33. Principiile si metodologia trialurilor clinice.

Etica cercetarii clinice

- principiile si metodologia tralurilor clinice
- etica cercetarii clinice

Principiile si metodologia trialurilor clinice

Progresele n tratamentul cancerelor sunt rezultatul unor eforturi susinute, constante i
intense n domeniile cercetrii fundamentale, cercetarii clinice i nvamntului, fiecare
depinznd unul de cellalt. Practica modern oncologic este bazat pe rezultatele a mii de
studii clinice intreprinse n ultimile decade, furniznd baza progresului rapid n aceast
specialitate. Aceasta conduce la caracterul multinaional, multicentric i multidisciplinar al
eforturilor mai multor echipe. Studiile clinice sunt experimente care determin valoare unui
tratament.
Un studiu clinic( trial) este definit ca acel studiu medical, prospectiv, proiectat i elaborat
metodologic cu scopul de a rspunde la o serie de ntrebri legate de efectele unei anumite
forme de tratament sau mai multor tratamente.
Rezultatele unui trial clinic sunt bazate pe un numr limitat de cazuri, sunt apoi utilizate
pentru a lua deciziile despre cum ar trebui tratati pacientii cu aceleasi conditii de boala.
Din acest motiv, un trial clinic trebuie s obin rezultate credibile capabile sa conving de
validatatea rezultatelor. Trialul clinic este in acelasi timp si o aciune major care reclama un
efort considerabil al unei echipe, mijloace materiale, sustinere financiara si personal dedicat
acestei activiti.
Studiile clinice necesita o planificare laborioas. Primul rezultat al procesului de planificare
este un protocol scris.
Studiile chimioterapicelor- definirea termenilor utilizai pentru a descrie cercetrii medicaiei
antineoplazice
Introducerea oricrei medicaii antineoplazice necesit testarea prin studii ( trialuri) clinice
prospective, n urmtoarele etape (8).
1. Studii de faz I, n care se urmrete determinarea dozei optime, schema de administrare i
efectele secundare ale unei noi terapii.
Cele mai frecvente obiective ale studiilor de faza I sunt:
- stabilirea dozei maxime tolerate a unui nou medicament ( DMT), ntr-o anumit schem
de administrare, pe o anumit cale de administrare i propunund o doza uzual pentru
studiile de faza II
- identificarea unei doz- limit toxic (DLT) si determinarea calitativ (ce organe sunt
afectate) si cantitativ (predictibilitatea, extensia i reversibilitatea) toxicitii unui
medicament
- determinarea profilului farmacologic si farmacocinetic a unui medicament
- demonstrarea posibilei activiti antitumorale a unei substante la pacientii cu cancer
Studiile de faz I pot prezenta urmtoarele criterii generale de eligibilitate :
a. toti pacientii trebuie sa prezinte boala malign avansat confirmata histologic
b. speranta de viata a pacientilor sa fie de minim 8 saptamani
c. sa nu fi primit anterior tratament chimio-,imuno- sau radioterapic, cu cel putin 4
sptmni naintea intrrii n studiu
d. s prezinte o functie a maduvei hematogene normale si fr alte perturbari majore :
hepatice, renale, cardiace
e. toti pacientii trebuie sa-i dea consimmntul scris, dup o informare complet prealabil
Alte criterii de eligibilitatea pot fi propuse in functie de tratamentul testat.

Sunt mai multe tipuri de studii de faza I. Cele mai frecvente sunt cele care testeaza noi
substante citostatice. Obisnuit se folosesc doze de plecare echivalente cu 1/10 din doza letal
median (DL10) exprimate n mg/m2, doza demonstrat ca nu este toxica pe animale
(obisnuit pe sobolan).
Metoda clasica pentru cresterea dozelor, in studiile de faza I utilizeaz schema lui Fibonacci:
prima cohorta de pacienti este tratata cu doza recomandat de plecare pentru trialul de faza I
si cohortele ulterioare sunt tratate cu doze crescute succesiv, cu un procentaj anumit (100, 67,
50, 40, 33, 33, 33) peste nivelul precedent.
In general, n studiile de faza I ce utilizeaza schema Fibonacci necesita in medie 5-6 creteri
ale doza. Se defineste doza la care se obtine toxicitatea semnificativa dar curabil i nc
reversibil.
2. Studii de faz II determin ce tip de cancer rspunde la un tip de tratament particular,
activitatea biologic a tratamentului n diferite localizri i tipuri tumorale.
Scopul trialurilor de faz II este de determina dac o nou terapie (verificate in studiile de
faza I ) prezinta suficiente argumente de activitate biologic pentru a putea fi cercetata in
studii comparative randomizate.
Un obiectiv secundar rmne acela de a observa profilul toxicitatii la DMT si de a obtine
informatii despre farmacologia medicatiei respective.
Sub termenul de studii de faza II se ascund doua tipuri de trialuri distincte:
- studiile cu un singur agent (monoterapie)
- cele ce asociaza mai multe medicamente ( politerapie).
Primele studii, cu un singur medicament ( monoterapie) urmaresc sa determine toxicitatea si
profilul toxic asupra unui anumit tip de tumora, n timp ce studiile de faza II cu asociaiilor
medicametoase urmaresc sa stabilieasca activitatea unui medicament in asociatie cu alte
modalitati terapeutice (numite i studii de fezabilitate).
3. Studii de faz III compar rezultatele unui nou tratament, demonstrat ca efcace n
studiile de faz II cu nici un tratament sau cu un tratamentul considerat standard,
cu eficacitate demonstrat.
n trialurile de faza III, rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele propuse.
Acestea trebuiesc definite in termeni precisi.
Obiectivele mai frecvente ale trialurile de faza III sunt :
- a determina dac eficacitatea unui tratament este capabil sa influenteze istoria naturala a
bolii; in aceast situaie studiul nu prezinta unu bra de control sau utilizeaza un brat tratat
cu placebo
- a stabili eficacitatea unui tratament in comparatie cu cea mai buna terapie standard
existenta
- a stabili daca un nou tratament este la fel de eficace ca un tratament standard, dar este
asociat cu o toxicitatea mai puin sever (studiu de echivalen).
Asa cum se observa, obiectivele majore in trialurile de faza III vizeaza valoarea eficacitii
unei terapii in termenii strii de bine a unui pacient. Supravietuirea generala si diminuarea
(controlul) simptomelor sunt indicatorii principali de comparare a rezultatelor. Controlul
simptomelor sau calitatea vieii pacienilor nu sunt utilizate frecvent ca indicatori datorit
dificultaii msurrii obiective si pentru c pot fi influenai de existena altor boli
concomitente.
Studiile de faza III sunt destinate sa identifice diferentele terapeutice subtile (mici si
moderate) si nu pe cele evidente sau majore.
Se prefera studiile mari, simple care s compare dou modalitati terapeutice cat mai diferite
posibil.

Trialurile asemanatoare trebuie, n general evitate deoarece conditiile, subliniate anterior,

sunt aproape niciodat valide n studiile de cancer (9).
Definirea obiectivelor studiilor de faz III
n trialurile de faza III rezultatele terapeutice sunt raportate in functie de obiectivele propuse.
Acestea trebuiesc definite in termeni precii.
Timpul pn la debutul oricarui eveniment analizat ( deces, recidiva) este calculat de la data
randomizarii.
Data nceperii tratamemtului nu este un reper recomandabil (sursa de eroare) deoarece nu toti
pacientii sunt tratati (ex. interventii chirurgicale) n acelasi timp. Dac evenimentul ales nu s-a
produs la momentul ultimei informatii disponibile, pacientul va fi cenzurat din studiu.
Sunt definite urmatoarele intervale de timp:
a. raspunsul la tratament este determinat in functie de criteriile OMS/RECIST; ca regul
general, ratele de raspuns cuprind pacientii ce au prezentat raspuns complet ( RC) si
raspuns partial (RP)
b. durata raspunsului complet (cuprinde numai pacientii cu raspuns complet) este intervalul
de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii dupa un raspuns complet luate
impreuna) este intervalul
c. durata raspunsului (raspunsul complet si cel partial de timp dintre data randomizarii si
data instalari bolii progrsive ( BP)
d. timpul de progresie este intervalul de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii.
Pentru ultimele 3 obiective, n cazul in care progresia bolii nu a fost observata, pacientul este cenzurat la data
ultimei examinari.

e. intervalul fara semne de boala (pentru trialurile adjuvante) este intervalul de timp dintre
data randomizarii si data primei progresii a bolii (perioada in care nu se inregistreaza nici
o activitate a bolii).
Pentru pacienii care ce mor inaintea progresiei bolii (din alte motive dect boala malign)
urmrirea lor este ntrerupta la momentul decesului.
Pacientul este cenzurat ( nu va fi luat n calcul) la momentul datei ultimei examinari daca progresia bolii nu a
fost constatat.

f. durata de supravietuire fara semne de boala ( n trialurile adjuvante) este intervalul de

timp intre data randomizarii si data progresiei bolii sau decesului (care survine primul).
Daca nici unul din evenimente nu a fost observat la momentul controlului atunci pacientul
este cenzurat la data ultimei examinari
g. durata supravietuirii generale este intervalul de timp ntre data randomizarii si data
decesului. Pacientii ce sunt nc n via la momentul evaluarii sunt cenzurati la data
ultimului examen de urmarire
h. orice alt timp pana la eveniment trebuie precis definit in protocolul trialului de faza III
si va cuprinde: data debutului (adesea este aleasa data randomizarii), lista evenimentelor
considerate a fi expresia eecului modalitatilor terapeutice si definitia datei de cenzurare a
pacientului.
In definitiile utilizate prin termenul de progresie a bolii se include: progresia, recidiva,
recurenta bolii si de aceea nu se face distinctie ntre progresie si recidiva cnd sunt utilizate
intervalele de timp menionate.Obiectivele studiilor de faza III variaz n functie de tipurile de
studiu (10)
4. Studiile de faza IV urmresc s studieze efectele tardive ale tratamentului, dup
nregistrarea medicamentului, studiaz dac un protocol terapeutic la un numr mare de
pacieni pentru a vedea dac rezultatele obinute n cercetarea clinic pot fi transferate ntr-un
studiu de tip cost eficacitate la populaia general. Un trial de faz IV este desemnat s

studieze un nou protocol terapeutic la un numr mare de pacieni pentru a vedea dac
rezultatele obinute n cercetarea clinic pot fi transferate ntr-un studiu de tip cost eficacitate
la populaia general. n general, studiile de faz IV sunt considerate ca partea de marketing (
pia) a unui nou tratament, deosebit de cerecetarea i dezvoltarea propriu-zis.
Metanaliza- este un studiu retrospectiv n care datele rezultate studiilor randomizate multiple
sunt cumulate i analizate.. Se deosebete de simpla trecere n revist ( review) a studiilor
individuale i cumulul rezultatelor din studii multiple.
Meta-analiza va include numai studiile clinice randomizate relevante care au fost iniiate,
indiferent dac au fost publicate sau nu, excluznd pacienii nerandomizai din analiz i
analiza eficacitii terapeutice bazat pe pe rezultatele medii cumulative din toate aceste studii.
Obiectivul primar al metaanalizei este creterea puteriii de analiz staistic i ameliorarea
evalurii efectului observat. Meta-analiza este foarte util n a analiza numeroase studii de
mici dimensiuni dar randomizate pentru a identifica un efect care nu este evident pe un numr
redus de pacieni i identificarea prin analiza subgrupelor ( prin stratificare prognostic) a
pacienilor care au beneficiat de un anumit tip de tratament.
Metaanaliza este n general iniiat cnd exist controverse asupra efectului terapeutic real al
unui tratament, n general cnd studiile clinice diverse raporteaz rezultate n parte sau
aparent contradictorii (6).
Termeni utilizai pentru descrierea design-ului unui studiu clinic:
1. Spaiu ( space sample) reprezint numrul de pacieni utilizai pentru testarea tratamentului
sau alte date punctuale utilizate pentru a reprezenta ntreg univrsul pentru toi pacieni i
alte rezultate.
2. Stratificarea pacienilor se face n funcie de factorii de prognostic cunoscui ( precum
vrsta, sexul, etnia, status de performan i extensia bolii); stratificare este esenial dac un
studiu clinic este este utilizat de ctre clinician pentru decizia terapeutic. Randomizarea
pacienilor ntre un grup tratat i unul netratat este o tehnic utilizat cnd nu se cunosc
factorii care pot afecta prognsticul. Stratificarea corect ajut clinicianul pentru a determina
dac un pacient particular este reprezentat n populaia unui studiu publicat i dac terapia are
o ans rezonabil de a fi eficace. Stratificarea utilizeaza doua categorii de tehnici: metodele
statistice si/sau metodele dinamice (precum tehnica de minimalizare). Metodele dinamice
utilizeaz caracteristicile terapeutice si caracteristicile de baza ale pacientilor deja utilizati in
studiu pentru a determina profilul terapeutic al fiecarui pacient nou intrat in studiu.
Scopul tehnicii de minimalizare este de a asigura un echilibru la nivelul fiecarui nivel al
fiecarui factor de stratificare separat, dar nu necesar pentru toi factorii posibili existeni.
In toate studiile multicentrice stratificarea trebuie efectuata centralizat de catre o singura institutie. Este n
general recomandat ca procedurile de randomizare sa rmn ct mai simple prin stratificarea unei singure sau
doua dintre variabilele prognostice

