Metabolismul trigliceridelor

Trigliceridele sunt compusi lipidici ce contin glicerol de care se leaga prin legaturi
esterice acizi grasi. De obicei cei 3 acizi grasi esterificati la o molecula de glicerol nu
sunt de acelasi tip, acidul gras atasat la C1 este de regula saturat, cel atasat la nivelul
C2 este nesaturat iar cel atasat la C3 poate fi de orice tip.

TG - Forma de depozitare a excesului caloric cu energia cuprinsa in catenele bogate in

hidrogen ale resturilor acil.

In organism exista doua mari fluxuri plasmatice de TG:

A. Transportul trigliceridelor alimentare (exogene) de la intestin in restul organismului
B. Circulatia TG de origine endogena de la ficat la tesuturi extrahepatice.

Sinteza trigliceridelor
Sinteza trigliceridelor are loc in celule prin doua cai:
a. Calea monoacilglicerolului
b. Calea glicerol-fosfatului
Calea monoacilglicerolului
-

In enterocite sinteza trigliceridelor are loc pe calea monoacilglicerolului, cale rapida

si economica de resinteza a trigliceridelor din compusii de digestie absorbiti din
intestin.
Trigliceridele din sursa exogena (alimentara) ajung in intestin de unde trebuie sa fie
absorbite. Moleculele de trigliceride sunt prea voluminoase pentru a fi captate de
enterocite (celule intestinale) insa lipaza pancreatica actioneaza la nivel intestinal
indepartand preferential acizii grasi de la atomii de carbon 1 si 3. Astfel TG vor fi
absorbite in enterocit sub forma de acizi grasi si monoacil-glicerol.
Amestecul de lipide absorbite la nivelul enterocitelor migreaza la nivelul reticulului
endoplasmatic unde are loc resinteza acestora. In cazul resintezei de trigliceride
aceasta are loc pe calea monoacilglicerolului din monoacil-glicerol si acizi grasi
activati de catre acil gras-CoA sintetaza la acil CoA. Sinteza are loc prin interventia a
doua enzime (acil-CoA-monoacilglicerol aciltransferaza si acil-CoA diacilglicerol
aciltransferaza).

Trigliceridele resintetizate impreuna cu alte lipide si apoproteina B-48 sunt secretate

sub forma de chilomicroni si ajung in circulatia sanguina prin cea limfatica.

Calea glicerol-fosfatului
Sinteza trigliceridelor endogene are loc in ficat si tesutul adipos printr-o cale ce contine ca
intermediar acidul fosfatidic rezultat din glicerol-3-P si doi acizi grasi activati la acil-CoA.

Ficat (sediul primar al sintezei TG) - In calea de sinteza a trigliceridelor, glicerol 3-P
provine fie prin 1. fosforilarea glicerolului cu glicerol-kinaza fie prin 2. reducerea
dihidroxiaceton fosfatului rezultat din glicoliza.
Tesut adipos in acest tesut lipseste glicerol-kinaza asadar, glicerol-3-P provine doar din
dihidroxi acetonfosfat rezultat din glicoliza (tesutul adipos depoziteaza acizi grasi in
conditiile activarii glicolizei cum este cazul dupa un pranz glucidic).
Atat in ficat cat si in tesutul adipos glicerol-3-P obtinut reactioneaza cu acil-CoA pentru a
forma acid fosfatidic ce prin defosforilare va forma diacil glicerol.
Sinteza trigliceridului are loc prin atasarea unui alt acid gras activat la acil-CoA la nivelul
diacilglicerolului cu ajutorul unei acil-transferaze.

Hidroliza triacilglicerolilor
-

Furnizeaza tesuturilor acizi grasi utilizati drept combustibil. Hidroliza TG in tesutul

adipos proces metabolic fundamental- mobilizeaza rezervele calorice prin lipoliza.
Enzima cheie a lipolizei este lipaza hormon sensibila, enzima convertibila prin
fosforilare/defosforilare (forma fosforilata prezinta activitate catalitica ridicata).
Conversia in forma fosforilata este catalizata de protein kinaza A, AMPc dependenta
si de o protein fosfataza specifica.
Factori hormonali (glucagon, epinefrina) ce activeaza adenilat ciclaza (determina
formare de AMPc vezi si figura de mai jos) avand drept rezultat fosforilarea lipazei
hormon sensibile (triacilglicerol lipaza adipocitara) cu efect lipolitic important.
Insulina, metilxantine (cofeina, teofilina) actiune lipogenetica.

