Revista Societății Române de Alergologie și Imunologie Clinică

ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

REFERATE LUCRĂRI RUBRICA PREZENTĂRI

GENERALE ORIGINALE SPECIALISTULUI DE CAZ
 Tratamentul de
primă alegere
în tratarea simptomelor
rinitei alergice 1,2
003_15_03-17_MP-DYMI-RO
Floreasca Business Park, Calea Floreasca 169A,
Corp B, Parter, cod poștal 014459, sector 1, București
Telefon: 0372 579 000; Fax: 0371 600 326
Indicat în ameliorarea simptomelor
de rinită alergică sezonieră și
perenă, moderate până la severe,
dacă monoterapia cu
antihistaminice intranazale sau
glucocorticoizi nu este considerată
Flacon de 25ml cu 23g suspensie, ce
conţine
Referințe:
1. Carr W et al. J Allergy Clin Immunol 2012;129(5):1282-89
2. Leung DYM et al. J Allergy Clin Immunol 2012;129(5):1216
Acest material promoţional este destinat exclusiv profesioniștilor din
domeniul sănătăţii. Rezumatul Caracteristicilor Produsului poate fi accesat
pe site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului la adresa www.anm.ro,
secţiunea „Caută medicament”. Pentru raportarea evenimentelor adverse,
vă rugăm să vă adresaţi la Tel.: 0372 579 004; Fax: 0371 600 328;
E-mail: pv.romania@mylan.com

Mai departe, mai bine…
Dragi colegi şi prieteni,
Aveți în faţă primul număr din Alergologia, revista
Societății de Alergologie și Imunologie Clinică, editată
într-un nou format.
Povestea „nașterii“ revistei este una simplă: nu
puteam să nu avem o revistă dacă vrem să fim o societate
științifică puternică și competitivă, iar vechiul format  agenților chimioterapici anticancerosi, săruri de platină
impunea a fi schimbat cu unul într-o formă grafică nouă
și cu alt tip de conținut. Ne-am decis că, în situația actu-
ală, cel mai adecvat ar fi să inserăm în fiecare din cele
patru numere anuale articole cu rol de educație medicală
continuă, fie puneri în temă, fie cazuri speciale, fie scurte
comunicări cu rol în deciziile alergologului clinician în
practica sa de zi cu zi.
Alături de mine, acestui demers s-au alăturat dr.
Cristina Vlaicu, cea care a acceptat cu entuziasm rolul
de editor asociat, dar și membrii comitetelor științifice
editoriale (național și internațional) enunțate. Am lucrat
împreună la primul număr, ce conține articole reprezen-
tând prezentări in extenso ale unor conferințe din cadrul
Simpozionului de Alergii Medicamentoase desfășurat în
București, la Hotel Novotel, în 17 noiembrie 2017.
e Primul articol este dedicat reacțiilor de hipersensibi-
litate la terapiile biologice. Utilizarea acestora pe scară
largă a generat o creștere semnficativă a reacțiilor adverse
și impune deopotrivă cunoașterea preparatelor terapeu-
tice folosite, dar și a reacțiilor adverse posibile genera-
te.  Doamna prof. Diana Deleanu și dr. Irena Nedelea
realizează o actualizare, inserând clasificarea actuală a
terapiilor biologice și a reacțiilor adverse posibile.
În al doilea articol, dr. Corina Bocșan și colaboratorii
au redactat o prezentare detaliată a reacțiilor de hipersen-
Reclamă A (1)0101
sibilitate induse de terapia antiretrovirală, insistând asupra
necesității cunoașterii factorilor de risc, metabolismului și
parametrilor farmacocinetici ai medicametelor incriminate,
dar și asupra screeningului genetic în unele situații
(abacavir).
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017
REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ
Conf. univ. dr. Roxana
Silvia Bumbăcea
Redactor-șef
În ultimul articol al rubricii Referate generale doamna
dr. Polliana Leru se referă la reacțiile adverse cauzate de
inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, anali-
zând detaliat angioedemul indus de acestea sub aspectul
incidenței, mecanismelor fiziopatogenice, aspectelor
clinice și terapeutice actuale.
La Rubrica specialistului primul articol este consacrat
și taxani. Împreună cu dr. Cristina Deaconu, aducem în
atenție protocolul de evaluare și management al reacți-
ilor de hipersensibilitate induse de aceștia, argumentând
beneficiile premedicaţiei și desensibilizării.
Dr. Cristina Vlaicu dedică articolul său sindromului
DRESS indus de anticonvulsivante. Potențialul de severi-
tate al acestui sindrom (prin afectarea organelor interne,
alături de afectarea cutanată) impune recunoașterea rapi-
dă a acestei entități și oprirea medicației inductoare.
Dr. Camelia Berghea se ocupă de reacțiile de hiper-
sensibilitate induse de AINS, prezentând clasificarea
AINS și a reacțiilor induse de acestea (inclusiv în situații
particulare), dar și algoritmul de diagnostic și manage-
ment, în acord cu documentul de poziţie al Academiei
Europene de Alergologie şi Imunologie Clinică (EAACI).
Ultimul articol al acestui număr este o prezentare de
caz realizată de dr. Corina Ureche și dr. Mihaela Dănilă. Se
aduce astfel în discuție importanţa excipienţilor medica-
mentoşi în evaluarea hipersensibilității medicamentoase,
cazul de față ilustrând contribuția lactozei (ce poate con-
ține urme fine de proteine din lapte) la generarea sau accen-
tuarea urticariei cronice la o pacientă cu polimedicaţie, în
contextul patologiei multiple asociate.
Avem speranța că, după ce vi s-au prezentat temele
abordate, materialul redactat și corectat cu multă rigoa-
re să vă fie de un real folos în fixarea problematicii
respective. Totodată, sperăm să vă bucurați și de imagi-
nea revistei (realizată cu sprijinul MedicHub) și să aștep-
tați nerăbdători următorul număr, care va apărea în luna
martie 2018.
3
SUMAR ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

EDITORIAL
3 Mai departe, mai bine… REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Roxana Silvia Bumbăcea

REFERATE GENERALE EDITOR IN-CHIEF

Roxana Silvia Bumbăcea (București)

7 Reacțiile de hipersensibilitate la agenți biologici ASSOCIATE EDITOR

Cristina Vlaicu (București)
Diana Deleanu, Irena Nedelea
EDITORIAL BOARD
12 Reacțiile de hipersensibilitate la terapia anti-HIV Ioana Agache (Brașov)
Corina Bach (București)
Corina Bocșan, Adriana Muntean, Anca Buzoianu Camelia Berghea (București)
Corina Bocșan (Cluj-Napoca)
19 Reacții induse de inhibitorii enzimei de conversie Carmen Bunu-Panaitescu (Timișoara)
Alexis Cochino (București)
a angiotensinei – aspecte etiopatogenice, clinice și Diana Deleanu (Cluj-Napoca)
Nadia Gherman-Ionică (Cluj-Napoca)
terapeutice Liviu Ghilencea (București)
Poliana Mihaela Leru (București)
Polliana Mihaela Leru Adriana Muntean (Cluj-Napoca)
Florin-Dan Popescu (București)
RUBRICA SPECIALISTULUI Mariana Vieru (București)

22 Reacții de hipersensibilitate la agenți chimioterapici: INTERNATIONAL EDITORIAL BOARD

Anca Chiriac (Franța)
Martin Church (Marea Britanie)
săruri de platină și taxani Alina Dumitru (Marea Britanie)
Roxana Silvia Bumbăcea, Cristina-Georgiana Deaconu Omer Kalayaci (Turcia)
Todor Popov (Bulgaria)
28 Sindromul de hipersensibilitate sau sindromul DRESS Nikolaos Papadopoulus (Grecia)
Carsten Schmidt-Weber (Germania)
indus de anticonvulsivante
Cristina Vlaicu
34 Reacțiile de hipersensibilitate la antiinflamatoare
nesteroidiene
Elena Camelia Berghea

PREZENTĂRI DE CAZ
TEHNOREDACTARE ȘI PROCESARE FOTO
40 Alergia la excipienți medicamentoși Radu LEONTE

Corina Ureche, Mihaela Dănilă CORECTURĂ

Rodica CREŢU, Florentin CRISTIAN

CEO
Simona MELNIC

MANAGER EDITORIAL
Eugenia BUDUREA

MANAGER MARKETING
Luiza NICHIFOR

MANAGER VÂNZĂRI
George PAVEL

MANAGER EVENIMENTE
Lavinia SIMION

MANAGER ADMINISTRATIV
Cătălina ENE

MANAGER ABONAMENTE
Mădălina ȘERBAN
abonamente@medichub.ro

REDACŢIA ȘI ADMINISTRAŢIA:
MEDICHUB MEDIA SRL
Green Gate, Bd. Tudor Vladimirescu, nr. 22,
etaj 11, sector 5, cod poștal 050883, București
Tel.: (031) 425.40.40, Fax: (031) 425.40.41
E-mail: redactia@medichub.ro
www.medichub.ro

Copyright © 2017 MEDICHUB MEDIA, S.R.L.

Drepturile de autor pentru articolele și fotografiile
publicate aparţin exclusiv MEDICHUB MEDIA, S.R.L.
Reproducerea, totală sau parţială, și sub orice formă,
tipărită sau electronică, sau distribuţia materialelor
publicate se face numai cu acordul scris al Editurii.
Reclamă A (1)0102

ISSN 2601-047X
ISSN-L 2601-047X

Responsabilitatea asupra conţinutului original al materialelor

aparţine în întregime autorilor. Persoanele intervievate
răspund de conţinutul declaraţiilor lor, iar utilizatorii
spaţiului publicitar, de informaţiile incluse în machete.
 Prima și singura combinație fixă
cu particule extrafine,
Beclometazonă+Formoterol
pentru controlul astmului bronșic1-7

REACH

Depunere amplă și omogenă

la nivel pulmonar1

TREAT

Tratament unitar al inflamației

și al obstrucției bronșice3

BENEFIT

Procent mai mare

de pacienți controlați5

004/CR/Foster/02-2016

Chiesi Romania - Member of Chiesi Central Eastern Europe
Chiesi Romania SRL - Str. Transilvaniei Nr. 9 - 010796 -
București - România
Tel +40/21 202 36 42 - Fax +40/21 202 36 43
www.chiesi.ro - www.chiesi.com
1. De Becker et Al., J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2010; 23(3):137-148. 2. Papi et Al., Allergy 2007; 62:1182-1188.
3. Vos et Al., Respiration 2013; 86(5):393-401. 4. Muller et Al., BMC Pulm Med 2011; 11:40. 5. Allegra et Al., Resp Med
2012; 106:205-214. 6. Terzano et Al., Resp Res 2012; 13:112. 7. Huchon et Al., Resp Med 2009; 103(1):41-49.
Acest produs se eliberează pe bază de rețetă PRF. Pentru informații complete de prescriere, vă rugăm să consultați Rezumatul
Caracteristicilor Produsului.
REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI FOSTER 100/6 micrograme pe doză soluţie de inhalat presurizată. Fiecare doză măsurată conţine: dipropionat de
beclometazonă 100 micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 6 micrograme. Acesta este echivalentul unei doze (din inhalator) de dipropionat de beclometazonă de 84,6
micrograme şi fumarat de formoterol dihidrat 5,0 micrograme. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.Soluţie de inhalat presurizată incoloră spre gălbui. Indicaţii
terapeutice ASTM BRONŞIC. Foster este indicat în tratamentul de fond al astmului bronşic atunci când utilizarea unei combinaţii (glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2
adrenergic cu durată lungă de acţiune) este adecvată: pacienţi care nu au răspuns corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu
durată scurtă de acţiune administrat la nevoie sau pacienţi care au răspuns deja corespunzător la tratamentul cu glucocorticoid inhalator şi agonist beta-2 adrenergic cu durată
lungă de acţiune. BRONHOPNEUMOPATIA CRONICĂ OBSTRUCTIVĂ (BPOC). Tratamentul simptomatic al pacienților cu BPOC severă (VEMS < 50 % din valoarea normală prezisă)
și antecedente de exacerbări repetate la pacienți care prezintă simptome semnificative în pofida terapiei cu bronhodilatatoare cu durată lungă de acțiune. Doze şi mod de
administrare. Foster se administrează pe cale inhalatorie. ASTM BRONŞIC. Foster nu este destinat ca tratament de primă intenţie în astmul bronşic. Dozajul componentelor
Foster este individual şi trebuie reglat în funcţie de severitatea afecţiunii. Acest lucru trebuie luat în considerare nu numai atunci când se iniţiază tratamentul cu medicamente
în combinaţie, dar şi atunci când este ajustată doza. În cazul în care un pacient necesită o altă combinaţie a dozelor, diferită de cea disponibilă în inhalator, trebuie să i se prescrie
doze adecvate de beta2-agonişti şi/sau corticosteroizi în inhalatoare diferite. Dipropionatul de beclometazonă din Foster este caracterizat prin distribuţia particulelor extrafine,
care determină un efect mai puternic decât formulările cu dipropionat de beclometazonă cu distribuţia unor particule non-extrafine (100 micrograme de dipropionat de
beclometazonă extrafină din Foster echivalează cu 250 micrograme de dipropionat de beclometazonă într-o formulare non-extrafină). Prin urmare, doza zilnică totală de
dipropionat de beclometazonă administrat din Foster trebuie să fie mai mică decât doza zilnică de dipropionat de beclometazonă administrată dintr-o formulare cu dipropionat
de beclometazonă non-extrafină. Aceste aspecte trebuie luate în considerare în momentul în care la un pacient se trece de la dipropionat de beclometazonă non-extrafină la
Foster; doza de dipropionat de beclometazonă trebuie să fie mai mică şi va trebui ajustată în funcţie de nevoile individuale ale pacienţilor. Există două abordări terapeutice:
A.Terapia de întreţinere: FOSTER se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, care se poate asocia, la nevoie cu un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune.
B. Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor: FOSTER se administrează periodic, ca tratament de întreţinere, şi, la nevoie, pentru controlul simptomatologiei.
A.Terapia de întreţinere: Pacienţii trebuie sfătuiţi să aibă mereu la îndemână un bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă. Dozele
recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Un puf sau două pufuri de două ori pe zi. Doza maximă zilnică este de 4 pufuri. B.Terapia de întreţinere şi de
ameliorare a simptomelor Pacienţii primesc o doză zilnică de întreţinere de FOSTER şi în plus, pot lua FOSTER la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Pacienţii trebuie
sfătuiţi să aibă mereu la îndemână FOSTER pentru a-l utiliza în situaţiile de urgenţă.Terapia de întreţinere şi de ameliorare a simptomelor cu FOSTER trebuie luată în considerare,
în special, în cazul pacienţilor cu: astm bronşic care nu poate fi controlat în mod adecvat şi care necesită frecvent medicaţie de urgenţă; antecedente de exacerbări ale astmului
bronşic şi care au necesitat intervenţie medicală. Este necesară monitorizarea atentă a reacţiilor adverse dependente de doză la pacienţii care utilizează un număr mare de doze
inhalatorii, la nevoie. Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste. Doza de întreţinere recomandată este de un puf de două ori pe zi, (administrată
una dimineaţa şi una seara). Pacientul trebuie să îşi administreze un puf suplimentar, la nevoie, în funcţie de simptomatologie. Dacă simptomele persistă după câteva minute,
trebuie administrat încă un puf. Doza maxima zilnică este de 8 pufuri. Pacienţii care necesită utilizarea zilnică frecventă a inhalatorului pentru situații de urgență sunt sfătuiţi
să se adreseze neapărat medicului. Ei trebuie reevaluaţi şi terapia lor de întreţinere trebuie reconsiderată. Dozele recomandate pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub
18 ani: Siguranţa şi eficacitatea pentru Foster la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite încă. Nu există experienţă privind utilizarea
Foster la copii cu vârsta sub 12 ani. Există numai date limitate privind utilizarea la copii şi adolescenţi cu vârsta între 12 şi 17 ani. Prin urmare, Foster nu
este recomandat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani până când nu vor fi disponibile date suplimentare. Pacienţii trebuie reevaluaţi periodic de medic, astfel
încât doza de Foster să fie optimă şi să fie modificată numai la recomandarea medicului. Doza trebuie stabilită treptat la cea mai mică doză care asigură menţinerea controlului
efectiv al simptomelor. Atunci când controlul simptomelor este menţinut cu ajutorul celei mai mici doze recomandate, următorul pas poate include un test de administrare doar
a unui corticosteroid cu administrare inhalatorie. Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster zilnic chiar şi atunci când sunt asimptomatici. BRONHOPNEUMOPATIA CRONICĂ
OBSTRUCTIVĂ (BPOC). Dozele recomandate pentru adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste: Două pufuri de două ori pe zi. Pacienţii care nu pot sincroniza inhalarea
aerosolilor cu inspirul pot să utilizeze un dispozitiv de tip spacer AeroChamber Plus®. Pacienţii trebuie instruiţi de către medicul curant sau farmacist cum să utilizeze în mod
corect inhalatorul şi dispozitivul de tip spacer, iar aceştia trebuie să verifice modul în care pacienţii utilizează dispozitivul pentru a asigura o administrare optimă a medicamentului
de inhalat în plămâni. La pacienţii care utilizează AeroChamber Plus® aceasta se poate realiza printr-un inspir continuu, lent şi profund prin dispozitivul de tip spacer, fără nici
un decalaj între apăsare şi inhalare. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare. Se recomandă ca tratamentul cu Foster să nu fie întrerupt brusc. În cazul în care
pacienţii consideră că tratamentul nu este eficace, se recomandă solicitarea de asistenţă medicală. Necesitatea utilizării unor doze mai mari de bronhodilatatoare pentru situaţii
“de urgenţă” indică agravarea bolii de bază şi impune reevaluarea tratamentului astmului bronşic. Deteriorarea bruscă şi progresivă a controlului astmului poate pune viaţa
pacientului în pericol, iar acesta trebuie supus unei evaluări medicale urgente. Trebuie avută în vedere necesitatea suplimentării tratamentului cu corticosteroizi, pe cale
inhalatorie sau orală sau iniţierea tratamentului antibiotic în cazul în care se suspicionează o infecţie.Pacienţii nu trebuie să înceapă tratamentul cu Foster în timpul unei perioade
de exacerbare a bolii sau dacă suferă de astm bronşic în stare de agravare sau deteriorare acută. Reacţiile adverse grave datorate astmului bronşic şi exacerbările acestuia pot
să apară în timpul tratamentului cu Foster. Pacienţii trebuie informaţi să continue tratamentul, dar să solicite asistenţă medicală în cazul în care simptomele rămân necontrolate
sau se agravează după iniţierea tratamentului cu Foster. Similar altor medicamente administrate pe cale inhalatorie, imediat după administrare poate să apară bronhospasm
paradoxal cu accentuarea wheezingului şi scurtarea respiraţiei. Aceste simptome trebuie tratate imediat cu un bronhodilatator cu acţiune rapidă. Foster trebuie întrerupt imediat,
pacientul trebuie evaluat de medic şi dacă este necesar se instituie un tratament alternativ. Foster nu trebuie utilizat ca tratament de primă intenţie pentru astm bronşic. Pentru
tratamentul crizelor de astm bronşic pacienţii trebuie instruiţi să aibă mereu la îndemână bronhodilatatoarele cu durată scurtă de acţiune, fie FOSTER (pentru pacienții care
utilizează FOSTER ca terapie de întreţinere şi de ameliorare ) sau un alt bronhodilatator cu durată scurtă de acţiune ( pentru pacienții care utilizează FOSTER doar ca terapie de
întreţinere). Pacienţii trebuie sfătuiţi să utilizeze Foster zilnic conform recomandărilor, chiar şi atunci când sunt asimptomatici. Terapia de ameliorare cu FOSTER trebuie iniţiată
ca răspuns la simptomatologia astmului bronşic, dar nu în scopul utilizării profilactice, de exemplu înainte de un efort fizic. Pentru aceasta se recomandă utilizarea separată a
unui bronhodilatator cu acţiune rapidă. După obţinerea controlului simptomelor de astm bronşic, trebuie să se ia în considerare reducerea treptată a dozei de Foster. Evaluarea
periodică a pacienţilor pe parcursul scăderii treptate a dozei este importantă. Trebuie să se utilizeze doza minimă eficace de Foster. Datele privind farmacocinetica după
administrarea unei doze unice au demonstrate că utilizarea Foster prin intermediul dispozitivului tip spacer Aerochamber Plus® comparativ cu utilizarea unui inhalator standard,
nu creşte expunerea sistemică totală la formoterol şi reduce expunerea sistemică la beclometazonă 17-monopropionat, în timp ce nivelul nemodificat de dipropionat de
beclometazonă care ajunge din circulaţia sistemică din plămâni creşte; cu toate acestea, deoarece expunerea sistemică totală la dipropionatul de beclometazonă şi metaboliţii
săi active nu se modifică, nu există o creştere a riscului de apariţie a efectelor sistemice în cazul utilizării Foster cu ajutorul dispozitivului Aerochamber Plus®. Este necesară
precauţie în cazul trecerii pacienţilor de la un alt tratament la tratamentul cu Foster, în special în cazul în care există orice motiv de suspicionare a afectării funcţiei suprarenalei
în urma tratamentului anterior cu corticosteroizi sistemici. Pacienţii transferaţi de la terapia orală la cea inhalatorie cu corticosteroizi pot prezenta în continuare, pentru o perioadă
considerabilă de timp, risc de afectare a rezervei corticosuprarenale. Pacienţii care au necesitat tratament cu doze mari de corticosteroizi inhalatori pentru situaţii “de urgenţă”,
pot prezenta, de asemenea, acest risc. Această posibilitate de afectare reziduală trebuie avută întotdeauna în vedere în situaţii de urgenţă sau programate pentru care se
anticipează că presupun stres şi trebuie luat în considerare tratamentul corespunzător cu corticosteroizi. Gradul insuficienţei suprarenaliene poate necesita sfatul unui specialist
înaintea procedurilor programate. Reacţii adverse. Deoarece Foster conţine dipropionat de beclometazonă şi fumarat de formoterol dihidrat, tipul şi severitatea reacţiilor
adverse asociate fiecărui component pot fi anticipate. Nu s-au înregistrat cazuri de reacţii adverse suplimentare în urma administrării concomitente a celor două componente.
Clasificarea pe aparate, sisteme și organe: Infecții și infestări: Frecvente - Faringită, candidoză orală; Mai puțin frecvente - Gripă, infecție micotică la nivelul cavității bucale,
candidoză orofaringiană și esofagiană, candidoză vulvovaginală, gastroenterită, sinuzită, rinită, pneumonie*. Tulburări hematologice și limfatice: Mai puțin frecvente –
Granulocitopenie; Foarte rare – Trombocitopenie. Tulburări ale sistemului imunitar: Mai puțin frecvente - Dermatită alergică; Foarte rare - Reacții de hipersensibilitate, inclusiv
eritem, edem la nivelul buzelor, feței, ochilor și faringelui. Tulburări endocrine: Foarte rare - Supresia funcției glandelor suprarenale. Tulburări metabolice și de nutriție: Mai
puțin frecvente - Hipokaliemie, hiperglicemie. Tulburări psihice: Mai puțin frecvente – Neliniște; Cu frecvență necunoscută* - Hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn,
anxietate, depresie, agresivitate, modificări de comportament (mai ales la copii). Tulburări ale sistemului nervos: Frecvente – Cefalee; Mai puțin frecvente - Tremor, amețeli.
Tulburări oculare: Foarte rare - Glaucom, cataractă. Tulburări acustice și vestibulare: Mai puțin frecvente – Otosalpingită. Tulburări cardiace: Mai puțin frecvente - Palpitații,
prelungirea intervalului QT corectat, modificări ale electrocardiogramei, tahicardie, tahiaritmie, fibrilație atrială*; Rare - Extrasistole ventriculare, angină pectorală. Foarte rare -
Fibrilație atrială. Tulburări vasculare: Mai puțin frecvente - Hiperemie, hiperemie facială tranzitorie. Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale: Frecvente– Disfonie; Mai
puțin frecvente - Tuse, tuse productivă, iritație faringiană, crize de astm bronșic; Rare - Bronhospasm paradoxal; Foarte rare - Dispnee, exacerbarea astmului bronșic. Tulburări
gastro- intestinale: Mai puțin frecvente - Diaree, xerostomie, dispepsie, disfagie, senzație de arsură la nivelul buzelor, greață, disgeuzie. Afecțiuni cutanate și ale țesutului
subcutanat: Mai puțin frecvente - Prurit, erupții cutanate tranzitorii, hiperhidroză, urticarie; Rare - Edem angioneurotic. Tulburări musculo- scheletice și ale țesutului
conjunctiv: Mai puțin frecvente - Spasme musculare, mialgie. Mai puțin frecvente - Încetinirea procesului de creștere la copii și adolescenți. Tulburări renale și ale căilor
urinare: Rare – Nefrită. Tulburări generale și la nivelul locului de administrare: Foarte rare - Edeme periferice. Investigații diagnostic: Mai puțin frecvente - Creșterea valorii
proteinei C reactive, creșterea numărului de trombocite, creșterea valorii acizilor grași liberi în plasmă, creșterea insulinemiei, creșterea valorii corpilor cetonici în sânge,
scăderea valorii cortizolului în sânge*; Rare - Creșterea tensiunii arteriale, scăderea tensiunii arteriale; Foarte rare - Scăderea densității osoase. *un caz de pneumonie nu foarte
grav a fost raportat de un pacient tratat cu Foster într-un studiu clinic pivit la pacienți cu bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC). Alte reacții adverse observate cu Foster
în studii clinice la pacienți cu bronhopneumopatia cronică obstructivă (BPOC) au fost reducerea nivelului cortizolului în sânge și fibrilație atrială. Lista excipienţilor: Norfluran
(HFA 134a), etanol anhidru, acid clorhidric. Precauţii speciale pentru păstrare. Înainte de prima administrare de către pacient: A se păstra la frigider (2-8°C) (timp de maxim 15
luni). După prima administrare: A se păstra la temperaturi sub 25°C (timp de maxim 5 luni). Flaconul conţine un lichid sub presiune. A nu se păstra la temperaturi mai mari de
50°C. A nu se perfora flaconul. Soluţia de inhalat este conţinută într-un flacon presurizat din aluminiu, prevăzut cu valvă dozatoare şi introdus intr-un dispozitiv de administrare
din plastic polipropilenic, prevăzut cu piesă bucală şi capac din plastic. Fiecare cutie conţine:1 flacon presurizat ce asigură 180 doze. Este posibil ca nu toate mărimile de
ambalaj să fie comercializate. Deţinător APP nr.4092/2011/01-02: Chiesi Pharmaceuticals GmbH Gonzagagasse 16-16, 1010 Viena, Austria. Data revizuirii textului:
Iunie 2015. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt
publicate pe web-site-ul Agenţiei Naţionale a Medicamentului şi a Dispozitivelor Medicale http://www.anm.ro.
004/CR/Foster/02-2016
 referate generale
Reacțiile de hipersensibilitate
,
la agenți biologici
Hypersensitivity reactions to biological agents
Diana Deleanu1,2,3, Irena Nedelea1
1. Disciplina Alergologie și imunologie, Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu“, Cluj-Napoca
2. Departamentul de Medicină internă, Institutul Regional de Gastroenterologie și Hepatologie „Profesor Doctor Octavian Fodor“, Cluj-Napoca
, 3. Ambulatorul de Alergologie, Institutul Regional de Gastroenterologie și Hepatologie „Profesor Doctor Octavian Fodor“, Cluj-Napoca
Autor corespondent: Diana Deleanu
E-mail: deleanudiana@yahoo.com
,
ABSTRACT
As a result of immunomodulatory therapy, the last decade was
marked by spectacular results in the targeted treatment of
inflammatory, autoimmune, neoplastic, and other diseases. The
widespread use of biological agents is affected by the increased
number of drug and immunologically mediated adverse
reactions, which justifies the need to explore the subject.
The present paper is a presentation of adverse reactions to
biological agents.
Keywords: adverse drug reactions,biological agents, monoclonal
antibodies
Scopul lucrării
Lucrarea de față pornește de la date generale privind
, reacțiile adverse medicamentoase și reprezintă o punere la
punct în tema reacțiilor adverse la agenți biologici.
Alergia medicamentoasă reprezintă reacția adversă
imprevizibilă care survine ca urmare a administrării unui
medicament într-o anumită doză, tolerată de pacienții sănă-
toși și care are la bază un mecanism imunologic, IgE sau
, non-IgE mediat (prin IgG sau limfocite)(1). Unul sau mai
multe mecanisme imune pot concura la dezvoltarea reacți-
ilor alergice la medicamente(1).
Clasificarea după Rawlins și Thompson (tabelul 1) a reac-
, țiilor adverse medicamentoase include reacțiile de tipul A,
previzibile, legate de doză și de acțiunea farmacologică a
medicamentului, și reacțiile de tipul B, imprevizibile, nele-
. gate de doza administrată sau de acțiunea medicamentului.
, Acestea din urmă reprezintă până la 15% din totalul reacți-
ilor adverse medicamentoase(2).
World Allergy Organization (WAO) recomandă clasifica-
, rea reacțiilor de hipersensibilitate la medicamente în
.
, raport cu perioada de la expunere până la debutul simpto-
melor, în reacții imediate și reacții întârziate. Acest mod
de clasificare este util, în linii mari, în diferențierea reac-
țiilor IgE mediate, de hipersensibilitate de tipul I, care în
mod obișnuit debutează în prima oră de la expunere, cu
anumite excepții (absorbția lentă, ca urmare a administră-
, rii per os a unui medicament sau concomitent cu alimente),
de cele tardive, mediate prin reacții de hipersensibilitate
Primit:
27.09.2017
de tipurile II, III sau IV și în care manifestările survin de
Acceptat:
obicei după șase ore de la expunere și, tipic, la zile de la
6.10.2017 inițierea tratamentului(3).
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017
REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ
REZUMAT
Ultimul deceniu aduce, grație terapiei imunomodulatoare,
rezultate spectaculoase în tratamentul țintit al unor afecțiuni
inflamatorii, autoimune, neoplazice și nu numai. Utilizarea pe
scară tot mai largă a agenților biologici este grefată însă de
creșterea numărului de reacții adverse medicamentoase și
implicit a celor mediate imunologic, ceea ce justifică necesitatea
cunoașterii acestui subiect. Lucrarea de față reprezintă o punere
la punct în tema reacțiilor adverse la agenți biologici.
Cuvinte-cheie: reacții adverse medicamentoase, agenți biologici,
anticorpi monoclonali
Ultimul deceniu aduce, grație terapiei imunomodulatoare
(citokine, anticorpi monoclonali – MoAb monoclonal antibodies,
vaccinuri, terapie genică), rezultate spectaculoase în tratamen-
tul țintit al unor afecțiuni inflamatorii, autoimune, neoplazice
și nu numai. Agenții biologici sunt medicamente în care sub-
stanța activă este produsă sau extrasă dintr-o sursă biologică,
incluzând mai multe categorii de substanțe (tabelul 2).
Utilizarea pe scară tot mai largă a agenților biologici este
grevată însă de creșterea numărului de reacții adverse medi-
camentoase și implicit a celor mediate imunologic, ceea ce
justifică necesitatea cunoașterii acestui subiect.
Reacțiile adverse asociate terapiei cu agenți biologici
variază în limite largi și includ reacții locale, la locul admi-
nistrării, reacții legate de infuzie, reacții de hipersensibili-
tate de tipul I, discrazii sangvine, boala serului, vasculite,
boli demielinizante, reactivarea unor infecții (tuberculoză,
infecții fungice, virale), neoplazii sau afecțiuni autoimune.
Efectele adverse asociate terapiei imunomodulatoare sunt
potențial severe și, uneori, amenințătoare de viață. Terapia
convențională (corticoterapie sistemică sau alte imunosu-
presoare, agenți citotoxici) poate asocia, de asemenea, reac-
ții adverse severe, superioare terapiei biologice. Astfel,
optarea pentru agenți biologici se face după evaluarea atentă
a raportului risc/beneficiu pentru fiecare individ în parte.
Reacțiile locale, la sediul injectării, sunt frecvente, carac-
terizate sub aspect clinic prin eritem, edem, prurit, echimo-
ze, durere, care survin în mod obișnuit în prima lună de
tratament și se remit în decursul a câteva zile (3-5 zile) de la
administrarea subcutanată. În cazuri excepționale, reacțiile
locale sunt severe și impun sistarea terapiei. Arareori, reac-
țiile pot să apară la distanță de sediul administrării(4-9).
7
referate generale

