PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI

CURS
UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE CAROL
DAVILA BUCURESTI
DEPARTAMENTUL ONCOLOGIE-RADIOTERAPIE
INSTITUTUL ONCOLOGIC BUCURESTI
 Definitie:
Chimioterapia reprezinta tratamentul cancerului cu agenti citotoxici cu
toxicitate selectiva cu efect de distrugere a celulelor tumorale prin inhibarea
multiplicarii si cresterii acestora.
Este un tip de terapie sistemica alaturi de hormonoterapie si terapia biologica.
Pe langa celulele tumorale chimioterapia afecteaza si alte celule cu rata rapida
de multiplicare cum ar fi celulele maduvei hematogene, mucoaselor sau
celulele germinale.
Un citostatic eficient este acela care prezinta toxicitate crescuta pentru celulelor
tumorale si cu efecte minime asupra celulelor normale.
Citostaticele sunt substante care interfera cu sinteza moleculelor esentiale in
diziunea celulara-AND, ARN, proteine implicate in diviziune.
Induc moarte celulara in mod direct sau indirect prin implicarea mecanismelor
de apoptoza celulara.
 Istoria terapiei sistemice in cancer a nceput odat cu descoperirea
medicaiei chimioterapice citotoxice.
Chimioterapia citotoxic nu prezint o specificitate absolut asupra
celulelor canceroase, eficacitatea chimioterapiei se bazeaz pe diferena
cineticii creterii tumorale dintre celulele tumorale i cele normale,
chimioterapia fiind activ asupra esuturilor cu rat crescut de cretere
celular precum, n general, tumorile maligne;
Chimoterapia determin un grad de toxicitate asupra esuturilor
normale,n special cele cu regenerare rapida ( mduva hematogen,
mucoase, tegumente i fanere, gonade).
Obstacolele eseniale n aciunea chimioterapiei anticanceroase se
datoreaz: dezvoltrii fenomenului de chimiorezisten i toxicitii
secundare asupra esuturilor normale.
Cea mai frecvent utilizare a chimioterapiei anticanceroase este n
managementul bolii avansate i metastatice, chimioterapia este utilizat
curent n boala metastatic.
Chimioterapia adjuvant este indicata la pacienii care rmn cu risc
crescut de recidiv sau metastazare dup ce boala malign local
detectabil clinic a fost eradicat.
La anumite cancere, administrarea chimioterapiei naintea oricrui alt
tratament oncologic (terapie neoadjuvant) poate determina creterea
supravieuirii i/ sau conservarea organului afectat i/sau a funciei sale.
 Istoric
Inca din 1919 in timpul primului razboi mondial au devenit cunoscute
efectele toxice ale gazului de lupta azotiperita (nitrogen mustar) asupra
soldatilor si populatiei care au suferit atacuri cu gaze de lupta. Ulterior
derivatii nitrogen mustar au fost introdusi in tratamentul limfoamelor.
In 1955 Beer descopera alcaloizii de vinca si efectul lor antitumoral
In 1956 este descoperit metotrexatul care ajunge sa fie folosit cu success
pana in zilele noastre in tratamentul cancerului mamar, coriocarcinoamelor,
sarcoamelor.
La inceputul anilor 60 sunt descoperite sarurile de platina (cisplatinul de
catre Rosenberg in 1961) ceea ce a reprezentat un pas important in
tratamentul cancerelor pulmonare care pana la momentul respectiv nu
aveau sanctiune terapeutica.
Spre sfarsitul anilor 60 sunt descoperite antibioticele antitumorale si
antraciclinele sunt introduce in practica clinica, pana in zilele noastre fiind
utilizate in tratatmentul unui numar mare de neoplazii cum ar fi cancerele
mamare, ovariene, sarcoame, limfoame.
Inceputul anilor 70 a reprezentat de asemenea un moment important in
dezvoltarea tratamentului oncologic prin descoperirea in 1971 a taxanilor,
Paclitaxelul si Docetaxelul dovedindu-si eficienta in majoritatea tumorilor
solide.
 Mecanismele de actiune ale citostaticelor