Reglarea metabolismului trigliceridelor

-

In perioada postprandiala, cresterea insulinei duce pe de-o parte la intrarea glucozei in

celula adipoasa cu formare de glicerol-3-fosfat din dihidroxi aceton fosfat rezultat din
glicoliza iar pe de alta parte insulina stimuleaza lipoprotein lipaza (lipaza atasata la
suprafata celulelor endoteliale din capilare) cu formare de acizi grasi si respectiv acilCoA care impreuna cu glicerol-3-fosfat sintetizeaza trigliceride.

In tesutul adipos trigliceridele sunt stocate la nivelul citosolului si functioneaza ca grasime

de rezerva. In ficat este stocata o cantitate mica de TG, marea majoritate este exportata sub
forma unor particule lipoproteice cu densitate foarte joasa (VLDL) la tesuturile periferice.
-

In cursul perioadelor interprandiale are loc scaderea insulinei si cresterea

glucagonului si epinefrinei. Legarea la receptori ai acestor hormoni determina
activarea adenilat ciclazei si formare de AMP ciclic (AMPc) avand drept rezultat
stimularea lipolizei. AMPc activeaza prin fosforilare lipaza hormon-sensibila,
determinand desprinderea acizilor grasi de pe trigliceride eliminandu-se in circulatie
glicerol si acizi grasi.

La nivelul adipocitului glicerolul nu poate fi activat (lipsa glicerol kinazei) si ajunge la ficat
unde poate fi angajat in sinteza de TG sau, prin transformare in dihidroxiaceton fosfat, in
glicoliza, gluconeogeneza. Acizii grasi liberi sunt eliberati si ajung la ficat si tesuturile
extrahepatice pentru a furniza energie prin beta oxidare (exceptii: hematia - nu are
mitocondrie si creierul - bariera hematoencefalica impermeabila pentru acizi grasi).

Corpi cetonici
Calea principala de catabolizare a acizilor grasi este numita beta-oxidare si are loc in
mitocondria celulelor avand drept rezultat producerea de acetil-CoA, FADH 2 si NADH.
Mitocondriile hepatice au capacitatea de a transforma acetil-CoA rezultata prin beta-oxidare
in corpi cetonici. Sunt sintetizati cand se produce un exces de acetil-CoA din beta oxidare si
nu exista suficient oxalacetat care sa dirijeze toate moleculele de acetil-CoA in ciclul Krebs.
Compusii care intra in categoria corpilor cetonici sunt: acetoacetatul, betahidroxibutiratul si acetona.

Daca acetona este un compus nemetabolizabil si volatil, acetoacetatul si betahidroxibutiratul sunt transportati pe cale sanguina la tesuturile periferice unde pot fi
reconvertiti la acetil-CoA ce poate fi oxidat in cadrul ciclului Krebs. Asadar corpii cetonici
reprezinta surse de energie pentru tesuturile periferice (muschi scheletic, cardiac, cortex
renal, creier) aspect care este important in perioadele de post si inanitie cand exista un
consum crescut al acizilor grasi prin beta oxidare pentru producerea energiei, cantitatea de
acetil-CoA fiind in exces fata de cantitatea de oxalacetat (sintetizat prin carboxilarea
piruvatului) disponibila.
Sinteza corpilor cetonici
Locul de sinteza a corpilor cetonici este mitocondria hepatocitului. Procesul de
sinteza porneste de la condensarea a doua molecule de acetil-CoA cu producerea unei
molecule de acetoacetil-CoA cu ajutorul enzimei tiolaza. Atasarea unei alte molecule de
acetil-CoA la acetoacetil-CoA duce la formarea beta-hidroxi beta-metilglutaril CoA cu
ajutorul enzimei hidroxi-metil-glutaril-CoA-sintetazei - HMG-CoA-sintetaza mitocondriale
(exista HMG-CoA sintetaza citoplasmatica necesara in sinteza colesterolului).
Ulterior, HMG-CoA liaza determina eliberarea unei molecule de acetil-CoA cu
formarea acetoacetatului. Printr-o reactie de reducere cu ajutorul enzimei hidroxibutirat
dehidrogenaza acetoacetatul formeaza beta-hidroxibutirat iar prin decarboxilarea
acetoacetatului se obtine acetona (figura de mai jos).

In sinteza corpilor cetonici reactia catalizata de HMG-CoA sintetaza este limitanta de

viteza, iar aceasta enzima se gaseste preponderent in ficat explica sinteza corpilor cetonici
in ficat.
Acetoacetatul si beta-hidroxibutiratul formati n ficat trec n snge, apoi sunt captati
de diverse esuturi si reconvertiti la acetil-CoA ce poate fi oxidat in cadrul ciclului Krebs.