Tabelul 1 Clasificarea reacțiilor adverse medicamentoase, după Rawlins și Thompson(2)

Tipul A Tipul B
85-90% x RAM* 10-15% x RAM
- imprevizibile**
- previzibile, legate de acțiunea farmacologică a medicamentului - independente de acțiunea farmacologică
- pot afecta orice individ, dacă sunt administrate într-o anumită doză sau - sunt reacții de hipersensibilitate mediate imunologic sau prin alte
într-un anumit ritm mecanisme, care survin la pacienți susceptibili
exemple:
exemplu: 1. reacții de intoleranță sau prag redus al toleranței
nefrotoxicitatea cauzată de aminoglicozide, reacții adverse digestive, 2. reacții idiosincrazice
secundare terapiei cu AINS 3. reacții imunologice (alergice)

*RAM – reacții adverse medicamentoase; **Cu anumite excepții: anumite haplotipuri HLA asociază reacții adverse la unele medicamente, precum carbamazepină, abacavir, dapsonă, alopurinol.

Tabelul 2 Agenții biologici – clasificare și exemple De asemenea, componentele proteice din structura MoAb
pot induce sinteza unor imunoglobuline relevante clinic, izo-
Citokine antiinflamatoare tipurile IgG sau IgM, responsabile pentru formarea de com-
IL-4 plexe imune, activarea cascadei complementului, sinteza de
IL-10 anafilatoxine și eliberarea sistemică a mediatorilor mastoci-
Citokine IL-11 Ra, IL-1 Ra
Citokine imunomodulatoare tari, fiind asociate cu fenotipul clinic al reacțiilor de hipersen-
Interferoni sibilitate de tipul III sau cu reacții imediate, care mimează
manifestările clinice ale hipersensibilității de tipul I(21,22).
Antiproteine solubile
anti-TNF-α: infliximab, adalimumab Reacțiile acute non-IgE mediate sunt nediferențiabile
anti-IL-2: daclizumab clinic de reacțiile de hipersensibilitate de tipul I, dar sunt
Antimolecule de membrană celulară diferite sub aspectul mecanismului patologic incriminat.
Anticorpi anti-CD20: rituximab O altă explicație pentru reacțiile acute este cea a interac-
monoclonali anti-IL-2R: basiliximab țiunii directe dintre anticorpii monoclonali și receptorii
anti-LFA-1: efalizumab
anti-IgE: omalizumab specifici (FcγR), exprimați de celulele imune efectoare
anti-Ag tumorale: anti-EGFR*: cetuximab, (monocite, macrofage, limfocite T și B, celule NK).
anti-HER2: transtuzumab Consecutiv acestei interacțiuni, sunt activate celulele FcγR
pozitive, ceea ce conduce la eliberarea sistemică și susți-
TNF-αRII: etanercept
Proteine de fuziune nută a unor mediatori proinflamatori – sindromul elibe-
CTLA4-Ig**: abatacept
rării citokinelor (cytokine release syndrome; CRS)(23). Studii
*EGFR, epithelial growth factor; **CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4 in vivo și in vitro au confirmat că TNF-α, IFN-γ, IL-6 și IL-8
sunt principalii mediatori ai „furtunii citokinice“ produse
prin degranularea celulelor imune(24). Date publicate în
Reacțiile legate de infuzie pot fi imediate (90% dintre literatură corelează majoritatea reacțiilor acute legate de
cazuri), debutează tipic în primele 10 minute – 4 ore de la infuzie cu un nivel al triptazei serice în limite normale. De
administrare (arareori în decursul a 24 de ore), și întârziate, obicei, aceste reacții legate de infuzie pot fi prevenite prin
care se dezvoltă la una până la 14 zile (de obicei la 5-7 zile) de intermediul premedicației (acetaminofen, corticosteroizi,
la tratament. Reacțiile legate de infuzie îmbracă diferite forme antihistaminice) și se remit la reducerea ritmului de admi-
de severitate – ușoare, moderate sau severe – și variate forme nistrare sau la sistarea temporară a administrării medica-
clinice, de hipersensibilitate de tipul I, IgE mediată (urticarie, mentului. Reluarea terapiei biologice la o rată mai scăzută
angioedem, mergând până la anafilaxie) sau non-IgE mediate, de infuzie și/sau cu premedicație este în general tolerată
pseudoalergice, care pot mima anafilaxia(10-14). de către pacienți. Toate acestea constituie argumente în
Toți agenții biologici, inclusiv anticorpii monoclonali favoarea unui mecanism non-IgE mediat în majoritatea
complet umani, au potențial imunogen. Formarea de anti- cazurilor de reacții acute legate de infuzie(25-28).
corpi antimedicament – antiproteine murinice, denumiți și Reacțiile întârziate legate de infuzie pot fi similare reac-
anticorpi antihimerici (HACA; human antichimeric antibo- țiilor de hipersensibilitate de tipul III, prin momentul debu-
dies), precum și antiproteine umane (HAHA; human anti-hu- tului și prin manifestările clinice (erupții cutanate, artralgii,
man antibodies) –, documentată uneori în cursul terapiei cu mialgii, astenie și fatigabilitate, sindrom febril). Astfel, reac-
MoAb, asociază risc de reacții de hipersensibilitate, răspuns țiile întârziate la agenți biologici ar putea fi mediate de reac-
insuficient/eșec al terapiei, creșterea necesarului de trata- ții ușoare de hipersensibilitate de tipul III, mediate prin
ment. Regiunile variabile murinice din componența MoAb complexe imune antigen-anticorp.
(murini, himerici sau umanizați) reprezintă antigene com- Neutropenia este o altă reacție adversă asociată terapiei
plete, xenoantigene, capabile să inducă reacții de hipersen- biologice, întâlnită de obicei la pacienții sub tratament anti-
sibilitate de tipul I, IgE mediate(15-20). TNF-alpha sau anti-CD20 (rituximab)(29-31). Complicațiile

