DISMORFOLOGIA

Ramur a geneticii clinice care studiaz

anomaliile congenitale structurale

SINGULARE

ASOCIATE

Geneza,
Distribuia,
Frecvena,
Natura factorilor rspunztori de apariia lor.

ANOMALIILE CONGENITALE
(AC)

Anomalii
orice deviaie de la normal a
structurii, mrimii, formei
sau funciei (inclusiv
metabolic) a organelor i
esuturilor.

Congenital generat n
cursul dezvoltii
intrauterine
(lat.: congenitus = nscut cu...)
Nu toate anomaliile congenitale
sunt aparente (manifeste) n
momentul naterii.

Anomalii congenitale
orice defect congenital
(manifest sau nu la natere),
indiferent de momentul
diagnosticului, care
presupune orice form de
intervenie medical
(diagnostic, tratament, . . . )
Ele determin
disabiliti fizice sau mintale
sau pot fi fatale

variabil funcie de:

tipul de anomalie

zona geografic

practici culturale (religioase,
consangvinizare, etc)

vrsta prinilor

acurateea studiului

2-5

% dintre n.n.
manifest o AC
major (0,5-1,5% au
2 sau mai multe a.c.).

5-10% dintre copiii
pn la 5 ani vor
manifesta o AC.

50 % din decesele
0-1 an =AC.

NUMERIC

PATOGENIC
(natura erorii de
morfogenez)

Malformaii
Disrupii
Deformaii
Displazii

SINGULARE (2/3)
Unice
Multiple
ASOCIATE (1/3)
Sindromatice
Secvene
Asociaii ne-ntmpltoare
Asociaii ntmpltoare

AC
GRAVITATE
MAJORE
Letale
Subletale
Severe
MINORE

APARENA
Macroscopice
Microscopice
Biochimice

FAMILIAL
Ereditare
Sporadice

ETIOLOGIC
FACTORI GENETICI
(25%)
Cromozomiale
Monogenice
FACTORI DE MEDIU
(10%)
Infecii,
Subst. Chimice,
Radiaii.
F. NEIDENTIFICAI
(65%)
Modificri
poligenice i MF

MOMENTUL PRODUCERII
Embriopatii (primele 8 sptmni)
Fetopatii

AC
FRECVENA
Comune 1:1000
Frecvente 1:1000-1:10 000
Rare
1:10 000-1:100000
Foarte rare 1:100000

MANIFESTARE
La natere
La anumite intervale
dup natere


Definiie:

defecte morfologice ale unui organ

(parte dintr-un organ) sau a unei regiuni mai mare
a corpului, produse printr-un proces :
Primar,
Intrinsec,
Precoce (primele 60 de zile)

Organul

se dezvolt anormal fie datorit:

Diferenierii incomplete (DSV, sindactilia),

Diferenierii anormale (polidactilia),


Exemple:

Anomalii

cardiace
(DSV, DSA)

Despicturi labiale
i/sau palatine,

Defecte de tub neural
(anenecefalia,
mielomeningocel
lombo-sacrat)


Anencefalia

- defect
de nchidere al
polului anterior al
tubului neural


anomalii

congenitale frecvente,

inciden

medie de 1 de nou-nscui,

caracterizate

prin fuzionarea incomplet

sau absent a mugurelui frontal cu mugurii
maxilari.


Din punct de vedere etiopatogenic

despicturi labiale (DL) cu/fr despictur palatin i
despicturi palatine (DP

Din punct de vedere clinic
despicturi labiale (DL) cu/fr despictur palatin pot fi

 unilaterale (80% din cazuri) sau

 bilaterale,
 respectiv complete (despictura se ntibnde pn la nivelul
nrilor i cuprinde i palatul) sau
 incomplete (limitate la nivelul buzei).