Cinetica tumorala
Celulele maligne sunt caracterizate printr-o diviziune continua, autonoma,
independenta de factorii de inhibitie care controleaza populatia celulara
normala dintr-un tesut
Ritmul de crestere celular depinde de:
-fractiunea activa-procentul de celule proliferante intr-un tesut
-durata ciclului celular-timpul necesar al unei celule de a se dubla
-rata de pierdere celulara

Citostaticele actioneaza in functie de structura chimica si mecanismul prin care

intervin in blocarea diviziunii
Mecanisme de actiune
-in anumite faze ale ciclului celular
-in toate fazele diviziunii
-indiferent de fazele ciclului celular
 Mecanisme de actiune ale citostaticelor
Actiunea asupra celulelor in functie de fazele ciclul celular:

Citostatice fazo-specifice-dependente de ciclul celular

Sunt foarte active intr-o anumita faza a ciclului celular. Expunerea celulelor
tumorale la o singura administrare nu este suficienta, determinand
uciderea unui numar redus de celule. O doza mai mare nu ucide mai multe
celule deoarece afecteaza doar celulele aflate in faza S sau M a ciclului
celular. Prin urmare pentru a distruge mai multe celule e nevoie de
administrari repetate pentru a permite mai multor celule tumorale sa
intre in fazele sensibile ale ciclului celular.
Exemple de citostatice dependente de ciclul celular-agentii alkilanti
(ciclofosfamida, clorambucil), derivati de platina (cisplatin); antibiotice
antitumorale (dactinomicina, doxorubicina, idarubicina).

Citostatice fazo-nespecifice-independente de ciclul celular

Sunt active indiferent de fazele ciclului celular, actiunea lor nu depinde de
prezenta celulelor tumorale in ciclul de diviziune. Au eficienta si in faza G0.
Exemple de citostatice independente de ciclul cellular-agenti alkilanti-
nitrogen mustar (mecloretamina), nitrozuree (lomustin, carmustin).
 Mecanisme de actiune ale citostaticelor

Distrugerea moleculei de ADN prin actiune directa, alterarea bazelor

azotate din structura ADN , in special guanina-agentii alkilanti
Mimarea structurii unor metaboliti celulari esentiali purinele,
pirimidinele, acid folic-ex. antimetabolitii (analogi purinici si
antipirimidinici, analogi de acid folic)
Intercalarea intre bazele pereche ale ADN dc determinand desfacerea
spiralei ADN (antibiotice antitumorale-antracicline)
Inhibarea topoizomerazei-enzima nucleara care regleaza topologia
helixului de ADN (topoizomeraza I-topotecan, irinotecan; topoizomeraza II-
VP-16, teniposid).
Inhibarea fusului mitotic agentii antimicrotubulari (derivati de vinca,
taxani)care se leaga de o tubulina, proteina care polimerizeaza pentru a
forma microtubulii fusului mitotic. Actioneaza numai in faza M si inhiba
mitoza prin blocarea celulei in metafaza.
 Clasificarea citostaticelor
Agentii alchilanti

Cele mai vechi dintre citostatice (descoperiti cu peste 50 de ani in urma)

Sunt si in prezent utilizate pe scara larga atat in leucemii, limfoame dar si

in tumorile solide.

Contin grupe alkil capabile sa formeze legaturi covalente cu ADN ul celular.

Gruparile alkil-carboxil-, amino-, fosfat- se leaga de sediile bogate in
electroni ale ADN ului si proteinelor.

Sunt dependenti de proliferarea celulara dar nu sunt fazospecifici.