8 ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017


infecțioase pot fi severe, așa încât se impune monitorizarea
activă a hemoleucogramei la o lună de la inițierea tratamen-
tului și apoi la fiecare 3-6 luni. Neutropenia cu debut tardiv,
la 4-5 luni de la ultima administrare a rituximabului, este o
potențială complicație care trebuie avută în vedere. Terapia
cu rituximab crește, de asemenea, riscul de hipogammaglo-
bulinemie, mai cu seamă la pacienții care urmează cure
repetate de tratament(32,33).
Infecțiile severe pot limita utilitatea clinică a agenților
biologici. Terapia anti-TNF-alpha asociază un risc crescut
de infecții bacteriene, îndeosebi de pneumonie, reactivări
TB, ale virusului varicelo-zoosterian sau ale virusului hepa-
titic B, infecții cu germeni oportuniști, ca urmare a blocării
factorului de necroză tumorală alpha, care este o compo-
nentă esențială a răspunsului imun antiinfecțios. În acest
context, screeningul pentru infecție TB latentă este impe-
rativ în cazurile la care se optează pentru inhibitori TNF-
alpha(34). Răspunsul la vaccinare poate fi alterat în cursul
terapiei imunologice cu rituximab, prin efectul acestuia
asupra limfocitelor B. Astfel, în cazurile în care se recoman-
dă vaccinarea (antipneumococică, antivirală, antihepatita
B), aceasta se efectuează cu cel puțin patru săptămâni îna-
inte de inițierea rituximabului sau la 6 luni – 1 an de la sis-
tarea terapiei imunomodulatoare(35,36).
Alte complicații posibile ale terapiei cu agenți biologici
sunt insuficiență cardiacă, toxicitate pulmonară (fibroza pul-
monară, boli granulomatoase, exacerbarea astmului
preexistent, epanșamente pleurale), hepatotoxicitate, mani-
festări cutanate (psoriazis, eczeme cronice, vasculită leuco-
citoclastică, lichen plan sau lichenoid, alopecie)(37-40).
Autoimunitatea și neoplaziile sunt, de asemenea, asociate
terapiei cu modificatori ai răspunsului biologic. Terapia
biologică poate asocia, cu o incidență imprecisă, sinteza de
autoanticorpi, îndeosebi a autoanticorpilor antinucleari
(ANA), dar și a altor autoanticorpi (anti-ADN dublu catenar,
antifosfolipidici, anticardiolipină, autoanticorpi antitiroidi-
eni), care, în general, nu au impact clinic. Fenomenele de
autoimunitate care survin în cadrul terapiei imunomodu-
latoare ar putea fi atribuite sintezei de autoanticorpi(41,42).
Diferite afecțiuni autoimune sistemice (lupus eritema-
tos sistemic, vasculite sistemice, sarcoidoză, sindrom anti-
fosfolipidic, dermatomiozită/polimiozită) și de organ
(vasculite cutanate, psoriazis, uveită, nevrită optică, afec-
țiuni demielinizante, hepatite autoimune) pot surveni în
contextul terapiei biologice. Bolile demielinizante au fost,
de asemenea, raportate în contextul terapiei imunomodu-
latoare. Tabloul clinic variază în limite largi și cuprinde
semne și simptome ale demielinizării, precum confuzie,
ataxie, parestezii, diverse manifestări neurologice, nevrită
optică, hemipareză, mielită transversă, sindrom Guillain-
Barré, modificări imagistice compatibile demielinizării(43).
Relația temporală directă dintre expunere la agenții biolo-
gici și debutul fenomenelor de autoimunitate, alături de
rezoluția manifestărilor după sistarea acestora, sunt argu-
mente în favoarea relației cauză-efect dintre terapia imu-
nomodulatoare și autoimunitate.
Terapia imunomodulatoare cu interferoni (IFN) de tipul
1 are un potențial ridicat de inducere a autoimunității.
Tratamentul cu IFN poate exacerba ori demasca afecțiuni
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017
REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ
autoimune preexistente sau inaparente clinic și poate induce
boli autoimune de novo. Mecanismele patologice prin care
terapia cu IFN induce fenomene de autoimunitate sunt
imprecis definite. O serie de mecanisme au fost propuse,
respectiv: efectul direct al IFN asupra sintezei de anticorpi,
inhibarea celulelor T reglatoare, reglarea pozitivă a expri-
mării moleculelor complexului major de histocompatibili-
tate (CMH) de tipul I, exprimarea anormală a antigenelor
CMH de clasa a II-a și activarea consecutivă a limfocitelor T
helper de către autoantigene, dezechilibrul balanței T hel-
per1/T helper2 și inducerea unui microclimat biologic cito-
kinic proinflamator (interleukina-6, factorul de necroză
tumorală)(44,45). Riscul de diabet zaharat de tipul I la pacienții
cu infecție virală C sub terapie cu IFN este de 18 ori mai
crescut, iar acesta poate debuta nu numai în cursul terapiei,
ci și tardiv, după sistarea acesteia(46,47).
Complicarea terapiei biologice cu afecțiuni neoplazice
rămâne în prezent subiect de studiu și interpretare.
Inhibarea țintită a unor molecule cu rol activ antitumoral,
precum factorul de necroză tumorală, ar putea, ipotetic,
augmenta riscul de malignitate, însă legătura dintre aces-
tea este dificil de susținut. Studiile privind dezvoltarea
de afecțiuni neoplazice în cursul terapiei anti-TNF-alpha
au demonstrat absența unui risc crescut pe termen lung,
cu excepția cancerelor cutanate(48-51). De asemenea, există
semne de întrebare privind asocierea pe termen lung a
limfoamelor(52,53).
Întrucât reacțiile adverse produse de agenții biologici
diferă de reacțiile adverse produse de alte medicamente,
Pichler W.J. propune în 2006(54) o nouă clasificare a reacțiilor
adverse produse de agenții biologici, care cuprinde:
„„reacțiile de tipul alpha – cauzate prin excesul de citokine
(ca urmare a administrării a unor doze mari de citokine,
în scop terapeutic, fie prin sindromul eliberării sistemice
de citokine). Exemple: manifestările pseudogripale, mial-
giile, artralgiile, sindromul febril, care apar frecvent în
contextul administrării de interferon alpha;
„„reacțiile de tipul beta – includ reacțiile de hipersensibi-
litate mediate prin IgE, IgG sau limfocite T;
„„reacțiile de tipul gamma – se referă la alterarea echili-
brului imunologic și sunt subdivizate în funcție imună
deficitară sau imunodeficiențe (de exemplu, reactivarea
TB în contextul administrării de agenți anti-TNF-alpha),
demascarea sau generarea unor afecțiuni mediate imu-
nologic, precum autoimunitatea, bolile autoinflamatoa-
re sau alergiile.
„„reacțiile de tipul delta – reactivitatea încrucișată mediată
de anticorpi direcționați împotriva unor ținte moleculare
specifice (de exemplu, antigene tumorale) față de proteine
self similare acestora sub aspect molecular;
„„reacțiile de tipul epsilon – reacții adverse neimunologice,
care relevă uneori efecte necunoscute ale agenților bio-
logici administrați sau ale țintelor acestora (de exemplu,
insuficiența cardiacă secundară administrării terapiei
anti-TNF-alpha).
Precizarea mecanismului incriminat în reacțiile adver-
se la agenții biologici reprezintă adesea o adevărată provo-
care pentru clinician. Utile în identificarea reacțiilor de
hipersensibilitate de tipul I sunt testele in vivo (test cutanat
9
referate generale
prick și intradermic) și in vitro (test de activare a bazofile-
lor), alături de investigarea toleranței imunologice față de
acestea (testul de provocare). Confirmarea sensibilizării
relevante clinic la un agent biologic impune, după caz,
evitarea strictă a acestuia, optarea pentru preparate alter-
native sau desensibilizare(55). Hipersensibilitatea de tipul
IV poate fi investigată in vivo (test cutanat patch, pozitivare
tardivă a unui test intradermic) și in vitro (test de transfor-
mare limfoblastică la medicament). Interpretarea altor
manifestări, precum fenomenele de autoimunitate sau
asocierea unor boli neoplazice în contextul terapiei imu-
nomodulatoare, este dificil de susținut.
1. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, et al. International Consensus on drug allergy.
Bibliografie
Allergy.2014;69(4):420-37.
2. Rawlins MD and Thompson JW (1977). Pathogenesis of adverse drug reactions. In
Textbook of Adverse Reactions, Davies DM (ed.). 44.
3. Johansson SG, Bieber T, Dahl R, et al. Revised nomenclature for allergy for global use:
Report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization,
October 2003. J Allergy Clin Immunol 2004; 113:832.
4. Weinblatt ME, Schiff M, Valente R, et al. Head-to-head comparison of subcutaneous
abatacept versus adalimumab for rheumatoid arthritis: findings of a phase IIIb,
multinational, prospective, randomized study. Arthritis Rheum 2013; 65:28.
5. Moreland LW, Baumgartner SW, Schiff MH, et al. Treatment of rheumatoid arthritis
with a recombinant human tumor necrosis factor receptor (p75)-Fc fusion protein. N
Engl J Med 1997; 337:141.
6. Emery P, Vencovský J, Sylwestrzak A, et al. A phase III randomised, double-blind,
parallel-group study comparing SB4 with etanercept reference product in patients
with active rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy. Ann Rheum Dis 2017;
76:51.
7. Smolen J, Landewé RB, Mease P, et al. Efficacy and safety of certolizumab pegol
plus methotrexate in active rheumatoid arthritis: the RAPID 2 study. A randomised
controlled trial. Ann Rheum Dis 2009; 68:797.
8. Weinblatt ME, Fleischmann R, Huizinga TW, et al. Efficacy and safety of certolizumab
pegol in a broad population of patients with active rheumatoid arthritis: results from
the REALISTIC phase IIIb study. Rheumatology (Oxford) 2012; 51:2204.
9. Keystone EC, Genovese MC, Klareskog L, et al. Golimumab, a human antibody to
tumour necrosis factor {alpha} given by monthly subcutaneous injections, in active
rheumatoid arthritis despite methotrexate therapy: the GO-FORWARD Study. Ann
Rheum Dis 2009; 68:789.
10. Cheifetz A, Smedley M, Martin S, et al. The incidence and management of infusion
reactions to infliximab: a large center experience. Am J Gastroenterol 2003; 98:1315.
11. Cheifetz A, Mayer L. Monoclonal antibodies, immunogenicity, and associated
infusion reactions. Mt Sinai J Med 2005; 72:250.
12. Vultaggio A, Matucci A, Nencini F, et al. Anti-infliximab IgE and non-IgE antibodies
and induction of infusion-related severe anaphylactic reactions. Allergy 2010; 65:657.
13. Banerji.A, Brennan P, Hesterberg P, et al. Drug desensitization in the management of
allergy and anaphylaxis to chemotherapeutic agents and monoclonal antibodies.
Chapter 19 in: Anaphylaxis and hypersensitivity reactions, Castells Mced, Humana
Press. Springer Science-Bussines Media, LLC 2011, 297-311.
14. Bendtzen K, Geborek P, Svenson M, et al. Individualized monitoring of drug
bioavailability and immunogenicity in rheumatoid arthritis patients treated with the
tumor necrosis factor alpha inhibitor infliximab. Arthritis Rheum 2006; 54:3782.
15. Wolbink GJ, Vis M, Lems W, et al. Development of antiinfliximab antibodies and
relationship to clinical response in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis
Rheum 2006; 54:711.
16. Baert F, Noman M, Vermeire S, et al. Influence of immunogenicity on the long-term
efficacy of infliximab in Crohn’s disease. N Engl J Med 2003; 348:601.
17. Haraoui B, Cameron L, Ouellet M, White B. Anti-infliximab antibodies in patients with
rheumatoid arthritis who require higher doses of infliximab to achieve or maintain a
clinical response. J Rheumatol 2006; 33:31.
18. Vincent FB, Morand EF, Murphy K, et al. Antidrug antibodies (ADAb) to tumour
necrosis factor (TNF)-specific neutralising agents in chronic inflammatory diseases: a
real issue, a clinical perspective. Ann Rheum Dis 2013; 72:165.
19. Radstake TR, Svenson M, Eijsbouts AM, et al. Formation of antibodies against
infliximab and adalimumab strongly correlates with functional drug levels and
clinical responses in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2009; 68:1739.
20. Bartelds GM, Krieckaert CL, Nurmohamed MT, et al. Development of antidrug
antibodies against adalimumab and association with disease activity and treatment
failure during long-term follow-up. JAMA 2011; 305:1460.
21. Zhou H, Jang H, Fleischmann RM, et al. Pharmacokinetics and safety of golimumab,
a fully human anti-TNF-alpha monoclonal antibody, in subjects with rheumatoid
arthritis. J Clin Pharmacol 2007; 47:383.
22. Bugelski PJ, Achuthanandam R, Capocasale RJ, et al. Monoclonal antibody-induced
cytokine-release syndrome. Exp Rev Clin Immunol, 2009; 5:499-521.
23. Vogel WH. Infusion reactions: diagnosis, assessment, and management. Clin J Oncol
Nursing, 2010; 14:E10–E21.
24. Wing M. Monoclonal antibody first dose cytokine release syndrome: mechanisms
and prediction. J Immunotoxicol, 2008; 5:11-15.
25. Cheifetz A, Smedley M, Martin S, et al. The incidence and management of infusion
reactions to infliximab: a large center experience. Am J Gastroenterol 2003; 98:1315.
26. Lecluse LLA, Piskin G, Mekkes JR, et al. Review and expert opinion on prevention and
treatment of infliximab-related infusion reactions. Br J Dermatol, 2008; 159:527-536.
27. Colombel JF, Loftus EV Jr, Treimane WJ, et al. The safety profile of infliximab
inpatients with Crohn’s disease: the Mayo clinic experience in 500 patients.
Gastroenterology, 2004; 126:19- 31.
10
Concluzii
Utilizarea agenților biologici a inaugurat o nouă eră în
terapia afecțiunilor autoimune, alergice, neoplazice și
numai. Utilitatea clinică a acestora este limitată uneori de
apariția reacțiilor adverse. Terapia imunomodulatoare influ-
ențează răspunsul imun, precum și alte funcții biologice,
ceea ce explică deopotrivă beneficiile clinice și reacțiile
adverse imune și neimune ale acesteia. Succesul tratamen-
tului imunomodulator este condiționat de selectarea efici-
entă a pacienților, așa încât cunoașterea potențialelor reacții
adverse constituie un criteriu esențial în abordarea corectă
a pacientului cu indicație de terapie biologică. n
28. Sany J, Kaiser MJ, Jorgensen C, et al. Study of the tolerance of infliximab infusions
with or without betamethasone premedication in patients with active rheumatoid
arthritis. Ann Rheum Dis, 2005; 1647-1649.
29. Hastings R, Ding T, Butt S, et al. Neutropenia in patients receiving anti-tumor necrosis
factor therapy. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010; 62:764.
30. Tesfa D, Ajeganova S, Hägglund H, et al. Late-onset neutropenia following rituximab
therapy in rheumatic diseases: association with B lymphocyte depletion and
infections. Arthritis Rheum 2011; 63:2209.
31. Salmon JH, Cacoub P, Combe B, et al. Late-onset neutropenia after treatment with
rituximab for rheumatoid arthritis and other autoimmune diseases: data from the
AutoImmunity and Rituximab registry. RMD Open 2015; 1:e000034.
32. Popa C, Leandro MJ, Cambridge G, Edwards JC. Repeated B lymphocyte depletion
with rituximab in rheumatoid arthritis over 7 years. Rheumatology (Oxford) 2007;
46:626.
33. Cohen SB, Emery P, Greenwald MW, et al. Rituximab for rheumatoid arthritis
refractory to anti-tumor necrosis factor therapy: Results of a multicenter,
randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III trial evaluating primary
efficacy and safety at twenty-four weeks. Arthritis Rheum 2006; 54:2793.
34. Koo S, Marty FM, Baden LR. Infectious complications associated with
immunomodulating biologic agents. Infect Dis Clin North Am 2010; 24:285.
35. Smolen JS, Keystone EC, Emery P, et al. Consensus statement on the use of rituximab
in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2007; 66:143.
36. Gelinck LB, Teng YK, Rimmelzwaan GF, et al. Poor serological responses upon
influenza vaccination in patients with rheumatoid arthritis treated with rituximab.
Ann Rheum Dis 2007; 66:1402.
37. Kwon HJ, Coté TR, Cuffe MS, et al. Case reports of heart failure after therapy with a
tumor necrosis factor antagonist. Ann Intern Med 2003; 138:807.
38. Khasnis AA, Calabrese LH. Tumor necrosis factor inhibitors and lung disease: a
paradox of efficacy and risk. Semin Arthritis Rheum 2010; 40:147.
39. Dixon WG, Hyrich KL, Watson KD, et al. Influence of anti-TNF therapy on mortality
in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: results
from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis 2010;
69:1086.
40. Collamer AN, Battafarano DF. Psoriatic skin lesions induced by tumor necrosis factor
antagonist therapy: clinical features and possible immunopathogenesis. Semin
Arthritis Rheum 2010; 40:233.
41. Atzeni F, Talotta R, Salaffi F, et al. Immunogenicity and autoimmunity during anti-TNF
therapy. Autoimmun Rev 2013; 12:703.
42. Ramos-Casals M, Roberto-Perez-Alvarez, Diaz-Lagares C, et al. Autoimmune diseases
induced by biological agents: a double-edged sword? Autoimmun Rev 2010; 9:188.
43. Perez-Alvarez R, Pérez-de-Lis M, Ramos-Casals M, BIOGEAS study group. Biologics-
induced autoimmune diseases. Curr Opin Rheumatol 2013; 25:56.
44. Scully LJ, Brown D, Lloyd C, et al. Immunological studies before and during interferon
therapy in chronic HBV infection: identification of factors predicting response.
Hepatology 1990; 12:1111.
45. Itoh Y, Okanoue T, Enjyo F, et al. Elevated interleukin-6 and gamma-globulin during
interferon therapy of hepatitis B. Am J Gastroenterol 1992; 87:1485.
46. Nakamura K, Kawasaki E, Imagawa A, et al. Type 1 diabetes and interferon therapy: a
nationwide survey in Japan. Diabetes Care 2011; 34:2084.
47. Zornitzki T, Malnick S, Lysyy L, Knobler H. Interferon therapy in hepatitis C leading to
chronic type 1 diabetes. World J Gastroenterol 2015; 21:233.
48. Mariette X, Matucci-Cerinic M, Pavelka K, et al. Malignancies associated with tumour
necrosis factor inhibitors in registries and prospective observational studies: a
systematic review and meta-analysis. Ann Rheum Dis 2011; 70:1895.
49. Askling J, Fahrbach K, Nordstrom B, et al. Cancer risk with tumor necrosis factor
alpha (TNF) inhibitors: meta-analysis of randomized controlled trials of adalimumab,
etanercept, and infliximab using patient level data. Pharmacoepidemiol Drug Saf
2011; 20:119.
50. Dommasch ED, Abuabara K, Shin DB, et al. The risk of infection and malignancy with
tumor necrosis factor antagonists in adults with psoriatic disease: a systematic review
and meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Acad Dermatol 2011; 64:1035.
51. Thompson AE, Rieder SW, Pope JE. Tumor necrosis factor therapy and the risk of
serious infection and malignancy in patients with early rheumatoid arthritis: a meta-
analysis of randomized controlled trials. Arthritis Rheum 2011; 63:1479.
52. Parakkal D, Sifuentes H, Semer R, Ehrenpreis ED. Hepatosplenic T-cell lymphoma
in patients receiving TNF-α inhibitor therapy: expanding the groups at risk. Eur J
Gastroenterol Hepatol 2011; 23:1150.
53. Mercer LK, Regierer AC, Mariette X, et al. Spectrum of lymphomas across different
Reclamă A (1)0103
drug treatment groups in rheumatoid arthritis: a European registries collaborative
project. Ann Rheum Dis 2017.
54. Pichler WJ. Adverse side-effects to biological agents. Allergy 2006; 61(8):912–920
55. Demirel F, Kartal O, Gulec M et al. Desensitization to Adalimumab: An Example of
Repeated Desensitization to a Biological Agent. Drug Saf Case Rep. 2015; 2(1): 7.
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017
 referate generale
Reacțiile de hipersensibilitate
la terapia antiretrovirală
Hypersensitivity reactions induced by antiretroviral agents
Corina Bocșan, Adriana Muntean, Anca Buzoianu
Disciplina Farmacologie, toxicologie și farmacologie clinică; Disciplina Alergologie,
Universitatea de Medicină și Farmacie „Iuliu Hațieganu“, Cluj-Napoca, România
Autor corespondent: Corina Bocșan
E-mail: corinabocsan@yahoo.com
ABSTRACT
Drugs hypersensitivity reactions in HIV-infected patients are
induced by both antiretroviral agents and antibiotic therapy for
oportunistic infections. The most frequently involved agents
are abacavir, nevirapine and co-trimoxazole as prophylactic
treatment. The incidence of drug hypersensitivity reactions in
HIV-infected patients is higher than in general population, the
skin reaction being 100 more frequent in these cases. The most
common manifestations of drug hypersensitivity reactions
are cutaneous reactions and hepatotoxicity, both having an
immune mechanism. The occurence of hypersensitivity reactions
in HIV infected patients is related to a complex association of
factors: chronic treatment, drugs association, cytokine profile
in HIV‑infected patients, oxidative stress, drug metabolism
alteration, genetic predisposition. The complex management
of patients with hypersensitivity reactions requiers good
knowledge of risk factors for such kind of reactions, metabolism
and pharmacokinetic of recommended drugs, in order to prevent
consequent hypersensitivity reactions. Genetic screening for
abacavir hypersensitivity is an optimal method for diagnosis and
prevention of hypersensitivity reactions in Caucasian population.
Strict avoidance of culprit drug is mandatory in case of abacavir
hypersensitivity and nevirapine hepatotoxicity; desensitization is
possible in case of co-trimoxazole-induced reactions.
Keywords: hypersensitivity reactions, antivirals, abacavir,
nevirapinem, HIV infection
Virusul HIV și terapia antiretrovirală
Virusul HIV este la ora actuală cel mai studiat virus,
întrucât, în absența tratamentului antiretroviral, infecția
cu HIV progresează spre stadiul de boală (SIDA), carac-
terizat prin limfopenie marcată și risc de infecții cu ger-
meni oportuniști(1). HIV aparține genului lentivirus, fiind
un virus cu ARN. Există până în prezent două genotipuri
virale – HIV-1, care este cel mai răspândit, și HIV-2, care
se regăsește mai ales la persoanele infectate în regiunea
Africa de Vest.
HIV afectează în principal celulele CD4+, în special
limfocitele T și macrofagele(2). După pătrunderea în orga-
nism, HIV se leagă de receptorul CD4 de pe celulele-țintă
prin intermediul proteinei gp120. Însă, pentru internali-
zarea virusului în celulă, sunt necesari și coreceptorii
pentru chemokine: CXCR4 și CCR5(2,3). Ulterior are loc
replicarea virală în celulele recent infectate, celule care
Primit:
1.10.2017
sunt lizate pentru a elibera noile particule virale cu
Acceptat:
potențial infectant, ceea ce determină depleția celulelor
5.10.2017 CD4+ în primii ani după infecție (3-10 ani). În timp, prin
12
REZUMAT
Reacțiile de hipersensibilitate (HS) la pacienții cu infecție HIV se
datorează atât terapiei antiretrovirale, cât și tratamentului antibiotic
pentru infecțiile oportuniste. Cele mai multe reacții de HS sunt
observate după abacavir, nevirapină și după terapia profilactică cu
co-trimoxazol. Frecvența de apariție a reacțiilor de HS la pacienții
cu infecție HIV este mult mai mare decât în populația generală,
cele cutanate fiind de 100 de ori mai frecvente. Manifestările clinice
cel mai frecvent observate sunt cele cutanate, urmate de reacțiile
hepatice. Se consideră că aceste reacții sunt imunologic mediate,
apariția lor fiind determinată de mai mulți factori: tratamentul
cronic, asocierile medicamentoase, profilul citokinic al pacienților
infectați cu virusul HIV, stresul oxidativ, alterarea metabolismului
medicamentelor, precum și predispoziția genetică. Abordarea
pacientului cu reacții de hipersensibilitate este complexă și implică
recunoașterea factorilor de risc, cunoașterea metabolismului și
a parametrilor farmacocinetici ai medicamentelor utilizate, în
vederea prevenirii unor posibile reacții de HS. Screeningul genetic
pentru determinarea hipersensibilității la abacavir reprezintă
o metodă eficientă de diagnostic și prevenire a reacțiilor de HS
în populația caucaziană. Evitarea absolută a medicamentului
incriminat este recomandată în caz de hipersensibilitate la abacavir
și hepatotoxicitate la nevirapină, iar desensibilizarea este posibilă în
cazul co-trimoxazolului.
Cuvinte-cheie: reacție de hipersensibilitate, antivirale, abacavir,
nevirapină, infecție HIV
pierderea limfocitelor T-helper se pierde capacitatea
organismului de a face față infecțiilor cu germeni care,
în condiții normale, nu determină infecții severe(3).
Ciclul de replicare al virusului implică o serie de enzi-
me și receptori care pot constitui ținte ale tratamentului
antiretroviral. Până în prezent sunt aprobate o serie de
clase de medicamente cu efect antiretroviral, care pot fi
utilizate în diferite combinații.
1. I nhibitori nucleozidici de revers transcriptază: abaca-
vir, didanosină, emtricitabină, lamivudină, stavudină,
tenofovir, zidovudină, adefovir dipivoxil, entecavir,
telbivudină.
2. I nhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază:
efavirenz și nevirapină.
3. I nhibitori de protează: amprenavir, atazanavir, daru-
navir, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir,
ritonavir, saquinavir, timpranavir.
4. I nhibitori ai fuziunii celulare: enfurvitida.
5. I nhibitori CCR5: maraviroc.
6. I nhibitori de integrază: ratelgravir (1,4).
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