RR al DLP izolate este dependent de gradul de

complexitate al anomaliei i de numrul de cazuri de
boal din familie
DLP riscul de recuren la rudele de gradul I crete paralel
cu numrul persoanelor afectate n familie,
3-4% atunci cnd exist un bolnav (un printe sau un copil)
12-14% cnd exist doi bolnavi (un printe i un copil sau doi copii

afectai).
Riscul de recuren la rudele de gradul II este de 0,6%,
iar la cele de gradul III de aproximativ 0,3% ,


factorii

de mediu ce au fost asociai cu apariia

DLP:
deficitul de acid folic,
hipervitaminoza A,
unele antiepileptice (fenitoin, acid valproic),
talidomida,
consumul cronic de alcool,
tabagismul,
unele pesticide (dioxina).


Definiie:

anomalii ale unei pri a organismului

produse prin alterarea sau distrugerea:
Secundar,
Extrinsec (fore mecanice nondisruptive),
Tardiv,

A unei structruri iniial normal difereniat.

Procesele

distructive produc modificri de form,

poziie, pierderi ale unor pri, diviziuni sau
fuziuni neobinuite.

Exemple:
Amputarea degetelor sau

membrelor (complexul
ADAM)
Porencefalia
Atreziile

Nu sunt implicai factori

genetici dei unii factori
genetici pot predispune la
evenimente disruptive
(defecte ale colagenului)

prin factori teratogeni:

radiaii: unele cazuri de
microcefalie, spina bifida,
micromelia, microftalmia,

substane teratogene: S.
alcoolic fetal, thalidomida

metabolice: Diabetul
matern, Fenilcetonuria
matern;

infecioase: Complexul
TORCH (Toxoplasmoza,
Rubeola, Citomegalo-virus,
Herpesvirus), HIV, Sifilis, .a.

prin rupturi amniotice:

rupturi amniotice precoce:

disrupii prin
oligohidramnios;

rupturi amniotice tardive:

Complexul ADAM (amniotic

deformity, adhesions,
mutilations)

prin factori vasculari

vase aberante, obstrucii
vasculare prin vasculite,
tromboze, embolii,
medicamente vasoactive
de tipul cocainei,
amfetaminei, thalidomidei)
care produc leziuni
ischemice: aplazii, agenezii
ale membrelor, omfalocel,
porencefalia

prin factori
termodisruptivi:
anencefalia la mame cu
hipertermie n perioada
embrionar critic


Definiie:

anomalii ale formei sau poziiei ale

unei pri a corpului cauzate de fore mecanice,
non-disruptive care distorsioneaz structuri iniial
normal difereniate

Afecteaz sistemul musculo-scheletal,

Sunt determinate de factori care determin:
Limitarea spaiului uterin,
Inabilitatea de micare.


Cauze:

 Compresiuni extrinseci





Scderea volumului lichidului amniotic,

Prezentaia pelvin,
Malformaii sau tumori uterine,
Sarcin gemelar.
 Factori intrinseci:
 Tulburri neuromusculare ale ftului (DM Steinert, boala
Werdnig Hoffmann).

Sunt fetopatii.

Pot fi reversibile

medicale.

- spontan sau dup manevre


Piciorul strmb congenital prin cauze

extrinseci, (n oligoamnios) sau
intrinseci,(n mielomeningocel),

Craniosinostoza,

Torticolisul congenital,

Micrognaia unilateral moderat,

Bolta palatin despicat sau nalt,

Dislocaia de old,

Arcuire a membrelor inferioare n rahitism

natal).

(post-


Definiie:

defecte morfologice determinate de

organizarea celular anormal a unui esut.

Efectele vor fi vizibile n toate structurile n care se gsete

esutul respectiv

Majoritatea displaziilor sunt monogenice.

Au risc de recuren crescut (25-50%).

Pot fi:
Localizate: elementele de

esut anormal intereseaz

o parte a unui singur
organ (Ex. Hemangiomul).
Generalizate.

Pot fi:
Localizate,
Generalizate -intereseaz

esuturi extinse. Ex.

 Displazia tanatoforic (4p16 FGFR):
 nanism,
 letalitate precoce.

 Displazaia ectodermal.

Pot fi:
Localizate,
Generalizate.

