Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Cap. 4.3. Nefropatii Glomerulare Neproliferative (Glomerulopatii)
Cap. 4.3. Nefropatii Glomerulare Neproliferative (Glomerulopatii)
normal (absena hematuriei). TA este, de obicei, normal, dar uneori poate fi uor sczut (la
copii) sau uor crescut (la aduli). Funcia renal este, de regul, nealterat.
Sunt posible complicaii trombotice, infecioase (pneumonii, peritonit primitiv la
copil) i osoase (osteoporoz). La vrstnici, cu nefropatii cronice vasculare, hipovolemia
relativ, agravat de diuretice, poate induce o insuficien renal acut funcional. Remisiuni
spontane au fost descrise la 25% din cazuri. Corticoterapia induce, n maximum 3 luni,
remisiune complet la peste 90% dintre pacieni (SN corticosensibil). Evoluia ctre IRC este
cu totul excepional.
La copii, dat fiind c aproape toate SN sunt determinate de GLM, biopsia renal nu
este iniial necesar. Tratamentul se ncepe cu prednison 60 mg/m2/zi (fr a depi 80 mg/zi)
timp de o lun, apoi aceeai doz la 2 zile, 2 luni. Posologia se reduce treptat cu 15 mg/m2 la
fiecare 2 sptmni, astfel nct durata total a tratamentului unui prim episod de SN este de
4,5 luni. Proteinuria dispare n maximum 2 luni la aproape toi pacienii. Dup episodul iniial,
evoluia ulterioar poate fi cu:
dup ntreruperea tratamentului sau dup scderea posologiei sub un anumit prag (0,25-0,5
mg/kg/zi). n aceste cazuri, corticoterapia trebuie reluat cu doza iniial, care este meninut
mai multe luni i urmat de o reducere lent, n decurs de 12-18 luni. Dac apar efecte adverse
semnificative ale corticoterapiei (obezitate, osteoporoz, tulburri psihice, ntrziere n
cretere) sau corticodependen persistent, se recomand ca alternative terapeutice, n
ordinea preferinei:
o Levamisolul 2,5 mg/kg odat la 2 zile, timp de 6 luni, fr a depi doza total
de 150 mg, permite diminuarea dozelor de corticoizi i sporete rata
remisiunilor; totui, dup oprirea tratamentului, recidivele sunt aproape
inevitabile (95% dup 4 ani).
o Agenii alkilani, ciclofosfamida P.O., 2 mg/kg/zi, timp de 12 sptmni, sau
clorambucilul 0,2 mg/kg/zi, 8 sptmni, pot induce remisiuni prelungite la o
parte dintre copiii cu recidive frecvente i corticodependeni. Utilizarea lor
este, ns, limitat de efectele adverse (n special, toxicitate medular i
ntlnete foarte rar (6% dintre copii, 12% dintre aduli). Impune efectuarea unei biopsii
renale, pentru a se exclude o alt NG, n special o glomeruloscleroz focal i segmentar,
GSFS (care ar necesita corticoterapie prelungit > 4 luni). Dac este cu adevrat vorba de o
GLM corticorezistent, exist trei alternative terapeutice: 1) dozele mari de corticoizi, sub
form de metilprednisolon I.V., eventual n asociere cu ageni alkilani, pot induce remisiuni
complete n jumtate din cazuri i pot preveni evoluia spre IRC; 2) ciclosporina, administrat
timp de o lun, n asociere cu corticoizi n doze moderate, 6 luni, poate determina remisiune
complet la 50% dintre copii; 3) ciclosporina urmat de MMF i ciclofosfamid I.V. n
bolusuri lunare s-a dovedit eficace att n GLM, ct i n GSFS corticorezistent..
La adult, conduita implic, nainte de toate, o biopsie renal. Dac se stabilete
diagnosticul de GLM, opiunile terapeutice sunt aceleai ca la copil, ns rspunsul la
corticoterapie apare mai lent (n 25% dup 3-4 luni).
Doza iniial de prednison este de 1 mg/kg/zi, care se menine 8-16 sptmni sau pn
la obinerea remisiunii plus nc o sptmn. Apoi se trece la administrare discontinu, 1
mg/kg la 2 zile, timp o lun, dup care se reduce progresiv, pe parcursul mai multor luni.
Recidivele frecvente i corticodependena se ntlnesc mai rar la adult dect la copil,
iar n aceste cazuri se recurge la levamisol, ageni alkilani sau ciclosporin, care permit
obinerea unei remisiuni complete la 75% dintre pacieni. Azatioprina i MMF sunt puin
eficace n GLM, spre deosebire de alte NG ale adultului.