Efectul antiproliferativ se manifesta prin actiunea asupra tuturor fazelor

ciclului celular, eficacitatea si toxicitatea rezultand din interactiunea cu
tesuturile inalt proliferative.
Agentii alchilanti cuprind sase clase majore:
a.derivati de azot mustar-mecloretamina, clorambucil melfalan, estramustin
- leucemii, limfoame.
b.oxazofosforine-ifosfamida, ciclofosfamida - cancere testiculare, sarcoame,
cancere mamare, osteosarcoame, cancere ovariene.
c.aziridine (derivati de etilen amina)-TriEtilenThioFosfamida - cancer mamar,
ovarian, vezica urinara, transplant medular.
d.alkil sulfonati-busulfan -transplant medular, leucemie cronica
e.triazine-dacarbazina, temozolomida-melanom, sarcoame, limfoame,
tumori cerebrale.
f.derivati de nitrozuree-BCNU, CCNU, ACNU, Fotemustina, Streptozotocin-
limfoame, tumori cerebrale, melanoame
 Citostatice de origine vegetala cu actiune pe microtubulii fusului de diviziune
a. alcaloizi de vinca-vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina
cancer pulmonar, mamar
b. taxanii-paclitaxel, docetaxel cancer mamar, ovarian, pulmonar, ORL
c. Inhibitorii de topoizomeraza
Epipodofilotoxinele-etoposid, tenoposid-cancer pulmonar, testicular
Analogii de camptothecin-irinotecan, topotecan-cancer colorectal, col uterin,
ovarian, pulmonar.
Antimetaboliti
- Aminopterinul - primul antimetabolit - leucemiile acute inca din 1940.
- Treptat acesta a fost inlocuit de metotrexat - limfoproliferarilor maligne si
tumorilor solide cum ar fi cancerul mamar, sarcoame, boala trofoblastica
gestationala, cancerele sferei ORL, cancerul vezicii urinare.
Clasificare:
a.analogi purinici-azatioprina, pentostatin, mercaptopurina
b.analogi pirimidinici5-fluorouracil, gemcitabina, floxouridina, capecitabina
cancer colon, rect, pancreas, mamar, ORL, col uterin
c.antagonisti de acid folic-metotrexat, ralitrexed, trimitrexat, pemetrexed-
cancerul mamar, pulmonar cu celule mari, cancerul gastric, col uterin,
mezoteliom.
 Compusi de platina

1970 - cisplatinul - utilizat pe scara larga atat in limfoproliferarile maligne

cat si in majoritatea tumorilor solide. Alaturi de cisplatin, oxaliplatinul si
oxaliplatinul si-au dovedit eficienta atat in monoterapie cat si in tratament
asociat intr-o serie de tumori maligne cum ar fi tumorile pulmonare,
mamare, sarcoame, tumori testiculare, tumori ale vezicii urinare, tumori
digestive, tumori ovariene, tumori ale sferei ORL.
derivatii de platina pot fi utilizati cu succes ca tratament de
radiosensibilizare concomitent radioterapiei in cancerele de col, tumorile
sferei ORL sau cancere pulmonare.
Actiunea antitumorala apare prin formarea de legaturi covalente
bifunctionale cu AND ul celular. Legaturile covalente se pot forma si cu
subcomponente celulare caproteine, lipide, ARN, sau ADN mitochondrial.

Antibiotice antineoplazice
antracicline-dactinomicina, doxorubicina, epirubicina, daunorubicina
cancer mamar, ovarian, gastric, sarcoame.
nonantracicline-antibiotice din clasa antracendionelor cu structura
asemanatoare antraciclinelor -mitoxantron, mitomicina C, bleomicina
leucemii, limfoame, tumori cu celule germinale
Antibiotice care interfera cu transcriptia-dactinomicina
Agentii alkilanti Derivati de azot mustar mecloretamina, clorambucil, melfalan