 Displazia ectodermal modificri ale:






pielii,
unghilor,
prului i
dinilor.

anomalie de dezvoltare a esuturilor ce

provin din structurile ectodermale (piele i
anexele ei, dinii)
Sdr. Christ-Siemens-Tourain
Frecvena 1:100.000 nn de sex masc.
Transmitere HR
gena ED1
localizat Xq12-Xq13.1
Sinteza unei proteine ectodisplazina

Foarte frecvente:
Pilozitate

redus/absent/fin/blond
Dentiie anormal (hipodontie,
anodonie, dini conici)
Piele anormal (fin, uscat,
depigmentat)
Dismorfism facial (bose
frontale, nas plat, buze
groase)
Anhidroz/hipohidroz

Alte semne:

Riduri i hiperpigmentare periorbital,

Aripi nazale hipoplazice
Micrognaie
Unghii concave
Eczeme
Atrofia mucoaselor respiratorii


tegumente

subiri, uscate,
descuamate,
hipopigmentate,
anhidroz,

unghii subiri,
friabile, n sticl
de ceasornic

dismorfism facial:
fruntea proeminent,
arcade supraorbitale proeminente,
nas mic,
rdcina nazal nfundat, nas n a,
prognatism,
hipoplazie maxilar

lipsa genelor i a sprncenelor,

hipotrichoz
hiperpigmentare preiorbital
buze groase, uscate, fisurate
urechi mari

hipotrichoz, pr rar, subire,

friabil, scurt, uscat, deschis la
culoare
urechi mari, fr tulburri
auditive
atrofia mucoasei nazale,
disfonie secundar hipoplaziei
mucoasei laringiene
hipoplazie gingival,
Hipo-/anodontie

Diagnostic
Clinic

Sfat genetic
Important diagnosticul femeilor purttoare (n

cazul transmiterii HR)

Cele mai comune displazii :

petele caf-au-lait,
nevii,
hemangioamele,
lipoamele,
fibroamele,
polipii intestinali,
neurofibroamele.


ncadrarea n una dintre categorii

De exemplu aplazia radial poate fi:

- uneori dificil.

 Malformaie n cadrul sindromului Holt Oram (asociat cu

MCC).
 Disrupie cauzat de talidomid.

Dar important pentru:

Evaluarea corect a prognosticului,
Stabilirea corect a RR.

Cnd nu se poate face distincia

folosete termenul de A.C.

ntre categorii se


MAJORE
Letale
Subletale
Severe

MINORE = defecte fizice cu semnificaie cosmetic.
Sunt considerate variante fenotipice, dac apar la peste 4%

din populaie.
Frecvente la prematuri, dismaturi.
Mai mult de 3 necesit efectuarea unor investigaii
suplimentare

Sistem i tip de m.c.

CARDIO VASCULAR

Incidena la 10000 n.n. vii + mori

(Emery, 1997)
100
25
10
10
10

DSV
DSA
PCA
Complex Fallot

SISTEM NERVOS CENTRAL

100

Anencefalia
Hidrocefalia
Microcefalia
Spina bifida lombo-sacrat

10
10
10
20

M.C. ale MEMBRELOR

80

APARAT DIGESTIV

40
15
5
3
2

Despictura labio-palatin
Hernia diafragmatic
Atrezia de esofag
Imperforaia anal

APARAT URO GENITAL

40

Anomalia

Incidena
(la 1000 nou-nscui)

Pliu simian

24.9

Bolt palatin ogival

17.8

Gropie sacrale adnci

12.2

Model primitiv al urechii

8.9

Mugure preauricular

5.3

Epicant

4.9

Hipertelorism

4.2

Clinodactilie

4.2

Mamelon supranumerar

2.2

Hernia ombilical

2.2

Nevi pigmentari mari

2.2

Sindactilia parial degete 2-3 picior

1.8

Dismorfologia - studiaz anomaliile

congenitale structurale

SINGULARE

ASOCIATE

ANOMALIILE SINGULARE

intereseaz un singur organ sau parte din organ

pot fi unice sau multiple dup cum aceeai anomalie a
aceluiai organ are o reprezentare unic sau multipl

Exemple:
Hemangiom solitar sau hemangioame multiple
Polidactilie unic sau multipl (2 sau 4 membre afectate)
Anomalii cardiace: DSA, DSV, PCA sau DSA + DSV + PCA

A.C. ASOCIATE
2 sau mai multe a.c. majore

1 a.c. major asociat + una sau mai multe a.c. minore

4 a.c. minore

Modele (tipuri) de a.c. asociate:

1. Secvene
2. Sindroame
3. Asocieri

Definiie: anomalii multiple care se produc cnd o

malformaie primar UNIC aprut n perioada
embriogenezei timpurii iniiaz o cascad de evenimente
generatoare de erori secundare sau teriare.

