraciclina, Clortetraciclina,
Oxitetraciclina, Doxiciclina, Minociclina,
etc
Bacteriostatic
Eficient doar asupra bacteriilor cu
multiplicare rapida
Blocheaza legarea acil-ARNt de
complexul 30S ribozom-ARNm

A2. TETRACICLINIELE
Actiune:

In primul rand asupra bacteriilor cu dezvoltare intracelulara:

Chlamydii, Rickettsii, Mycoplasme, dar si pe alte bacterii G+
sau G-

Efecte adverse:

Au tendinta (administrate oral) de a reduce microgflora

digestiva colite
Irita tractul digestiv: greturi, varsaturi, diaree
Pot afecta calcifierea tesutului osos
Duc la ingalbenirea dintilor la copii
Inactivate de ionul de Ca2+, nu se administreaza impruna cu
lapte sau iaurt
Inactivate de antiacide

B1. CLORAMFENICOLUL
Bacteriostatic
Inhiba peptidil-transferaza (50S) inhiba elongarea
lantului polipeptidic
Actiune:

Spectru larg de actiune: bacterii G+ si G-, inclusiv anaerobi

Chlamydia psitacci
H. influenzae (meningite), patrunde si se concentraza in LCR
Rickettsii, Salmonella (typhi), Yersinia
Eficient in inf cu bacterii cu dezvoltare intracelulara

Efecte adverse

Toxic pe maduva hematogena anemie aplastica

B2. MACROLIDE
Molecule mari, ciclice continand un inel
lactona
Eritromicina, Azithromycina,
clarithromycina, spiramycina, etc
Bacteriostatice la c% mici, bactericide
la c% mari
Se leaga ireversibil de subunitatea
ribozomala 50 S, blocand elongarea

B2. MACROLIDE
ERITROMICINA
Actiune:

Spectru asemanator Peniclinienei G, nu sunt

susceptibile la betalactamine
Infectii cu: Legionella, Mycoplasme,
Chlamydia, difterie, Bordetella pertusssis

Efecte adverse:

Tulburari gastro-intestinale, dar nu este

toxica

B2. MACROLIDE
Macrolidele mai noi au un spectru mai mare de
actiune si sunt mai bine tolerate la nivelul
tractului gastrointestinal
Azithromycina are efect:
Boala Lyme (Borrelia burgdorferi),
H. influenzae
Toxoplasma gondii (parazit) toxoplasmoza

Clarithromycina: mycobacterii atipice

B3. LINCOSAMIDE
Efect bacteriostatic
Lincomicina, Clindamicina, Linezolid
Se leaga ireversibil de subunitatea ribozomala
50 S, blocand elongarea
Actiune: spectru asemanator Penicilinei G, dar
in primul rand asupra anaerobilor
Bacteroides fragilis, Actinobacillus,
Actinomyces, Clostridii, Fusobacterii,
Peptostreptococi, etc
Clindamicina se administreaza cu predilectie in
infectii profunde cu stafilococi.

3. ALTERAREA MEMBRANEI
CITOPLASMATICE
Polimixinele sunt antibiotice cu structura
polipeptidica ce contin acizi grasi, numeroase
sarcini electrice si un lant lung alchil
Polimixina B si polimixina E (colistin)
Se leaga de LPS si de fosfatidilenolamina din
membrana externa a bacteriilor G Efect bactericid prin ruperea membranei
Efecte adverse: toxixitate mare, sunt
utilizate doar in infectii grave

4. INHIBAREA SINTEZEI
ACIZILOR NUCLEICI
Deoarece enzimele raspunzatoare de
Mentinerea structurii superhelicoidale a
AND cromozomial
Copierea cromozomului
Sinteza ARN