3. Randomizarea reprezint distribuirea pacientilor pentru un anumit tratament prin ansa

aleatorie (prin tragere la sorti). Randomizarea se efectueaz atunci cnd se compar fie un
tratament cu altul sau fr alt tratament. Fiecare din aceste tratamente sau nontratamente este
numit bra de sudiu. Randomizarea asigura, asa cum s-a aratat ca decizia de a trata pacientii
sa nu depinda de caracteristicile pacientilor. Astfel, daca survine o diferenta in rezultate
aceasta nu putea fi atribuita diferentelor de tratament si nu datorita diferentelor in grupele
prognostice ale pacientilor tratati. Randomizarea este singura si cea mai importanta tehnica ce
previne erorile unei selectii subiective. Randomizarea este unul dintre cele mai eficace
mijloace pentru a reduce erorile deoarece garanteaza c alegerea tratamentelor nu a fost
bazat pe factorii prognostici ai pacienilor. Beneficiile randomizrii sunt bine cunoscute. n

urma randomizrii, diferenele terapeutice pot fi atribuite efectului real terapeutic i nu

variabilitii ntmplatoare.
Randomizarea nu garanteaza ns validitatea testelor statistice utilizate pentru a compara
tratamentele, ci asigura o echilibrare in distribuirea medie a factorilor prognostici cunoscuti si
necunoscuti in grupele de tratament.
Pentru a reduce posibilitatea unor influente subiective, centrele de studiu utilizeaza randomizarea electronica
(prin calculator) sau prin telefon.

Deoarece n studiile de dimensiuni mici sau moderate, distribuia randomizat a pacientilor

unei terapii sau alteia este susceptibil sa nu poata aloca un numar egal de pacienti pentru
fiecare grup (bra) de tratament, se utilizeaza randomizarea stratificata, adica distributia
pacientilor n functie de un numar limitat de factori prognostici cunoscuti.
4. Studiile oarbe ( blinded studies) sunt studiile n care pacieniii nu cunosc n ce tip de
tratament (bra de studiu) au fost distribuii. n studiile dublu-orb, nici pacienii nici
investigatorii nu cunosc n ce bra de studiu au fost distribuii pacienii. Datele sunt codificate;
studiul poate fi oprit ( broken) dac unl din braele de tratament determin rezultate foarte
bune sau nefavorabile fa de cellalt bra de studiu (6).

Interpretarea rezultatelor terapeutice- analiza statistica

Majoritatea studiilor clinice indic rezultatele artnd curbele de supravieuire sau
supravieuire fr boal ( disease free survival-DFS). Fiecare metod presupune calcularea
supravieuirii la un moment dat pentru fiecare pacient.
Datele de supravieuire ofer indicaii asupra evoluei bolii i rezultatelor terapeutice:
Calcularea curbelor de supravieuire se poate face prin:
- metoda life-table ( Berkson-Gage) se bazeaz pe principiul ca probabilitatea ca un
pacient s supravieuiasc o anumit perioad de timp este n funcie de probabilitatea ca
acesta s ajung n aceast perioad; aceast metod presupune
- metoda Kaplan-Maier este o variant de calcul a supravieuirii n care aceasta este
calculat la momentul fiecrui deces i nu numai la intervale lungi de timp; prezint
avantajul de a fi mai eact i este utilizat mai frecvent n practica clinic.
- compararea a dou curbe de supravieuire se efectueaz cu ajutorul testului longrank (
Mantel-Haenszel) care se bazeaz pe principiul c frevena deceselor n dou grupe de
pacieni va fi egal dac tratamentele sunt la fel de eficace sau diferite, cnd unul dintre
tratamente este mai eficace ca cellalt.
In functie de obiectivele propuse se recomanda i alte tipuri de analize:
- timpul pna la eveniment va fi apreciat utilizand metoda Kaplan Meier (life table); n
general analiza univariata a timpului pana la eveniment este bazata pe testul log rank.
Pentru aprecierea datelor legate de rsapunsul terapeutic se recomdanda testul chi patrat
(semnificativ cand p<0,05). factorii prognostici principali vor fi analizati prin analiza
multivariata.
- modelul Cox sau al hazardelor proportionate este recomandat pentru timpul pana la
eveniment si regresia logistica pentru obiective binare.
Stratificarea retrospectiva sau modelul multivariat pot fi utilizate pentru a ajuta compararea
terapeutica pentru un posibil efect al unui factor prognostic.

Ca o regul general, nu se recomand nici o analiza a unui subgrup de pacienti (compararea

tratamentelor numai intr-un subgrup de pacienti) daca nu este specificat n protocol.
Orice analiza de subgrup trebuie interpretata cu precauie (10,11).
Principiul inteniei de a trata
Atitudinea fa de pacientii dintr-un trial va fi ghidat de pincipiul inteniei de a trata,
adica rezultatele sunt bazate pe toi pacientii randomizati n funcie de tratamentul administrat
prin randomizare. Astfel, nu trebuie sa fie pacienti exclusi dintr-un studiu randomizat, altfel
decat pentru motive de eligibilitate. Nerespectarea protocolului trebuie definita cu precizie si
monitorizata, dar pacientii cu deviatii de la protocol nu trebuie exclusi din analiza statistica
primara pentru compatibilitatea grupelor de tratament conferita de procesul de randomizare.
Pacientii care sunt randomizati ntr-un un bra de tratament si din alte motive au primit un alt
tratament din protocol vor fi analizati:
- pstrand pacientul n grupul de tratament desemnat prin randomizare
- toxicitatea terapeutica va fi evaluat pentru tratamentul real primit.
Protocolul unui trial clinic este o intreprindere complexa ce necesita un personal special
destinat si instruit.
Pe langa factorul medical, munca de secretariat (fise, formulare, comunicatii) prezinta o
importanta deosebita pentru succesul unui studiu clinic (12).
Concluzii
Supravegherea ( urmrirea) pe termen lung a pacienilor cu cancer este o parte
integrant a managementul pacienilor oncologici
Scopurile urmririi n pacienilor cu cancer este diagnosticul ct mai precoce posibil a
recidivei locale sau la distan, evaluare complicaiilor posibile ale tratamentului,
susinerea psihologic i informarea pacientuluii cu privire la revenirea la o via
normal.
Urmrirea pacienilor oncologici se face n primul rnd prin examen clinic (la fiecare
3-6 luni n primii 2 ani, i la 6-12 luni dup al treilea an) n cazul unei simptomatologii
suspecte (metastaze la distan), semnalat de obicei de bolnav, se vor face examinri
n consecin.
Studiile clinice n cancer reprezint baza practicii oncologice bazate pe dovezi.

Planificarea i elaborarea unui studiu clinic (trial ) de cercetare reprezinta un moment

crucial pentru succesul acestuia. Practica modern oncologic este bazat pe
rezultatele a numeroase studii clinice intreprinse n ultimile decade, furniznd baza
progresului rapid n aceast specialitate.
Eecul de a obine date precise de recrutare ca si a metodologiei defectuoase poate
compromite serios valabiltatea unui studiu.
Asigurarea accesului larg la studiile clinice este un obiectiv important al oncologiei
moderne. include: pregatirea datelor, fixarea unor obiective precise si o metodologie
statistica riguroasa de evaluare a rezultatelor.
Cunoaterea metodologiei studiilor clinice constituie o sarcin a fiecrui medic
oncolog.
Progresele n tratamentul cancerelor sunt rezultatul unor eforturi susinute, constante i
intense n domeniile cercetrii fundamentale, cercetarii clinice i nvamntului,
fiecare depinznd unul de cellalt.

Bibliografie
1.

Miron L. ngrijirea holistic a pacientului cu cancer. In Miron L, Bild E, Ingrith Miron tefan Curescu (eds).
Elemente de nursing in cancer. Editura Gr.T.Popa Iai 2006: 44-48.
2. Coza O. Urmrirea pacientului oncologic. Evaluarea rezultatelor terapeutice. In Nagy V (ed) Principii de
cancerologie general- curs pentru studeni. Editura Medical Universitar Iuliu Haeganu Cluj-Napoca
2007: 155-166.
3. Smith RA, DOrsi C, Newell MS. Screening for breast cancer. In Harris JR, Lippman ME, Morrow M,
Osborne KC (eds) Disease of the breast. Fourth edition, Wolters Kluwer/Lippincott Williams &Wilkins,
Philadelphia 2010: 87-116.
4. ESMO Clinical Recommendations. Ann of Oncology 2009; 20 ( suppl 4): iv24- iv 26.
5. Park JO, Arbuck SG, Eisenhauer AE, et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid
tumors. J Nat Cancer Instit 2000; 92 (3): 205-216.
6. Casciato DA (ed) Manual of clinical oncology.Woltes Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins 2009: 557
712.
7. Kaplan R.M. The significance of quality of life in health care. Qual Life Res 2003;12[Suppl 1]:3.
8. Simon RM. Design and analysis of clinical trials. In DeVita, Jr VT, Lawrence TS, Rosnberg SA, DePinho
RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancer-principles and practice of oncology.
8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins, Philadelphia 2008: 571- 592.
9. Miron L. Metodologia i principiile trialurilor clinice. In Miron L(ed) Oncologie general, Editura Egal
Bacu 2000: 340-355.
10. Dignam JJ, Karrison TG, Bryant J. Design and analysis of oncology clinical trials. In: Chang AE, Ganz PA,
Hayes DF, (eds). Oncology - an evidence based approach. Springer, New York 2006: 112- 126..
11. Abrams SJ, Christian M, Darashow JH. Structures supporting cancer clinical trials. In Abelofff MD,
Armitage JO, Niederhuber JE, Kastan MB, McKenna WG. (eds) Abeloffs Clinical Oncology. Fourth
Edition, Churchill Livingstone Elsevier, Phildelphia PA 2008: 327-336.
Lowitz BB, Casciato DA. Principles, definition, and statistics. In Casciato DA (ed) Manual of clinical oncology.
Sixth edition. Wolters Kluwer/Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia 2009: 3-18.