La tesuturile periferice beta-hidroxibutiratul se transforma in acetoacetat. Pentru

transformarea acetoacetatului in molecule de acetil-CoA, acesta trebuie activat la acetoacetilCoA. Activarea are loc printr-o reactie de schimb cu succinil-CoA (intermediar al ciclului
acizilor tricarboxilici) cu ajutorul enzimei numita TIOFORAZA. Acetoacetil-CoA n prezena
unei tiolaze formeaz acetil CoA care se angajeaza n Ciclul Krebs.
Acetoacetatul nu poate fi activat la acetoacetil-CoA in ficat deoarece lipseste
TIOFORAZA (echipament enzimatic necesar activarii acetoacetatulul), dar este utilizat cu
scop energetic de ctre tesuturi extrahepatice (creier, miocard, muchiul scheletic etc); prin
cetogenez creierul devine apt s utilizeze energogen rezervele lipidice ale organismului.
O situatie patologica in care se sintetizeaza corpi cetonici in cantitati mari este
diabetul zaharat tip I (insulin-dependent); cauza dezechilibrului consta in inabilitatea
metabolizarii glucozei cu formare de oxalacetat, concomitent cu degradarea acizilor grasi prin
beta oxidare si producere de acetil-CoA. In diabetul zaharat tip I netratat (cu insulina) cu
cetogeneza exacerbata este depasita capacitatea tesuturilor extrahepatice de a arde corpii
cetonici si apare cetonuria la o cetonemie de aproximativ 70 mg/dl.
Pe de alta parte acetoacetatul si beta-hidroxibutiratul sunt substante cu grupari
carboxil (pK de cca. 4) ceea ce face ca la pH sangelui de 7,3-7,4 sa cedeze protonii si sa
acidifieze mediul ducand la o stare de acidoza (cetoacidoza). Acetona este o substanta
volatila a carui miros ar putea fi detectat in respiratia pacientilor diabetici neechilibrati
medicamentos.

Reglarea cetogenezei
In conditii cetogenice (insulina scazuta) are loc degradarea trigliceridelor cu eliberare
de acizi grasi (vezi figura de mai sus de la reglarea metabolismului TG) (1)

Citratul este activator al acetil-CoA carboxilazei, enzima ce favorizeaza formarea

malonil CoA, inhibitor al enzimei carnitil acil transferazei I (CATI) (vezi cursul cu sinteza
acizilor grasi si beta oxidarea). In conditii cetogenice, cand cantitatea de oxalacetat este
scazuta datorita scaderii cantitatii de piruvat provenit din glicoliza, formarea citratului este
deficitara. Scaderea cantitatii de citrat activator al acetil-CoA carboxilazei duce la scaderea
cantitatii de malonil-CoA, conditii in care CAT I este activa favorizand astfel beta oxidarea
acizilor grasi cu formare de acetil-CoA si respectiv scaderea sintezei de TG (acetil-CoA
carboxilaza este inactiva si datorita fosforilarii sub actiunea glucagonului) (2). La al 3-lea
nivel de reglare (3) in conditiile cetogenice, oxalacetatul format este dirijat spre
gluconeogeneza (care este activata in starile de post si inanitie) iar pe de alta parte NADH
obtinut din beta-oxidare inhiba cele trei enzime cheie din ciclul Krebs scazandu-i intensitatea
si favorizand astfel dirijarea acetil-CoA spre cetogeneza.

Metabolismul fosfolipidelor
Acizii grasi sintetizati in celule sau proveniti din alimentatie sunt utilizati in tesuturi:
1. pentru sinteza de trigliceride (forma de stocare a energiei)- ficat, tesut adipos
2. pentru sinteza de glicerofosfolipide si sfingolipide (componente esentiale a membranelor
celulare)- in toate celulele cu exceptia hematiei
Structura
-

Glicerofosfolipide = diacilglicerol+ un alcool

Sfingolipide = sfingozina + un alcool

Glicerofosfolipidele i sfingolipidele sunt principalele lipide polare din membrana

celular si 70% din componenta lipidic membranar este reprezentat de fosfolipide .
-

Principalele glicerofosfolipide din esuturile animale sunt :

-

fosfatidil - etanol amin (cefalin)

fosfatidil - colin (lecitin)

fosfatidil - serin

fosfatidil inozitol

Principalul sfingolipid este sfingomielina.

Structura glicerofosfolipidelor

Etapele sintezei glicerofosfolipidelor:

-

Sinteza digliceridelor (aceeasi ca la sinteza TG)

Precursor acid fosfatidic

Sinteza fosfatil-colinei (lecitina) si fosfatidil-etanolaminei are loc prin activarea la

CDP-colina si CDP-etanolmina cu participarea citidin difosfatului (CDP)

In final, colin-fosfatul si etanolamin-fosfatul sunt transferate pe o molecula de diacil

glicerol cu formarea fosfatidil-colinei si fosfatidil-etanolaminei.

Pentru sinteza fosfatidil-inozitolului se activeaza cu CDP diacilglicerolul; astfel ca moleculei

de CDP-diacilglicerol i se ataseaza inozitolul cu formare de fosfatidil-inozitol.