Oxazofosforine ciclofosfamida, ifosfamida

Derivati de etilen amina thiotepa

alkilosulfonati busulfan

Citostatice de origine vegetala Actiune pe microtubulii fusului de alcaloizi de vinca (VCR,VNB, Vinblastin),
diviziune taxani (PTX, DTX), derivati din
epipodofilotoxina (VP16, Tenoposid)

Inhibitori de topoizomeraza I analogi de camptothecin-irinotecan,

topotecan
Agentii pseudoalkilanti Analogi str. ai purinelor dacarbazina

Derivati de nitrozuree fotemustina, CCNU, BCNU, streptozocina

Antimetaboliti Antagonisti de acid folic MTX, ralitrexed,pemetrexed

Analogi ai purinelor mercaptopurina, azatioprina, fludarabina

Derivati de platina cisplatin, oxaliplatin, CBDCA

Antibiotice Interfera cu transcriptia dactinomicina

Antracicline si analogi doxorubicina, epirubicina, mitoxantron

Cu actiune partial alkilanta mitomicina

Principiile asocierii citostaticelor

In stabilirea regimurilor terapeutice combinate (asociere de doua sau mai

multe citostatice) trebuie sa se urmareasca urmatoarele obiective:
-efect antitumoral maxim
-toxicitati reduse
-spectru larg de actiune
-sa previna aparita celulelor rezistente
-sa se stabileasca intervalele optime de timp dintre seriile de
chimioterapie
-sa se urmareasca asocierea de citostatice cu mecanisme diferite de
instalare a rezistentei
- sa se administreze citostatice cu toxicitati diferite pentru optimizarea
dozei
-sa se asocieze citostatice cu mecanisme diferite de actiune
 Contraindicatiile chimioterapiei
-boli neoplazice in stadiul terminal cu status de performanta depreciat
-gravide
-bolnavi casectici, comatosi, cu functie renala, hematologica, cardiaca,
hepatica deprimata
-depresie, lipsa de cooperare
-varstnici, persone debilitate
-copii sub 3 luni
-coagulopatii, infectii severe.
anemie
insuficienta medulara
Chimioterapia in tratamentul multimodal

Initiala (de inductie)

Se utilizeaza in tumorile inalt chimiosensibile cum ar fi limfoamele,
coriocarcinomul, tumorile testiculare, cancerele pulmonare cu celula mica,
tumori metastatice.

Adjuvanta
Reprezinta administrarea chimioterapiei ulterior unui tratament initial al
tumorii fie chirurgical fie radioterapie. Se aplica tumorilor chimiosensibile
ca tratament de consolidarea tratamentului initial, scopul fiind prelungirea
intervalului liber de boala si intarzierea aparitiei metastazerlor la distanta.
Se administreaza postoperator in cazul cancerelor mamare, de colon,
tumorilor testiculare, sarcoame, cancere ovariene.

Neoadjuvanta
Se aplica in cazul tumorilor local avansate in scopul convertirii la
operabilitate. Reduce riscul de matastazare la distanta. Se administreaza in
cazul cancerelor mamare local avansate, tumorile sferei ORL, sarcoame,
limfoame, cancere bronhopulmonare. Se poate asocia cu radioterapia.
 Paliativa
Reprezinta tratamentul formelor metastatice de boala la bolnavii cu status
bun de performanta, fara alterarea functiei renale, cardiace, hepatice si
hematologice, care pot tolera bine tratamentul, scopul fiind nu unul
curativ ci prelungirea supravietuirii cu o calitate corespunzatoare a vietii.

Asocierea chirurgie-chimioterapie
Presupune introducerea citostaticului in cavitatea peritoneala
intraoperator in cazul tumorilor ovariena sau unele cancere digestive cu
metastaze peritoneale. Citostaticele utilizate sunt cisplatinul, thiotepa,
mitoxantronul
 Asocierea chimio-radioterapie

Scopul acestei asocieri este actiunea simultana locala si sistemica prin reducerea
volumului tumoral si prevenirea metastazarii la distanta. Chimioterapia potenteaza
efectele radioterapiei prin radiosensibilizarea celulelor tumorale si prin
impiedicarea repararii leziunilor celulare induse de radioterapie.