PRINCIPILE I METODOLOGIA TRIALURILOR CLINICE IN ONCOLOGIE

(Capitol carte Oncologie generala 1999)
Cercetarea clinic este indispensabila progresului diagnostic si terapeutic n oncologie.
Aceasta este esential pentru dezvolatarea noilor tratamente, pentru validarea strategiilor
terapeutice existente si pentru a invalida altele ineficace.
De altfel, ctigul sperat dup aplicarea unei noi modalitati terapeutice este de regul mai
puin evident i trebuie demonstrat prin metodele statistice ce necesit o nalt rigoare n
concepia, derularea studiului i analiza rezultatelor. Cercettorii din domeniul cancerului sunt
interesai s descopere eficacitatea terapiilor i diferenele ce apar ntre modalitile noi de
tratament si cele consacrate. Singura soluie pentru a valida rezultatele noilor descoperiri
erapeutice este conceperea, intreprinderea i analiza clinic a unui studiu clinic.
Caracterul pluridisciplinar al ngrijirii pacienilor cu cancer, determin ca cea mai mare parte
a protocoalelor terapeutice s apeleze la mai multe specialitati medicale. De asemenea, pentru
a diminua ct mai mult timpul necesar, pentru a evalua noile modaliti terapeutice si a le
transfera n practica clinica curenta este necesar cooperarea mai multor compartimente
implicate n cercetarea clinic precum colectivele de cercetare laboratoarele si industria de
medicamente, centrele internationale de cercetare.
Aceasta conduce la caracterul multinaional, multicentric i multidisciplinar al eforturilor mai
multor echipe.

De altfel, necesitatea de a include n studiile clinice, un numar suficient de pacienti (chiar si in

situatia unor cancere rare) pentru ca analiza prospectiva sa fie statistic semnificativa conduce
la realizarea studiilor multiinstituionale cooperative dintre care unele sunt defsurate sub
egida unor organisme internaionale ce se ocupa cu cooperarea medical, tiintifica in
oncologie (ex. European Organisation for Research- EORTC sau National Cancer InstituteNCI n USA ).
Unul din scopurile cele mai evidente ale cercetarii este introducerea unor noi mijloace
terapeutice: medicamentele citostatice sau noi modalitati de iradiere, a caror utilizare de rutin
trebuie sa faca demonstraia clar a superioritatii in raport cu mijloacele deja existente.
Toate acestea fac necesar existena unor metodologii foarte riguroase de proiectare, initiere,
desfurare i comunicare a rezultatelor studiilor clinice.
Unul din primii pasi in studiul clinic l-a reprezentat introducerea sistemelor de stadializare
TNM. Printre scopurile principale ale acestui sistem amintim numai :
a. s contribuie la evaluarea rezultatelor terapeutice
b. s faciliteze schimbul de informatii intre centrele de tratament
c. s contribuie la continuarea cercetarii stiintifice.
Extinderea aplicrii sistemului de stadializarea TNM a stimulat aplicarea n domeniul
oncologiei a unor studii clinice, riguroase i bine proiectate. Acestea au contribuit si
contribuie la schimbrile rapide ce definesc astzi terapia cancerului.
Rndurile urmatoare vor trece in revista cteva din conceptele fundamentale ale elaborarii,
conducerii, analizei i a comunicarii rezultatelor studiilor clinice.
Trialul clinic
Un trial clinic ( de la cuvntul englez trial = ncercare, prob, experient)este definit ca acel
studiu medical, prospectiv, proiectat si elaborat metodologic cu scopul de a rspunde la o
serie de ntrebri legate de efectele unei anumite forme de tratament sau mai multor
tratamente.
Rezultatele unui trial clinic sunt bazate pe un numr limitat de cazuri, sunt apoi utilizate
pentru a lua deciziile despre cum ar trebui tratati pacientii cu aceleasi conditii de boala.
Din acest motiv un trial clinic pentru a obtine rezultate credibile capabile sa convinga pe altii
de validatatea rezultatelor. Trialul clinic este in acelasi timp si o actiune majora care reclama
un efort considerabil al unei echipe, mijloace materiale, sustinere financiara si personal
dedicat acestei activiti.
Studiile clinice necesita o planificare laborioas. Primul rezultat al procesului de planificare
este un protocol scris.
Protocolul de studiu
Protocolul preprezinta cel mai important document al trialului clinic ce cuprinde o descriere
a: motivatiei, obiectivelor si a logisticii studiului.
Pentru a asigura buna desfasurare a unui trial clinic protocolul trebuie sa fie bine ntocmit.
Aceasta va curprinde o serie de pri obligatorii (puncte) care trebuie tratate in termeni clari si
elocventi ( tabel 24.1.).
Tabelul 1.- Capitolele obligatorii ale unui protocol de trial clinic
____________________________________________________________________

1.
2.
3.
4.

Introducerea si motivaia tiintific

Obiectivele
Criteriile de includere (selectie) a pacientilor
Criteriile de excludere ale pacientilor

5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
14.

Designul studiului (incluzand o diagrama schematica)

Planul de tratament
Informatiile cu privire la medicamentele utilizate
Toxicitatile ce trebuie urmarite si modificarile dozelor
Criterii de evaluare ale efectelor tratamentelor si definitiile raspunsurilor terapeutice
Consideratii si metodologie statistica
Consimtamantul pacientului informat si informatiile destinate pacientilor
Datele uzuale (tabele , formulare)
Referintele bibliografice
Investigatorii, colaboratorii , participantii, adresele, numerele de telefon si e-mail-ul acestora.

_____________________________________________________________________

adoptat dupa Simon RM n: Clinical Trial in Cancer- DeVita VT Jr.(ed) Cancer Principles and Practice of
Oncology 5 th ed. Lippincott-Raven, Philadelphia 1997: 514.

Protocolul trebuie s defineasc tratamentul, strategiile de evaluare pentru un grup de

pacienti cu caracteristici bine precizate. Acesta va defini si raspunsurile specifice la care
trebuie sa raspunda studiul si s justifice direct numarul de pacienti si tipul controalelor
necesare pentru a rspunde la ntrebarile puse. Unele trialuri clinice reprezinta uneori numai
un ghid de msuri pentru ngrijirea clinica fara o motivatie tiintific a ansei reale de a
rspunde la o problema medical.
De aceea, succesul sau eecul unui studiu depinde de ct de bine este scris protocolul. Astfel,
un protocol poate fi ambiguu, cu un design insuficient sau incomplet documentat, ceea ce
conduce la un studiu incapabil sa raspunda la ntrebrile de interes.
Protocolul trebuie s fie detailat si precis formulat astfel nct studiul s poate fi ntreprins de
ctre toi participanii.
Din aceste motive, elaborarea unui protocol necesit timp pentru a fi proiectat, scris, revizuit
(de mai multe ori) i eventual revzut de experi externi nainte de a se trece la pornirea sa si
la recrutarea pacientilor n studiu.
Persoana desemnat sa conduc trialul la locul de desfsrare a acestuia este numit
investigator. Dac un trial este este condus de o echip de cercettori, investigatorul este
conductorul echipei i se numete investigator principal. Acesta va conduce studiul dup un
document ce conine date clinice i necilnice relevante pentru tratamentul de cercetat ce sunt
relevante pentru studiu numita broura investigatorului ( tabel 24.2.).
Tabel.2. Coninutul brourii investigatorii ( exemplu)
___________________________________________________
1. Introducere
2. Proprietile fizice, chimice, farmaceutice i formularea medicaiei
3. Studii neclinice
3.1. farmacologie neclinic
3.2. farmacocinetica si metabolism la animale
3.3. toxicologie
4. Efectele la oameni
4.1. farmacocinetic si produsi de metabolism la oameni
4.2. sigurant si eficacitate
4.3. experienta de piata
5. Sumarul de date si ghidul de msuri necesare investigatorului
6. Masurile de confidenialitate (opionale)
7. Pagina cu semntura investigatorului ( opional)

________________________________________________________
Tipurile de trialuri

Testarea unei noi terapii presupune mai multe tipuri de studii de-a lungul dezvoltarii sale.
Primul pas n planificarea unui trial clinic este precizarea obiectivelor acestuia si precizarea
tipului studiului de intreprins. In general, sunt cunoscute trei categorii de trial-uri: studiile de
faza I, de faza II i de faza III in timp ce acele de faza IV sunt intreprinse numai de industria
farmaceutica i const din studii de supraveghere postmarketing a unor medicamente.
. Trialurile de faza I
Trialurile de faza I sunt primele studii pe oameni, dupa completarea studiilor preclinice (
ultimul oarece, primul om). Scopul principal al trialului clinic de faza I este de a determina
doza maxima tolerata (DMT) a unui nou medicament. Se determin toxictatea pe masura ce
doza este crescut gradual.
Cele mai frecvente obiective ale studiilor de faza I sunt:
- stabilirea dozei maxime tolerate a unui nou medicament ( DMT), ntr-o anumit schem
de administrare, pe o anumit cale de administrare i propunund o doza uzual pentru
studiile de faza II
- identificarea unei doz- limit toxic (DLT) si determinarea calitativ (ce organe sunt
afectate) si cantitativ (predictibilitatea, extensia i reversibilitatea) toxicitii unui
medicament
- determinarea profilului farmacologic si farmacocinetic a unui medicament
- demonstrarea posibilei activiti antitumorale a unei substante la pacientii cu cancer
Studiile de faz I pot prezenta urmtoarele criterii generale de eligibilitate :
a. toti pacientii trebuie sa prezinte boala malign avansat confirmata histologic
b. speranta de viata a pacientilor sa fie de minim 8 saptamani
c. sa nu fi primit anterior tratament chimio-,imuno- sau radioterapic, cu cel putin 4
sptmni naintea intrrii n studiu
d. s prezinte o functie a maduvei hematogene normale si fr alte perturbari majore :
hepatice, renale, cardiace
e. toti pacientii trebuie sa-i dea consimmntul scris, dup o informare complet prealabil
Alte criterii de eligibilitatea pot fi propuse in functie de tratamentul testat.
Sunt mai multe tipuri de studii de faza I. Cele mai frecvente sunt cele care testeaza noi
substante citostatice. Obisnuit se folosesc doze de plecare echivalente cu 1/10 din doza letal
median (DL10) exprimate n mg/m2, doza demonstrat ca nu este toxica pe animale
(obisnuit pe sobolan).
Metoda clasica pentru cresterea dozelor, in studiile de faza I utilizeaz schema lui Fibonacci:
prima cohorta de pacienti este tratata cu doza recomandat de plecare pentru trialul de faza I
si cohortele ulterioare sunt tratate cu doze crescute succesiv, cu un procentaj anumit (100, 67,
50, 40, 33, 33, 33) peste nivelul precedent.
In general, n studiile de faza I ce utilizeaza schema Fibonacci necesita in medie 5-6 creteri
ale doza. Se defineste doza la care se obtine toxicitatea semnificativa dar curabil i nc
reversibil. Dozele recomandate care sunt preluate de studiile de faza II sunt in general cele
situate imediat sub DMT.
Din acest motiv este necesar ca atunci cand este atinsa DMT, la cel putin la 3 pacienti din
studiu, aceasta sa fie pastrata pentru tratament pentru a stabili toxicitatea cronica sau
cumulativ.
In 1997, Institutul National de Cancer din USA a introdus o metoda de titrare accelerata ce
permite o crestere mai rapida a dozelor la cohorte succesive de pacienti, ceea ce deschide noi
perpective studiilor de faza I.