Combinarea a trei medicamente cu efect sinergic anti-
retroviral din cel puțin două clase diferite reprezintă
așa-numitul tratament înalt activ antiretroviral (highly
active antiretroviral therapy – HAART). Acest tratament
este eficient în reducerea viremiei și restabilirea nivelului
de limfocite T, fără să determine eradicarea infecției,
ceea ce necesită un tratament cronic pe viață (1,3,4).
Reacțiile de hipersensibilitate induse
de medicamente la pacienții cu HIV
Reacțiile adverse medicamentoase reprezintă o proble-
mă de sănătate publică și un factor important în cercetarea
farmacologică. Reacțiile adverse de tip B, cele imprevizibi-
le, care reprezintă aproximativ 20% din totalul reacțiilor
adverse, au la bază mecanisme imunologice(5,6). În limbajul
uzual, reacțiile de tip B sunt considerate reacții alergice,
însă ele pot avea și alte mecanisme imunologice, astfel încât
comitetul de experți recomandă utilizarea termenului de
„reacție de hipersensibilitate“, în locul celui de alergie
medicamentoasă(5). În această definiție sunt incluse atât
reacțiile IgE mediate, cât și manifestările de organ, non-IgE
mediate (necroză hepatică, sindrom Stevens-Johnson).
Reacțiile de hipersensibilitate la pacienții cu HIV sunt
mai frecvent întâlnite, ca urmare a expunerii de lungă
durată la un număr mare de medicamente, dar și din cauza
alterării sistemului imunitar(7). De fapt, reacțiile adverse
reprezintă principalul motiv de întrerupere a HAART în
primul an de tratament, și nu eșecul terapeutic (7).
Aproximativ 80% dintre pacienții cu infecție HIV dezvoltă
reacții adverse în cursul tratamentului. Această frecvență
mare are mai multe cauze:
„„HIV este o afecțiune cronică ce necesită tratament pe
întreaga durată de viață.
„„Regimurile terapeutice asociază mai multe medica-
mente, atât antiretrovirale, cât și antibiotice și antifun-
gice, care pot genera o serie de interacțiuni de ordin
farmacocinetic și farmacodinamic.
„„Utilizarea medicamentelor de generație nouă, cu efecte
adverse necunoscute, din timpul trialurilor clinice.
„„Utilizarea unor doze mari de medicamente, uneori de
ordinul gramelor.
„„Alterarea metabolismului medicamentelor.
„„Disfuncționalitatea sistemului imun la pacienții cu HIV
și profilul citokinic aparte.
„„Predispoziția genetică(7,8,9).
Medicamentele incriminate în producerea reacțiilor de
hipersensibilitate (HS) la pacienții cu HIV sunt diferite, iar
frecvența de apariție a acestora s-a modificat în timp(8). La
început, reacțiile de HS au fost mai frecvent întâlnite după
administrarea antibioticelor utilizate în profilaxia infecți-
ilor oportuniste, cum ar fi co-trimoxazolul sau medicația
antituberculoasă. Dezvoltarea terapiei antiretrovirale a
redus utilizarea acestor antibiotice în timp, astfel încât au
scăzut frecvența și durata expunerii la această terapie.
Coopman și colab.(10) au raportat o frecvență a reacțiilor de
HS între 3% și 20%, cele cutanate fiind mai frecvent întâl-
nite. Reacțiile cutanate sunt de 100 de ori mai frecvente la
pacienții cu HIV decât în populația generală. În ceea ce
privește HAART, nu există studii privind incidența reacți-
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017
REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ
ilor alergice induse de terapia antiretrovirală, datele fiind
raportate individual pentru fiecare medicament în parte(8).
Imunopatogeneza reacțiilor de
hipersensibilitate induse de
medicamente la pacienții cu HIV
Patogeneza reacțiilor de HS la pacienții cu infecție HIV
nu este pe deplin cunoscută, însă aceste reacții apar în
urma expunerii la un agent cauzal la un pacient cu suscep-
tibilitate genetică. Au fost propuse cel puțin două ipoteze
privind mecanismele de producere a reacțiilor de HS: meca-
nismul indus de haptenă și mecanismul independent de
haptenă. Aceste mecanisme nu se exclud reciproc(11).
Prima teorie sugerează că medicamentul, prin inter-
mediul unui metabolit reactiv, devine imunogenic și se
leagă ireversibil, covalent, de o proteină. Complexul astfel
format este prezentat prin intermediul moleculelor HLA
celulelor T(12). Cea de-a doua ipoteză sugerează că medica-
mentul propriu-zis activează direct, fără o procesare anti-
genică prealabilă, celulele T prin intermediul receptorilor
specifici de pe suprafața acestora sau prin intermediul
MHC. Acest mecanism mai este cunoscut și ca interacțiu-
nea farmacologică cu receptorul imun (modelul p-i)(13).
Mecanismul descris explică în parte reacțiile de hipersen-
sibilitate induse de abacavir, carbamazepină sau
sulfametoxazol.
Recent s-a emis încă o ipoteză, cea a repertoriului de
peptide alterate („altered-peptide repertoire hypothes-
is“)‌(14). Astfel, medicamentele cu moleculă mică se leagă
noncovalent de anumite regiuni de legare a antigenului la
nivelul moleculelor HLA de clasă I. Această legare deter-
mină modificări conformaționale la nivelul locului de lega-
re a antigenului, alterând astfel secvența de peptide.
Individul poate să nu fie tolerant la această nouă secvență
de prezentare a peptidelor, ceea ce generează un răspuns
diferit al celulelor T. Cel mai sugestiv exemplu este abaca-
virul, care se leagă de un loc specific la nivelul moleculei
HLA-B* 57:01, modificând reactivitatea acestei molecule(15)
și care devine moleculă non self pentru celulele T CD8+,
determinând un răspuns autoimun(14,15). Însă acest meca-
nism nu explică în totalitate de ce doar 55% dintre pacienții
HLA-B* 57:01 pozitivi dezvoltă reacții de HS la abacavir(16),
ceea ce întărește ipoteza asocierii mai multor mecanisme
imunologice în producerea acestor reacții.
Manifestările clinice ale HS induse de
medicamente la pacienții cu HIV
Manifestările clinice ale reacțiilor de HS induse de
medicamente sunt similare atât pentru compușii de
primă generație, cât și pentru medicamentele recent apro-
bate. Manifestările cutanate sunt cel mai frecvent întâl-
nite, fiind extrem de variate. Dintre acestea, exantemul
maculo-papular este cel mai frecvent raportat(17). Au fost,
de asemenea, descrise reacții urticariene, epidermoliză
toxică (TEN) sau sindrom Stevens-Johnson (SSJ). Reacții
cutanate au fost descrise pentru toate antiretroviralele
aprobate în tratamentul HIV(12,18), însă ele sunt mai frec-
vent observate după administrarea inhibitorilor non-nu-
cleozidici de revers transcriptază (INNRV)(8,18).
13
referate generale
Exantemul maculo-papular se caracterizează prin erup-
ție maculo-papulară eritematoasă, pruriginoasă, neînsoțită
de febră, diseminată, care afectează în principal trunchiul
și extremitățile proximale. Leziunile pot conflua în timp și
se pot transforma în leziuni pustulo-veziculare. Exantemul
maculo-papular apare de obicei în intervalul 2-10 săptămâni
după inițierea tratamentului antiretroviral sau la 1-2 zile
după reexpunere. În momentul întreruperii tratamentului,
leziunile se remit în 1-2 săptămâni fără sechele. Asocierea
altor semne (edem, descuamare tegumentară, febră, afecta-
rea mucoaselor) sau afectarea de organ reprezintă semne de
alarmă și arată riscul dezvoltării unor reacții sistemice seve-
re(19). Exantemul maculo-papular a fost descris atât după
administrarea de HAART, cât și secundar terapiei antibio-
tice profilactice cu beta lactamice (cefalosporine, amoxici-
lină sau ampicilină) sau sulfonamide (co-trimoxazol).
Reacțiile IgE mediate sau urticaria tardivă sunt rareori
descrise în asociere cu terapia antiretrovirală(7,12). Apariția
acestora necesită întreruperea tratamentului antiretro-
viral și administrare sistemică de antihistaminice H1, cu
asociere de corticosteroizi în cazurile severe.
Sindromul Stevens-Johnson (SSJ) și epidermoliza toxică
(TEN) reprezintă afecțiuni cutanate cu potențial letal, rata
mortalității fiind situată în jur de 22%(20). Sunt considerate
două entități ale aceleiași boli, diferența între SSJ și TEN
constând în procentul de descuamare tegumentară (mai
puțin de 10% în SSJ și peste 30% în TEN)(21). Apar după 1-3
săptămâni de la inițierea tratamentului antiretroviral. Din
cauza descuamării tegumentare, infecțiile cutanate repre-
zintă principala complicație a SSJ și TEN(12). Vindecarea se
produce în aproximativ 3-6 săptămâni de la întreruperea
tratamentului incriminat, de cele mai multe ori (peste 50%
dintre cazuri) cu sechele cronice: hiperpigmentare, leziuni
ale mucoaselor, tulburări de vedere și chiar pierderea aces-
teia(7,21). Tratamentul SSJ și TEN se face în secțiile de terapie
intensivă, sub strictă supraveghere, dar este un tratament
simptomatic după întreruperea medicamentului incrimi-
nat. Apariția acestor reacții contraindică reluarea trata-
mentului cu medicamentul incriminat.
Manifestările cutanate sunt observate și în cadrul sin-
dromului DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and
Systemic Symptoms). Însă în acest caz se asociază și mani-
festări sistemice, care reprezintă criterii de diagnostic
pozitiv: febră ridicată, edem facial, eritrodermie cu derma-
tită exfoliativă consecutivă, limfadenopatii, eozinofilie,
limfocite circulante atipice în periferie și afectare hepatică.
Pot să apară și alte manifestări sistemice severe: pancrea-
tită, pneumonie, hepatită acută, insuficiență renală, dar
foarte rar apare afectarea mucoaselor, care este caracte-
ristică SSJ și TEN(22,23). Sindromul DRESS apare, ca și SSJ și
TEN, în intervalul 2-6 săptămâni de la inițierea tratamen-
tului antiretroviral. Este necesară recunoașterea sindro-
mului pentru a putea opri prompt tratamentul
antiretroviral incriminat. Există însă riscul evoluției sin-
dromului și după oprirea acestuia. Tratamentul constă în
administrare de corticosteroizi topic și sistemic, recupe-
rarea fiind completă, de obicei fără sechele(22).
Reacțiile de hipersensibilitate induse de antiretrovirale
se pot manifesta și prin afectare hepatică. Deși unele modi-
14
ficări ale transaminazelor pot fi puse pe seama infecției
concomitente cu virusul B sau C, ele pot fi și consecința unui
mecanism imun de hipersensibilitate indus de tratamentul
antiretroviral sau a toxicității mitocondriale(8,24). Dintre anti-
retrovirale, INNRT sunt mai frecvent asociați cu apariția
reacțiilor de hipersensibilitate hepatică prin mecanism
imun, dintre aceștia cu precădere nevirapina. Aceasta indu-
ce creșterea transaminazelor la aproximativ 7% dintre paci-
enți, iar la 1% dintre ei poate să apară hepatită acută(25).
Afectarea hepatică apare mai ales la femei, la pacienți cu
IMC<18,5 kg/m2, cu viremie<20000 copii/ml, AST<75 UI,
albumine<35 g/l(26).
În afară de INNRT, reacții de hipersensibilitate mediate
imun care afectează ficatul au fost descrise și după admi-
nistrarea de abacavir, inhibitori de protează (fosamprena-
vir și darunavir) sau maraviroc(27,28). Reacțiile hepatice
imun mediate apar aproximativ la 4-6 săptămâni după
inițierea tratamentului antiretroviral, iar cele care apar
ulterior se consideră a avea alt mecanism (toxicitate mito-
condrială sau sunt consecința interacțiunilor de ordin
farmacocinetic)(8). În cazul INNRT, în special al nevirapinei,
afectarea hepatică se poate asocia cu cea cutanată, acestea
din urmă precedând leziunile hepatice(26). Pentru nevira-
pină, abacavir și maraviroc, FDA a emis atenționare de
monitorizare suplimentară (black box warning)(28).
Antivirale implicate în producerea
reacțiilor de hipersensibilitate
1. Inhibitori nucleozidici de revers transcriptază (INRT)
Sunt primele antiretrovirale utilizate în tratamentul
infecției HIV. Ca urmare a dificultăților în titrarea dozelor
și a toxicității pe termen lung, zidovudina, stavudina și
didanozina sunt mai puțin utilizate ca medicație de primă
linie în țările dezvoltate.
Abacavirul este cel mai frecvent incriminat în produce-
rea reacțiilor de hipersensibilitate, care apar la 5-9% dintre
pacienți(7), în primele 6 săptămâni după inițierea tratamen-
tului. Clinic se manifestă prin febră, rash cutanat, simpto-
me generale, simptome digestive sau respiratorii, acest
tablou constituind așa-numitul sindrom de reacție de
hipersensibilitate indusă de abacavir (HRS –
Hypersensitivity Reaction Syndrome)(8,29). Complexul simp-
tomatic descris trebuie diferențiat de rash-ul cutanat sau
urticaria fără manifestări sistemice, care poate apărea la
până în 70% dintre cazurile tratate cu abacavir(30). SSJ și
TEN sunt mult mai rar asociate cu administrarea de aba-
cavir, dar au fost descrise câteva cazuri(18).
Rash-ul cutanat este de cele mai multe ori ușor sau
moderat, nu necesită oprirea tratamentului cu abacavir.
Însă apariția sindromului de hipersensibilitate obligă la
întreruperea tratamentului, cu remiterea simptomelor în
72 de ore, de obicei fără tratament de suport(7). Dacă se
întrerupe tratamentul cu abacavir, acesta nu mai trebuie
reluat. Există riscul de apariție a sindromului de HS în
câteva ore de la reluarea tratamentului, care poate evolua
spre șoc anafilactic(18,31). Reacția de hipersensibilitate nu
poate fi prevenită prin administrare de prednisolon(32).
Reacția de HS indusă de abacavir are determinism
genetic, fiind asociată cu prezența HLA-B*5701(16). Întrucât
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

Mallal și colab.(16) au evidențiat această asociere puternică
între prezența alelei și toxicitatea abacavirului, s-a pus
problema dacă este necesar screeningul genetic anterior
începerii tratamentului cu abacavir. Astfel, Rauch și colab.
au investigat frecvența de apariție a reacției de HS într-o
cohortă și au observat absența acestui efect advers la cei
cu HLA-B*5701 negativ(33). Screeningul prospectiv a redus
incidența reacțiilor de HS de la 8% la 2%(33) și a întreruperii
tratamentului cu abacavir de la 10,2% la 0,73%(34). Aceste
date susțin necesitatea testării prezenței alelei HLA-B*5701
în practica clinică de rutină.
Zidovudina poate induce de asemenea reacție de HS,
caracterizată prin rash maculo-papular, eritem cutanat,
febră, vasculită leucocitoclastică, uneori putând să apară
TEN(35). Utilizarea zidovudinei a scăzut semnificativ în ulti-
mii ani, astfel încât aceste reacții sunt rar întâlnite acum.
Tenofovir, care este un antiretroviral de primă linie în
tratamentul HIV, poate induce rash maculo-papular cu
localizare pe față, trunchi și extremități în 5-7% dintre
cazuri(36). La fel, emtricitabina poate induce rash cutanat
ușor sau moderat în 17-30% dintre cazuri, doar 1% dintre
acestea necesitând întreruperea tratamentului(7).
2. Inhibitori non-nucleozidici de revers transcriptază
Atât compușii de primă generație, cât și cei din genera-
ția a doua sunt asociați cu producerea reacțiilor de HS, dar
acestea sunt mai frecvent observate după administrarea
nevirapinei. Frecvența de apariție și necesitatea întrerupe-
rii tratamentului sunt prezentate în tabelul 1.
Cel mai frecvent observată manifestare este rash-ul
maculo-papular, care apare în 15-38% dintre cazuri, în pri-
mele două săptămâni de tratament(12). La 5% dintre pacienți
se poate asocia cu febră sau cu hepatotoxicitate, însă de cele
mai multe ori este benign și autolimitat(37). Sub 1% (0,35%)
dintre pacienți pot dezvolta reacții severe (SSJ sau TEN)(12,18).
Reacțiile cutanate apar mai frecvent la femei, la unele rase
(hispanici, asiatici), la cei cu viremie necontrolată sau cu un
număr mare de limfocite CD+(38). Reacții severe de HS aso-
ciate cu hepatotoxicitate au fost descrise și la persoanele
neinfectate, în condițiile administrării acesteia ca terapie
profilactică postexpunere, de aceea noile recomandări tera-
peutice exclud această indicație pentru nevirapină(39).
Dacă este o formă ușoară de rash, fără simptome siste-
mice sau afectare de organ, se recomandă continuarea
tratamentului, însă escaladarea dozelor trebuie făcută mai
lent și doar după remiterea simptomelor cutanate. În cazul
SSJ/TEN se recomandă întreruperea de urgență a nevira-
pinei. Terapia profilactică cu antihistaminice H1 sau cor-
ticosteroizi nu este eficientă – din contră, poate crește
severitatea reacției(32).
La fel ca și în cazul abacavirului, reacțiile de HS induse
de nevirapină au un determinism genetic legat de moleculele
HLA. Reacțiile de HS care asociază rash și hepatotoxicitate
sunt legate de prezența alelei HLA-DRB1*01:01 în populația
caucaziană. Manifestările cutanate induse de nevirapină se
asociază cu HLA-B*35:05 la asiatici și cu HLA-Cw4 în toate
populațiile, dar mai ales la rasa neagră. HLA-B*58:01 și HLA-
DRB1*01:02 se asociază cu hepatotoxicitate la populația
sud-africană, în timp ce prezența alelei HLA-C*04:01 crește
riscul de SSJ/TEN în unele populații. HLA-DRB1*01 se aso-
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017
REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ
ciază cu reacțiile de HS induse atât de nevirapină, cât și de
efavirenz, sugerând astfel un mecanism comun al reacțiilor
de HS induse de aceste antiretrovirale(40).
Efavirenz este la ora actuală cel mai utilizat analog
non-nucleozidic. Reacțiile de HS sunt mai rar întâlnite la
efavirenz decât la nevirapină. Rash-ul cutanat apare de
obicei în primele 11 zile de la inițierea tratamentului și este
ușor‑moderat(12). Tratamentul cu efavirenz poate fi conti-
nuat dacă se asociază antihistaminice H1 și corticosteroizi
topici și remite astfel în 4 săptămâni(41). Este contraindicată
continuarea tratamentului cu efavirenz în cazul reacțiilor
severe (SSJ/TEN, DRESS). Au fost descrise și cazuri izolate
de alte manifestări de HS, cum ar fi: pneumonie de hiper-
sensibilitate, nefrită interstițială, hepatită severă. Nu au
fost identificați factori de risc pentru apariția reacțiilor de
HS la efavirenz, cu excepția prezenței alelei HLA-DRB1*01
pentru rash-ul cutanat(40).
Au fost descrise și reacții încrucișate de HS între nevi-
rapină și efavirenz(42). Dar, în studiul lui Manosuthi W. et
al.(43), 91,8% dintre pacienții cu rash indus de nevirapină și
limfocite T CD4 sub 200 celule/ml au tolerat tratamentul
cu nefavirenz. De asemenea, au fost descrise cazuri de
pacienți care au tolerat tratamentul cu nevirapină după
întreruperea efavirenzului, ca urmare a reacțiilor cutana-
te(12). Astfel, efavirenzul poate constitui o opțiune terapeu-
tică la pacienții cu rash indus de nevirapină, mai ales în
situațiile în care resursele terapeutice sunt limitate.
Etravirina este un INNRT de generația a doua, care
determină reacții de HS cutanate mai rar decât compușii
de primă generație. În general, rash-ul cutanat apare în
primele două săptămâni de tratament, este ușor moderat
și nu este necesară întreruperea tratamentului cu
etravirină(12,44).
Rilpivirina produce mult mai rar reacții de HS cutanată,
în general rash cutanat. Nu au fost descrise reacții severe
după administrare de rilpivirină(45).
3. Inhibitori de protează (IP)
Toți inhibitorii de protează se asociază cu apariția rash-
ului cutanat, însă foarte rar cu reacții severe (SSJ, TEN sau
DRESS). Frecvența de apariție a reacțiilor de HS este vari-
abilă, între 5% și 19% în funcție de compus, fiind mai frec-
vent observate la compușii de generația a doua
(fosamprenavir, atazanavir, tipranavir, daranavir)(7). De
obicei, rash-ul cutanat este ușor‑moderat și nu necesită
întreruperea tratamentului(12).
Fosamprenavirul și metabolitul activ al acestuia, ampre-
navir, produc cel mai frecvent rash cutanat (19%, respectiv
28%), în primele trei săptămâni de tratament(7,18). Uneori se
pot asocia febră și creșterea transaminazelor. Întreruperea
tratamentului antiretroviral se recomandă doar în cazurile
severe (sub 1%). Aceste antiretrovirale au o structură sul-
fonarilaminică, astfel încât pot determina reacții de hiper-
sensibilitate încrucișate cu sulfonamidele antimicrobiene.
Nu se recomandă utilizarea lor la pacienții cu alergie
cunoscută la sulfamide(46).
Atazanavir poate determina forme ușoare și moderate
de rash maculo-papular la 6% dintre pacienți. Uneori se
poate asocia cu icter și cu creșterea transaminazelor și a
bilirubinei(18,47). Au fost descrise și cazuri izolate de reacții
15
referate generale
Tabelul 1 Reacții de HS induse de INNRT
Inhibitori non-nucleozidici Reacție de HS
de revers transcriptază
Rash
Nevirapina SSJ/TEN
DRESS
Rash
Efavirenz SSJ/TEN
DRESS
Rash
Etravirine SSJ/TEN
Rilpivirina Rash
severe care au necesitat întreruperea tratamentului cu
atazanavir în 0,4% din cazurile tratate(7).
Lopinavir/ritonavir pot determina o serie de reacții
cutanate în primele săptămâni de tratament. Frecvența de
apariție a rash-ului maculo-papular este de 2-4%(18,47). Au
fost descrise și reacții cutanate severe (exantem pustulos
sau reacții de HS cu afectare de organ), care au necesitat
întreruperea tratamentului cu lopinavir/ritonavir (7,41).
Apariția reacțiilor de HS nu se corelează cu nivelul viremiei,
numărul de limfocite T CD4 sau cu stadiul bolii(7).
Darunavir, un antiretroviral recent aprobat pentru tra-
tamentul infecției cu HIV-1, determină rash maculo-papu-
lar ușor/moderat, cu evoluție autolimitată în 1-7% dintre
cazuri. Au fost descrise și cazuri de HS severă (SSJ și eritem
multiform) care au necesitat întreruperea tratamentului,
dar acestea sunt rare (0,3% dintre pacienți). Aceste date
provin din studiile clinice de fază II sau III(7,18,47).
Tipranavir este un antiretroviral IP care se adminis-
trează în asociere cu ritonavir. Acesta determină rash
maculo-papular sau urticarie la 8-10% dintre pacienți. De
obicei este ușor‑moderat, formele severe care au necesitat
întreruperea tratamentului fiind raportate mai rar (0,5%
dintre cazuri)(7,48). Uneori poate fi însoțit de dureri articu-
lare, odinofagie sau prurit generalizat. Apare mai târziu
decât în cazul altor IP (în medie, după 50 de zile de la ini-
țierea tratamentului) și recuperarea se face mai lent, în
câteva săptămâni(7). Tipranavir conține o grupare sulfami-
dică în structura sa, astfel încât pacienții cu alergie la sul-
famidele antimicrobiene nu ar trebui să urmeze tratament
cu tipranavir(18,46). Rash-ul cutanat a fost observat mai frec-
vent la femeile care urmau tratament hormonal cu
etinilestradiol(48).
4. Inhibitorii fuziunii celulare
Enfuvirtida este singurul compus care aparține acestei
clase aprobat pentru tratamentul HIV sub formă injecta-
bilă. Aceasta determină reacții cutanate locale la locul
injectării aproape la toți pacienții (98,3%). Reacțiile locale
apare încă din prima săptămână de administrare, sunt
ușoare sau moderate și nu afectează activitatea pacien-
tului. Doar în 4,4% dintre cazuri este necesară întrerupe-
rea tratamentului(49). Reacțiile de HS apar în mai puțin de
1% dintre cazuri în prima săptămână de tratament. Pot
asocia, pe lângă rash cutanat, febră și hepatită acută(50).
16
Frecvența de apariție Rata de întrerupere a tratamentului
4-38% 6-10%
0,1% 100%
5%
4,6-20% 2%
0,1% 100%
<10% <2%
<0,1% 100%
<2% <1%
5. Inhibitori de integrază
Ratelgravir este primul inhibitor de integrază aprobat
pentru tratamentul HIV-1. Rareori a fost raportat rash
cutanat maculo-papular sau generalizat, ușor sau mode-
rat, care nu a necesitat întreruperea tratamentului(18).
Multe dintre episoadele raportate au fost la pacienți care
urmau tratament cu ratelgravir și INRT, respectiv IP(51).
Recent însă au fost raportate și cazuri severe de HS, SSJ
și DRESS la femei de rasă neagră (12,52).
Dolutegravir și elvitegravir sunt inhibitori de integrază
recent aprobați. Pentru dolutegravir au fost raportate
cazuri de HS manifestată prin rash cutanat, uneori aso-
ciat cu afectare hepatică în sub 1% din cazuri(18,53).
6. Inhibitori de CCR-5
Maraviroc este singurul inhibitor de CCR-5 aprobat
în tratamentul infecției HIV. Poate determina prurit
cutanat în 3,8% dintre cazuri. Manifestările cutanate
preced afectarea hepatică. Din aceste considerente, la
pacienții cu rash, eozinofilie și niveluri crescute de IgE
trebuie evaluată funcția hepatică (7,47).
Diagnosticul și tratamentul
reacțiilor de HS
Diagnosticul și managementul reacțiilor de HS
reprezintă o provocare pentru medicul curant, date
fiind regimurile terapeutice complexe. Nu întotdeauna
ultimul medicament introdus în schema terapeutică
este cel responsabil de apariția reacțiilor de HS.
Reacțiile de HS pot fi tardive și apar chiar și la 6-12
săptămâni de la inițierea tratamentului antiretrovi-
ral (18) . Întreruperea terapiei antiretrovirale, dar mai
ales a terapiei antibiotice profilactice, poate pune viața
pacientului în pericol. De asemenea, întreruperea tra-
tamentului în vederea efectuării testelor cutanate
patch nu este posibilă în toate cazurile, mai ales la cei
cu nivel scăzut de limfocite T CD4 (12,18).
Întrucât majoritatea reacțiilor descrise sunt reac-
ții de HS întârziată, opțiunile diagnostice sunt relativ
limitate și nu toate și-au dovedit eficacitatea în tria-
lurile clinice. De multe ori, reacțiile de HS pot mima din
punct de vedere clinic o afecțiune inflamatorie sau infec-
țioasă, ceea ce poate conduce la erori de diagnostic,
inclusiv la supradiagnosticarea unei reacții alergice(54).
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