Administrarea concomitenta CHT-RT

Chimioterapia este administrate in acelasi timp cu radioterapia, dozele fiind
limitate de toxicitati. Scopul este radiosensibilizarea tumorii -tumori de sfera ORL,
rect, pancreatice, bronhopulmonare, esofagiene prin administrarea seriei de
chimioterapie in saptamanile 1,5 de radioterapie sau administrarea se poate face
saptamanal ca de exemplu radiosensibilizarea tumorilor colului uterin sau
tumorilor de sfera ORL prin administrarea saptamnala a sarurilor de platina. De
asemenea radioterpia se poate administra concomitent cu chimioterpie in perfuzie
continua ca de exemplu administrarea de 5FU pe toata perioda RT in cancerul
rectal cu rezultate superioare radioterapiei singure.

Administrarea secventiala
Radioterapia si chimioterapia se administreaza succesiv la interval mici, de obicei
chimioterapia se administreza anterior radioterapiei, avantajul fiind toxicitati
reduse fata de administrarea concomitenta. Se poate aplica cancerelor pulmonare
sau limfoamelor.
 Modalitati de administrare a chimioterapiei

Intramuscular-(ex. metotrexat).
Intravenos reprezinta calea de administrare a majoritatii citostaticelor-
(ex. taxanii, antracicline, saruri de platina).
Intravenos perfuzie continua cu durata de 48 pana la 120 de ore,
permite administraea de doze mai mari cu toxicitati reduse precum si
expunerea prelungita a celulelor tumorale la agentul citotoxic (ex. 5FU).
Intraperitoneala- introducerea citostaticului in cavitatea peritoneala
intraoperator in cazul tumorilor ovariena sau unele cancere digestive cu
metastaze peritoneale (ex.cisplatin).
Intrapleural- in cazul metastazelor pleurale si pleureziei maligne (ex.
bleomicin).
Oral-modalitate comoda de administrare, usor acceptata de pacient care
permite expunerea prelungita a celulelor tumorale la agentul citotoxic (ex.
capecitabina, etoposidul).
Intraarterial-presupune administrarea citostaticului direct in artera
nutritive a tumorii (ex. lipiodol in chemoembolizarea tumorilor hepatice).
IntraTecal-(ex. metotrexat in metastazele meningeale).
 Legile lui Skiper
Au fost enuntate pe baza unor studii efectuate pe linii celulare leucemice
murine, toate celulele aflandu-se in diviziune, cresterea celulara fiind
exponentiala:
Efectul citotoxic este o functie logaritmica, prin urmare o doza de
citostatic distruge un numar constant de celule, indiferent de numarul
total de celule existent la momentul initierii tratamentului. O singura
administrare nu va distruge toate celulele tumorale fiind necesare mai
multe administrari.
Citostaticele prezinta o cinetica de ordinul unu, deci in functie de numarul
de celule distrus la fiecare administrare de doza se poate calcula numarul
total de celule din tumora si numarul de cicluri de tratament necesare
distrugerii tuturor acestor celule.
O singura celula maligna este originea tuturor celulelor maligne care pot
duce la decesul gazdei.
Exista o relatie invers proportional intre numarul de celule tumorale si
raspunsul la tratamentul citostatic.
 Cresterea gompertziana
Gompertz a aratat in 1825 ca in realitate cresterea tumorilor solide umane
este diferita de cea logaritmica descrisa de Skiper la modelele murinice,
cresterea celulara fiind lenta la inceput deoarece sunt mai putine celule in
diviziune, rata de crestere rapida aparand mai tarziu in evolutia tumorilor
maligne. Ulterior rata de crestere stagneaza din nou, multiplicarea
celulara este lenta pana la atingerea volumului tumoral care determina
moartea gazdei.