Exista si ale numeroase tipuri de studii de faza I. Unele dintre acestea sunt studii pilot pentru
trialurile de faza III, explornd 1-3 nivele de doz n asociaii citostatice.
In aceste tipuri de studii este necesar a se opera cu grupe mai mari de pacienti ( de exemplu
10-15).
Asa numitele studii de faza I B si propun sa determine relatia dintre doz, toxicitate si efecte
imunologice. Alte studii de faza I au ca obiectiv s raspund la ntrebri comparative (de
exemplu: trebuie administrat Paclitaxelul nainte sau dup Doxorubicin) n dou combinatii.
.
Studiile de faza II
Scopul trialurilor de faz II este de determina dac o nou terapie (verificate in studiile de
faza I ) prezinta suficiente argumente de activitate biologic pentru a putea fi cercetata in
studii comparative randomizate.
Un obiectiv secundar rmne acela de a observa profilul toxicitatii la DMT si de a obtine
informatii despre farmacologia medicatiei respective.
Sub termenul de studii de faza II se ascund doua tipuri de trialuri distincte:
- studiile cu un singur agent (monoterapie)
- cele ce asociaza mai multe medicamente ( politerapie).
Primele studii, cu un singur medicament ( monoterapie) urmaresc sa determine toxicitatea si
profilul toxic asupra unui anumit tip de tumora, n timp ce studiile de faza II cu asociaiilor
medicametoase urmaresc sa stabilieasca activitatea unui medicament in asociatie cu alte
modalitati terapeutice (numite si studii de fezabilitate).
Studiile de faza II cu un singur medicament
Studiile de faza II cu un singur medicament pot fi :
a. precoce (early)
b. tardive (late phase II), ce difera prin obiectivele si posibilitatile de monotorizare.
Trialurile clinice de faza II monoterapice precoce prezint urmtoarele obiective:
a. identificarea activitii antitumorale a unei medicaii pe un numar reprezentativ de .tipuri
tumorale maligne selectate pe baza att a rezultatelor studiilor preclinice ct i a celor de
faza I
b. obtinerea unei descriptii mai amnunite asupra toxicitatii medicatiei i n special asupra
toxicitatii cumulative (mai usor de studiat in trialurile populaionale de faza II dect n
cele de faza I )
c. studierea msurilor de combatere a acestei toxicitati (masuri preventive, medicatie
concomitent)
d. studierea farmacocineticii si relatiilor farmacodinamice cnd este posibil.

Trialurile de faza II monoterapice tardive

Trialurile de faza II tardive (monoterapice) prezinta ca obiective:
- demonstrarea activitatii antitumorale si n alte tipuri de tumori maligne
- studierea profilului toxicitatii si n alte tipuri tumorale mai ales daca acesta nu a fost n
prealabil determinat
Concluziile studiilor monoterapice, att precoce ct si tardive de faza II vizeaz:
- activitatea antitumorala in termenii raspunsului la tratament
- toxicitatea medicaiei

Raspunsul la terapie este determinat pe baza criteriilor obiective ce masoara diminuarea

dimensiunilor unor inte" lezionale ce sunt monitorizate dupa tratament.
Raspunsul la tratament este standardizat dupa criteriile OMS din 1979.( tabel 24.3.)
Un nou set de criterii este azi in curs de pregatire.
Tabel 3. Criteriile OMS de definire a raspunsului la tratament
__________________________________________________________________
Rspunsurile in oncologie sunt definite n termenii de:
a. raspuns complet ( RC) disparitia completa a tuturor semnelor clinice, imagistice,
biologice, pentru un interval de minim 4 saptamani .
b rspuns partial ( RP)- descresterea dimensiunilor tumorale cu mai mult de 50%, timp de
cel putin 4 saptamani.
c. boal staionar (BS) - boala stationar- reducerea cu mai putin de 50% a dimensiunilor
tumorii, cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente.
d. boala evolutiv ( BE) cresterea cu peste 25% a leziunilor sau aparitia de noi leziuni
neidentificate anterior.
Raspunsurile la tratament au n vedere 2 tipuri de leziuni: msurabile i evaluabile.
Leziunile msurabile sunt leziunile ce pot fi msurte efectiv prin examinare clinica sau
imagistica. Aceste leziuni pot fi masurabile:

o- unidimensional -ce pot fi masurate intr-o singura dimensiune precum: leziuni pulmonare ce nu sunt complet
nconjurate radiografic de parenchim pulmonar

mase abdominale palpabile sau de tesut moale ce pot fi masurate intr-un singur diametru
oo-bidimensional include cele mai bune leziuni pentru studiu ce pot fi masurate in cele 2
diametre maxime,( ex.un nodul cutanat , o adenopatie supreficiala , de maxim 10 mm, n
diametru sau o leziune radiologica pulmonara inconjurata de parenchim pulmonar aerat (ex. la
Rx. toracic de minimum > 10mm x >10 mm, sau la CT > 20 mm x >20mm). Ideal, ntr-un
studiu clinic toate leziunile ar trebui sa fie masurabile.
Leziunile evaluabile dar nemasurabile cuprind leziuni ce se pot evalua dar nu se pot masura
precum:
- leziuni metastatice osoase osteolitice
- infiltratele difuze pulmonare
- leziuni uni- sau bimsurabile cu dimensiunile sus mentionate.
Leziunile neevaluabile includ :
- metastazele osteoblatice osoase
- ascita, pleurezia, pericardita
- leziunile prealabil iradiate, ce nu sunt in progresie
- limfangita carcinomatoasa.
___________________________________________________________________________
Este totusi important de subliniat c rspunsul la tratament nu este o masura directa a
beneficiului pacientului si nu poate fi o concluzie asupra eficacitatii sau absentei de eficacitate
a unui tratament. Pacientii cu raspunsuri terapeutice favorabile ( RC i RP) pot supravietui
intervale de timp asemanatoare cu cei fara un raspuns favorabil.
Definitiile raspunsurilor trebuie menionate n protocol. Raspunsurile terapeutice sunt
impartite in: raspuns complet (RC), raspuns partial (RP), boala stationara (BS) si boala
progresiva (BP) .
Legat de aprecierea raspunsului terapeutic sunt discutate notiunile terapeutice masurabile si
evaluabile.
Tintele masurabile pentru tumorile solide includ leziunile ce pot fi masurate tridimensional
cu marginile nete clinic, la examenele radiologice (inclusiv CT) sau RMN.

Tintele evaluabile includ leziunile ce pot fi msurate unidimensional, tumorile cu margini mai
putin delimitate, adenopatii palpabile ce nu pot fi masurate in doua dimensiuni, leziuni cu
ambele diametre mai mici de 0,5cm.
Nu sunt considerate inte evaluabile sau msurabile metastazele osoase, ascita, pleurezia,
leziunile evidentiate scintigrafic si valorile crescute ale markerilor tumorali ce nu sunt in
relatie cu evolutia bolii.
Toxicitatea este gradat n acord cu scalele standard, bazate pe parametrii obiectivi.
Recomandrile pentru clasificarea toxicitii acute si subacute mai frecvent utilizate n
Europa utilizeaz criteriile OMS. ( tabel 24.4.)
Alte criterii de toxicitate sunt cele definite de NCI ( CTC) sunt printre cele mai frecvent
utilizate. Recent, Institutul Naional de Cancer din Canada ( NCIC) a definit noi criterii de
toxicitate ce vor fi propuse sa inlocuiasc pe cele clasice.
n studiile monoterapice de faz II, toxicitatea trebuie apreciat separat pentru fiecare ciclu de
terapie i pentru a evalua efectele cumulative poteniale.
Parametrii farmacocinetici sunt, n general obiective secundare de studiu n studiile de faz II
precoce.
Tabel 4. Recomandri pentru clasificarea toxicitii acute i subacute ( Criteriile OMS
1979)
GRAD
Hemoglobin
100 ml/l
Leucocite
1000 ml/g
Granulocite
1000 ml/g
Trombocite
1000 ml/g
*Bilirubin
*Transaminaze
(TGO, TGP)
*Fosfataz
alcalin
*Creatinin
*Uree
Hemoragii

NORMAL
(0)
> 11,0

USOR
(1)
9,5 - 10,5

MODERAT
(2)
8,0 - 9,4

SEVER
(3)
6,5 - 7,9

FOARTE
GRAV( 4 )
< 6,5

> 4,0

3,0 - 3,9

2,0 -2,9

1,0 - 1,9

< 1,0

> 2,0

1,5 - 1,9

1,0 - 1,4

0,5 - 0,9

< 0,5

> 100

75 99

50 - 74

25 - 49

< 25

< 1,25
< 1,25

1,26 - 2,5
1,26 - 2,5

2,6 - 5
2,6 - 5

5,1 - 10
5,1 - 10

> 10
> 10

< 1,25

1,26 - 2,5

2,6 - 5

5,1 - 10

> 10

< 1,25
< 1,25
Nu

1,26 - 2,5
1,26 - 2,5
Peteii

Mucoas
bucal (mucita)

Nu

Eritem

Greturi,vrsaturi

Nu

Greuri

2,6 - 5
2,6 - 5
Hemoragii
moderate
Eritem
/
ulceraii
Alimentaie
solid
Vrsturi rare

Diaree

Nu

Tranzitorie (la
2 zile)

Nu
Nu
Normal

<0,3 g
Microscopic
Discret
dispnee de
effort
<38 0

Proteinurie
Hematurie
Pulmonar
Febr

Nu

5,1 - 10
5,1 - 10
Hemoragii
abundente
Ulceraii,
alimentaie
fluid

> 10
> 10
Hemoragii
severe
Alimentaie
oral
imposibil

Tolerabil dar
> 2 zile

Vrsturi care
necesit
medicaie
Intolerabil,
necesit trat.

0,3 - 1,0 g
Macroscopic
Dispnee
de
efort

> 1,0 g
Cheaguri
Dispnee
repaus

Vrstri
refractare
la
tratament
Scaune
diareice,
hemoragice,
deshidratare
Sdr. Nefrotic
Obstructiv
Repaus la pat

38 - 40 0

> 40 0

de

Febr

cu

Alergie

Nu

Edem

Cutanat

Nu

Eritem

Pr

Normal

Infectii

Nu

Cardiac
- Ritm

Normal

- Funcie

Normal

- Pericardit
Neurotoxicitate
- Stare vigil

Nu

Bronhospasm,
trat. permanent
necesar
Descuamare
umed,
ulceraii

Alopecie
minim

Alopecie ptat

Minore

Moderate

Alopecie
complet dar
reversibil
Majore

Tahicardie >
110 bti/min
n repaos
Asimptomatic
dar
semne
cardiace
anormale

Extrasistole,
aritmie atrial

Colecie
simptomatic

Simptomatic
dar nu necesit
evacuare

Letargie
tranzitorie

Disfuncii
simptomatice
tranzitorii, trat.
nu este necesar

- Periferie

Nu

parestezii
cu
sau
far
diminuarea
reflexelor

Somnolen
< 30 %
n
timpul zilei
Parestezii
severe cu/sau
hipotonie
moderat

Constipaie

Nu

Uoar

Moderat

Nu

Uoar

Moderat

Durere

Alert

Bronhospasm,
nu
necesit
trat.
Descuamare
uscat,
vezicule, prurit

hipotensiune
oc anafilactic
Dermatit
exfoliativ,
necroz,
intervenie
chirurgical
necesar
Alopecie
ireversibil
Majore
cu
hipotensiune

Contracii
ventriculare
multifocale
Disfuncii
simptomatice
tranzitorii,
responsive la
tratament
Tamponad,
evacuare
necesar

Tahicardie
ventricular

Somnolen
> 50 % n
timpul zilei
Parestezii
intolerabile
cu/sau atonii,
paralizii
importante
Distensie
abdominal

Com

Sever

Disfuncii
simptomatice
neresponsive la
tratament
Tamponad,
trat.
chir.
Necesar

Paralizie

Distensie
abdominal i
vrsturi
Intolerabil

dup Cvitkovic E. ( ed) Handbook of chemotherapy in clinical oncology. S.C. I. 1993:747