Tabelul 2 Antiretroviralele pentru care se poate practica desensibilizare
Antiretroviral Durata desensibilizării
Zidovudină 10-37 zile
Nevirapină 6 ore
Efavirenz 7 ore – 7-14 zile
Enfuvirtidă 24 ore
Amprenavir 6 ore
Lopinavir 3 ore
Darunavir 6,5 ore
Nelfinavir 12 zile
Un exemplu în acest sens îl reprezintă diagnosticarea HS
la abacavir la 2-7% dintre pacienții care nu au primit
acest antiretroviral(55). De aceea, recunoașterea clinică a
simptomatologiei, în special a celei cutanate, și cunoaș-
terea riscului de progresie spre reacții severe amenință-
toare de viață reprezintă o primă etapă în diagnosticul
reacțiilor de HS induse de antiretrovirale.
Astfel, diagnosticul presupune o anamneză detaliată,
inclusiv informații legate de debutul reacției de HS și
dispariția acesteia după întreruperea tratamentului anti-
retroviral, examen clinic și teste de laborator. Testele
patch sunt cele mai utile pentru diagnosticul reacțiilor
tardive de HS, însă nu sunt standardizate, nu sunt acce-
sibile în toate centrele medicale(5) și nu se cunoaște cu
exactitate sensibilitatea testului pentru majoritatea
medicamentelor (5,56).
Pentru a exclude o reacție fals pozitivă, ar trebui tes-
tată atât substanța activă, cât și excipienții separat, deși
hipersensibilitatea la aceștia este foarte rară. Nu s-a sta-
bilit cu exactitate concentrația optimă de testare.
Ghidurile de diagnostic recomandă concentrații de 1-10%
pentru substanța pură și de 30% în cazul utilizării formei
comerciale. Dacă sunt descrise reacții severe, se reco-
mandă concentrații de testare mai mici(54). Testarea patch
se recomandă a fi efectuată după 4-6 săptămâni de la
rezoluția leziunilor cutanate, după întreruperea terapiei
cortizonice sistemice timp de o lună și a celei topice cu
o săptămână anterior testării.
Din păcate, rezultate pozitive prin patch test, în evi-
dențierea implicării unui antiretroviral în producerea
reacțiilor de HS, s-au obținut doar pentru abacavir.
Sensibilitatea testării patch la abacavir este de 87%, ast-
fel încât un test negativ nu exclude diagnosticul de hiper-
sensibilitate(16). În prezent, testul patch pentru abacavir
se utilizează doar în trialuri clinice, pentru a crește rata
de precizie a diagnosticului pozitiv, nefiind un test dia-
gnostic validat pentru identificarea pacienților naivi care
pot urma tratament cu abacavir. Pentru celelalte antire-
trovirale, testarea patch și-a dovedit utilitatea diagnos-
tică dacă manifestările prezentate erau severe, de tipul
sindrom DRESS sau exantemului pustulos generalizat,
și mai puțin în SSJ și TEN(7). Rata de sensibilitate rapor-
tată a fost sub 50% și este specifică pentru fiecare anti-
retroviral în parte(54,57).
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017
REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ
Calea de administrare
oral
oral
oral
subcutanat
oral
oral
oral
oral
Screeningul genetic și-a dovedit eficiența în reducerea reac-
țiilor de HS induse de abacavir. Testarea anterior începerii
tratamentului cu abacavir a redus incidența reacțiilor de HS
și a ratei de întrerupere a tratamentului cu abacavir. Această
metodă de diagnostic este eficientă mai ales la populația
caucaziană, unde prevalența alelei este de 6-8%, și mai puțin
importantă în populația afro-americană(58). Valoarea predic-
tivă negativă a testării genetice este de 100% la toate popula-
țiile(7,16). În prezent, screeningul genetic pentru HLA-B*5701
se practică de rutină doar în țările dezvoltate(33,59). Pentru alte
antiretrovirale, cum ar fi nevirapina, screeningul genetic nu
este util, întrucât există multiple corelații ale alelelor HLA cu
diferite fenotipuri și cu rasa pacienților(18).
Managementul reacțiilor de HS este determinat de seve-
ritatea acestora. În formele ușoare sau moderate se reco-
mandă antihistaminice H1 și continuarea tratamentului în
cele mai multe situații. În formele severe cu afectare de organ
(DRESS, SSJ și TEN) se recomandă corticosteroizi – în gene-
ral, prednison și alte imunosupresoare – și oprirea imediată
a antiretroviralului incriminat(7,18).
Testul de provocare și desensibilizarea trebuie avute
în vedere dacă situația clinică o impune și medicamentul
este imperios necesar în schema terapeutică, neexistând
alternativă. Testul de provocare se poate face dacă mani-
festarea de HS a fost ușoară sau moderată, fără interesare
sistemică (41,47). Este strict contraindicat în cazul hiper-
sensibilizării la abacavir și în forme severe, cum ar fi SSJ
sau TEN induse de alte antiretrovirale. Au fost studiate
mai multe protocoale de desensibilizare, cele mai efici-
ente fiind prezentate în tabelul 2(18,35,50,60).
Întreruperea tuturor antiretroviralelor în vederea
efectuării testului de provocare poate cauza rezistență
la antiretrovirale, ca urmare a faptului că aceste medi-
camente au farmacocinetică diferită. De aceea, clinicianul
trebuie să știe foarte bine când este necesară întreruperea
tratamentului sau când acesta poate fi continuat, precum
și situațiile care permit reluarea tratamentului sau înlocu-
irea antiretroviralului cu un altul asemănător, fără să
apară reacții încrucișate. Nu se cunoaște cu exactitate care
ar fi intervalul optim de scoatere a antiretroviralelor din
schema terapeutică. INNRT au un timp de înjumătățire
mai lung și se recomandă întreruperea acestora înaintea
INRT cu 4-7 zile, evitând astfel apariția rezistenței la
INNRT. Cele mai multe studii au avut în vedere nevirapina,
17
referate generale
ca INNRT(59). La pacienții care prezintă coinfecție B nu se
recomandă întreruperea antiretroviralelor care acționează
asupra virusului hepatitic B, deoarece poate apărea insu-
ficiența hepatică acută(7,59).
Concluzii
Reacțiile de HS sunt mai frecvent întâlnite la pacienții
cu infecție HIV decât în populația generală. Cercetarea
farmacologică și descoperirea unor noi compuși pot crește
incidența reacțiilor de HS. Reacțiile de HS observate la
pacienții cu infecție HIV pot fi determinate atât de trata-
mentul antiretroviral, cât și de tratamentul antibiotic și
antifungic. Antiviralele determină în general reacții de HS
tardive, mediate de limfocitele T. Cercetările recente au
1. Chinen J, Shearer WT. Secondary immunodeficiencies, including HIV infection. J
Bibliografie
Allergy Clin Immunol. 2010;125(2 Suppl 2):S195-203.
2. Shetty N. Immunology. Introductory textbook. New Age International Publishers,
New Dehli, 2005.
3. Craig CR, Stitzel RE. Modern pharmacology with clinical application. Lippincott
Williams & Wilkins, 2004.
4. Bruton LL, Chabner BA, Knollmann BC (ed). Goodman and Gilman’s – The
Pharmacological Basis of Therapeutics. 12th edition, Mc Graw Hill International
Edition, 2011.
5. Demoly P, Adkinson NF, Brockow K, et al. International Consensus on drug allergy.
Allergy. 2014;69(4):420–437.
6. Uetrecht J, Naisbitt DJ. Idiosyncratic adverse drug reactions: current concepts.
Pharmacological reviews. 2013;65(2):779–808.
7. Borras-Blasco J, Navarro-Ruiz A, Borras C, et al. Adverse cutaneous reactions
associated with the newest antiretroviral drugs in patients with human
immunodeficiency virus infection. J Antimicrob Chemother. 2008;62:879–888.
8. Pirmohamed M. HIV and drug hypersensitivity. In Pichler WJ. Drug Hypersensitivity.
S. Karger AG, Swizerland 2007.
9. Manzardo C, Zaccarelli M, Agüero F, et al. Optimal timing and best antiretroviral
regimen in treatment-naive HIV-infected individuals with advanced disease. J Acquir
Immune Defic Syndr 2007;46 Suppl 1:9-18.
10. Coopman SA, Johnson RA, Platt R, Stern RS. Cutaneous disease and drug reactions in
HIV infection. N Engl J Med. 1993;328:1670–1674.
11. Wheatley LM, Plaut M, Schwaninger JM, et al. Report from the National Institute of
Allergy and Infectious Diseases workshop on drug allergy. J Allergy Clin Immunol.
2015;136(2):262-71.e2.
12. Milpied-Homsi B, Moran EM, Phillips EJ. Antiviral drug allergy. Immunol Allergy Clin
North Am. 2014;34(3):645-62.
13. Pichler WJ, Beeler A, Keller M, et al. Pharmacological interaction of drugs with
immune receptors: the p-i concept. Allergol Int. 2006; 55:17–25.
14. Norcross M, Luo S, Lu L, et al. Abacavir induces loading of novel self-peptides into
HLA-B*57: 01: an autoimmune model for HLA-associated drug hypersensitivity. AIDS.
2012;26(11):F21-9.
15. Ostrov DA, Grant BJ, Pompeu YA, et al. Drug hypersensitivity caused by alteration of
the MHC-presented self-peptide repertoire. Proc Natl Acad Sci USA. 2012;109:9959–64.
16. Mallal S, Phillips E, Carosi G, et al. PREDICT-1 Study Team. HLA-B*5701 screening for
hypersensitivity to abacavir. N Engl J Med. 2008;358:568–579.
17. Hernández-Salazar A, Rosales SP, Rangel-Frausto S, et al. Epidemiology of adverse
cutaneous drug reactions. A prospective study in hospitalized patients, Arch Med
Res, 2006;37:899-902.
18. Yunihastuti E, Widhani A, Karjadi TH. Drug hypersensitivity in human
immunodeficiency virus-infected patient: challenging diagnosis and management.
Asia Pac Allergy. 2014;4(1):54-67.
19. Breathnach SM, Hinter H. Adverse Drug Reactions and the Skin. Oxford Blackwell
Scientific Publications, 1992.
20. Mockenhaupt M, Viboud C, Dunant A, et al. Stevens-Johnson syndrome and toxic
epidermal necrolysis: assessment of medication risks with emphasis on recently
marketed drugs. The EuroSCAR-study. J Invest Dermatol. 2008;128:35–44
21. Bastuji-Garin S, Rzany B, Stern RS, et al. Clinical classification of cases of toxic
epidermal necrolysis, Stevens-Johnson syndrome, and erythema multiforme. Arch
Dermatol. 1993;129:92–96.
22. Shepherd GM. Hypersensitivity reactions to drugs: evaluation and management. Mt
Sinai J Med 2003:70:113-125.
23. Roujeau JC. Clinical heterogeneity of drug hypersensitivity. Toxicology 2005;209:
123-129.
24. Rivero A, Mira JA, Pineda JA. Liver toxicity induced by non-nucleoside reverse
transcriptase inhibitors. J Antimicrob Chemother 2007; 59:342–346.
25. Moyle G. The emerging roles of non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors in
antiretroviral therapy. Drugs. 2001;61(1):19-26.
26. Sanne I, Mommeja-Marin H, Hinkle J, et al. Severe hepatotoxicity associated with
nevirapine use in HIV-infected subjects. J Infect Dis. 2005;191(6):825-829.
27. Johnson S, Chan J, Bennett C. Hepatotoxicity after prophylaxis with a nevirapine-
containing antiretroviral regimen. Ann Intern Med 2002; 137: 146-147.
28. Nunez M. Clinical syndromes and consequences of antiretroviral-related
hepatotoxicity. Hepatology 2010; 52:1143–1155.
29. Hetherington S, McGuirk S, Powell G, et al. Hypersensitivity reactions during therapy with
the nucleoside reverse transcriptase inhibitor abacavir. Clin Ther. 2001;23:1603–1614.
30. Symonds W, Cutrell A, Edwards M, et al. Risk factor analysis of hypersensitivity
reactions to abacavir. Clin Ther. 2002;24:565–573.
31. Escaut L, Liotier JY, Albengres E, et al. Abacavir rechallenge has to be avoided in case
of hypersensitivity reaction. AIDS. 1999;13:1419–1420.
32. Wit FW, Wood R, Horban A, et al. Prednisolone does not prevent hypersensitivity
18
stabilit rolul moleculelor HLA în producerea acestor reacții
imun mediate. Asocierea hipersensibilității la abacavir cu
prezența alelei HLA-B*5701 reprezintă un succes al trans-
laționării cercetării fundamentale în practica clinică.
Din fericire, majoritatea reacțiilor de HS descrise sunt
cu localizare cutanată și cu evoluție benignă, uneori auto-
limitată. Întreruperea imediată a tratamentului incrimi-
nat și tratamentul adecvat al reacției de HS sunt esențiale
pentru un prognostic bun. Identificarea agentului cauzal
este importantă pentru prevenirea unei reexpuneri și
pentru utilizarea optimă a antiretroviralelor în schemele
terapeutice ulterioare. Desensibilizarea este posibilă și
indicată în cazul unor antiretrovirale, când nu există alte
posibilități terapeutice. n
reactions in antiretroviral drug regimens containing abacavir with or without
nevirapine. AIDS. 2001;15:2423–2429.
33. Rauch A, Nolan D, Martin A, et al. Prospective genetic screening decreases the
incidence of abacavir hypersensitivity reactions in the Western Australian HIV cohort
study. Clin Infect Dis., 2006; 43:99-102.
34. Zucman D, Truchis P, Majerholc C, et al. Prospective screening for human leukocyte
antigen-B*5701 avoids abacavir hypersensitivity reaction in the ethnically mixed
French HIV population, J Acquir Immune Defic Syndr 2007;45;1-3.
35. Duque S, de la Puente J, Rodríguez F, et al. Zidovudine-related erythroderma and
successful desensitization: a case report. J Allergy Clin Immunol. 1996;98:234–235.
36. Lockhart SM, Rathbun RC, Stephens JR, et al. Cutaneous reactions with tenofovir
disoproxil fumarate: a report of nine cases, Acquir Immune Defic Syndr 2007; 21:1370-1373.
37. Montessori V, Press N, Harris M, et al. Adverse effects of antiretroviral therapy for HIV
infection. CMAJ. 2004;170:229–238.
38. de Maat MM, ter Heine R, Mulder JW, et al. Incidence and risk factors for nevirapine-
associated rash. Eur J Clin Pharmacol. 2003;59:457–462.
39. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Serious adverse events attributed
to nevirapine regimens for postexposure prophylaxis after HIV exposures--
worldwide, 1997-2000. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2001;49:1153–1156.
40. Vitezica ZG, Milpied B, Lonjou C, et al. HLA-DRB1*01 associated with cutaneous
hypersensitivity induced by nevirapine and efavirenz, Acquir Immune Defic Syndr,
2008;22:540-541.
41. Temesgen Z, Beri G. HIV and drug allergy. Immunol Allergy Clin North Am.
2004;24:521–531.
42. Clarke S, Harrington P, Barry M, Mulcahy F. The tolerability of efavirenz after
nevirapine-related adverse events. Clin Infect Dis. 2000;31:806–807.
43. Manosuthi W, Thongyen S, Chumpathat N, et al. Incidence and risk factors of rash
associated with efavirenz in HIV-infected patients with preceding nevirapine-
associated rash. HIV Med. 2006;7:378–382.
44. Croxtall JD. Etravirine: a review of its use in the management of treatment-
experienced patients with HIV-1 infection. Drugs. 2012;72:847–869.
45. Molina JM, Clumeck N, Redant K, et al. Rilpivirine vs. efavirenz in HIV-1 patients
with baseline viral load 100,000 copies/ml or less: week 48 phase III analysis. AIDS.
2013;27:889–897.
46. Schnyder B, Pichler WJ. Allergy to sulfonamides. J Allergy Clin Immunol. 2013;131:256–257.
47. Chaponda M, Pirmohamed M. Hypersensitivity reactions to HIV therapy. Br J Clin
Pharmacol. 2011;71:659–671.
48. Gathe J, Cooper DA, Farthing C et al. Efficacy of the protease inhibitors tipranavir plus
ritonavir in treatment-experienced patients: 24-week analysis from the RESIST-1 trial.
Clin Infect Dis 2006; 43:1337–1346
49. Maggi P, Ladisa N, Cinori E et al. Cutaneous injection site reactions to long-term
therapy with enfuvirtide. J Antimicrob Chemother 2004; 53: 678–681.
50. Shahar E, Moar C, Pollack S. Successful desensitization of enfuvirtide induced skin
hypersensitivity reaction. AIDS 2005;19:451-452.
51. Grinsztejn B, Nguyen BY, Katlama C et al. Safety and efficacy of the HIV-1 integrase
inhibitor raltegravir (MK-0518) in treatment experienced patients with multidrug-
resistant virus: a phase II randomised controlled trial. Lancet 2007; 369: 1261–1269.
52. Perry ME, Almaani N, Desai N, et al. Raltegravir-induced Drug Reaction with
Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS) syndrome‑implications for clinical
practice and patient safety. Int J STD AIDS. 2013; 24:639–642.
53. Walmsley SL, Antela A, Clumeck N, et al. SINGLE Investigators. Dolutegravir plus abacavir-
lamivudine for the treatment of HIV-1 infection. N Engl J Med 2013;369:1807-18.
54. Shear NH, Milpied B, Bruynzeel DP, Phillips EJ. A review of drug patch testing and
implications for HIV clinicians. AIDS. 2008;22(9):999-1007.
55. Hernandez J, Cutrell A, Bonny T, et al. Diagnosis of abacavir hypersensitivity reactions
among patients not receiving abacavir in two blinded studies. Antivir Ther 2003; 8:L88.
56. Barbaud A, Goncalo M, Bruynzeel D, Bircher A. Guidelines for performing skin tests
with drugs in the investigation of cutaneous adverse drug reactions. Contact Dermat
2001;45:321–328.
57. Phillips EJ, Mallal SA. Pharmacogenetics of drug hypersensitivity.
Pharmacogenomics. 2010;11:973–987.
58. Phillips EJ, Chung WH, Mockenhaupt M, et al. Drug hypersensitivity:
pharmacogenetics and clinical syndromes. J Allergy Clin Immunol 2011;127(3
Suppl):S60-6.
59. Guidelines for the use of antiretroviral agents in HIV-1-infected adults and adolescents:
developed by the HHS panel on antiretroviral guidelines foradults and adolescents – A
Working Group of the Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC) [Internet].
Rockville (MD): AIDS info; c2014 [updated 2014 Jan 17; cited 2014 Jan 1]. Available from:
http://aidsinfo.nih.gov/ContentFiles/ AdultandAdolescentGL.pdf.
60. Marcos Bravo MC, Ocampo Hermida A, Moreno Rodilla E. Hypersensitivity reactions
to antiretroviral agents in HIV-infected patients. Med Clin (Barc). 2007;128(2):61-69.
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

Reacții induse de inhibitorii enzimei
de conversie a angiotensinei – aspecte
etiopatogenice, clinice și terapeutice
Reactions induced by angiotensin-converting enzyme inhibitors –
etiopathogenic, clinical and therapeutic aspects
Polliana Mihaela Leru
UMF „Carol Davila“, București
Autor corespondent: Polliana Mihaela Leru
E-mail: polianaleru@yahoo.com
ABSTRACT
Angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEI) have been
largely used in clinical practice for more than 30 years, mainly for
treating arterial hypertension and heart failure. They have been
proven to reduce cardiovascular risk, by reducing mortality and
morbidity after miocardial infarction and stroke . Besides their
well known positive effects, treatment with ACEI may induce
some adverse reactions, such as chronic cough and angioedema.
Intolerance to ACEI is due to increasing levels of bradikinin in
plasma and lungs, secondary to blocking the conversion of
angiotensin II to angiotensin I. Cough induced or agravated by
ACEI is quite frequently encountered in clinical practice and
generally underestimated. Angioedema associated with ACEI
therapy has a low incidence, but because of the large number
of patients treated with this class of medication, ACEI is the
most common cause of angioedema in adults who presented to
hospitals or emergency departments. Angioedema may occur
any time during the ACEI therapy, usually in the first year, but
late onset is possible, leading to delayed or confused diagnosis.
The reported incidence is higher in women, African-Americans
and patients with previous drug allergies. Diagnosis of ACEI
induced angioedema may be difficult because of the late onset,
clinical picture similar with histamine-induced angioedema and
concomitant medication. Bradikinin- mediated angioedema
does not respond to standard therapy with antihistamines,
corticosteroids and adrenaline, usually used for treating allergic
reactions. Recent studies support the usefulness of subcutaneous
icatibant, a selective bradikin B2 receptor antagonist.
Keywords: angioedema, intolerance, angiotensin-converting
enzyme inhibitors
Introducere
Medicamentele inhibitoare ale enzimei de conversie a
angiotensinei (IECA) reprezintă o clasă terapeutică utilizată
de peste 30 de ani în practica clinică, fiind medicația cel mai
frecvent utilizată în tratamentul hipertensiunii arteriale(1).
În 2007, IECA au constituit cea mai prescrisă clasă terapeu-
tică dintre toate categoriile, cu 158 de milioane de prescripții
medicale raportate în SUA și cu o creștere de 15% comparativ
cu intervalul de cinci ani precedent(2). Beneficiile terapeutice
Primit:
22.09.2017
atribuite acestei clase sunt reducerea riscurilor cardiovas-
Acceptat:
culare, a morbidității și mortalității determinate de insufi-
5.10.2017 ciența cardiacă, boala coronariană ischemică,
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017
REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ
REZUMAT
Medicamentele inhibitoare ale enzimei de conversie a angiotensinei
(IECA) sunt utilizate în practica clinică de peste 30 de ani, fiind
indicate în tratamentul hipertensiunii arteriale și al insuficienței
cardiace. Beneficiile lor sunt reducerea riscurilor bolii cardiovasculare,
dovedite în special prin reducerea semnificativă a mortalității și
morbidității după infarct miocardic și accident vascular cerebral.
Pe lângă aceste beneficii incontestabile, utilizarea IECA implică și
unele efecte nedorite, în special tusea și angioedemul. Intoleranța
la IECA are ca substrat creșterea nivelului plasmatic și pulmonar
de bradikinină, consecință a reducerii conversiei angiotensinei II în
angiotensină I. Tusea apărută sau agravată de IECA este considerată o
reacție nedorită relativ frecventă și în general subestimată în practica
clinică. Angioedemul indus de IECA apare cu o incidență redusă,
dar utilizarea pe scară largă a acestei clase terapeutice o face să fie
printre cele mai frecvente cauze de angioedem întâlnite la adult în
practica clinică. Angioedemul indus de IECA poate să apară în orice
moment al tratamentului, de obicei în primul an, iar debutul tardiv
determină întârzierea și dificultatea diagnosticului. Există factori
de risc individuali, cum sunt rasa neagră, sexul feminin și asocierea
altor reacții post‑medicamentoase. Diagnosticul angioedemului
indus de IECA este îngreunat de apariția tardivă, aspectul clinic
similar cu angioedemul mediat de histamină și asocierea altor
tratamente concomitente, eventual dintre cele cu potențial alergizant.
Angioedemul mediat de bradikinină nu răspunde în general la terapia
standard cu antihistaminice, corticoizi și adrenalină. Studii recente
susțin utilitatea tratamentului cu icatibant, un antagonist selectiv al
receptorilor bradikininei.
Cuvinte-cheie: angioedem, intoleranță, inhibitori ai enzimei de
conversie a angiotensinei
hipertensiunea arterială, nefropatia diabetică, în special
după infarctul miocardic și accidentele vasculare cerebrale.
Studiile care au comparat IECA cu antagoniștii receptorilor
de angiotensină (ARB) au arătat că IECA rămân medicația
de elecție în insuficiența cardiacă, iar ARB nu și-au demon-
strat superioritatea față de acestea(3). Pe lângă efectele bene-
fice, IECA produc și efecte nedorite, cele mai frecvente fiind:
tuse cronică, angioedem, hiperpotasemie, hipotensiune,
depresie medulară, rareori insuficiență hepatică. Cele mai
cunoscute reacții nedorite induse de IECA sunt tusea și
angioedemul, atribuite mecanismelor de intoleranță. Se
menționează că aproximativ 19% dintre pacienții tratați cu
19
referate generale
IECA întrerup tratamentul din cauza efectelor nedorite(4).
Angioedemul este manifestarea cea mai severă a intoleranței
față de IECA, fiind o patologie în creștere, care poate avea
evoluție severă și risc de deces prin asfixie. Incidența rapor-
tată este cuprinsă între 0,1% și 2,2% dintre pacienții tratați
cu IECA, fiind mai mare la femei și la populația afro-ameri-
cană(5). Ca urmare a numărului mare de pacienți tratați cu
IECA, angioedemul indus de această terapie reprezintă cea
mai frecventă cauză de angioedem la adulții care se prezintă
la camera de gardă și în spital, aproximativ 30-40% dintre
cazuri. Deși cazurile fatale sunt foarte rare, problemele pe
care le ridică angioedemul în practica medicală sunt serioa-
se, în special din perspectiva diagnosticului precoce, a sta-
bilirii cauzei, a tratamentului imediat și a profilaxiei
recidivelor. Angioedemul neasociat cu urticaria este consi-
derat în prezent o patologie distinctă, cu mecanisme pato-
genice, manifestări clinice și tratamente diferite de cele ale
urticariei(6). Articolul de față își propune o trecere în revistă
a aspectelor patogenice, clinice și terapeutice relevante pri-
vind mecanismele prin care sunt induse reacțiile de intole-
ranță la IECA, în special angioedemul.
Mecanisme de acțiune ale IECA
Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei intervin
în metabolizarea substanțelor care fac parte din sistemul
renină-angiotensină-aldosteron (RAA), care intervine în
reglarea presiunii vasculare sistemice și a debitului renal.
Renina este produsă la nivelul rinichiului atunci când scade
perfuzia renală, și convertește angiotensinogenul, produs
de ficat, în angiotensină I. Aceasta are un efect slab vasocon-
strictor și este metabolizată la nivel pulmonar de enzima de
conversie a angiotensinei (ECA), rezultând angiotensina II,
cu efecte vasoconstrictoare puternice. Inhibitorii enzimei
de conversie a angiotensinei intervin atât în cascada siste-
mului RAA, cât și în degradarea bradikininei (BK) – un
nonapeptid vasoactiv. Precursorul kininogen este clivat de
kalikreină la forme active de BK, cu timp de înjumătățire
scurt, fiind supuse degradării tisulare primare de către enzi-
mele ECA, endopeptidaza neutră (NEP), aminopeptidaza P
(APP) și, secundar, de către dipeptidil-peptidaza IV (DPPIV)
20
Figura 1. Sistemul renină-
angiotensină-aldosteron(9)
(7)
. IECA prelungesc durata de viață a BK, care produce efecte
prin stimularea receptorilor BK2. BK este un puternic medi-
ator local al vasodilatației și permeabilității vasculare, inițial
la nivelul venulelor postcapilare. Efectele BK sunt: antihiper-
tensive, antitrombogenice, antiproliferative și antifibroge-
nice. De asemenea, BK participă în procesele inflamatoare
din astm, rinită și anafilaxie și este mediatorul angioede-
mului ereditar (HAE) și dobândit (AAE) prin deficit de
C1-inhibitor esterază. Pacienții cu HAE și cei cu AE indus de
IECA au activitate serică crescută a BK în timpul atacului(8).
BK este rapid metabolizată de peptidaze tisulare și serice,
iar afectarea acestui metabolism este cauza principală a
angioedemului indus de IECA. Enzimele principale sunt
ECA, APP și NEP, iar cele secundare sunt DPPIV și kininaza
I. Perturbarea funcțională a enzimelor secundare în metabo-
lizarea BK poate contribui la scăderea suplimentară a
metabolizării BK, pe lângă IECA.
Tusea indusă de IECA
Tusea apărută sau agravată de IECA este considerată o
reacție nedorită relativ frecventă și în general subestimată
în practica clinică. Este seacă, persistentă, însoțită uneori
de senzația de prurit sau gâdilătură la nivelul orofaringelui
și nu depinde de doză. A fost raportată o incidență de
11,48%, dar de multe ori tusea este subestimată sau atri-
buită altor cauze(10). Tusea apare, în general, după prima
lună de tratament, dar poate apărea și după mai multe luni,
ceea ce face dificilă relația cauzală cu IECA. Chiar dacă se
pot asocia și alte cauze de tuse, cum sunt astm sau BPOC,
în cazul pacienților tratați cu IECA se recomandă ca primă
atitudine oprirea acestei medicații și completarea ulteri-
oară a investigațiilor, dacă persistă tusea.
Factori de risc pentru angioedemul
indus de IECA
Pacienții care continuă tratamentul cu IECA au risc de
peste 10 ori mai mare de recurență a angioedemului, com-
parativ cu cei care întrerup imediat medicația(11). S-a dovedit
că populația de origine afro-americană are un risc crescut
de angioedem indus de IECA și, de asemenea, are o inciden-
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