crestere exponentiala

1012 celule---------------------------------------------

109 celule ------------------------------------ca cresterea gompertziana

Prag de dg (1cm)

Cancer Cancer Moartea

nedetectabil detectabil gazdei
 Ipoteza Goldie-Coldman
Modelul Goldie-Coldman este un model matematic care sugereaza ca
procesul prin care celulele tumorale sufera o mutatie catre un fenotip
chimiorezistent este dependent de instabilitatea genetica intrinseca.
Probabilitatea ca o tumora maligna sa contina clone rezistente depinde de
rata de multiplicare celulara si de dimensiumile tumorii. Conform acestei
ipoteze chiar si cele mai mici tumori detectabile cu volum tumoral de
1 cmc (109 celule) pot contine cel putin o clona celulara rezistenta la
chimioterapie. Prin urmare, teoretic cea mai mare sansa de a vindeca o
tumora maligna este de a administra o asociere de cel putin doua
citostatice, deoarece rezistenta se instaleaza diferit si la distanta, pentru
fiecare dintre citostatice, avand mecanisme diferite de instalare a
rezistentei.
In concluzie, sansa de vindecare este mai mare pentru tumorile foarte mici
la care nu au aparut inca clone cu rezistenta la citostatice si daca se
asociaza doua sau mai multe citostatice cu mecanisme diferite de instalare
a rezistentei.
 Efectele secundare imediate ale Efectele secundare Efectele pe termen lung
chimioterapiei pe termen scurt ale (cumulative) ale chimioterapiei
chimioterapiei

Durerea la locul perfuziei Anorexia Supresia mduvei osoase

Discomfort, senzaia de rece de-a lungul Greaa, vrsturile hematogene(leucopenie/
traiectului venos Stomatita, mucozita trombopenie/anemie)
Eritem cutanat de-a lungul traiectului Senzaie de ru Alopecia
venos Supresia maduvei osoase Reaciile cutanate: rash,
Eritem facial Sindrom gripal incluznd pigmentare
Hipersalivatie febra Onicomicoza
Hiperlacrimatie Cistita, hematuria Fibroza pulmonar
Eritem generalizat Constipaia Tromboflebita
Hipotensiune Diaree Insuf. cardiac congestiv
Reacii de hipersensibilizare Astenie Disfuncia hepatic
Soc anafilactic Toxicitatea renal
Artralgii
Disfunctii gonadale:
Mialgii amenoreea, sterilitatea,
posibile lez.cromozomiale
Tulburari neurologice:
0-absenta neuropatia periferic,
*Exista clasificarea OMS a toxicitatilor post 1-usoara ileus paralitic, atonia
chimioterapie, fiecare toxicitate fiind 2-moderata vezicii urinare, depresie,
gradata de la 0 la 4. cefalee
3-severa
Carcinogeneza-a2a
4-intolerabila neoplazie
 Mecanismele rezistentei la citostatice
Au fost descrise mai multe mecanisme ale rezistentei la citostatice cum ar fi:
alterarea expresiei genelor- aparitia unei singure sau mai multor mutatii
(mutatii AND, amplificari, deletii), cresterea repararilor leziunilor AND,
proteinelor si membranelor, inactivarea citostaticului si metabolitilor
intermadiari, scaderea activarii metabolice, descresterea influxului/efluxului
de citostatic, existenta barierelor farmacologice si anatomice-ex. Bariera
hematoencefalica, cresterea inactivarii citostaticului in celulele normale.