II. Glomeruloscleroza focal i segmentar (GSFS)
Reprezint un grup heterogen de NG, caracterizate prin leziuni de scleroz sau/i
hialinoz ce afecteaz iniial numai o parte dintre glomeruli (leziuni focale) i numai o
regiune limitat a acestora (leziuni segmentare).
Incidena GSFS a crescut mult n ultimii ani, devenind astzi cea mai frecvent NG
cauzatoare de IRC terminal n SUA (naintea nefropatiei cu IgA). La negrii americani, GSFS
este de 4 ori mai prevalent i se prezint mai frecvent cu SN i corticorezisten dect la albi.
Pe baza unor elemente histologice i etiopatogenice, GSFS se clasific astfel:
Loc pt. Tabelul I
n unele cazuri de GLM corticorezistente, practicarea unei noi biopsii renale relev o
HSF. n asemenea situaii, este discutabil dac aceast HSF a survenit cu adevrat n evoluia
GLM (GLM i HSF fiind, astfel, dou stadii n evoluia unei entiti unice: boala
podocitelor) sau dac, de fapt, HSF era prezent de la nceput, dar a fost trecut cu vederea la
prima biopsie renal (lucru posibil, avnd n vedere caracterul focal al HSF i localizarea sa
iniial doar la glomerulii profunzi, juxtamedulari).
1.2. HSF ereditare rezult din mutaii ale genelor ce codific proteinele podocitare.
Pn n prezent, au fost identificate i caracterizate structura i funciile mai multor proteine podocitare.
Epiteliul podocitar, care reprezint principala barier mecanic situat pe versantul extern al MBG, conine o
reea complex de proteine membranare: nefrina, podocina i CD2AP. Acestea transmit semnale ctre
citoscheletul podocitar, bogat n actin, a crui activitate este reglat de o protein ce se leag de actin: actinina 4. Anomalii ale oricreia dintre aceste proteine pot afecta funcia podocitelor, determinnd apariia unui
SN.
nefrectomii pariale (pentru tumori maligne) pe rinichi unic, a fost urmat de proteinurie i
evoluie ctre insuficien renal. Dimpotriv, pierderea a numai 50% din masa renal nu pare
s aib consecine negative, dup cum o demonstreaz evoluia donatorilor vii de gref renal.
(Apariia unor cazuri de HSF la pacieni cu agenezie renal unilateral se explic probabil prin
prezena simultan a unor leziuni malformative pe rinichiul unic).
Asocierea dintre obezitate i HSF este cunoscut de muli ani. Mecanismele
patogenice includ modificri hemodinamice glomerulare asemntoare celor ntlnite n
diabetul zaharat: dilatarea arteriolei aferente, hiperperfuzie, hipertensiune i hiperfiltrare
glomerular. n obezitatea asociat cu sindrom metabolic, pot interveni i ali factori, precum
nefroangioscleroza hipertensiv sau toxicitatea glomerular a lipiduriei, a hiperinsulinemiei
sau a excesului de acizi grai liberi intracelulari.
3. GSFS cicatriciale
Aceste GSFS nu se nsoesc cu leziuni de hialinoz; ele corespund unei faze de
reparare conjunctiv a leziunilor inflamatorii asociate unor glomerulonefrite difuze
(nefropatie lupic, nefropatie cu IgA, vasculite etc). Leziunile segmentare sunt reprezentate de
esut cicatricial, compus din colagen de tip I i III.
Examenul histologic n MO arat prezena n unele anse capilare (leziuni segmentare)
ale unor glomeruli (leziuni focale) a unei scleroze i a unei colabri a mezangiului, cu uoar
proliferare a celulelor mezangiale i ocluzia parial a lumenului capilar de ctre un depozit de
substan hialin PAS+. La contactul cu aceste leziuni segementare, celulele epiteliale, adesea
hipertrofiate i vacuolizate, se pot detaa de membrana bazal. Hialinoza se localizeaz mai
frecvent la polul vascular, dar poate fi dispus i periferic. Cnd se situeaz la polul tubular,
leziunile ader la capsula Bowman, realiznd sinechii floculo-capsulare.
Intrarenal, HSF se localizeaz iniial la glomerulii profunzi, juxtamedulari, apoi se
extinde la cei superficiali. Leziunile glomerulare se asociaz adesea cu leziuni tubulointerstiiale focale (atrofie tubular, fibroz interstiial).
De regul, n IF nu se evideniaz depozite imune; rareori, n zonele de scleroz pot
apare cteva depozite de IgM i complement (C3, uneori C4 i C1q), captate pasiv. n ME, n
zonele de scleroz (mai puin, i n zone aparent normale) se constat fuziunea difuz a
proceselor podocitare, similar celei descrise n GLM.
Au fost descrise 5 forme histologice de GSFS (vezi tabelul II).