Scindarea unui glicerofosfolipid sub actiunea fosfolipazelor A1, A2, C si D.

Degradarea glicerofosfolipidelor se realizeaza prin activarea fosfolipazelor membranare prin
actiunea unor stimuli externi. Importante sunt PLA2 cu eliberare de acid arahidonic
(precursor ai eicosanoizilor) si fosfolipaza C cu scindarea fosfatidil inozitolilor la DAG si
inozitol fosfat- mesageri secunzi ai semnalelor extracelulare.

Sfingolipide
Structura sfingomielinei

Sfingolipidele sunt componente fosfo-lipidice ce predomina in membranele si teaca

de mielina de la nivelul sistemului nervos central. Sinteza sfingozinei are loc prin
condensarea serinei si palmitoil-CoA. Reducerea acestui compus si atasarea unui al
doilea acid gras duce la formarea ceramidei.
Atasarea unei grupari glucidice la ceramida determina formarea glicolipidelor de tipul
cerebrozidelor si gangliozidelor, iar atasarea fosfocolinei duce la formarea
sfingomielinei.
Deficiente enzimatice in calea de degradare a sfingolipidelor pot provoca boli grave
(boala Niemann-Pick, Tay-Sachs, Gucher).

Metabolismul eicosanoizilor si inhibitori

-

Cel mai comun precursor pentru eicosanoizi este acidul arahidonic (acid
eicosatetraenoic), acid gras polinesaturat cu 20 atomi de carbon si 4 duble legaturi.
Acidul arahidonic este present in fosfolipidele membranare si este eliberat datorita
activarii unor fosfolipaze cum ar fi fosfolipaza A2 care ataca hidrolitic legatura
esterica din pozitia 2 a glicerofosfolipidelor (fosfatidil-colina, fosfatidil-inozitol)
eliberand un acid gras, de regula acidul arahidonic.

De la acidul arahidonic pornesc doua cai biosintetice dupa cum asupra acestuia
actioneaza ciclooxigenaza (PG - sintaza) sau lipoxigenaza.

Acid arahidonic [Acid eicosatetrenoic (6,20:4,5,8,11,14)]

Grupul eicosanoizilor cuprinde:
- prostaglandine
- prostaciclina
- tromboxanii
- leucotrienele.
a) Calea ciclooxigenazei
Ciclooxigenaza este o enzima cu activitate dubla:
-dioxigenazica (incorporeaza o molecula de O2)
-peroxidazica (descompune peroxidul).
Prin activitatea dioxigenazica si peroxidazica a ciclooxigenazei din acidul arahidonic se obtin
endoperoxizii ciclici PGG2 si PGH2 din care rezulta ulterior prostaglandinele clasice,
prostaciclina si tromboxanii.
Prostaciclina (PGI2)
-

Este produs la nivelul celulelor endoteliale vasculare

Inhiba agregarea plachetara
Determina vasodilatatie

Tromboxan (TXA2)
-

Produs de plachete
Stimuleaza agregarea plachetara
Determina vasoconstrictie
Bronhoconstrictie

b) Calea lipoxigenazei
Sinteza leucotrienelor incepe cu formarea acidului hidro-peroxi-eicosa tetraenoic (HPETE) in
urma actiunii lipoxigenazei asupra acidului arahidonic. Acest compus este fie redus la
metabolitul hidroxilat, HETE, fie este metabolizat si formeaza leucotriene cu ajutorul enzimei
5-lipooxigenaza. (fig)

Leucotrienele au roluri importante ca: bronhoconstrictie, cresterea permeabilitatii vasculare

precum si cresterea agregarii leucocitare.
-

Profilul enzimatic specific fiecarui tesut determina predominanta uneia sau alteia
dintre aceste cai.
Prostaglandinele joaca un rol important in generarea raspunsului inflamator de
aceea agenti care interfera cu sinteza lor sunt folositi ca medicamente
antiinflamatorii.
Cascada de sinteza a eicosanoizilor poate fi intrerupta la diferite niveluri prin actiunea
unor inhibitori, unii dintre acestia fiind agenti medicamentosi. Corticoizii inhiba
fosfolipaza A2 si intrerup cascada de reactii in etapa initiala. Medicamente
antiinflamatoare nonsteriodiene ca aspirina inhiba ireversibil ciclooxigenaza prin
acetilare a proteinei (fig de mai jos).
In terapie mai exista si inhibitori ai 5-lipooxigenazei care inhiba formarea
leucotrienelor recomandati in boli ce se insotesc de bronhoconstrictie (astm bronsic).
Aspirina in cantitati mici inhiba formarea de TXA2 si este folosita ca antiagregant
plachetar.