Exemple:
Secvena Pierre Robin
Secvena Potter
Secvena mielomeningocel:
 mielomeningocel J paralizii ale membrelor J hipotroKie muscularaL J
picior straM mbJ incontinenaL de urinaL i fecale Jinfecii ale tractului
urinar.


Secvena

Pierre Robin:

Hipolplazia mandibulei=

eroare primar
 Despictur plalatin sau
palat nalt, n form de U,
 Glosoptoz,
 Micrognatism.


Secvena Potter:
OLIGOHIDRAMNIOS=

eroare primar (pierdere

cronic sau producie
redus de lichid amniotic)
 Dismorfie facial ,facies
comprimat
 Deformri ale minilor
sau picioarelor: Picior
strmb congenital,
 Hipoplazie pulmonar
fatal.

Definiie: asociere de defecte structurale i

funcionale care realizeaz un tablou clinic
caracteristic (cunoscut, descris, dj vu) i
care au etiopatogenie comun (cunoscut sau
presupus).

Au

tendin la recuren ca o unitate n

succesiunea generailor.

Etiopatogenic pot fi:

monogenice (Marfan, Morquio, Rett etc.)
cromozomiale (Down, Turner, Klinefelter, Patau, etc.)
microdeleii cromozomiale (Prader-Willi, Williams,
Rubinstein-Taybi, etc.)

teratogene (Toxoplasmoza cong., Rubeola cong., S. alcoolic

fetal, etc.)
defecte de cmp embrionar (Holoprosencefalia, etc)
necunoscute (de Lange, Sturge-Weber, etc.)

Definiie mai multe a.c. care tind s apar mpreun

mult mai frecvent dect s-ar atepta prin calcul
probabilistic. Asocierea nu poate fi explicat nici ca sindrom
nici ca secven
Ex.:
Vertebral anomalies

RR este neglijabil.

Anal atresia
Traheo-esophageal fistula

Factorii genetici nu sunt dovedii a

interveni n producerea lor.

Esophageal atresia

Denumite cu acronime.

Renal and Radial dysplasia


este

definit ca asocierea mai multor

malformaii congenitale al cror acronim i
dau numele:
Coloboma iriana/retiniana, (micro/anencefalia)
cardiopatii congenitale (Heart)
Atrezia coanal
Retard mintal
anomalii Genitale
anomalii Auriculare (Ear) cu/fr surditate


Incidenta

1/12-15000 de nn

mutaii la nivelul genei CHD 7
(chromodomain helicase DNA- binding
protein - 7), gen localizat pe cromozomul
8q12, la 58-71% din cazuri.

anomalii citogenetice: deleiile 22q11.2, 9panomalii la nivelul 14q22-q24.3



Definiie: combinaie ntmpltoare a unor anomalii cu

frecven individual mare.
Sindromul "tentativ" sau sindromul "privat" = caz
sporadic, cu o constelaie de anomalii, posibil apropiate
patogenetic.
Viitoare cazuri similare sau identice, n aceeai familie sau
n alte familii, sunt ateptate pentru a defini condiia de
sindrom.
Termenul corect ar fi = A.C. Multiple RM


Hipo/hiperplazie

= subdezvoltarea/supradezv.
unui organism, organ sau esut ca urmare a
descreterii sau creterii numrului de celule.

Hipo/hipertrofie = descreterea/creterea n
mrime a celulelor, esuturilor sau organelor

Agenezie = absena mugurelui embrionar

Aplazia = faliment al dezvoltrii mugurelui
embrionar.