ță crescută a formelor mai severe, cu risc de deces(12). Alți
factori de risc pentru angioedemul indus de IECA sunt:
sexul feminin, vârsta peste 65 de ani, fumatul, comedicația,
în special din clasa antiinflamatoarelor nesteroidiene, și
traumatisme sau intervenții recente. S-a dovedit că unele
evenimente, cum sunt traumatisme faciale, intubații, mane-
vre anestezice, cateterisme cardiace sau alte proceduri
medicale efectuate cu 48 de ore înainte, pot crește semnifi-
cativ riscul de angioedem la pacienții tratați cu IECA(13).
Caracteristici clinice ale
angioedemului indus de IECA
Angioedemul indus de IECA apare în special la nivelul
feței (85%) și al limbii (40%), cu manifestări digestive mult
mai rare decât în angioedemul ereditar, în general dureri
abdominale, greață, vărsături, diaree, excepțional ascita.
Afectarea laringiană a fost raportată în 10% dintre cazuri
și poate duce la asfixie și deces, dar cazurile fatale sunt
foarte rare. Intoleranța la IECA reprezintă 30% dintre cazu-
rile de angioedem care se prezintă la departamentele de
urgență, 11% dintre acestea fiind internate în terapie inten-
sivă, dintre care 16% necesită suport ventilator(14). În gene-
ral, angioedemul nu este însoțit de urticarie. Dificultatea
principală a diagnosticului constă în lipsa unui pattern de
timp caracteristic, respectiv variabilitatea foarte mare a
intervalului dintre administarea IECA și apariția angioe-
demului. S-a dovedit că pacienții tratați cu IECA pot avea
angioedem după prima zi sau după 8-10 ani de tratament,
intervalul mediu fiind 10,2 luni de la inițierea tratamentu-
lui(15). Un alt element de confuzie este posibilitatea recu-
renței angioedemului și după oprirea IECA, în cazuri rare,
fie din cauza coexistenței altor factori, fie prin mecanisme
neclare de perpetuare. Diagnosticul angioedemului indus
de IECA este clinic, nu există teste cutanate sau sangvine
de confirmare a acestuia. Consultul și evaluarea alergolo-
gică sunt totuși indicate în cazurile neclare, care persistă
după întreruperea IECA, la pacienții cu polimedicație, care
asociază urticarie sau alte cauze posibile de angioedem.
Diagnosticul diferențial al angioedemului indus de
IECA se face cu alte forme de angioedem neînsoțit de urti-
carie. Acestea sunt boli rare, clasificate în trei forme eredi-
tare și trei forme dobândite: angioedemul ereditar (cu
debut la copil sau adultul tânăr, în general cu istoric fami-
lial și tablou clinic mai sever), angioedemul dobândit idio-
patic histaminergic sau nonhistaminergic și angioedemul
prin deficit dobândit de C1-inhibitor esterază(16).
Recomandări terapeutice
Abordarea terapeutică a pacienților tratați cu IECA și
care au angioedem implică în primul rând oprirea imediată
a acestei medicații. Înlocuirea cu antagoniști ai receptori-
lor de angiotensină II implică un risc relativ mic de recu-
rență a angioedemului, de aproximativ 10%, conform unui
studiu publicat în 2008, dar pacienții trebuie avertizați
asupra acestui risc(17). Este important de subliniat faptul
că intoleranța la IECA este un efect de clasă, prin urmare
trebuie oprite toate preparatele care conțin orice moleculă
din această familie, singură sau în combinații, inclusiv cele
administrate în urgență, pentru scăderea rapidă a tensiunii
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017
REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ
arteriale (de exemplu, captopril). Terapia standard cu adre-
nalină, corticosteroizi și antihistaminice, utilizată în gene-
ral în formele de angioedem alergic, este considerată
ineficientă. S-a dovedit că glucocorticoizii induc expresia
ECA și, prin urmare, pot accelera metabolizarea bradiki-
ninei, ceea ce explică un posibil beneficiu clinic.
Recomandările cele mai recente privind tratamentul angi-
oedemului indus de IECA susțin ca terapie de primă alege-
re, în special în formele cu risc de edem laringian,
administrarea subcutanată de icatibant – un antagonist
selectiv al receptorilor de bradikinină B2(18). Acesta a fost
inițial indicat și utilizat în profilaxia și tratamentul angi-
oedemului ereditar, fiind printre opțiunile terapeutice
moderne ale acestei boli. Alternativ se pot utiliza acidul
tranexamic și concentrate de C1-inhibitor (disponibil și la
noi în țară), dar acestea nu sunt susținute de studii contro-
late placebo pentru această indicație.
Concluzii
Reacțiile induse de IECA prin mecanisme de intoleran-
ță, în special angioedemul recurent, reprezintă o patologie
cu frecvență în creștere, având în vedere larga utilizare a
acestei clase terapeutice. Riscurile pe care le implică tre-
buie cunoscute de toți medicii practicieni și comunicate
pacienților, iar diagnosticul angioedemului trebuie stabilit
cât mai precoce. Decizia terapeutică ulterioară trebuie să
țină cont de forma clinică, factorii de risc individuali și
patologia cardiovasculară, dar și de posibilitățile terapeu-
tice în cazul unor forme clinice severe. n
Bibliografie
1. Smith RE, Ashiya M. Antihypertensive therapies. Nat Rev Drug Discov 2007; 6: 597-8.
2. National Prescription Audit PLUS. IMS. Available at http://www.imshealth.com.
3. Dunlap ME, Peterson RC. ACE inhibitors vs. ARBs: is one class better for heart failure.
Cleve Clin J Med 2002; 69:433-8.
4. Morimoto T, Gandhi TK, Fiskio JM et al. An evaluation of risk factors for adverse drug
events associated with angiotensin-converting enzyme inhibitors. J Eval Clin Pract
2004; 10:499-509.
5. Vleeming W, van Amsterdam JG, Stricker BH, de Wildt DJ. ACE inhibitor-induced
angioedema : incidence, prevention and management. Drug Saf 1998; 18: 171-188.
6. Aberer W. Angioedema is not just deep urticaria, but an entity of its own. Allergy
2014;69:549-52.
7. Fryer RM, Segreti J, Banfor PN et al. Effect of bradykinin metabolism inhibitors
on evoked hypotension in rats : rank efficacy of enzymes associated with
bradykinin‑mediated angioedema . Br J Pharmacol 2008;153:947-55.
8. Nussberger J, Cugno M, Cicardi M. Bradykinin‑mediated angioedema. N Engl J Med
2002;347; 621-2.
9. Hoover T, Lippmann M, Grouzmann E, Marceau F, Herscu P. Angiotensin converting
enzyme inhibitor induced angioedema : a review of the pathophysiology and risk
factors. Clinical & Experimental Allergy 2010 (40) 50-61.
10. Bangalore S, Kumar S, Messerli FH. Angiotensin-converting enzyme inhibitor
associated cough : deceptive information from the physicians’ desk reference. Am J
Med 2010;123(11):234-42.
11. Brown NJ, Snowden M, Griffin MR. Recurrent angiotensin-converting enzyme
inhibitor-associated angioedema. JAMA 1997; 278: 232-3.
12. McDowell SE, Coleman JJ, Ferner RE. Systematic review and meta-analysis of ethnic
differences in risks of adverse reactions to drugs used in cardiovascular medicine. BMJ
2006; 332: 1177-81.
13. Schiller PI, Messmer SL, Haefeli WE, Schlienger RG, Bircher AJ. Angiotensin-converting
enzyme inhibitor– induced angioedema : late onset, irregular course and potential role
of triggers. Allergy 1997; 52: 432-5.
14. Banerji A, Clark S, Blanda M, LoVecchio F, Snyder B, Camargo CA Jr. Multicenter study
of patients with angiotensin-converting enzyme inhibitor-induced angioedema who
present to the emergency department. Ann Allergy Asthma Immunol 2008;100; 327-32.
15. Agostoni A, Cicardi M, Cugno M, Zingale LC, Gioffre D, Nussberger J. Angioedema due
to angiotensin-converting enzyme inhibitors. Immunopharmacology 1999; 60: 111-9.
16. Cicardi M, Aberer W, Banerji A, Bas M, Bernstein JA, Bork K, Caballero T, Farkas H,
Grumach A, Kaplan AP et al. Classification , diagnosis and approach to treatment
for angioedema : consensus report from the Hereditary Angioedema International
Working Group. Allergy 2014;69: 602-16.
17. Haymore BR, Yoon J, Mikita C, Klote MM, DeZee KJ. Risk of angioedema with
angiotensin receptor blockers in patients wuth prior angiuoedema associated with
angiotensin-converting enzyme inhibitors : a meta-analysis. Ann Allergy Asthma
Immunol 2008; 101: 495-499.
18. Bas M, Greve J, Stelter K, Havel M , Strassen U, Rotter N et al. A randomized trial of
icatibant in ACE-Inhibitor –induced angioedema. N Engl J med 2015; 372(5): 418-25.
21
 rubrica specialistului
Reacții de hipersensibilitate la
agenți chimioterapici: săruri de
platină și taxani
Hypersensitivity reactions to chemotherapeutic agents:
platinum salts and taxanes
Roxana Silvia Bumbăcea1,2, Cristina-Georgiana Deaconu2
1. UMF „Carol Davila“, București; 2. Novo Medica, București
Autor corespondent: Roxana Silvia Bumbăcea
E-mail: roxana.bumbacea@gmail.com
ABSTRACT
Hypersensitivity reactions (HSRs) to chemotherapeutic agents
have a steadily increasing incidence, with a major impact on
oncological diseases outcome, inducing the discontinuity of
an effective therapy. The most commonly involved agents
are platinum salts and taxanes, which can cause HSRs with
different degrees of severity. Given the risk of defining some
adverse reactions as HSRs, it is recommended to use a well-
structured allergy assessment protocol in which in vivo and in
vitro specific tests have proven their utility. There is, however,
a limitation of the skin tests, due to the risk of an irritant
reaction even at low concentrations, despite the establishment
of certain concentrations considered non-irritating for skin
testing. The management of HSRs to chemotherapeutic agents
provides two major options depending on the severity of the
reaction and risk: resuming treatment with a modified protocol
(perfusion rate, premedication, etc.) or replacement of the
culprit agent. In the absence of a therapeutic alternative, the
desensitisation procedure allows maintaining the therapy in
safety, improving the oncological prognosis. Desensitization has
been shown to be an effective therapeutic tool in chemotherapy
hypersensitivity, with more and more studies presenting rapid
desensitization protocols, by steps, on the basis of escalating
low doses until the full therapeutic dose is reached in few hours.
The EAACI Position Paper on Allergo-Oncology provides an
update in the field and demonstrates the usefulness of the
allergic approach in patients with HSRs to oncological drugs.
Keywords: cytotoxic chemotherapeutic agents, platinum salts,
taxanes, hypersensitivity reactions (HSRs), desensitization
Introducere
Chimioterapicele anticanceroase, cunoscute și ca
citotoxice, antitumorale, antineoplazice, citostatice etc.,
sunt medicamente destinate distrugerii selective a celu-
lelor canceroase, perturbând procesele metabolice care
stau la baza multiplicării acestora. În funcție de meca-
nismul de acțiune, citostaticele sunt împărțite în mai
multe grupe: agenți alchilanți (de exemplu, ciclofosfami-
da, săruri de platină), antimetaboliți (de exemplu, meto-
Primit:
5.10.2017
trexat, 5-f luorouracil, capecitabină), antibiotice
antitumorale și inhibitori de topoizomerază (de exemplu,
Acceptat:
9.10.2017 doxorubicină, bleomicină), agenți cu acțiune pe micro-
22
REZUMAT
Reacțiile de hipersensibilitate (RHS) la agenți chimioterapici au
o incidență în continuă creștere, cu un impact major în evoluția
afecțiunilor oncologice, prin inducerea discontinuității unei
terapii eficiente. Compușii cel mai frecvent implicați sunt sărurile
de platină și taxanii, care pot determina RHS cu grade variate de
severitate. Având în vedere riscul de catalogare a unor reacții
adverse drept RHS, este recomandată folosirea unui protocol
bine structurat de evaluare alergologică, în care testele specifice
in vivo și in vitro și-au dovedit utilitatea. Există totuși o limitare
privind testele cutanate, având în vedere riscul unei reacții
iritative chiar la concentrații mici, în ciuda stabilirii anumitor
concentrații considerate neiritative pentru testarea cutanată.
Managementul RHS la chimioterapice oferă două opțiuni majore,
în funcție de severitatea reacției și dec risc: reluarea tratamentului
cu un protocol modificat (ritmul perfuziei, premedicație etc.)
sau înlocuirea agentului cauzal. În cazul lipsei unei alternative
terapeutice, procedeul de desensibilizare permite continuarea
terapiei în siguranță, îmbunătățind prognosticul oncologic.
Desensibilizarea s-a dovedit un instrument terapeutic eficient
în hipersensibilitatea la chimioterapice, tot mai multe studii
prezentând protocoale de desensibilizare rapidă, în trepte, care
au la bază escaladarea dozelor mici până la atingerea dozei totale
terapeutice în câteva ore. EAACI Position Paper privind Alergo-
Oncologia aduce cele mai recente informații în domeniu și
demonstrează utilitatea demersului alergologic la pacienții cu
RHS la medicația oncologică.
Cuvinte-cheie: chimioterapice citotoxice, săruri de platină, taxani,
reacții de hipersensibilitate (RHS), desensibilizare
tubulii fusului de diviziune (de exemplu, taxani, alcalo-
izii de Vinca), terapii moleculare „țintite“ (de exemplu,
crizotinib, lapatinib, sorafenib), anticorpi monoclonali
(de exemplu, bevacizumab, cetuximab, rituximab), alte
chimioterapice (de exemplu, L-asparaginaza, lenalido-
mida, thalidomida, interferonul alfa) și agenți hormonali
(de exemplu, antiestrogeni, inhibitori de aromatază,
antiandrogeni).
Orice agent chimioterapic poate genera o reacție de
hipersensibilitate (RHS), cel mai frecvent implicate fiind
sărurile de platină, taxanii, antraciclinele și anticorpii
monoclonali(1).
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

Sărurile de platină și taxanii – date
generale
Sărurile de platină sunt agenți alchilanți, care, prin
intermediul ionului de metal greu, platina, determină în
mod direct și indirect alterarea ADN-ului și a sintezei
citoplasmatice de proteine. Reprezentații lor sunt: cis-
platinul, carboplatinul și oxaliplatinul. Sunt folosite frec-
vent în special în cancerele ginecologice și cele
colorectale.
Incidența RHS la sărurile de platină variază între 12%
și 17%(2). Peste 50% dintre reacțiile la carboplatin și oxali-
platin sunt moderat-severe(3). Unele combinații au asociat
o creștere a ratei de RHS, acestea fiind mai frecvente în
cazul asocierii carboplatin-paclitaxel (18,8%) față de car-
boplatin-doxorubicină (5,5%)(4).
Taxanii sunt agenți citotoxici care acționează asupra
fusului de diviziune și blochează depolimerizarea micro-
tubulilor, împiedicând astfel diviziunea celulară (5). Din
acest grup fac parte paclitaxelul, docetaxelul și nab-pa-
clitaxelul. Aceștia sunt esențiali în tratamentul tumorilor
(metastatice sau cu invazie locală) de sân, pulmon, pros-
tată, ovare sau gastrice.
Incidența RHS la taxani variază între 8% și 50% (4).
Aceasta poate fi redusă chiar sub 10%, cu premedicație
adecvată (6).
RHS – factori de risc
În privința factorilor de risc, conform unui studiu
recent(3), prevalența atopiei și a antecedentelor personale
de RHS postmedicamentoase nu este semnificativ mai
mare față de populația generală; aceste date nu sunt însă
susținute și de alte cercetări(4).
Sexul feminin și numărul perfuziilor anterioare au
fost considerați factori de risc pentru sărurile de plati-
nă (7). Cel mai frecvent, debutul primelor RHS apare după
o medie de 6-10 cure de tratament cu săruri de platină (7).
De asemenea, s-a constatat un risc de RHS la carboplatin
de 47% dacă intervalul între curele de tratament era peste
24 luni și de 6,5%, dacă acest interval era sub 12 luni(4).
Pentru taxani s-au evidențiat drept factori de risc istori-
cul de reacții tegumentare ușoare în timpul primelor
administrări, prezența unor afecțiuni respiratorii, obe-
zitatea și statusul postmenopauză (4).
RHS – clasificare
Terapia oncologică poate induce RHS imediate (sur-
venite în timpul terapiei parenterale și până la 48 de ore
de la administrare) sau RHS tardive (după 48 de ore)(8).
În cazul sărurilor de platină, cele mai multe RHS apar
după curele 6-10 de tratament(7), ceea ce ar putea susține
mecanismul de tip IgE-mediat(9).
În cazul taxanilor, reacțiile pot apărea de la prima
sau de la a doua cură de tratament. Deși au fost raportate
cazuri de reacții IgE-mediate la paclitaxel(3), se consideră
că mecanismul principal implicat în RHS induse de
taxani este degranularea mastocitelor și a bazofilelor(10).
În unele cazuri, responsabil de RHS este considerat un
excipient al citotoxicului. Din cauza proprietăților hidro-
fobe, taxanii necesită folosirea unui solvent pentru a
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017
REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ
facilita administrarea parenterală (Cremophor EL – ulei
de ricin polioxietilat non-ionic pentru paclitaxel și sur-
factant polisorbat 80 non-ionic pentru docetaxel) (5).
Solventul pentru paclitaxel poate avea un rol crucial în
aceste RHS, cel pentru docetaxel fiind mai puțin incri-
minat în aceste reacții. Totuși folosirea anumitor gene-
rice de docetaxel (care conțin cantități variabile de etanol
și polisorbat 80) poate crește riscul inductor al RHS(5).
RHS – manifestări clinice
RHS pot varia ca severitate de la cele ușoare, limitate
la nivel cutanat, până la cele severe, care pot pune viața
în pericol. Citotoxicele pot declanșa manifestări cutanate
(rash, erupții morbiliforme, urticarie, prurit palmar, pru-
rit generalizat, edem facial și al mâinilor), febră, colici
abdominale, diaree, durere lombară, dar și manifestări
mai severe, precum bronhospasm, tahicardie, hipoten-
siune sau hipertensiune arterială, durere toracică (11).
Reacțiile de toxicitate cutanată datorate taxanilor tre-
buie diferențiate de RHS induse de aceștia. Cea mai carac-
teristică formă de prezentare a unei astfel de reacții toxice
cutanate constă din placarde intertriginoase inflamatoare,
localizate axilar, inghinal și la nivelul pliului gâtului (în
special în cazul docetaxelului)(5). Asociat, pot exista reacții
veziculoase, necrotice și chiar ulcerații cronice. Alte mani-
festări cutanate induse de taxani pot fi: sindromul PATEO
(Periarticular Thenar Erythema and Onycholysis – eritem
tenar periarticular și onicoliză); leziuni care implică supra-
fețele extensoare ale brațelor și zonele laterale ale coapselor
și ale genunchilor, în cazul paclitaxelului(12), fototoxicitate,
dermatită postiradiere, eritrodiestezia fixă, accentuarea
keratozei actinice(13). Rareori au fost descrise pentru taxani
eritem polimorf, necroliză epidermică toxică (TEN – Toxic
Epidermal Necrolysis) și sindrom Stevens-Johnson.
Simptome atipice, precum durerea lombară, au fost asoci-
ate cu taxanii(1). Febra sau frisonul din timpul administrării
citotoxicelor pot anunța posibile reacții anafilactice la
următoarele administrări(8).
RHS – evaluare
Dacă medicamentul incriminat în RHS reprezintă
prima linie de tratament și nu există alternativă terape-
utică, se inițiază un protocol de evaluare alergologică, cu
scopul de readministrare în siguranță a terapiei incrimi-
nate (figura 1)(1). După evaluarea clinică și reluarea ana-
mnezei, se stabilesc tipul de reacție (imediată sau
tardivă) și gradul de severitate al reacției. În cazul în care
reacția este considerată severă, se retrage total medica-
ția. Pentru reacțiile imediate se poate recolta triptaza
serică (în timpul reacției), se pot efectua teste in vitro
(test de degranulare bazofilică) sau in vivo (teste cutana-
te). Rezultatele pozitive vor orienta către reintroducerea
citotoxicului printr-un procedeu de desensibilizare. În
cazul în care rezultatele testelor sunt negative, iar reacția
inițială a fost ușoară, se recomandă testul de expunere
controlată la medicația potențial ofensivă pentru confir-
mare. Un test de expunere controlat negativ recomandă
reintroducerea medicamentului în perfuzie nemodifica-
tă, iar dacă după un test de expunere controlat reapare
23
rubrica specialistului
Tabelul 1 Concentrații considerate neiritante pentru testarea cutanată la săruri de platină(9)
Chimioterapice citotoxice
Carboplatin
Oxaliplatin
Cisplatin
TCP = testare cutanată prick; TID = testare intradermică.
Tabelul 2 Studii care au folosit protocolul de desensibilizare în 12 pași și premedicația asociată
Studii Citotoxic premedicat
Castells et al. 2008(17) Săruri de platină,
paclitaxel
Feldweg et al. 2005(18)
Paclitaxel și docetaxel
Docetaxel
Ferrari et al. 2014(19)
Paclitaxel
RHS, se poate folosi desensibilizarea. Pentru testele nega-
tive, dar la pacienți cu risc moderat/înalt sau istoric de
reacții moderat-severe, se recomandă utilizarea proto-
colului de desensibilizare.
În cursul unei evaluări alergologice, pacienții pot fi
împărțiți în două grupe: cu risc scăzut și cu risc înalt.
Din ultima categorie fac parte pacienții cu reacție ante-
rioară severă (de exemplu, istoric de intubare oro-trahea-
lă sau colaps cardiovascular), pacienții cu anumite
afecțiuni care se pot ușor degrada (precum astm necon-
trolat sau afecțiune pulmonară cu VEMs<1 L) sau paci-
enții cu medicație concomitentă de tip beta-blocante
care nu poate fi întreruptă, precum și gravidele.
Testele cutanate sunt considerate utile în reacțiile
imediate la sărurile de platină (9), în timp ce pentru restul
citotoxicelor experiența este limitată. Acestea ar trebui
efectuate la cel puțin 2-6 săptămâni de la reacția anafi-
lactică, pentru a evita un rezultat fals negativ datorat
hiporeactivității mastocitare(4). În cursul testării intra-
dermice pot apărea reacții adverse de toxicitate cutana-
tă, din cauza activității locale citostatice. Agenții
citotoxici pot fi iritanți chiar și la diluții mici(14), deși
potențialul iritant al chimioterapicelor oncologice pare
să fie mic, mai ales prin folosirea unei diluții de 1/10 (9).
Pentru sărurile de platină se recomandă folosirea nedi-
luată pentru testarea cutanată (9) (tabelul 1).
Testarea prick se efectuează folosind concentrația
maximă a medicamentului. În cazul unei reacții negati-
ve, se continuă evaluarea cu injectarea intradermică a
0,03 ml din soluția 1/10. O reacție la testarea intradermi-
că este considerată pozitivă dacă papula este cu cel puțin
3 mm mai mare față de cea a controlului negativ (3).
24
TCP TID
10 mg/ml 1 mg/ml
1 mg/ml 0,1 mg/ml
1 mg/ml 0,1 mg/ml
Premedicație
Difenhidramină per os/intravenos sau hidroxizină 20 mg, famotidină 20 mg sau ranitidină 50 mg,
lorazepam 0,5-1 mg per os/intravenos, la nevoie (pentru anxietate), cu 20 de minute înainte de
perfuzie, și dexametazonă 20 mg per os, cu o noapte înainte și în dimineața inițierii perfuziei.
Dexametazonă 20 mg per os, cu 12 ore și 6 ore înainte de perfuzie, difenhidramină 50 mg i.v. și
ranitidină 50 mg, cu 30 de minute înainte de perfuzie.
Dexametazonă 4 mg per os 3 zile, începând cu o zi înainte, și dexametazonă 8 mg intravenos,
în ziua perfuziei.
Prednison 25 mg, cu 12 ore înainte, și hidrocortizon (250 mg), ranitidină (50 mg) intravenos,
cu 30 de minute înainte de perfuzie.
Triptaza serică poate crește de 2-5 ori față de normal,
în cazul unei RHS severe în cursul chimioterapiei
citotoxice(15).
RHS – management
Managementul RHS la citotoxice urmează un protocol
similar celorlalte RHS postmedicamentoase. După între-
ruperea tratamentului și în funcție de gradul de severitate,
se vor administra oxigen, perfuzie de rehidratare, antihis-
taminice H1 și H2, adrenalină, corticosteroizi. Semnele de
toxicitate cutanată pot necesita doar tratament corticos-
teroid topic. Uneori este utilă doar reducerea ritmului de
administrare sau oprirea temporară a medicației(6).
Reacțiile ușoare, de grad 1, tranzitorii (simptome cutanate
– flush sau rash, febră medicamentoasă <38 grade Celsius),
nu necesită terapie specifică(3) și tratamentul poate fi reluat
în aceeași zi. Pacienții cu reacții ușor-moderate pot bene-
ficia de reluarea tratamentului, cu reducerea ritmului per-
fuziei(4). Reacțiile severe de grad 3 (bronhospasm cu sau
fără urticarie) și cele de grad 4, care pot pune viața în peri-
col, necesită măsuri terapeutice instituite urgent (3).
Creșterea duratei de perfuzie la 3 ore a carboplatinului (față
de standardul de 30 de minute), împreună cu premedicația
adecvată ar putea reduce riscul de apariție a RHS (de la 21%
la 3,4%, conform unui studiu(4)). Pentru paclitaxel însă,
ritmul perfuziei pare să nu influențeze acest risc(4).
În urma unei RHS, se va lua în considerare inițial
posibilitatea înlocuirii terapiei oncologice ofensive.
Uneori cisplatinul poate substitui cu succes carboplati-
nul(6). A fost raportă reactivitate încrucișată între sărurile
de platină (un studiu identifică un procent de reactivitate
încrucișată de 25% între cisplatin și carboplatin(16)). Unele
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017
 REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 3 Protocol de desensibilizare în 12 pași pentru paclitaxel 300 mg(1)