Boala malign a unui pacient va fi evaluata nainte si dupa interventia terapeutica de catre
acelasi clinician utiliznd aceleasi criterii, n fiecare moment pentru aprecierea rspunsului.
Criteriile de selecie ale pacientilor pentru ambele tipuri de trialuri de faza II monoterapie
sunt:
- confirmarea histologic a tumorii menionat pentru studiul n trial
- prezena intelor terapeutice msurabile
- pacientii s nu fie candidati la terapiile standard sau trebuie sa fie in progresie (esec) dupa
aceste terapii
- pacienii sa aiba un status bun de performan fizic (apreciat pe scalaOMS/, Zubroad <2
sau IK>70%)
- functiile hepatice, renale, cardiace si hematopoietice sa fie normale
- consimtamantul pacientului informat pe baza unui text special conceput si scris va fi
totdeauna inclus.
Designul studiilor de faza II

Studiile de faza II cu un singur agent terapeutic urmaresc sa nroleze un ct mai mic de

pacieni posibil dar suficient s demonstreze dac noul medicament prezint sau nu activitate.
n general sunt studii nerandomizate n care aceeai pacieni primesc acelasi tratament. Cel
mai frecvent design de trial de faza II consta in asa numita abordare n dou etape : n
prima etap trebuie s obtina rate de raspuns minim necesare pentru a considera terapia
eficace si a progresa spre treapta a II-a.
De exemplu, daca o terapie nou determina rate de raspuns (RC+RP) de 20% atunci 14
pacienti voi fi nrolati in stadiile initiale ale studiului. Daca nu este observat nici un raspuns la
primii 14 pacienti, exista o ans de numai 5% de a se obine o rat de rspuns de peste 20%.
In asemenea cazuri studiul va fi oprit precoce.
Daca totui, unul sau mai multe rspunsuri sunt observate, sunt recrutati (nrolati) alti 11
pacienti, deci un numar total de 25 de pacienti. Acest numar permite aprecierea raspunsului
cu o eroare maxima standard de 10%. Este de dorit de a se creste lotul de studiu pentru a
obtine o eroare standard ct mai mic.
Cand mai multe studii de faza I I testeaz feszabilitatea medicamentului pentru un studiu de
faza III, numarul total de pacienti este n general apropiat de 30-40.
Studiile retrospective (istorice) sunt frecvent utilizate pentru a compara datele studiilor de
faza II. Desi aceast procedura nu trebuie complet descurajat, interpretarea rezultatelor
prezint mai multe limite datorit diferenelor preexistente in componena grupurilor de
pacienti de studiu si a modificarilor standardelor de tratament n timp. n orice caz, analizele
retrospective nu sunt recomandate sa stea la baza unor trialuri de faz III randomizate.
Studiile istorice de control rmn utile pentru a ghida designul studiilor de faza III si a celor
de faza II, ce utilizeaza grupuri de pacienti similare.

Directii de dezvoltare a trialurilor de faza II

Interesul in dezvoltarea unor noi trialuri de faza II este justificat de:
- minimalizarea numarului de pacienti n etapa iniial
- adaugarea unor noi etape pentru determinarea rezultatelor cu grad crescut de certitudine
Randomizarea, ca procedur statistic ( de la cuvntul englez random = ntmpltor,
accidental ) este utilizat n general n studiile de faz III.
In cadrul strategiilor viitoare, inierea unor trialuri de faza II randomizate, ar conduce la
selectarea celor mai promitoare citostatice pentru studiile de faza III.
Studiile randomizate de faza II ar fi utile in urmatoarele situaii:
- pentru testarea diferitelor scheme de administrare ale aceluiasi citostatic
- dac dou sau mai multe citostatice trebuie testate n acelasi timp
- daca un agent analog unuia cunoscut ca activ trebuie cautat
Studiile randaomizate faza II trebuie privite ca o depistare simultana a actiunii mai multor
componente si nu ca un trial comparativ. Principalul scop al randomizarii consta din
eliminarea influentelor constiente sau inconstiente din partea investigatorului (conducatorul
studiului) n evaluarea tratamentelor ca si pentru a conferi fiecarui grup de tratament factorii
prognostici cunoscuti sau nu, ce ar putea influenta rspunsul pacientului la tratament. n
studiile randomizate de faz II marimea fiecarui grup ( bra ) de studiu este computerizat
(tragere la sorti) utilizand una din etapele clasice descrise anterior.
Trialurile de faza II , cu asociatii terapeutice (trialuri de fezabilitate)

Numeroase din asa numitele trialuri de faza II studiaz actiunea unor asociatii terapeutice. In
multe situaii informaiile rezultate n urma trialurilor de faza I si a celor de faza II, cu
monoterapie nu sunt suficiente pentru a justifica tratamentul unui numar mare de pacienti cu
un nou medicament, n studii randomizate faza III. n mod special, cnd un nou medicament
este ncorporat intr-o asociatie terapeutic, fezabilitatea acestei noi modalitati este
necunoscuta.
Ca urmare a studiile de faza II, numite si trialuri de fezabilitate are ca scop sa aduc
argumente pentru un trial nou de faza III, ce va determina valoarea potential a noii modalitati
terapeutice. Trebuie subliniat c un studiu de fezabilitatea nerandomizat nu va pune in
evidenta un posibil beneficiu terapeutic minim dar real.
Alegerea obiectivelor unui trial de faza II de fezabilitate este mai dificil. Dintre obiectivele
frecvent utilizate amintim:
- a demonstra c asociaia terapeutic este eficace si tolerabila atunci cand este aplicat de
ctre colective diferite; acest obiectiv nu necesita multi pacienti
- a determina daca noul protocol justifica introducerea sa intr-un trial de faza III
- studiul profilului toxicitatii ntregului plan terapeutic preconizat ca un evident index al
fezabilittii terapeutice; este de asemenea de dorit daca este posibil sa se studieze efectele
secundare ale tratamentului pe termen lung. Adesea proportia de pacienti ce resusesc sa
parcurga programul terapeutic ales poate fi utilizat ca un index al fezabilitatii sale
- in studiile de faza II de fezabilitate, rspunsul la tratament nu mai este obligator un obiect
de studiu, deoarece activitatea antitumorala a unor ageni poate s fi fost anterior
demonstrata in trialurile monoterapice de faza II. Uneori, ratele de rspuns sunt utilizate
pentru continuarea studiului unui tratament.

Selectia pacientilor n trialurile de faza II de fezabilitate

Selectia pacientilor pentru un studiu de fezabilitatea sunt cele care sunt utilizate intr-un trial
ulterior randomizat. Din acest motiv, criteriile de incluzie si excluzie trebuie sa fie ct mai
apropiate de acele ce vor fi utilizate intr-un trial de faza III.
Este de recomandat in stadiile de fezabilitate s se randomizeze noile terapii fa de terapiile
standard ce vor servi ca bra de control in viitorul trial de faza III, fapt ce va determina
reducerea numarului total de pacieni, necesari n ambele studii.
Trialurile de faza III
Dup ce un medicament sau procedura terapeutica a fost indentificat n studiile de faza II ca
avnd un nivel de activitate teraputic convenabil, urmatoarea etapa este aceea de a stabili
eficacitatea ca in comparatie cu o procedura terapeutica uzual, adica in trialurile de faza III.
Trialurile de faza III sunt destinate s demonstreze o comparatie obiectiva a doua sau mai
multe proceduri terapeutice.
Obisnuit, pacientii participanti in asemenea studii sunt desemnai prin tragere la sor
(randomizare), pentru a conferi o probabilitate egala de a primi un tratament sau altul.
In general, una din procedurile (medicamentele ) terapeutice este unul considerat standard sau
uneori un placebo daca nu exista un standard.
Motivatia principala a acestor trialuri este de a asigura c grupele de pacienti comparate sunt
compatibile, respectand caracteristicile generale ale pacientilor care ar putea masca
diferenele terapeutice dac pacienii sau investigatorii ar avea posibilitatea s aleag ntre
grupele de tratament (factorul subiectiv).

Obiectivele trialurilor de faza III

Obiectivele mai frecvente ale trialurile de faza III sunt :
- a determina dac eficacitatea unui tratament este capabil sa influenteze istoria naturala a
bolii; in aceast situaie studiul nu prezinta unu bra de control sau utilizeaza un brat tratat
cu placebo
- a stabili eficacitatea unui tratament in comparatie cu cea mai buna terapie standard
existenta
- a stabili daca un nou tratament este la fel de eficace ca un tratament standard, dar este
asociat cu o toxicitatea mai puin sever (studiu de echivalen).
Asa cum se observa, obiectivele majore in trialurile de faza III vizeaza valoarea eficacitii
unei terapii in termenii starii de bine a unui pacient. Supravietuirea generala si diminuarea
(controlul) simptomelor sunt indicatorii principali de comparare a rezultatelor. Controlul
simptomelor sau calitatea vieii pacienilor nu sunt utilizate frecvent ca indicatori datorit
dificultaii msurrii obiective si pentru c pot fi influenai de existena altor boli
concomitente.
Studiile de faza III sunt destinate sa identifice diferentele terapeutice subtile (mici si
moderate) si nu pe cele evidente sau majore.
Se prefera studiile mari, simple care s compare dou modalitati terapeutice cat mai diferite
posibil.
Trialurile asemanatoare trebuie, n general evitate deoarece conditiile, subliniate anterior,
sunt aproape niciodat valide n studiile de cancer.

Selectia pacientilor in trialurile de faza III

Definirea criteriilor de eligibilitate este dominata de doua atitudini divergente :
- a. criteriile de eligibilitate a pacienilor n studiu pot fi foarte precise si detailate, ceea ce
determina o restrictie crescuta in recrutarea pacientilor sau
- b. criteriile pot fi extrem de laxe, permitand unui numar mare de pacienti disponibili sa
intre n trial.
Criteriile de eligibilitate foarte restrictive fac ca lotul de pacienti n studiu sa fie ct mai
omogen posibil. Criteriile restrictive sunt preferabile atunci cand sunt dovezi ca tratamentul
propus este eficace si va fi benefic a priori pentru un anumit grup de pacienti, fapt rar in
practica clinic. Recrutarea pacienilor este redusa daca criteriile de eligibilitate sunt prea
restrictive.
Din contra, criteriile de eligibilitate mai largi determina o mai rapida recrutare a pacientilor n
studiu determinnd o reducere a duratei studiului. Criteriile mai puin restrictive de includere,
determin un lot de pacienti pentru studiu mai reprezentativ pentru intreaga populatie. Ca
urmare, rezultatele pot fi mai rapid extrapolate tuturor studiile ulterioare.
Criterii de eligibiltate largi sunt, n general preferabie celor foarte restricitive atunci cnd se
cunoaste mai putin despre eficacitatea terapiei i cnd se dorete o recrutare mai rapid a
pacientilor n trialul de faza III. Deoarece aceasta este situaia cea mai frecventa in practica,
cea mai buna optiune este de a se alege la inceput criterii de eligibilitatea care sa fie cat mai
largi posibile.