Forma colabant este caracteristic HIVAN, dar se ntlnete i n HSF idiopatic, n special la negri.
Evolueaz mai frecvent cu SN i cu insuficien renal, ce poate progresa relativ rapid ctre stadiul terminal.
Forma celular are, de asemenea, o evoluie mai sever dect forma GSFS (fr alt precizare), n timp ce forma
apical are un prognostic relativ bun i se aseamn clinic cu GLM. Varianta perihilar este mai frecvent la
adult i n cazurile asociate cu adaptare nefronic i are prognostic variabil.
sexul masculin,
rasa neagr,
afectarea tubular i
complet la aproximativ jumtate din cazuri la pacienii de ras alb, dac tratamentul este
prelungit peste 6 luni. La negri, corticoterapia este adesea ineficient i se nsoete frecvent
de efecte adverse (obezitate, diabet).
P.O.) antreneaz o remisiune complet sau parial n 75% din cazuri. Tratamentele prelungite
> 12 luni, ce folosesc alternativ ciclofosfamid, azatioprin sau clorambucil, determin
remisiune complet la 60% dintre pacieni.
(5 mg/kg/zi), timp de 6 luni, care induce remisiune complet sau parial la 60% din cazuri.
Rspunsul la tratament se poate constata chiar dup 3 sptmni, dar recderile sunt frecvente
dup oprirea ciclosporinei (60%). Tratamentele cu doze mari prezint risc de nefrotoxicitate,
HTA i alte efecte adverse (hipertrofie gingival, hipertricoz). Unele studii sugereaz un
efect benefic al meninerii unei doze foarte mici de ciclosporin timp de 1-2 ani (25-50
mg/zi). Date preliminare indic un efect posibil favorabil pentru tacrolimus i pentru
micofenolatul mofetil.
Dup transplant renal, HSF recidiveaz n 30-50% din cazuri, fiind cea mai frecvent
cauz glomerular de pierdere a grefonului renal. Plasmafereza sau imunoabsorbia au fost
utilizate n tratamentul recderilor precoce ale HSF post-transplant, avnd ca obiectiv
epurarea ipoteticului factor circulant de permeabilitate glomerular. Prin aceste metode s-a
obinut scderea sau chiar dispariia complet a proteinuriei, dar de scurt durat.
membranoas
(numit
nefropatie
sau
glomerulopatie
extra-
membranoas, GEM) este cauza cea mai frecvent de SN la adult n rile occidentale: 2040% din cazuri. Survine, cel mai adesea, n jurul vrstei de 30-40 ani.
Din punct de vedere etiologic, GEM poate fi:
Primitiv (78%)
Secundar (22%)
Avnd n vedere aceast diversitate de cauze posibile, bilanul etiologic al unei GEM trebuie s
cuprind:
nucleari, complement seric, radiografie toracic, test pentru hemoragii oculte n scaun, echografie abdominal i
renal;
Alte explorri (n funcie de context): endoscopie digestiv superioar sau/i colonoscopie (dac
sunt prezente hemoragii digestive oculte sau tulburri digestive la un pacient > 50 ani sau antecedente familiale
de cancer digestiv), mamografie (dac exist antecedente familiale de cancer de sn), antigen specific prostatic
(PSA) peste 45 ani, antigen carcino-embrionar (CEA), examen parazitologic (la cltori sau imigrani),
consultaii specializate.
Stadiul 1: n MO, peretele capilar este aproape normal, spiculii sunt rari,
Stadiul 3: MBG este foarte ngroat, iar depozitele imune sunt ncorporate n
observat la 1/3 dintre pacieni. Dislipidemia este mai puin sever dect n GLM. Nivelul
complementului seric este normal. La data diagnosticului, HTA i insuficiena renal sunt
rareori prezente. Se asociaz frecvent cu complicaii trombo-embolice (tromboza venei
renale) i cardiovasculare.
Patogeneza GEM primitive. Depozitele imune sunt consecina legrii unor auto-Ac de
tip IgG de un Ag (necunoscut) din membrana celulelor epiteliale. Aceste complexe imune
formate in situ activeaz complementul, cu formarea complexului de atac membranar C5b9, care este transportat prin celulele epiteliale n spaiul urinar. Acest complex altereaz MBG
i stimuleaz producia de factori de cretere (TGF) de ctre celulele epiteliale viscerale, care
vor induce, la rndul lor, o sintez crescut de matrice extracelular, sub forma spiculilor
menionai mai sus.
n timp ce n GEM primitiv depozitele imune sunt situate exclusiv subepitelial, n
GEM secundare (de exemplu, n LES), astfel de depozite apar i n mezangiu i n spaiul
subendotelial (deoarece complexele imune provin din circulaie).