Doza terapeutică (mg) 300 Concentrație Cantitatea totală Cantitatea
Soluția Volum (mg/ml) (mg) per flacon perfuzată (ml)
Volumul standard al flaconului (ml) 250
A 250 0,012 3 9,38
Rata finală de perfuzie (ml/h) 80
Concentrația terapeutică (mg/ml) 1,2 B 250 0,120 30 18,75

Timpul standard de perfuzie (min) 187,5 C 250 1,190 297,638 250

Notă: volumul și doza totală folosite sunt mai mari față de cele finale administrate pacientului, pentru că o parte din cantitatea soluțiilor nu este în întregime perfuzată.

Volumul perfuzat Doza administrată

Pași Soluție Rata (ml/h) Timp (min) Doza cumulativă (mg)
per pași (ml) la fiecare pas (mg)
1 A 2,5 15 0,63 0,0075 0,0075
2 A 5 15 1,25 0,015 0,0225
3 A 10 15 2,5 0,03 0,0525
4 A 20 15 5 0,06 0,1125
5 B 5 15 1,25 0,15 0,2625
6 B 10 15 2,5 0,3 0,5625
7 B 20 15 5 0,6 1,1625
8 B 40 15 10 1,2 2,3625
9 C 10 15 2,5 2,9764 5,3389
10 C 20 15 5 5,9528 11,2916
11 C 40 15 10 11,9055 23,1971
12 C 80 174,375 232,5 276,8029 300
Timp total 5,66 h

studii descriu reactivitate încrucișată între cei doi taxani procedurii la următoarele cure de tratament. Prin acest
la 41-90% dintre cazuri(6). În cazul reacțiilor la taxani în procedeu se determină inhibarea mastocitului, protejând
care vinovat ar fi vehiculul, există ca alternativă nab-pa- astfel pacienții de apariția unei reacții de anafilaxie(1).
clitaxel (paclitaxel legat de albumină sub formă de nano- Beneficiază de desensibilizare atât sărurile de platină, cât
particulă), care nu necesită solvent(6). și taxanii, cu următoarele condiții: reacții de tip imediat
De cele mai multe ori, terapia „vinovată“ este singura (până în 48 de ore), indicația de continuare a tratamentului
utilă pentru pacient. Astfel, dacă după o atentă evaluare, cu citotoxicul incriminat anterior în RHS, pacienții aparțin
beneficiul depășește riscul, se încearcă reintroducerea grupului de risc crescut(3). Contraindicațiile absolute ale
aceluiași citotoxic. Câștigarea toleranței la medicamen- procedurii de desensibilizare sunt: eritemul polimorf, sin-
tul ofensiv se efectuează prin intermediul procedeului dromul Stevens-Johnson, necroliza epidermică toxică (TEN
de desensibilizare. – Toxic Epidermal Necrolysis), DRESS (Drug Reaction with
Eosinophilia and Systemic Symptoms – reacție medica-
Premedicația mentoasă cu eozinofilie și simptome sistemice), PEGA
Protocoalele terapeutice oncologice folosesc în mod (pustuloza exantematică generalizată acută)(16).
uzual premedicația standard cu antihistaminice H1 și cor- Protocolul de desensibilizare cel mai frecvent folosit
ticosteroizi sistemici, cu scopul de a reduce riscul de RHS. recurge la 3 flacoane de soluție de concentrații progresiv
Premedicația cu cele două clase de medicamente a scăzut crescânde (soluția A=X/100 mg, soluția B=X/10 mg, solu-
rata de RHS din cursul tratamentului citotoxic, în special ția C=X mg, fiecare fiind diluată în soluție salină sau
cu taxani(16). Tabelul 2 prezintă câteva dintre protocoalele dextroză 5% 250 ml, X reprezentând doza necesară a
de premedicație folosite pentru săruri de platină și taxani. citotoxicului de administrat). Rata inițială de perfuzie a
fiecărui flacon se dublează la fiecare 15 minute, primul
Desensibilizarea flacon cu soluția A fiind administrat inițial cu un ritm
Protocolul de desensibilizare presupune administrarea de 2,5 ml/oră, soluția B cu 5 ml/oră, iar soluția C cu 10
medicamentului progresiv în doze mici într-un ritm cres- ml/oră. Fiecare soluție este astfel administrată în decur-
cător, până la atingerea dozei terapeutice; procedura va fi sul a câte patru pași. Timpul de perfuzie în cadrul ulti-
efectuată într-un mediu controlat cu acces la un serviciu mului pas al soluției C este suficient pentru a asigura
ATI. Tolerabilitatea este temporară, necesitând repetarea administrarea întregii doze-țintă (tabelul 3).

ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017 25

rubrica specialistului

RHS imediată

Triptaza
Medicament riscul depășește
beneficiul testare cutanată
alternativ
TDB

Negativ Pozitiv

Risc
Risc scăzut
moderat/înalt

Test de reacție Desensibilizare

expunere nivel triptază
controlat
fără reacție

Perfuzie normală

RHS = reacție de hipersensibilitate; TDB = test de degranulare bazofilică

Figura 1. Algoritm de evaluare a RHS la chimioterapice citotoxice(1)

n fără reacții n reacții grad 1 n reacții grad 2 n reacții grad 3

4% 4% 11% 2%
2% 5% 4% 3% 4%
24% 19% 19%

68% 85% 72% 74%

Carboplatin Paclitaxel Rituximab Combinat

Figura 2. Siguranța desensibilizării, conform unui studiu efectuat de Brigham & Women’s Hospital and Dana Farber Cancer Institute din
Boston(20). Numărul și gradul de severitate al RHS în cursul desensibilizării la carboplatin, paclitaxel, rituximab și din cadrul tuturor celor
2177 de cazuri de desensibilizare (diagrama Combinat), pentru 370 de pacienți

26 ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017


Protocoalele de desensibilizare sunt considerate sigu-
re și eficiente, asigurând continuarea tratamentului
oncologic(7). Într-un studiu care a cuprins 189 de desen-
sibilizări rapide în cursul a 4 ore, care au implicat 23 de
pacienți, 94% dintre aceștia nu au dezvoltat nicio reacție
în cursul procedurii de desensibilizare, iar reacții ușoare
de grad 1 au fost observate la 4%(3). Reacții moderate sau
severe au dezvoltat doar 4 dintre pacienții incluși în stu-
diu. Nu a fost înregistrată nicio reacție de grad 4 sau de
grad 5 (deces). Majoritatea reacțiilor din timpul desen-
sibilizării au apărut pe durata perfuziei cu soluția C. În
cazul necesității unei noi desensibilizări pentru pacienții
care au dezvoltat reacții în cursul acestei proceduri, s-a
adăugat la premedicația standard acid acetilsalicilic 500
g per os și montelukast 10 mg, cu 2 ore înainte de proce-
dură (3). Cel mai amplu studiu a fost realizat pe 370 de
pacienți care au efectuat cu succes 2177 de desensibili-
zări(20). În cursul acestor proceduri, 93% nu au avut nicio
reacție sau au asociat reacții ușoare, iar 7% au dezvoltat
reacții moderate sau severe, dar care nu au împiedicat
finalizarea tratamentului (figura 2).
1. Jensen-Jarolim E, Bax HJ, Bianchini R, Capron M, Corrigan C, Castells M, et al.
Bibliografie
AllergoOncology – the impact of allergy in oncology: EAACI position paper. Allergy
2017; 72: 866–887.
2. Shoji T, Takatori E, Kaido Y et al. Usefulness of desensitization protocol for a
carboplatin hypersensitivity reaction during docetaxel-carboplatin therapy for
recurrent ovarian cancer: case report. Oncol Lett 2010; 1:1021–1023.
3. Madrigal-Burgaleta R, Berges-Gimeno MP, Angel-Pereira D, Ferreiro-Monteagudo
R, Guillen-Ponce C, Pueyo C, et al. Hypersensitivity and desensitization to
antineoplastic agents: outcomes of 189 procedures with a new short protocol and
novel diagnostic tools assessment. Allergy 2013; 68: 853–861.
4. Boulanger J, Boursiquot JN, Cournoyer G et al. Management of hypersensitivity
to platinum- and taxane-based chemotherapy: cepo review and clinical
recommendations. Curr Oncol 2014; 21:e630–e641.
5. Sibaud V, Leboeuf NR, Roche H, et al. Dermatological adverse events with taxane
chemotherapy. Eur J Dermatol. 2016;26:427–443.
6. Ho MY Mackey JR. Presentation and management of docetaxel-related adverse
effects in patients with breast cancer. Cancer Manag Res 2014;6:253–9.
7. Parel M, Ranchon F, Nosbaum A, You B, Vantard N, Schwiertz V, et al. Hypersensitivity
to oxaliplatin: clinical features and risk factors. BMC Pharmacol Toxicol. 2014;15:1.
8. Alvarez-Cuesta E, Madrigal-Burgaleta R, Angel-Pereira D, Urena-Tavera A, Zamora
Verduga M, Lopez-Gonzalez P, Berges-Gimeno MP. Delving into cornerstones of
hypersensitivity to antineoplastic and biological agents: value of diagnostic tools
prior to desensitization. Allergy 2015; 70: 784–794.
9. Brockow K, Garvey LH, Aberer W, Atanaskovic-Markovic M, Barbaud A, Bilo MB, et al.
on behalf of the ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group. Skin test concentrations
for systemically administered drugs – an ENDA/EAACI Drug Allergy Interest Group
position paper. Allergy 2013; 68: 702–712.
10. G Gastaminza, JM de la Borbolla, MJ Goikoetxea, R Escudero, J Antón, J Espinós,
C Lacasa, M Fernández. A New Rapid Desensitization Protocol for Chemotherapy
Agents. J Investig Allergol Clin Immunol 2011; Vol. 21(2): 108-112.
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017
REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ
Concluzii
RHS la chimioterapicele citotoxice pot cauza disconti-
nuitatea unei terapii utile, contribuind astfel negativ la
evoluția afecțiunilor oncologice. Deseori, alternativele dis-
ponibile nu sunt la fel de eficiente, ci sunt mai toxice și/sau
mai costisitoare. Principalul factor de risc pentru sărurile
de platină este reprezentat de numărul perfuziilor anteri-
oare. Cel mai frecvent, RHS la sărurile de platină apar după
cura a șasea de tratament. Premedicația s-a dovedit efici-
entă, în special în cazul taxanilor, putând scădea riscul de
reacții acute cu până la 10%. Exceptând reacțiile severe
tardive, protocolul de evaluare a RHS ar trebui să includă
teste cutanate cu anumite concentrații considerate neiri-
tante. Acestea pot prezice riscul unei reacții la reexpunere.
În cazul unei testări pozitive sau al unui rezultat negativ
la pacienți de risc înalt ori cu istoric de reacții moderat-se-
vere, se poate lua în considerare reintroducerea medicației
ofensive prin intermediul unui protocol de desensibilizare.
Tot mai multe studii au dovedit siguranța și eficiența aces-
tui procedeu, care permite continuarea unei terapii pentru
care nu există alternative terapeutice. n
11. Bergamini A, Pisano C, Di Napoli M, Arenare L, Della Pepa C, Tambaro R, et al.
Cisplatin can be safely administered to ovarian cancer patients with hypersensitivity
to carboplatin. Gynecol Oncol. 2017;144:72–6.
12. Spicknall KE, Mutasim DF. Localized toxic erythema of chemotherapy during
treatment with paclitaxel. Int J Dermatol 2014; 53: e3-5.
13. Chambers CJ, Liu H, White CR, White KP, Sharon VR. Eruptive purpuric papules on the
arms; a case of chemotherapy-induced inflammation of actinic keratoses and review
of the literature. Dermatol Online J. 2014;20(1):21246.
14. Caiado J, Venemalm L, Pereira-Santos MD, Costa L, Pereira Barbosa M, Castells M.
Carboplatin-, Oxaliplatin-, and Cisplatin specific IgE: Cross-reactivity and Value in
the Diagnosis of Carboplatin and Oxaliplatin Allergy. J Allergy Clin Immunol Pract.
2013;1:494-500.
15. Castells Guitart MC. Rapid drug desensitization for hypersensitivity reactions to
chemotherapy and monoclonal antibodies in the 21st century. J Investig Allergol Clin
Immunol. 2014;24:72–9.
16. Mezzano V, Giavina-Bianchi P, Picard M, Caiado J, Castells M. Drug desensitization
in the management of hypersensitivity reactions to monoclonal antibodies and
chemotherapy. BioDrugs. 2014;28(2):133-44.
17. Castells MC, Tennant NM, Sloane DE, et al. Hypersensitivity reactions to
chemotherapy: outcomes and safety of rapid desensitization in 413 cases. J Allergy
Clin Immunol. 2008;122:574–80
18. Feldweg AM, Lee CW, Matulonis UA, Castells M. Rapid desensitization for
hypersensitivity reactions to paclitaxel and docetaxel: a new standard protocol used
in 77 successful treatments. Gynecol Oncol 2005;96:824–9
19. Ferrari LA. Are antineoplastic drug acute hypersensitive reactions a submerged or an
emergent problem? Experience of the Medical Day Hospital of the Fondazione IRCCS
Istituto Nazionale Tumori. Tumori. 2014;100(1):9–14.
20. Sloane D, Govindarajulu U, Harrow-Mortelliti J, Barry W, Ida Hsu F, Hong D. Safety,
Costs, and Efficacy of Rapid Drug Desensitizations to Chemotherapy and Monoclonal
Antibodies. J Allergy Clin Immunol Pract. 2016 May-Jun; 4(3):497-504.
27
 rubrica specialistului
Sindromul de hipersensibilitate
sau sindromul DRESS indus
de anticonvulsivante
Anticonvulsant hypersensitivity syndrome or drug rash with eosinophilia
and systemic symptoms (DRESS) induced by anticonvulsants
Cristina Vlaicu
Medic Specialist Alergologie și Imunologie clinică – Centrul Medical Sanador, București
Autor corespondent: Cristina Vlaicu
E-mail: vlaicu@alergo.info
ABSTRACT
Introduction. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome (AHS)/
DRESS induced by anticonvulsants (ACs) is a rare, but severe and
potentially fatal adverse reaction that occurs in patients who are
treated with classical aromatic anticonvulsants (AAs) (phenytoin,
carbamazepine and phenobarbital) as well as with some of the
new ACs.
Covered fields. AHS is a disease often difficult to diagnose,
with high variability in its clinical presentation. The usual
presentation is rash associated with fever and internal organ
dysfunction. Symptoms usually occur between 2 and 8 weeks
after starting treatment. A type IV hypersensitivity mechanism
has been proposed, but viral infections, particularly herpes virus
6, have been shown to play a role. Individuals with specific HLA
haplotypes are predisposed to develop this syndrome when
exposed to certain medications. In vivo (patch test) and in vitro
tests (lymphocyte transformation test) may be useful for the
etiologic diagnosis of AHS. Management of AHS consists in its
recognition, discontinuation of the causative AC, and the use of
systemic corticosteroids. A 40-80% incidence of cross-reactivity
between different AAs has been reported. Non-aromatic ACs are
considered safe in these patients, but sometimes choosing an
alternative AC may be difficult.
Conclusions. Given the high variability in the clinical
presentation of AHS, physicians should have a high index
of suspicion in AC-treated patients experiencing cutaneous
manifestations and internal organ dysfunction. Early recognition
of AHS and withdrawal of the causative AC therapy are essential
for the treatment and for a successful outcome.
Keywords: anticonvulsant, hypersensitivity, AHS, DRESS, AC,
carbamazepine, phenytoin
Introducere
Sindromul de hipersensibilitate indus de anticonvul-
sivante (SHA) este o reacție adversă rară, severă și poten-
țial letală, descrisă prima dată în legătură cu
administrarea de anticonvulsivante aromatice (AA),
precum fenitoina (1). SHA întâlnit, de asemenea, și sub
denumirea de DRESS indus de anticonvulsivante (AC),
Primit:
8.10.2017
constă de obicei din asocierea de erupții cutanate, febră
Acceptat:
și disfuncții ale organelor interne(2). Termenul DRESS a
15.10.2017 fost propus de Bocquet și colaboratorii(3).
28
REZUMAT
Introducere. Sindromul de hipersensibilitate indus de
anticonvulsivante (SHA)/DRESS indus de anticonvulsivante (AC)
este o reacție adversă rară, severă și potențial letală, care poate
apărea la pacienții tratați cu anticonvulsivante aromatice (AA)
clasice (fenitoină, carbamazepină și fenobarbital), dar și cu unele
AC mai noi.
Domenii acoperite. SHA este o afecțiune adesea dificil de
diagnosticat, existând o variabilitate ridicată în prezentarea clinică
a acesteia. De obicei apar erupții cutanate asociate cu febră și
disfuncții ale organelor interne. Simptomele apar de obicei între
2 și 8 săptămâni după începerea tratamentului. A fost propus un
mecanism de hipersensibilitate de tip IV, dar s-a demonstrat că
infecțiile virale, în special virusul herpetic 6, joacă un rol în apariția
acestuia. Persoanele cu haplotipuri HLA specifice sunt predispuse
să dezvolte SHA atunci când sunt expuse anumitor medicamente.
Testele in vivo (patch test) și in vitro (testul de transformare
limfoblastică) pot fi utile pentru diagnosticul etiologic al SHA.
Managementul SHA constă în recunoașterea lui, întreruperea
AC cauzal și utilizarea corticosteroizilor sistemici. S-a raportat o
incidență de 40-80% a reactivității încrucișate între diferitele AA.
AC nonaromatice sunt considerate sigure la acești pacienți, dar
uneori alegerea unui AC alternativ poate fi dificilă.
Concluzii. Având în vedere variabilitatea ridicată în prezentarea
clinică a SHA, medicii ar trebui să aibă un indice ridicat de
suspiciune pentru SHA la pacienții tratați cu AC care prezintă
manifestări cutanate și afectarea organelor interne. Recunoașterea
precoce a SHA și întreruperea AC cauzal sunt esențiale pentru
tratamentul și buna evoluție a acestuia.
Cuvinte-cheie: anticonvulsivante, hipersensibilitate, SHA, DRESS,
AC, carbamazepină, fenitoină
Deși AA (fenitoină, fenobarbital, carbamazepină,
oxcarbazepină, primidonă și lamotrigină) sunt cel mai
frecvent implicate în apariția sindromului, acesta a fost
descris și asociat și cu alte medicamente, cum ar fi sul-
fasalazină, alopurinol, captopril, blocante ale canalelor
de calciu, antidepresive, sulfamide, minocicline, sulfone,
săruri de aur, antiinflamatoare nesteroidiene sau anti-
retrovirale (nevirapina)(4-7).
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