.Randomizarea si stratificarea n trialurile de faza III

Distribuirea pacientilor intr-una din subgrupele de studiu este un proces intamplator (prin
tragere la sorti) numit randomizare.
Randomizarea asigura, asa cum s-a aratat ca decizia de a trata pacientii sa nu depinda de
caracteristicile pacientilor. Astfel, daca survine o diferenta in rezultate aceasta nu putea fi
atribuita diferentelor de tratament si nu datorita diferentelor in grupele prognostice ale
pacientilor tratati.
Randomizarea este singura si cea mai importanta tehnica ce previne erorile unei selectii
subiective.Randomizarea este unul dintre cele ma eficace mijloace pentru a reduce erorile
deoarece garanteaza c alegerea tratamentelor nu a fost bazat pe factorii prognostici ai
pacienilor. Beneficiile randomizrii sunt bine cunoscute. n urma randomizrii, diferenele
terapeutice pot fi atribuite efectului real terapeutic i nu variabilitii ntmplatoare.
Randomizarea nu garanteaza ns validitatea testelor statistice utilizate pentru a compara
tratamentele, ci asigura o echilibrare in distribuirea medie a factorilor prognostici cunoscuti si
necunoscuti in grupele de tratament.
Un argument mpotriva randomizrii este c aceasta nu ar fi necesara deoarece rezultatele
confundabile ar putea fi eliminate prin analiz, utiliznd procedurile de ajustare statistic.
Randomizarea este ns o metod mai credibil dect ajustarea statistic deoarece controleaz
influenele subiective fr ajutorul statisticii.
Pentru a reduce posibilitatea unor influente subiective, centrele de studiu utilizeaza
randomizarea electronica (prin calculator) sau prin telefon.
Deoarece n studiile de dimensiuni mici sau moderate, distribuia randomizat a pacientilor
unei terapii sau alteia este susceptibil sa nu poata aloca un numar egal de pacienti pentru
fiecare grup (bra) de tratament, se utilizeaza randomizarea stratificata, adica distributia
pacientilor n functie de un numar limitat de factori prognostici cunoscuti.
Stratificarea utilizeaza doua categorii de tehnici: metodele statistice si/sau metodele dinamice
(precum tehnica de minimalizare). Metodele dinamice utilizeaz caracteristicile terapeutice si
caracteristicile de baza ale pacientilor deja utilizati in studiu pentru a determina profilul
terapeutic al fiecarui pacient nou intrat in studiu.
Scopul tehnicii de minimalizare este de a asigura un echilibru la nivelul fiecarui nivel al
fiecarui factor de stratificare separat, dar nu necesar pentru toi factorii posibili existeni.
In toate studiile multicentrice stratificarea trebuie efectuata centralizat de catre o singura
institutie. Este n general recomandat ca procedurile de randomizare sa rmn ct mai simple
prin stratificarea unei singure sau doua dintre variabilele prognostice.
Analiza interimara
Pentru a asigura comparabilitatea intre diversele grupe astfel incat aceasta sa fie cat mai
corecta se apeleaz la randomizarea stratificata care este cea mai frecventa alternativa.
Deoarece trialurile clinice sunt costisitoare si sunt grefate de riscul unor rezultate ineficace
sau chiar nefavorabile, se procedeaza la efectuarea unei analize interimare, nainte de sfrsitul
studiului.
Aceasta permite terminarea mai rapid a studiului in fata unor rezultate preliminare.
Cu toate acestea trebuie atras atentia asupra numarului de analize interimare si a nivelelor de
semnificatie deoarece in cazul analizelor multimple intreprinse la nivele de semnificatie
(p<0,05), rata medie de erori fals pozitive poate fi de 0,05.
Sunt disponibile metode pentru trialuri secventiale ce permit analizele interimare cu o rat de
eroare medie.
Dac una sau mai multe analize interimare sunt preconizate, n protocolul trialulului vor fi
menionate obligator urmtoarele informaii:
a. intenia de a proceda la analize interimare, numrul acestora i timpul de analiza

b. vor fi precizate condiiile de ntrerupere a studiului, n cazul n care intrarea pacienilor

n studiu va fi nchis prematur, sau dac se va decide publicarea rezultatele preliminarii ,
nainte de obinerea numrului de evenimente scontate.
Dac un trial este nc deschis intrrii pacienilor, rezultatele analizei interimare nu trebuie
prezentate participanilor la studiu.

. Definirea obiectivelor
n trialurile de faza III rezultatele terapeutice sunt raportate in funcie de obiectivele
propuse. Acestea trebuiesc definite in termeni precisi.
Timpul pn la debutul oricarui eveniment analizat ( deces, recidiva) este calculat de la data
randomizarii.
Data nceperii tratamemtului nu este un reper recomandabil (sursa de eroare) deoarece nu toti
pacientii sunt tratati (ex. interventii chirurgicale) n acelasi timp. Dac evenimentul ales nu s-a
produs la momentul ultimei informatii disponibile, pacientul va fi cenzurat din studiu.
Sunt definite urmatoarele intervale de timp:
a. raspunsul la tratament este determinat in functie de criteriile OMS. Ca regula generala,
ratele de raspuns cuprind pacientii ce au prezentat raspuns complet ( RC) si raspuns partial
(RP)
b. durata raspunsului complet (cuprinde numai pacientii cu raspuns complet) este intervalul
de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii dupa un raspuns complet luate
impreuna) este intervalul
c. durata raspunsului (raspunsul complet si cel partial de timp dintre data randomizarii si
data instalari bolii progrsive ( BP)
d. timpul de progresie este intervalul de timp intre data randomizarii si data progresiei bolii.
Pentru ultimele 3 obiective, n cazul in care progresia bolii nu a fost observata, pacientul este
cenzurat la data ultimei examinari.
e. intervalul fara semne de boala (pentru trialurile adjuvante) este intervalul de timp dintre
data randomizarii si data primei progresii a bolii (perioada in care nu se inregistreaza nici
o activitate a bolii).
Pentru pacienii care ce mor inaintea progresiei bolii (din alte motive dect boala malign)
urmrirea lor este ntrerupta la momentul decesului.
Pacientul este cenzurat ( nu va fi luat n calcul) la momentul datei ultimei examinari daca
progresia bolii nu a fost constatat.
f. durata de supravietuire fara semne de boala ( n trialurile adjuvante) este intervalul de
timp intre data randomizarii si data progresiei bolii sau decesului (care survine primul).
Daca nici unul din evenimente nu a fost observat la momentul controlului atunci pacientul
este cenzurat la data ultimei examinari
g. durata supravietuirii generale este intervalul de timp ntre data randomizarii si data
decesului. Pacientii ce sunt nc n via la momentul evaluarii sunt cenzurati la data
ultimului examen de urmarire
h. orice alt timp pana la eveniment trebuie precis definit in protocolul trialului de faza III
si va cuprinde: data debutului (adesea este aleasa data randomizarii), lista evenimentelor
considerate a fi expresia eecului modalitatilor terapeutice si definitia datei de cenzurare a
pacientului.
In definitiile utilizate prin termenul de progresie a bolii se include: progresia, recidiva,
recurenta bolii si de aceea nu se face distinctie ntre progresie si recidiva cnd sunt utilizate
intervalele de timp menionate.
Obiectivele studiilor de faza III variaz n functie de tipurile de studiu.

Obiectivele trialurilor adjuvante

In trialurile adjuvante, terapia adjuvanta este administrata pacientilor tratati printr-o terapie
curativa primara, dar pentru care exista un risc crescut de recidiva.
Scopul trialurilor adjuvante este de a compara durata de supravietuire, supravietuirea fara
semne de boala sau intervalul fara boal n dou sau mai multe grupe de pacienti.
O alta caracteristica a trialurilor adjuvante este in general de a compara durata de
supravietuire, supravieuirea fr semne de boal sau intervalul liber de boala n doua sau mai
multe grupe de pacienti. De aceea sunt necesare unor grupe mari de pacienti si o urmarire pe
termen lung.
Numarul mare de pacienti in loturile studiate este necesar deoarece puterea de detectie a
diferentelor de supravietuirea si a intervalelor libere de boala depinde de numarul de
evenimente (decese sau recidive) in fiecare grup, de numarul total de pacienti recrutati.

Obiectivele trialurior de boala avansata

Pacientii cu boala avansat sunt aceia pentru care tratamentele oncologice disponibile nu
sunt curative.
Sunt doua forme de boala malign avansat: boala local- avansata, n care tumora rmne
extins numai loco-regional, fr evidena metastazelor si boala metastatica n care
metastazele la distanta sunt prezente.
Trialurile ce studiaza un nou medicament in boala avansata vor urmari urmatoarele obiective:
supravietuirea fara progresia bolii, supravietuirea generala si rate de raspuns. Efectele
secundare tardive sunt de asemenea obiective importante in studiile de faza III. Timpul pana
la eveniment este de preferat pentru analiza. Studiul efectelor simptomatice ale tratamentelor
(controlul simptomelor) poate fi un obiectiv.
Studiile recente de faza III manifesta un interes crescut in urmarirea obiectivelor legate de
calitatea vieti pacientilor si evaluarea aspectelor economice.
Aceste aspecte sunt studiate n trialurile de faza III, att adjuvante ct si cu boala avansata.

Numarul de pacienti necesari n studiile de faza III

Trialurile de faza III necesita un numar mare de pacienti pentru a avea o putere crescuta
statistic, pentru a depista diferentele mici dar importante medical.
Fezabilitatea trialurilor de faza III este asigurata de un design ct mai simplu; n majoritatea
cazurilor, o randomizare ntre dou brae este suficient.
Trialurile cu mai mult de doua grupe (brate) de pacieni necesit proportional mai multi
pacienti si, n general recrutarea este mai dificil. n proiectul studiului se vor preciza erorile
posibile de tip I (fals pozitive) si cele de tip II(fals negative).
Obisnuit se planifica o probabilitate a erorilor de tip I () la 0,05 (5%) si probabilitatea
erorilor de tip II () la 0,20 (20%) sau mai putin.
Numarul de pacienti intrati intr-un trial de faza III este obisnuit calculat astfel incat sa asigure
o putere crescuta de depistare a posibilelor diferente terapeutice la un anumit nivel de
semnificatie ().
Utilizand obiectivele de interes mentionate intr-un trial de faza III, determinarea numarului de
pacienti depinde de urmatorii factori:
- estimarea exacta a grupului de control in functie de obiectivele de interes
- aprecierea realista a erorilor de faza I (< 0,05) si a tipului II de erori (<0,20).

aprecierea realista a duratei timpului de recrutare si a numarului de pacienti (rata de

recrutare) preconizat.
In general, durata recrutrii pacientilor ntr-un studiu nu va depasi 5 ani.
- aprecierea realista a efectelor terapeutice si a efectelor secundare
- durata urmaririi (follow- up) a pacientilor dupa ncheierea intrrii pacienilor.
In functie de aceste informatii si de numarul total de aceste evenimente (recidive, decese),
numrul de pacienti necesari trialului pot fi calculati.

Analiza statistica
In functie de obiectivele propuse se recomanda urmatoarele tipuri de analize:
- timpul pna la eveniment va fi apreciat utilizand metoda Kaplan Meier (life table); n
general analiza univariata a timpului pana la eveniment este bazata pe testul log rank.
Pentru aprecierea datelor legate de rsapunsul terapeutic se recomdanda testul chi patrat
(semnificativ cand p<0,05).
factorii prognostici principali vor fi analizati prin analiza multivariata.
Modelul Cox sau al hazardelor proportionate este recomandat pentru timpul pana la
eveniment si regresia logistica pentru obiective binare.
Stratificarea retrospectiva sau modelul multivariat pot fi utilizate pentru a ajuta compararea
terapeutica pentru un posibil efect al unui factor prognostic.
Ca o regul general, nu se recomand nici o analiza a unui subgrup de pacienti (compararea
tratamentelor numai intr-un subgrup de pacienti) daca nu este specificat n protocol.
Orice analiza de subgrup trebuie interpretata cu precautie.

Principiul intentiei de a trata

Atitudinea fa de pacientii dintr-un trial va fi ghidat de pincipiul inteniei de a trata,
adica toate concluziile vor fi bazate pe toti pacientii randomizati in functie de tratamentul
administrat prin randomizare. Astfel, nu trebuie sa fie pacienti exclusi dintr-un studiu
randomizat, altfel decat pentru motive de eligibilitate. Nerespectarea protocolului trebuie
definita cu precizie si monitorizata, dar pacientii cu deviatii de la protocol nu trebuie exclusi
din analiza statistica primara pentru compatibilitatea grupelor de tratament conferita de
procesul de randomizare.
Pacientii care sunt randomizati ntr-un un bra de tratament si din alte motive au primit un alt
tratament din protocol vor fi analizati:
- pstrand pacientul n grupul de tratament desemnat prin randomizare
- toxicitatea terapeutica va fi evaluat pentru tratamentul real primit.
Asa cum a fost expus, protocolul unui trial clinic este o intreprindere complexa ce necesita un
personal special destinat si instruit.
Pe langa factorul medical, munca de secretariat (fise, formulare, comunicatii) prezinta o
importanta deosebita pentru succesul unui studiu clinic.