Evoluia spontan a GEM primitive este variabil. Dup 5 ani, se poate constata:
Sexul feminin,
Sexul masculin,
HTA
10
eX
R=
(1+ e X )
Lunile 1,3 i 5: metilprednisolon I.V. 1 g/zi 3 zile, apoi prednison P.O. 0,5
mg/kg/zi;
11
utilizat iniial clorambucilul, cu rezultate similare, dar efecte adverse mai numeroase).
Mai recent, a fost introdus o schem diferit, dar bazat pe aceleai medicamente:
ciclofosfamid P.O. 1,5-2 mg/kg/zi, 12 luni, plus steroizi (metilprednisolon I.V. 1 g/zi 3
zile, n lunile 1,3 i 5 i prednison P.O. 0,5 mg/kg/2 zile, 6 luni). Acest tratament a permis
ameliorarea semnificativ a ratei remisunilor complete i pariale i stabilizarea funciei renale
timp de 7 ani, dar cu o rat mare de recderi (32%) i efecte adverse severe, n special legate
de infecii i depresie medular (66%).
Ciclosporina, administrat n doz de 3-4 mg/kg/zi, timp de 6 luni, este o alternativ
eficace, fiind asociat cu obinerea remisiunii complete sau pariale la 70% din pacieni, dar
cu o rat a recderilor de 30-40% n urmtorii 2 ani dup ncheierea tratamentului. La
pacienii la care se obine doar remisiune parial, se recomand o terapie mai prelungit (cu
doze mai mici) de ciclosporin.
Recderile (definite ca reapariia unei proteinurii > 3,5 g/zi dup obinerea unei
remisiuni complete sau pariale) rspund bine la tratament, fie c se folosesc aceeai ageni ca
i pentru episodul iniial, fie c se folosete un tratament alternativ (ciclosporin n loc de
steroizi/ciclofosfamid i vice-versa).
Corticoizii singuri nu sunt utili, nici pentru reducerea proteinuriei, nici pentru
prezervarea funciei renale pe termen lung. n schimb un analog sintetic de ACTH
(tetracosactide) a demonstrat o eficien superioar regimului Ponticelli, ntr-un mic studiu
foarte recent.
Pacienii cu risc nalt se definesc prin deteriorarea progresiv a funciei renale i/sau
proteinurie > 8 g/24 h, n decursul a 6 luni de urmrire. Acest grup reprezint doar 10-15%
din totalul pacienilor cu GEM idiopatic.
La astfel de cazuri, ciclosporina poate reduce rata de progresie a IRC. Alternativ, se
pot folosi ciclofosfamida + steroizi (ca mai sus).
Loc pt. Figura I
Alte tratamente
Micofenolatul de mofetil, inhibitor al sintezei purinelor, a fost studiat pe loturi mici de pacieni, poate
reduce proteinuria la aproape jumtate din cazuri. Spre deosebire de ciclosporin, nu este nefrotoxic, iar efectul
mielodepresiv este mult mai redus dect pentru ciclofosfamid. n schimb, poate produce tulburri digestive.
12
Rituximab, un anticorp monoclonal anti-CD20, a fost recent testat pe civa pacieni cu GEM,
obinndu-se scderea proteinuriei.
Bibliografie
59(5):1983-1994
Pichler RH, Shankland SJ. Glomerular diseases. ACP Medicine 2005; 1-20
13
tract,
7th
ed.,
Lippincott,
Williams
&
Wilkins,
2001
14
Tabel I.
GSFS cu
hialinoz
(hialinoz
segmentar i
focal, HSF),
asociat lezrii
podocitelor
GSFS cu
hialinoz (HSF)
asociat unei
adaptri
nefronice
Ereditar (prin
anomalii genetice
motenite ale unor
proteine podocitare)
Secundar
Reducie nefronic
Hiperperfuzie i
hiperfiltrare
glomerular, fr
reducie nefronic
iniial
GSFS
cicatricial,
fr hialinoz
Primitiv
n evoluia altor NG podocitare: GLM, GN mezangiale
Idiopatic
Diabet
Obezitate morbid
Cardiopatii congenitale cianogene
Scleroza segmentar rezult prin vindecarea unei leziuni inflamatorii prealabile (este o
veritabil cicatrice, cu depozite de colagen de tip I i III)
15
Tabel II.
Forma
Criterii de includere
precizare)
2. Perihilar
Criterii de
excludere
Se exclud formele 2 5
Se exclud formele 3 5
glomerul
Hipercelularitate endocapilar segmentar, ce
3. Celular
Se exclude forma 5
glomerul
Colabare segmentar sau global asociat cu
5. Colabant
1 glomerul
16
Ciclofosfamid/steroizi
Ciclosporin
Ciclosporin
Ciclofosfamid/steroizi
Figura I.
17