Sunt diferite de cele ale celulelor

eucariote, aceste enzime sunt o tinta
buna pentru antibiotice

4.1 RIFAMYCINELE
Rifampin, Rifabutin
Structura: un sistem de inele aromatice cu un
lant lung alifatic
Efect bactericid,
Spectru larg
Mecanism de actiune: inhiba transcriptia
Actiuni: foarte activa fata de Mycobacterium
tuberculosis, coci G+ aerobi (staf, strepto)

4.2 QUINOLONELE
Bactericide
Inhiba sinteza ADN prin legarea
desubunitatea A a ADN-girazei
(topoizomeraza) si inhiba capacitatea
girazei de aforma legaturi fosfodiester
intefera cu superinfasurarea ADN
bacterian

4.2 QUINOLONELE
Actiune:
Acidul nalidixic se administreaza in infectii
urinare, dar bacteriile castiga relativ rapid
rezistenta
Fluoroquinolonele:

Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin,

Lomefloxacin, Moxifloxacin, etc
Infectii urinare, gonoree, infectii ale pielii, boli
diareice
Nu se recomanda la copii sau la gravide (altereaza
cartilajul de crestere)

5. ANTIMETABOLITI
1. SULFONAMIDELE
Efect bacteriostatic
Analogi ai PABA
PABA + PTERIDINA
DIHIDROFOLATULTETRAHIDROFOLATUL
inhiba sinteza acidului folic (bacteriile folosesc acidul
folic)
Actiune: ITU necomplicate
2. TRIMETOPRIM
Analog cu pteridina din dihidrofolat

Sulfometoxazol + TMP = Biseptol

Rezistenta microbian la
antibiotice
Este capacitatea microorganismelor de a
supravietui si a se multiplica n prezenta
antibioticului.
Rezistenta poate fi
natural
dobndit.

Rezistenta natural fat de un

antibiotic este prezent la toti membrii
unei specii bacteriene, este determinat
genetic.

Rezistenta microbian la
antibiotice
Dobndit: n cadrul unor specii natural
sensibile unele tulpini dezvolt sau
achiziioneaz rezisten
Mecanismele genetice ale rezistenei
dobndite:
1.

Mutaia

2.
3.

Infecia cu un plasmid
mediata de transpozomi

Diseminarea genelor de
rezisten

1. Rezisten mediat cromozomial: selecia mutantei

antibiotic
1 Rezisten meditat de plasmide: diseminarea plasmidului de rezisten

donor

receptor
conjugare

Plasmidele - molecule de DNA

Ce se replic independent de
cromozom. Acelai plasmid
poate codifica rezistena fa
de mai multe familii

Diseminarea genelor de
rezisten

3. Rezistena mediat de transpozoni

transpozonii - genele
sltree
Elemente extracromozomiale
(segmente circulare de ADN
dublu catenar care asigur
transferul unor secvene
scurte de material genetic
Genele de rezisten de pe transpozoni se
pot muta ntre plasmide i cromozomi
i de la un plasmid la cellalt

Mecanismele biochimice ale

rezistenei

Alterarea intei a unei enzime sau a altui

situs sau scderea afinitii pentru substana
antibacterian
Absorbie sczut - prin creterea
inpermeabilitii peretelui celular (pierderea
unor proteine bacteriene porine), sau prin
mrirea activ a efluxului de antibiotic
Inactivarea antibioticului n exteriorul celulei
bacteriene - prin producerea unor enzime
care modific sau distrug agentul
antibacterian (de ex. beta lactamazele,
enzime de modificarea a aminoglicozidelor)

Rezistenta microbian la
antibiotice
Rezistenta dobndit fat de un antibiotic este
achizitionat de o subpopulatie a unei specii n
anumite circumstante.
Mecanismele implicate sunt multiple:
scderea permeabilittii peretelui sau membranei
citoplasmatice pentru antibiotic;
producerea de ctre bacterie a unei enzime care
inactiveaz antibioticul (penicilinaza, codificat
plasmidic);
amplificarea sintezei de acid paraaminobenzoic care
anuleaz prin diluare actiunea sulfamidelor etc.