Raportarea rezultatelor
Toti pacientii intrati intr-un trial trebuie evaluati pentru raportarea rezultatelor. Fiecare grup
de tratament dintr-un studiu multicentric trebuie sa prezinte datele:
- numarul de pacienti recrutati de fiecare centru
- numarul de pacienti eligibili pe fiecare brat de tratament; motivele de ineligibilitate
trebuie prezentate separat
- caracterisiticile pacientilor n fiecare brat de tratament la momentul randomizarii

datele legate de caracterisiticile tratamentului pentru pacientii eligibili ce au nceput

tratamentul.
Pentru chimioterapie se va specifica numarul de cicluri administate, intensitatea dozei,
reducerea dozelor, motivele de amanare a curei, motivele intreruperii premature a
tratamentului, toxicitatea si efectele secundare. Efectele adverse sunt comuncate detailat in
rubrici separate din dosarul de protocol.
- eficacitatea rezultarelor ce include in general date despre: durata supravietuirii , cauzele de
deces, timpul de progresie, etc.
Att timp cat trialul este nc deschis pentru recrutarea pacientilor nu se vor prezenta datele
despre eficacitatea tratamentelor pentru a nu determina concluzii premature.
Recent, a fost publicat ghidul complet al masurilor de urmat intr-un protocol terapeutic cu
scopul de a standardiza raportarea rezultatelor trialurilor.
Trialuri de faza IV
Un trial de faz IV este desemnat s studieze un nou protocol terapeutic la un numr mare de
pacieni pentru a vedea dac rezultatele obinute n cercetarea clinic pot fi transferate ntr-un
studiu de tip cost eficacitate la populaia general. n general, studiile de faz IV sunt
considerate ca partea de marketing ( pia) a unui nou tratament, deosebit de cerecetarea i
dezvoltarea propriu-zis.
Concluzii
Planificarea si elaborarea unui studiu clinic (trial ) de cercetare reprezinta un moment crucial
pentru succesul acestuia.
Esecul de a obtine date precise de recrutare ca si a metodologiei defectuoase poate
compromite serios valabiltatea unui studiu.
Conducerea unui studiu este stimulata de dezvoltarea si utilizarea unor mijloace specifice.
Acestea include: pregatirea datelor, fixarea unor obiective precise si o metodologie statistica
riguroasa de evaluare a rezultatelor.
Cunoasterea metodologiei trialurilor clinice constituie o sarcina a fiecarui oncolog.
De altfel este incurajata participarea tot mai mare a unui numar de centre oncologice care sa
includa in trialuri un numar crescut de paciente.
Numai astfel programul in dezvoltarea unor terapii este posibil. Cunoasterea metodologiei
complexe a trialurilor oncologice este una din mrturiile drumului anevoios al progreselor
terapeutice in oncologie, n opoziie cu spectaculozitatea de moment a unor leacuri
miraculoase n tratamentul cancerului.
Bibliografie selectiva:

1.

Simon RM- Clinical trials in cancer. n De Vita VT, Hellman S, Rosenberg SA (editori) Cancer: Principles
and Practice of Oncology 5 th edition, Lippincott Raven Publisher, Philadelphia 1997: 513-534.
2. Odom- Maryon T- Biostatistical methods in Oncology n Pazdur (ed) Cancer Management a
multidisciplinary approach 2-nd edition , RPR- Huntington, New York 1998:815-831.
3. Sylvester R, Therasse P, Martine van Glabbeke, Franccoise Meunier Biostatistics and clinical trials. n
Pollock RE (ed): Manual of clinical oncology. 7-th edition Willy Liss, Inc., New York 1999:307-324.
4. Piantadosi S- Biostatistical for clinical trials. n: Abeloff MD, Armitage JO, Lichter AS, Niederhuber JE
(editori)- Clinical Oncology- first edition Churchill Livingstone, New York, 1995:339-354.
5. ICH Harmonised Tripartite Guideline for good clinical practice- Statistical
principles for clinical trials. AKOS Healthcare Group Ltd, 1997.
6. Sylvester R.- Planning Cancer Clinical Trials . n : Buyse M, Staquet M, Sylvester R ( editori) Cancer:
Clinical Trials, Methods and Practice, Oxford University Press, Oxford, 47-63.
7. Simon R, Freidlin B, Rubinstein L, Arbuck S, Collins J, Christian M.- Accelerated titration designs for
phase I clinical trials in oncology. J. Nat. Cancer Instit.1997; 89: 1138-1147.

Etica cercetarii clinice

Particulariti i dileme etice ale consimmntului informat
Noiunea de dilem etic reprezint un aspect frecvent de practic la medicii care trateaz
pacientii cu cancer. Nivelul de informaie pe care oncologul medical trebuie s-l comunice
pacientului cu cancer reprezint de asemenea, frecvent, o dilem.
Majoritatea oncologilor posed o experien personal privind comunicarea cu pacientul
oncologic. n acelai timp, pacienii revendic din ce n ce mai frecvent dreptul de a fi
implicai activ n deciziile terapeutice (16).
Doctrina consimmntului autonom reprezint actual, o paradigm esenial n elaborarea
deciziei medicale. Consimmntul informat devine unul dintre pilonii principali ai relaiei
medic-pacient, i este expresia cea mai clar a respectrii autonomiei individuale, adic a
dreptului individului de alegere liber, de a tri n conformitate cu propriile valori i principii
(1). n fapt, consimmntul informat respect autonomia pacientului (autoguvernare, dreptul
la libertate i intimitate, alegerea individual, libertatea de a-i urma propria voin, de a-i
urma propriul comportament i de a fi propria persoan) (11, 5). Doctrina consimmntului
informat pare s prezinte o aplicare limitat la copil i adolescentul cruia i lipsete
capacitatea decizional sau mputernicirea legal de a-i da consimmntul medicului care l
ngrijete (2), iar procesul de obinere a consimmntului informat mbrac aspecte
particulare la copil. Astfel, n ciuda principiilor de baz asemntoare, procesul
consimmntului informat n oncologia pediatric comport diferene i probleme particulare
(14). Cinci criterii caracterizeaz mpreun un consimmnt informat valid att la adult, ct i
la copil: a) alegerea liber, fr constrngeri, b) informarea pacientului, c) capacitatea de a
nelege informaia, d) comunicarea diagnosticului, prognosticului, rezultatelor, i e)
capacitate de decizie (4).
Competena i capacitatea, dei utilizate ca sinonime, n context medical prezint semnificaii
distincte. Competena este termenul legal care specific cine are autoritatea legal n
managementul unor situaii particulare, ntr-un domeniu special al vieii. Spre deosebire de
aceasta, capacitatea semnific abilitatea cognitiv, perceptual i comunicativ de ndeplini o
sarcin particular. Aceasta din urm reflect o determinare mai curnd clinic dect legal,
motiv pentru care presupune un domeniu de experien clinic. De exemplu, un adolescent n

vrst de 17 ani poate avea capacitatea de nelege deciziile medicale, dar este considerat legal
incompetent n majoritatea jurisdiciilor (7).
Capacitatea de decizie ar putea fi judecat n relaie cu patru parametri: (a) capacitatea de a
face o alegere, (b) capacitatea de a nelege informaii relevante, (c) capacitatea de a aprecia
consecinele unei decizii i (d) capacitatea de a manipula informaiile raional. Pacienii cu
capacitate de decizie trebuie inclui n procesul consensului informat, indiferent de nivelul lor
de competen (10).
Capacitatea de nelegere presupune procesul prin care pacientul se angajeaz constant n
nelegerea diagnosticului i a alternativelor terapeutice. Adultul competent prezint dreptul
de a decide dup consultarea cu medicul, ce tip de intervenie medical poate sau nu a fi
acceptat.
Procesul de obinere a consimmntului informat medical presupune a implica capacitatea de
nelegere i comunicare, de a raiona i delibera, de a analiza elementele conflictuale ale unei
decizii utiliznd un set de valori personale. Se va recunoate importana consimmntului
informat ca un proces continuu n care obinerea semnturii reprezint numai o etap i nu
finalitatea (9, 17).
Spre deosebire de ngrijirea personal a adultului, drepturile printelui de a decide asupra
ngrijirii directe a copilului este mult mai limitat. Printele sau factorul de decizie n numele
copilului devine constrns att de interesul copilului ct i de obligaia independent a
terapeutului de aciona n interesul cel mai bun al copilului, chiar dac aceasta l situeaz ntrun conflict cu unul din prini. Conceptul acordului parental (mai curnd dect un
consimmnt) reflect aceast decizie distribuit care particularizeaz pediatria. n orice
instan, decizia de a hotr ce nu este n interesul cel mai bun al copilului poate fi dificil
datorit, n special punctelor diferite de vedere divergente n ceea nseamn acest interes (4).
Respectul pentru copil presupune ignorarea dezacordului copilului atunci cnd, de exemplu, o
intervenie chirurgical este esenial pentru viaa sa. Altfel spus, consimmntul trebuie
obinut i dezacordul onorat (21).
Copiii mai mari i adolescenii prezint capacitatea cognitiv i emoional de a participa
deplin la deciziile privind situaia lor, mai ales dac sunt n situaia unei evoluii cronice a
cancerului. Din acest motiv, adolescentul va primi toate informaiile, ca i pacientul adult.
Rolul prinilor se rezum la unul de ghidare, consiliere i protecie. Procesul de comunicare
i negociere poate deveni mai complet i mai dificil dac intervine un dezacord ntre printe i
adolescent. Prinii trebuie s manifeste discreie n prezena suferinei copilului lor. Totui, n

cazurile care implic un risc crescut, prioritatea o are ceea ce este cel mai bine pentru copil i
nu dreptul printelui de a decide (6).
Dezbaterile despre autonomie i importana acesteia nu au clarificat cadrul acestei noiuni la
copil. Copiii, prin tradiie sunt catalogai ca neavnd autonomie sau alte caliti personale care
s le ofere oportunitatea a-i demonstra autonomia. Unii practicieni rmn sceptici cu privire
la drepturile copilului. Tradiional, se presupune c pacienii copii sunt incapabili de a lua
decizii i de a consimi la tratament. De asemenea, trebuie luat n considerare faptul c nu toi
copiii doresc s fie implicai n deciziile cu privire la tratamentul lor (12).
Dezbaterile extensive despre autonomie i raiunile importanei sale nu sunt ntotdeauna clare
atunci cnd se pune n discuie autonomia copilului. Exist, de asemenea o viziune mai puin
clar despre cum se poate decide dac un copil este competent i prezint capacitatea de a
nelege natura tratamentului. Fiecare caz n parte trebuie judecat n context. Se poate, de
asemenea, argumenta c o persoan tnr, mai ales cnd este bolnav i n condiii de stres
devine mai puin capabil i las autoritatea decizional prinilor. Totui, dac un copil sau
adolescent refuz tratamentul, refuzul trebuie analizat i nu absolutizat. De altfel, se vor face
eforturi pentru a nelege motivul refuzului. Unii autori pledeaz pentru ideea c dac refuzul
a fost repetat i clarificat, i minorul continu s refuze terapia, nivelul su de competen n a
lua decizii necesit o examinare suplimentar (13). De asemenea, persist lipsa de claritate n
a decide dac un copil este competent. Incertitudinea i anxietatea conduc pe unii profesioniti
n a fi foarte precaui privind implicarea copiilor n luarea deciziilor, chiar dac sunt de acord
cu acest concept (21).
Un alt contencios poate fi atunci cnd copilul (sau adolescentul sub limita legal a
consimmntului) refuz tratamentul cancerului, fapt care nu poate fi considerat cel mai bun
interes a copilului deoarece cancerele pediatrice sunt mai curabile dect cele ale adultului.
Ignorarea deciziei copilului n aceast situaie este obinuit justificat. n ciuda acestor
subiecte, principiul respectului autonomiei copilului ncurajeaz acceptarea faptului c cele
mai indicate persoane n a le judeca interesele sunt copii nii. Consimmntul poate fi viciat
dac adulii limiteaz informaiile oferite copiilor (10). n ciuda controverselor, pare mai
rezonabil, actual, consilierea prinilor sau aparintorilor de a informa copii despre boala lor
ntr-o manier sensibil i individualizat. Este, astfel, util a se solicita prinilor acordul s li
se rspund copiilor la ntrebri sincer iar terapeutul s falsifice deliberat adevrul (16).
Dezbaterile cu privire la drepturile copilului au cptat un nou profil n ultimii ani, odat cu
acceptarea din ce n ce mai larg n legile naionale i internaionale c i copiii sunt persoane
ncadrate n drepturile umane de baz. Cea mai semnificativ contribuie n acest profil a fost