A. Rezistenta multidrog mediata de MDR-1

Apare prin activarea unui complex celular de excretie membranara care
determina eliminarea substantelor citotoxice din interiorul celulei maligne in
exterior. Acest proces depinde de proteina p-170 care apare la niveluri
crescute in celulele tumorale chimiorezistente si care este codificata de o
familie de gene numite MDR-multi drug resistance. Proteina p-170 poate fi
identificata in tesuturi normale-adrenal, renal, jejun, colon, testicul, cerebral.
Este o glicoproteina transmembranara de 170 kDa, ATP dependent.
Rezistenta mediata de gena MDR1 poate aparea la citostatice cum ar fi
antraciclinele, alcaloizii de vinca, taxani, unele antibiotic antitumorale.
Citostaticele nerecunoscute de pompa glicoproteinei p-170 sunt sarurile de
platina, metotrexatul, ciclofosfamida.
B. Rezistenta la apoptoza
Apoptoza reprezinta mecanismul mortii celulare. Citostaticele determina
apoptoza prin alterarea ADN ului celulei tumorale. Rezistenta la apoptoza
reprezinta cel mai important mecanism al rezistentei la citostatice.
Inactivarea genelor care induc apoptoza sau activarea genelor antiapoptotice
duc la chimiorezistenta.
Inactivarea genei supresoare p53
Gena p53 induce apoptoza celulelor cu alterari ADN. Are rol cheie in fazele G1,2
ale ciclului celular la actiunea agentilor citotoxice care induc alterarea ADN
(metotrexat, 5 fluorouracil, fludarabina, hidroxiuree). Inactivarea acestei gene
permite supravietuirea celulelor tumorale sub actiunea agentilor citotoxici.
Supraexpresia genelor Bcl2, BclXI
Bcl2 este o gena supresoare a apoptozei. Supraexpresia sa duce la inhibarea
apoptozei conferind rezistenta la unele citostatice care lezeaza AND ul.
(etoposid, cisplatin, bleomicin). BclXI este un omolog functional si structural al
Bcl2, supraexpresia sa conferind de asemenea rezistenta la citostatice.
Influentarea apoptozei prin caile SAPK (proteinkinaza activate de stress)
Activarea SAPK este necesara pentru moartea celulara in cazul unor categorii
de stress cellular cum este chimioterapia. Inhibarea activarii SAPK are rol
protector asupra celulelor tumorale conferind rezistenta la terapia cu
antracicline si etoposid.
Caspazele
Sunt cistein protease care intervin in faza finala a procesului mortii celulare.
Caspazele implicate in apoptoza sunt 3,6,7,8,9 si isi exercita efectul prin
intermediul proteinelor implicate in semnalul de transmitere, proteinele
citoscheletului si proteinele de reaparare a AND. Activarea caspazelor
depinde de caile extrinseci si intrinseci ale apoptozei. Calea intrinseca este o
cale mitochondriala dependent mediata de proteina Bcl2. Expunerea la
agenti citotoxici determina distrugerea membrane mitocondriale ceea ce
duce la eliberarea citocromului C care se leaga de Apaf-1, asociere care
confera chimio-radiorezistenta.
C. Rezistenta multidrog asociata modificarii enzimelor de detoxifiere intracelulara
Se realizeaza prin prezenta intracelulara a unor enzime de detoxifiere care sunt
implicate in mod normal in metabolismul compusilor intermediari.
Glutation transferazele determina conjugarea compusilor electrofilici hidrofobi
la glutation. Modificarea acestor enzime conduce la rezistenta la citostaticele
metabolizate de glutation-melfalan, clorambucil, ciclofosfamida, cisplatin,
mitoxantron.

D. Modificari ale enzimelor tinta

Aceste modificari pot fi calitative sau cantitative, de exemplu amplificarea genica
a DHFR (dihidrofolat reductazei) tinta metotrexatului sau cresterea cantitativa a
timidilat sintetazei enzima implicate in rezistenta la 5FU.
E. Modificari ale metabolismului citostaticelor
Rezistenta apare prin scaderea activarii metabolice intracelulare a
antimetabolitilor (antipurinici, antipirimidinici) prin inhibarea kinazelor si
fosforiltransferazelor sau prin cresterea inactivarii citostaticului sau a
metabolitilor intermediary prin dezaminare, cresterea reductazei ce
metabolizeaza metotrexatul, metabolizarea de catre glutation a agentilor
alkilanti, cresterea actiunii deaminazei care dezactiveaza cytarabina,
cresterea actiunii peroxidazei care inactiveaza doxorubicina.