Definiie:

ageni externi care acionnd asupra

ftului sau embrionului sunt capabili s produc
alterri permanente ale structurii i funciei lor.

7-10%

din a.c. au drept cauz factori externi:

2-3% ag farmacologici, droguri, subst.chimice.

4-6% infecii i boli materne.
1% ageni fizici.


Efectele

pe care le produc agenii teratogeni depind

de:
 Orarul embriologic- stadiul dezvoltrii n care acioneaz agentul
extern
 Susceptibilitatea:
 Genotipul mamei,
 Genotipul embrionului.

 Interaciunea cu ali ageni.

Primele dou sptmni = perioada preimplantatorie,

rezistente la aciunea ag. teratogeni.
Produsul de concepie are un numr mic de celule
Leziunile sunt fie integral reparate, fie letale legea tot sau nimic


Corespunde

etapelor formrii organelor i

esuturilor = perioada de maxim susceptibilitate
la aciunea ag. teratogeni a diferitelor organe.

SNC -zilele 20-40,

Inim -zilele 25-45,
Membre -zilele 24-50,
Ochi -zilele 30-60,
Dini, palat -zilele 45-62,
OGE -zilele 53-65,
Urechi -zilele 28-62.


Sptmna

10 termenul limit de producere a

malformaiilor

Dup spt. 10 pot aprea:
Disrupii
RM
Tulburri de cretere

Fenocopii-

anomalii determinate de AG.

MEZOLOGICI care simuleaz afeciuni cauzate de
mutaii genice, cromozomiale cunoscute.


Efect

teratogenic cert:

Streptomicina: surditate
Tetraciclina: hipoplazia smalului dentar
Retinoizii:
 Defecte ale ochilor,
 Defecte urechilor,
 Hidrocefalie.


Efect

teratogenic cert:

Talidomida:

 Focomelie, amelie,
 Sindactile, polidactile,
 Anoftalmie,
microftalmie,
 Urechi malformate,
 Malformaii viscerale
(inim, rinichi, tub
digestiv).


Efect

teratogenic dovedit:

Etanol (Sindromul de Alcoolism Fetal FAS- ingestie zilnic de

80 g alcool)
 Inciden de 0,1-0,2% de nn,
 ntrziere a creterii pre i post natale,
 Malformaii cardiace, renale, oculare,
 RM uor ( IQ= 40-65),
 Dificulti de nvare, tulburri neuro-comportamentale
(hiperactivitate, impulsivitate).
 Facies caracteristic.


Facies

caracteristic:

Fante palpebrale scurte,

Rdcina nasului turtit,
Filtrum neted,
Buza superioar subire,
Anomalii ale urechiilor

Asociere evocatoare:
BUZA SUPERIOARA
SUBTIRE
+
FILTRUM STERS


Efect

teratogenic cert

Litiu: malformaii cardiace.

Androgeni/norprogesteron: masculinizarea OGE.
Carbamazepina: spina bifida.


Virusul hepatitei:
Leziuni hepatice
Atrezii biliare

HIV:
Dismorfism facial minor
Deficen imun

Treponema
Infecii n prima parte a sarcinii: hepatite, hidrocefalie, rinit,

modificri oculare i hematologice.

nfecii n partea a II a sarcinii: osteite, RM, leziuni cutanate.


Toxoplasmoza:
Microcefalie,
Hidrocefalie,
Calcificri intracraniene,
RM,
Cataract, corioretinit,
Surditate,
Convulsii.


Radiaiile ionizante:
Perioada maxim de susceptibilitate: sptmnile 2-

5 dup concepie,
Doza prag teratogen= 0,1 Gy,
Simptomatologie:
 ntrzieri ale creterii,
 Microcefalie,
 Defecte oculare,
 RM.


Iodul

radioactiv:

Concentrare n tiroida fetal din sptmna 13,

Hipotiroidism congenital sever.

Hipertermia

Febr, expuneri la radiaii solare, saun

n primul trimestru:

 Microcefalie,
 Microftalmie,
 Defecte demigrare neuronal.