adoptarea, n 1989, de ctre Adunarea General a Organizaiei Naiunilor Unite, a Conveniei

asupra Drepturilor Copilului. Articolul 12 al acestei Convenii stipuleaz c tuturor copiilor
capabili s-i exprime vederile trebuie s li se acorde oportunitatea de a participa la deciziile
care i implic (21).
O recunoatere a respectului fa de voina copilului o reprezint modificarea nelegerii
statutului tradiional al copilului n familie i societate. n ceea ce privete minorul, cruia i
lipsete capacitatea de a consimi, trebuie inut seama de mprejurarea ca o intervenie nu se
poate efectua dect spre beneficiul su direct i numai cu autorizaia reprezentantului legal,
sau a unei alte autoriti, persoane ori instane desemnate prin lege. Prerea minorului poate fi
ns luat n considerare ca un factor din ce n ce mai hotrtor, n raport cu vrsta i gradul
su de maturitate. i n cazul minorului, autorizaia acordat poate fi n orice moment retras
n interesul persoanei vizate (13).
Totui, un numr de argumente bine cunoscute pot fi aduse mpotriva implicrii copilului n
decizia cu privire la sntatea, pornind de la teoria dezvoltrii pn la lipsa de capacitate n a
nelege gravitatea unor decizii importante.
The American Academy of Pediatrics a argumentat c ntreaga doctrin a consimmntului
informat prezint o aplicabilitate limitat la medicii pediatri (10). n consecin, conform
AAP, consimmntul poate fi acordat numai de ctre pacientul cu capacitate adecvat de
decizie i cu mputernicire legal. n contrast, prinii (sau ali aparintori legali) pot acorda
permisiunea informat, iar copilului i se solicit s-i dea asentimentul ori de cte ori este
nevoie. AAP noteaz c asentimentul solicitat este mai puternic cnd intervenia propus nu
este esenial pentru sntatea copilului i/sau poate fi practicat fr un risc substanial
Aceast condiie nu se aplic n general la tratamentul de prim linie n oncologia pediatric.
n schimb, n circumstane precum recidiva bolii sau evoluie nefavorabil, cnd raportul
risc/beneficiu dup tratament este mai puin clar, este foarte important a se solicita acordul
copilului (6).
Comparaie ntre procesul consimmntului informat pediatric i cel al adultului n
cadrul studiilor clinice
n boala canceroas, se asist la o activitate susinut de cercetare i experimental medical.
Este important a se nota diferena practic ntre consimmntul n scop de tratament standard
i consimmntul de participare ntr-un studiu (trial) cu medicaie experimental.
Consimmntul la tratament evolueaz ca o doctrin, pe care pacienii o primesc pentru a se
proteja contra practicilor de malpraxis. Spre deosebire de acesta, consimmntul la

participarea ntr-un studiu de cercetare este dezvoltat ca un important element al eticii

cercetrii clinice, actul prin care pacientul aprob participarea ntr-o cercetare medical pe
baza informaiilor furnizate de medic sau cercettor. Informarea corect i obinerea
consimmntului informat n cazul pacienilor cu potenial de a deveni subieci n cadrul
studiilor clinice reprezint o garanie etic n procesul de cercetare privind ameliorarea
terapiilor n cancer (20). Cel puin doi factori complic abordarea consimmntului informat
n oncologia pediatric. Primul, majoritatea dialogului are loc ntre medic i prini sau ali
factori decizionali, deci este mai frecvent afectat de problema autonomiei pacientului. Al
doilea, un numr tot mai mare de pacieni ngrijii n cadrul studiilor clinice solicit s fie
informai att cu privire la protocolul clinic ct i la rezultatele cercetrii (20).
Standardele actuale de consimmnt informat n cadrul studiilor clinice sunt aceleai cu cele
aplicate n oncologie i medicina n totalitate. Acestea sunt derivate din principiile de
autonomie, beneficiu i justiie. Acesta presupune necesitatea unei informri complete,
capacitatea de nelegere i susinerea de ctre factorii de decizie a ceea ce ofer studiul clinic
ca o opinie terapeutic (18).
Dei, n oncologia pediatric i n cea a adultului, scopurile consimmntului informat sunt
similare, consimmntul informat n situaia participrii la studii clinice este supus unor
constrngeri etice suplimentare la copil. n ambele situaii (adult i copil), consimmntul
informat n cadrul studiilor clinice va include informaii despre: scopurile tratamentului,
inclusiv procedura de randomizare, riscurile anticipate, beneficiile anticipate, procedurile sau
terapiile anticipate i caracterul non-obligatoriu.
Decizia va fi luat avnd n vedere informaiile prezentate asupra scopurile tratamentului i
procedurilor, riscurile anticipate i beneficiile posibile, interveniile terapeutice alternative,
consecinele refuzului acestora (3).
Un studiu randomizat a studiat problema consimmntului informat n studiile clinice la copil
comparativ cu cele ale adultului, n termenii comparrii procesului de informare a pacientului.
Scopul acestui a fost identificarea diferenelor semnificative ntre cele dou procese, n
dorina de a optimiza procesul de informare n cadrul studiilor clinice randomizate (19).
Datele studiului au identificat diferene semnificative ntre procesul consimmntului
informat la adult i copil. Conform acestui studiu, pacienii oncologici aduli au fost, n medie,
mai bine informai i mai activ angajai de ctre oncolog. n schimb, terapeuii pediatri au
furnizat mai multe informaii despre supravieuire/curabilitate, randomizare i absena
constrngerii. Dificultile de nelegere au fost mai frecvente n cadrul factorilor de decizie
pediatrici. Studiile au demonstrat c adulii pot alege tratamente diferite n funcie de

informarea medical, dac riscurile sunt prezentate ca probabilitate de succes sau de eec.
Acest aspect psihologic prezint o importan particular n practica oncologiei pediatrice:
dac, de exemplu, un clinician i prezint opiniile n termenii ansei sale de control a bolii
sau prezint alternativele n termenii probabilitii de recidiv tumoral.
Procesul obinerii consimmntului informat al adultului este mai puin afectat de chestiunile
de autonomie, posibilitatea de coerciie a familiei sale i ali factori legai de etica deciziei.
Mediul oncologic adult este caracterizat printr-o o relaie mai direct, mai puin ambigu ntre
medic i pacient, factor care poate explica de ce factorii de decizie aduli prezint o ncredere
mai mare n oncolog i regret mai puin nrolarea sau nu n studiul clinic. Factorii de decizie
pediatrici necesit mai frecvent ajutor n nelegerea tratamentului n cadrul trialului clinic i a
beneficiilor fa de tratamentul standard. Elementele consimmntului informat sunt mai
puin nelese de factorii de decizie pediatrici fr o prealabil explicaie a diferenelor dintre
opiunile terapeutice. Oncologii pediatri sunt pui mai frecvent n situaia de a indica foarte
clar prinilor cnd se discut opiunile terapeutice n cadrul trialului i cnd se discut
opiunile tratamentului standard. Fraze precum aceasta se aplic n studiul clinic, dar nu i n
cadrul tratamentului standard sau aceasta se va ntmpla numai dac decidei sau nu s
participai n studiul clinic sunt de importan vital i trebuie repetate n cursul procesului
obinerii consimmnt informat (20).
Procesul de randomizare necesit a fi mai bine explicat factorilor de decizie pediatrici. Este
necesar a fi clarificat c desemnare randomizat a tratamentului este una dintre procedurile
care fac diferena ntre participanii la studii clinice fa de procedurile standard. Acest fapt
poate ajuta decizia pediatrului pentru o mai bun nelegere c participarea poate implica una
din multiplele probleme posibile, inclusiv tratamentul pe care copilul lor l-ar primi oricum
chiar dac nu particip n acest studiu clinic (21).
Efectul rasei, educaiei i alte aspecte sociale sunt implicate n procesul consimmntului
pediatric n studiile clinice (19).
Concluzii
Dilemele etice n oncologia pediatric sunt prezente la fiecare etap a obinerii
consimmntului informat. Problemele de competen i capacitate sunt mai puin clarificate
i supuse controverselor.
n mod particular n oncologia pediatric, unde pacienii i familiile trebuie s fac fa mai
multor decizii pe parcursul evoluiei bolii, se va recunoate importana consimmntului
informat ca un proces continuu.

Cel puin doi factori particularizeaz consimmntul informat n pediatrie. n primul rnd,
majoritatea conversaiilor i deciziilor au loc mai nti ntre clinicieni i prini i implic
pacientul-copil n msura dezvoltrii capacitilor sale. n al doilea rnd, numrul de pacieni
cu vrst pediatric care sunt ngrijii n contextul studiilor clinice este n cretere. Diferenele
ntre consimmntul informat n oncologia adultului i pediatric comport diferene privind
nivelul de informare, angajamentul activ, cunoaterea riscurilor majore i a randomizrii.
Dificultile de nelegere i emoionale sunt mai frecvente n oncologia pediatric.
Sunt necesare mai multe cercetri pentru a explora diferenele ntre consimmntul informat
la adult i copil n oncologie.
Bibliografie
1.

Astrstoae V, Trif BA. Essentialia in bioetica. Iai, Editura Cantes, 1998.

2.

Astrstoae V, Ungureanu MC, Stoica O. Probleme etice i legale ale noilor tehnologii reproductive.
Rev Rom Bioetica; 2003; 1 (2): 54.

3.

Azoici D. Etica cercetrii clinice. O prioritate n medicina bazat pe dovezi. Rev Rom Bioetica; 1
(2), 2003: 42.

4.

Berg J. Informed consent. Oxford, Oxford University Press 2001: 340-351.

5.

Bild E, tefan D. Aspecte etice n clinica oncologic. Rev Rom Bioetica; 2 (4), 2004:

6.

Committee on Bioethics of the American Academy of Pediatrics. Informed consent, parental

permission and assessment in pediatric practice. Pediatrics; 1995; 95: 314-317.

7.

Drane JE. The many faces of competency. Hastings Cent Rep; 1985; 15: 17-21.

8.

Emanuel EJ. Etics in cancer care and reserch- informed consend In DeVita,Jr VT, Lawrence TS,
Rosnberg SA, DePinho RA, Weinberg RA (eds): DeVita, Hellman, and Rosenbergs Cancerprinciples and practice of oncology. 8th edition, Wolter Kluwer/Lippincott Williams& Wilkins,
Philadelphia 2008: 2885-2887.
Farnell SM. Medical research: Why trouble with the patient informed consent? Med Pediatr Oncol

9.

2002; 39: 207-209.