F. Rezistenta multidrog mediata prin topoizomeraze

Topoizomerazele sunt enzyme nucleare care care catalizeaza modificari in
structura secundara, tertiara sau cuatenara a AND, catalizeaza clivarea
monocatenara topoizomeraza I si bicatenara topoizomeraza II si
faciliteaza reunirea lanturilor in complexe clivabile. Au rol cheie in
replicarea, transcrierea si recombinarea AND. Complexele clivabile AND
proteice formate sunt stabilizate de citostaticele antitopoizomerazice
perturband repararea, replicarea si transcrierea ADN. Rezistenta la
citostatice este data de modificari cantitative (scaderea nivelului) sau
calitative (mutatii) ale acestor enzime. Citostaticele AT-II stabilizeaza cuplul
ADN enzima blocand al doilea timp, realipirea lanturilor AND clivate
initial. In celulele aflate in faza G0 care nu sunt in diviziune, exista o
scadere fiziologica a nivelelor de T-II. Aceste celule sunt rezistente la AT-II.
G. Cresterea capacitatii de reparare a AND
Acest mecanism este implicat in rezistenta la agenti alkilanti si este
reprezentat de amplificarea genei ADN-polimerazei B implicate in
repararea ADN, amplificarea genelor c-ras si c-fos si amplificarea MGMT
(metilguanin-ADN-metil transferaza o reparaza implicata in rezistenta la
nitrozouree si DTIC).

H. Cauze farmacologice
Anomalii in acumularea si distributia intracelulara a citostaticelor-prin
influx scazut datorita alterarii proteinelor transportoare (metotrexaat,
saruri de platina, melfalan); prin efflux crescut; prin sechestrarea
intracitoplasmatica a citostaticelor prin prezenta citoplastelor (vezicule
intracelulare cu pH acid cu membrane proprie in care sunt concentrate
citostaticele si eliminate apoi prin fuziune cu membrane plasmatica-
doxorubicina, alcaloizii de vinca).
Sanctuarele farmacologice-bariera hematoencefalica (perete endothelial
continuu al capilarelor cerebrale cu jonctiuni foarte stranse)-are
permeabilitate selective dependent de energie, in timp ce capilarele
sistemice permit trecerea oricarei molecule < 30000 KDa. Pentru a difuza
pasiv prin BHE citostaticele trebuie sa aiba GM <200 Kda, neionizabile si
liposolubile. Etoposidul este liposolubil dar cu molecula voluminoasa.
NItrozureele, ciclofosfamida, cisplatinul difuzeaza mai usor.
Antraciclinele nu difuzeaza deorece au greutate molecular mare, sunt
hidrosolubile si se leaga de proteinele plasmatice.
Evaluarea raspunsului obiectiv la chimioterapie

Evaluarea eficientei unui tratament se face in termenii raspunsului

la tratament, intervalului liber de boala si supravietuirii. Apreciere
raspunsului la tratamentul citostatic se face dupa minim 2 serii de
tratament.
Raspunsul tumoral poate fi:
RC-raspuns complet-disparitia complete a tuturor semnelor clinice,
imagistice, biologice pentru un interval de minim 4 saptamani.
RP-raspuns partial-reducerea dimensiunilor tumorale cu mai mult
de 50% timp de cel putin 4 saptamani.
BS-boala stationara-reducerea cu mai putin de 50% a dimensiunilor
tumorale, cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente.
BE-boala evolutiva-cresterea cu peste 25% a leziunilor existente sau
aparitia de noi leziuni.