Etiologie
AC reprezintă un grup de medicamente cu structură
chimică eterogenă (tabelul 1), având diferite indicații:
epilepsie, tulburări bipolare, neurochirurgie, traumatism
cranio-encefalic, metastaze cerebrale, nevralgie. AA
cuprind AA clasice (fenitoina, carbamazepina, fenobar-
bital), primidona – care se metabolizează parțial la feno-
barbital, oxcarbazepina și lamotrigina (are un inel
aromatic, dar care diferă structural de AA clasice).
AA ca fenitoina, carbamazepina și fenobarbitalul, dar
și AC mai noi (de exemplu, lamotrigina) pot produce un
întreg spectru de reacții de hipersensibilitate, de la simple
erupții cutanate maculopapuloase până la reacții severe
care pot pune în pericol viața, cum sunt sindromul
Stevens-Johnson (SJS)/necroliza epidermică toxică (NET),
SHA/DRESS și pustuloza exantematică generalizată
acută (PEGA)(8). Raportările inițiale ale sindromului de
hipersensibilitate (SH) care implică fenitoina au apărut
în anii 1930, ulterior fiind raportate cazuri și cu alte AA,
ca fenobarbital, carbamazepină, primidonă, lamotrigină,
dar și cu alte AC, ca etosuximidă, zonisamidă și acid
valproic. În RegiSCAR (European Registry of Severe
Cutaneous Adverse Reactions to drugs, Registrul european
al reacțiilor adverse cutanate severe la medicamente) s-a
constatat că AC, în special carbamazepina și lamotrigina,
fenobarbitalul, fenitoina, acidul valproic și zonisamida,
au fost implicate în 35% dintre cazurile raportate(9).
SHA are o incidență estimată între 1/1000 și 1/10000
de expuneri; fiind o afecțiune dificil de recunoscut, pre-
valența sa este ades subestimată (10,11). Are un model de
transmitere autozomal dominant, rudele de gradul I ale
pacienților afectați putând avea o sensibilitate crescută
la apariția acestui sindrom. În plus, populația afro-ame-
ricană este mai frecvent afectată (12). Nu există nicio rela-
ție între nivelul seric al medicamentului și agresivitatea
bolii(13).
Copiii și adolescenții pot prezenta un risc crescut de
apariție a acestui sindrom, având o incidență mai mare
a convulsiilor în prima decadă de viață (10). Nu au fost
observate diferențe între bărbați și femei în ceea ce pri-
vește riscul de a dezvolta SHA(10,14).
Patogeneză
Deși mecanismul fiziopatogenetic al SHA nu este
deplin cunoscut, se consideră că cel puțin trei compo-
nente pot fi contributorii: 1) deficiență sau anomalie a
enzimei epoxid hidrolază care detoxifică metaboliții AA;
2) reactivarea virusului herpetic uman 6; 3) predispoziția
etnică la persoane cu haplotipuri HLA specifice atunci
când sunt expuse la anumite medicamente.
Metaboliții toxici proveniți din metabolizarea AC,
oxizii de arenă, se pot acumula și pot stabili legături
covalente cu celule și macromolecule învecinate, deve-
nind în mod direct citotoxici în diferite țesuturi și orga-
ne. De asemenea, pot acționa ca prohaptene care se leagă
la celulele T, inițiind un răspuns imun celular T și reacții
sistemice (1,12). Cu toate acestea, doar acumularea de
metaboliți reactivi ai acestor medicamente este puțin
probabil să fie suficientă pentru declanșarea SHA.
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017
REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ
Reacțiile adverse la AC debutează, de obicei, în primele
două luni de la administrarea medicamentului cauzal,
cel mai adesea între două și șase săptămâni, în cazul
primei expuneri, fiind postulat un mecanism de hiper-
sensibilitate de tip IV(3). Cu toate acestea, simptomele pot
apărea mai repede și pot fi mult mai severe în cazul
reexpunerilor (3).
Într-un studiu internațional recent care a inclus 93
de pacienți din Europa sau Asia cu reacții cutanate severe
(SCARs – Severe Cutaneous Adverse Reactions) induse
de carbamazepină, s-a constatat o asociere semnificativă
între HLA-A*31:01 și DRESS indus de carbamazepină atât
la europeni, cât și la populația chineză (15). În schimb, nu
s-a observat nicio asociere între HLA-A*31:01 și sindro-
mul Stevens-Johnson (SJS)/necroliza epidermică toxică
(NET) induse de carbamazepină, nici la populația euro-
peană, nici la cea chineză, în comparație cu HLA-B*15:02,
care s-a constatat și în alte studii că se asociază semni-
ficativ cu SSJ/NET induse de carbamazepină la populația
chineză (16,17).
Caracteristici clinice
Simptomele apar de obicei între 2 și 8 săptămâni de
la inițierea tratamentului în cazul primei expuneri. La
pacienții care au prezentat anterior o reacție la același
medicament sau la un altul cu reactivitate încrucișată,
simptomele pot apărea în câteva ore sau o zi. SHA începe
de obicei cu simptome prodromale nespecifice, cum ar
fi fatigabilitate, prurit și febră. Febra mare (38-40 °C),
prezentă în 90-100% dintre cazuri(12,18), este însoțită de
stare generală alterată și precedă cu câteva zile erupțiile
cutanate.
Manifestarea cutanată, prezentă în 95% dintre
cazuri(9), este reprezentată de un exantem cutanat macu-
lopapulos morbiliform, nespecific, confluent, ocazional
pruriginos, de apariție și evoluție cranio-caudală. Poate
progresa până la o eritrodermie descuamativă (19), chiar
dacă se întrerupe medicamentul cauzal. Erupția cutana-
tă sugerează un SHA atunci când afectează mai mult de
50% din suprafața corporală și/sau include două sau mai
multe dintre următoarele: edem facial, leziuni cutanate
infiltrative și leziuni cutanate purpurice(20). Edemul facial
este prezent în aproximativ jumătate dintre cazuri(9),
fiind simetric, persistent și însoțit de eritem.
Adenopatiile prezente la aproximativ 57-84% dintre
cazuri(18,21), localizate de obicei cervical sau generalizate
(cervical, axilar și inghinal), sunt dureroase.
Afectarea hepatică este cea mai frecventă dintre afec-
tările organelor interne și este variabilă, de la creșteri ale
transaminazelor până la necroză hepatică fulminantă.
Hepatomegalia poate fi asociată sau nu cu splenomegalie.
Ocazional, se poate observa și afectare renală, constând
din nefrită interstițială acută și/sau afectare pulmonară
(pneumonie). Au fost de asemenea descrise ca manifes-
tări ale acestui sindrom: colită eozinofilică, miozită cu
rabdomioliză, mialgii, artralgii, tiroidită, miocardită,
encefalită, meningită aseptică și insuficiență multiplă de
organ(22,23). Modificările hematologice includ leucocitoză
cu eozinofilie (50-90%) și limfocitoză atipică (20).
29
rubrica specialistului
Erupția cutanată și afectarea viscerală se remit, de
obicei, treptat, după sistarea medicamentului. Timpul
mediu de recuperare este de 6-9 săptămâni(23,24). La apro-
ximativ 20% dintre pacienți, simptomele pot persista
câteva luni, cu remisiuni și recăderi(20).
Diagnostic
Având în vedere variabilitatea ridicată în prezentarea
clinică a DRESS, acesta este adesea dificil de diagnosti-
cat, necesitând un indice ridicat de suspiciune. În pre-
zent, diagnosticul depinde în principal de: recunoașterea
clinică, examinarea fizică completă și teste de laborator
adecvate.
În esență, diagnosticul este clinic și trebuie exclus la
toți pacienții cu febră și erupție cutanată, în cazul în care
efectuează tratament cu AC. Nu există încă niciun con-
sens internațional cu privire la cele mai bune criterii de
diagnostic pentru SH/DRESS. Criteriile de diagnostic
pentru DRESS adoptate de Grupul European RegiSCAR
publicate de Kardaun și colaboratorii în 2007(25) (tabelul
2) sunt cele care se adaptează cel mai bine la necesitățile
diagnosticului acestui sindrom. Deoarece scorul include
unele informații care sunt obținute mai târziu în cursul
bolii, aceste criterii sunt mai utile în validarea retrospec-
tivă decât în diagnosticarea precoce a DRESS(20).
Examenul histopatologic al fragmentelor cutanate și/
sau viscerale poate ajuta la confirmarea diagnosticului
sindromului DRESS(26). Biopsia cutanată din leziune pre-
zintă în mod obișnuit un infiltrat limfocitar perivascular
în dermul papilar, cu eozinofile, limfocite atipice și une-
ori spongioză.
Diagnostic etiologic
Pentru identificarea medicamentului cauzal pot fi
utilizate teste de diagnostic in vivo și in vitro pentru
reacțiile de hipersensibilitate întârziată.
Teste in vivo
Testele de diagnostic in vivo includ testele epicutanate
(patch test; PT). Utilitatea PT în diagnosticul etiologic al
SHA a fost evaluată în numeroase studii. Timpul optim
pentru efectuarea PT este la 2-6 luni după remiterea
simptomelor (8). Beneficiul PT pare să fie maxim cu anu-
mite medicamente (carbamazepină și fenitoină) și pentru
manifestări clinice specifice (reacții severe). În cazul
carbamazepinei și fenitoinei, valoarea predictivă pozitivă
a PT este relativ mare, dar rezultatul negativ al PT nu
poate exclude posibilitatea de hipersensibilitate. În dife-
ritele studii, rata de pozitivitate a PT cu carbamazepină
este relativ ridicată, 70-100%, comparativ cu cea a feni-
toinei, 30-60%, la pacienții cu SHA indus de aceste medi-
camente (27,28). În diversele studii s-au utilizat diferite
concentrații ale AC pentru PT, în vehicule diferite (vase-
lină, apă distilată, alcool). De exemplu, Kim și colabora-
torii recomandă efectuarea de PT cu carbamazepină și
fenitoină 1% și 10% în vaselină, apă sau alcool(27). În stu-
diul lui Santiago și colaboratorii(28), 72% dintre cazurile
cu suspiciune de DRESS indus de carbamazepină au avut
un rezultat pozitiv al PT cu carbamazepină, în timp ce,
30
Tabelul 1
Clasificarea anticonvulsivantelor conform
structurii chimice
Derivați de hidantoină: fenitoina (difenilhidantoina), mefenilhidantoina,
fosfenitoina
Barbiturice: fenobarbital, mefobarbital, pentobarbital
Dezoxibarbiturice: primidona
Iminostilbene (dibenzazepine): carbamazepina, oxcarbazepina,
eslicarbazepina
Succinimide: etosuximida
Acid valproic
Oxazolidindione: trimetadiona (tridiona)
Benzodiazepine: clobazam, clonazepam, cloracepat, diazepam,
lorazepam, tetrazepam
Analog de GABA: gabapentina
Feniltriazine: lamotrigina
Pirolidine: levetiracetam
Gamma-vinil-GABA: vigabatrina
Topiramat
Acetazolamida
Carbamați: felbamat
Tiagabina
Derivați de sulfonamidă: zonisamida
Remacemida
Stiripentol
în cazul fenitoinei, testul a fost pozitiv doar în 14,3%
dintre cazuri. Sunt descrise, de asemenea, cazuri de SHA
indus de fenobarbital(29), lamotrigina(29,30) și acidul valpro-
ic(29), cu rezultat pozitiv al PT.
Există diferite limitări ale PT. Aceste teste pot detecta
doar o mică parte dintre reacțiile imunologice care stau
la baza SHA, iar procedura de testare nu este
standardizată (8,31).
Proba de expunere controlată la medicamentul sus-
picionat este contraindicată din cauza posibilității de
apariție a unor reacții severe.
Teste in vitro
Testele de diagnostic in vitro includ testul de trans-
formare a limfocitelor (TTL) și testul de toxicitate limfo-
citară. TTL nu este bine standardizat și nu este
recomandat a fi efectuat de rutină (32), dar este considerat
un test util atunci când este efectuat la timpul optim,
acesta fiind la 5-8 săptămâni de la debutul erupției cuta-
nate, în cazul DRESS(33). În diagnosticul SHA, sensibili-
tatea descrisă pentru TTL este de 71-100%(34,35), existând
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017
 REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 2 Criterii de diagnostic pentru DRESS (RegiSCAR) (Kardaun și colaboratorii, 2007)(25)

Scor -1 0 1 2
Febră ≥ 38,5 °C Nu/I Da - -
Linfadenopatie - Nu/I Da -
Eozinofilie Nu/I - - -
Eozinofile - - 0,7-1,499 x 10 /l9
≥ 1,5 x 109/l
Eozinofile și leucocite < 4x109/l - - 10%-19,9% ≥ 20%
Limfocitoză - Nu/I Da -
Extindere exantem cutanat (% suprafață corporală) - Nu/I >50% -
Exantem cutanat sugestiv de DRESS Nu I Da -
Biopsie sugestivă de DRESS Nu Da/I - -
Afectare hepatică* - Nu/I Da -
Afectare renală* - Nu/I Da -
Afectare musculară/cardiacă* - Nu/I Da -
Afectare pancreatică* - Nu/I Da -
Afectare alte organe* - Nu/I Da -
Rezoluție ≥ 15 zile Nu/I D - -
Anticorpi antinucleari 1
- - - -
Hemoculturi 1
- - - -
Serologie VHA, VHB, VHC 1
- - - -
Chlamydia/Mycoplasma 1
- - - -

Niciun criteriu pozitiv și ≥ 3 negativ

1
- Da - -

I: inclasificabil/necunoscut; VHA: virus hepatitic A; VHB: virus hepatitic B; VHC: virus hepatitic C.
* După ce se exclud alte cauze: scor: 1 – un organ; 2 – două sau mai multe organe. Scor final < 2: nu caz de DRESS; 2-3: caz posibil; 4-5: caz probabil; > 5: caz definit.

și studii în care aceasta variază între 19 și 40%(36), cu o medicamente, PEGA (20). Diagnosticul diferențial între
specificitate de aproape 100%(31,34). Într-un studiu recent DRESS și alte SCARs (SSJ, NET, PEGA) este, de obicei, clar
care evaluează rezultatul TTL în reacțiile de hipersensi- datorită caracteristicilor lor clinice, biologice și histopa-
bilitate întârziată induse de AC, se descrie o sensibilitate tologice distincte. Uneori aceste entități pot împărtăși
de 58,4%, specificitate de 95,8%, valoare predictivă pozi- unele caracteristici, ridicând ipoteza sindroamelor „over-
tivă de 93,3% și o valoare predictivă negativă de 69,9%, lap“(38). Este considerat sindrom „overlap“ atunci când
constatându-se că TTL este mai util pentru diagnosticul cazul unui pacient poate fi clasificat ca fiind „probabil“
reacțiilor de hipersensibilitate induse de carbamazepină sau „definit“ pentru două SCARs în același timp după
și fenitoină, decât de fenobarbital și lamotrigină (37). criteriile RegiSCAR. Au fost raportate doar câteva cazuri
Și testul de toxicitate limfocitară, metodă cu dispo- de SCARs care se suprapun, toate combinațiile fiind posi-
nibilitate limitată, ar putea ajuta la diagnostic, în esti- bile (39-41) . În studiul retrospectiv monocentric al lui
marea riscului de a dezvolta SHA la rudele de gradul I ale Bouvresse și colaboratorii(38), care a inclus 216 cazuri de
pacienților cu SHA și în selecția de medicamente alter- SCARs, ambiguitățile dintre SCARs au fost frecvente
native cu risc mai mic pentru pacient(1). (21%), dar numai 3 cazuri (2,1%) de sindrom „overlap“ au
fost găsite la aplicarea criteriilor RegiSCAR.
Diagnostic diferențial Alte boli care trebuie luate în considerare pentru dia-
SHA/DRESS indus de AC trebuie diferențiat de alte gnosticul diferențial sunt infecțiile acute virale (mono-
reacții cutanate grave induse de medicamente, cum ar fi nucleoza infecțioasă, rubeola, rujeola atipică), bolile
SSJ și NET, dar și de sindromul hipereozinofilic, boala hepatice – hepatita cu VHB, hepatita autoimună, hepa-
Kawasaki și boala Still. Diagnosticul diferențial trebuie tita idiosincrazică produsă de medicamente – și bolile
realizat, de asemenea, cu o altă boală rară indusă de hematologice.

ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017 31

rubrica specialistului
Managementul SHA
Toți pacienții cu SHA trebuie spitalizați, chiar și
atunci când prezentarea inițială este ușoară (42) .
Managementul SHA constă în:
1) recunoașterea SHA
2) întreruperea oricărui AC potențial cauzal, și
3) utilizarea corticosteroizilor sistemici și a măsu-
rilor de suport.
1) Având în vedere variabilitatea ridicată în prezen-
tarea clinică a SHA, medicii ar trebui să aibă un indice
ridicat de suspiciune pentru SHA la pacienții tratați cu
AC. Clinicienii trebuie să acorde o atenție deosebită afec-
tării organelor interne și să recomande investigații de
laborator adecvate. Recunoașterea timpurie a SHA și
întreruperea medicamentului responsabil de reacție sunt
cei mai importanți și esențiali pași spre ameliorare.
2) Pe lângă întreruperea AC potențial cauzal și a celor
descrise ca având reactivitate încrucișată cu acesta, se
recomandă, de asemenea, să nu se introducă medicamen-
te noi în cursul bolii(20).
3) Utilizarea corticosteroizilor sistemici pentru tratamen-
tul DRESS cu afectare gravă a organelor interne nu a fost
evaluată în studii randomizate și nu este clar dacă aceștia
scurtează cursul clinic al bolii, dar există un consens general
între experți cu privire la utilizarea acestora, în special la
pacienții cu insuficiență renală și/sau afectare pulmonară(10,14).
Doza optimă de corticosteroizi sistemici și durata tratamen-
tului sunt necunoscute(20), dar sunt recomandate doze mode-
rate până la mari de corticosteroizi pe cale orală (0,5-2 mg/
kg/zi prednison sau echivalent), menținute până la ameliora-
rea clinică și normalizarea parametrilor de laborator, cu scă-
derea progresivă a dozei până la întrerupere în următoarele
8-12 săptămâni, deoarece o retragere mai rapidă a tratamen-
tului crește riscul de recidivă(20). Pacienții fără afectare orga-
nică și cu creșterea modestă a transaminazelor (<3 ori sau cu
valoare normală) pot fi tratați simptomatic, cu corticosteroizi
topici cu potență mare sau foarte mare, cu administrare cuta-
nată, timp de o săptămână(20), în aceste cazuri nefiind clar
dacă administrarea de corticosteroizi sistemici poate scurta
cursul clinic al bolii.
Dacă simptomele nu se ameliorează, în pofida utili-
zării de corticosteroizi sistemici, alte opțiuni terapeutice
sunt plasmafereza, imunoglobulinele intravenoase(10,42,43)
și N-acetilcisteina (44).
Măsurile de suport depind de gradul afectării și
includ: tratamentul febrei, al leziunilor cutanate, preve-
nirea infecțiilor, controlul echilibrului hidroelectrolitic.
Este necesară o monitorizare a funcției hepatice, renale
și a alterărilor hematologice.
Prognostic
În cazul diagnosticului precoce, cei mai mulți paci-
enți se recuperează fără sechele în câteva săptămâni de
la întreruperea medicamentului cauzal. Rata de morta-
litate descrisă este de 10-20%(45), cele mai frecvente cauze
ale morții fiind insuficiența hepatică și sepsisul.
Monitorizarea pentru boli autoimune și, în special, a
funcției tiroidiene timp de câteva luni este recomandată
în SHA, ca urmare a hipotiroidismului cu debut tardiv și
32
a altor boli autoimune care pot apărea în decurs de luni
sau chiar ani după rezoluția acestei afecțiuni(46).
Reactivitatea încrucișată a
anticonvulsivantelor și medicația
anticonvulsivantă alternativă
Există descrisă în diferite studii o incidență de 40-80% a
reactivității încrucișate între diferitele AA(1,47). Reactivitatea
încrucișată este semnificativă între fenitoină, carbamaze-
pină și fenobarbital, care au o structură aromatică asemă-
nătoare(1). În studiul lui Shear și colaboratorii se observă in
vitro (LTA) o reactivitate încrucișată de 70-80% între AA
clasice (fenitoină, carbamazepină, fenobarbital). Riscul unei
reacții de hipersensibilitate cu un AA este semnificativ mai
ridicat dacă pacientul a avut o reacție de hipersensibilitate
cu alt medicament din acest grup, reactivitatea încrucișată
la pacienții tratați fiind de 60%(1). Carbamazepina, oxcarba-
zepina, fenitoina, lamotrigina și fenobarbitalul au o reacti-
vitate încrucișată descrisă de 20-30%. Aproximativ 25-33%
dintre pacienții cu hipersensibilitate la carbamazepină pre-
zintă reactivitate încrucișată la oxcarbazepină și 25-70%
dintre cei cu hipersensibilitate la oxcarbazepină reacționea-
ză la carbamazepină(48).
Deși incidența este scăzută, s-au raportat reacții
încrucișate și între AA și antidepresivele triciclice (49).
Seitz și colaboratorii(50) au observat recurența SH la 5 din
36 de pacienți tratați cu antidepresive triciclice care pre-
zentau antecedente de SHA, recomandându-se prudență
atunci când se prescriu antidepresive triciclice (de exem-
plu, amitriptilină) pacienților cu antecedente de hiper-
sensibilitate la AA.
Deoarece o componentă ereditară este implicată în
dezvoltarea SHA, membrii familiei pacienților pot fi, de
asemenea, în pericol pentru a prezenta acest sindrom,
dacă utilizează AA, fiind recomandată evitarea acestor
medicamente la rudele de gradul I ale pacienților care au
prezentat un SHA(1).
În ceea ce privește medicația anticonvulsivantă alter-
nativă, benzodiazepinele, acidul valproic sau gabapenti-
na au fost utilizate în siguranță pentru controlul crizelor
la pacienții cu SH indus de AA. Cu toate acestea, din
cauza riscului său inerent de hepatotoxicitate, în special
la copiii cu vârsta mai mică de 2 ani, terapia cu acid
valproic poate să nu fie o opțiune viabilă în primele câte-
va săptămâni ale SHA, dacă există citoliză hepatică.
Agenții anticonvulsivanți nonaromatici mai noi, tiaga-
bina, topiramatul, levetiracetamul și zonisamida, pot
reprezenta o alternativă (18). Structura chimică a acestor
medicamente este diferită de cea a AA, nu au aceeași cale
de metabolizare și au un risc mai scăzut de a produce
erupții cutanate sau SH.
Cu privire la desensibilizare, în literatura de specialitate
sunt raportate cazuri excepționale de desensibilizare cu
succes la pacienți cu reacții de hipersensibilitate la AA, inclu-
siv SHA, fiind descrise protocoale de desensibilizare pentru
carbamazepină(51,52), oxcarbazepină(53,54), fenitoină(55,56) sau
pentobarbital(57). Cu toate acestea, în opinia Grupului de
interes pentru alergii la medicamente al EAACI, desensibi-
lizarea cu medicamentul cauzal este absolut contraindicată
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

în reacțiile severe de hipersensibilitate întârziată la medica-
mente, care pot afecta viața, precum SJS, NET, SH la medi-
camente/DRESS, considerându-se că, în prezent, riscurile
depășesc cu mult beneficiile(58).
Concluzii
SHA/DRESS indus de anticonvulsivante este o reacție
adversă rară, severă și potențial letală, care poate apărea
la pacienții tratați cu AA clasice, dar și cu unele AC mai noi.
Acesta trebuie suspectat la pacienții cu erupții cutanate,
febră și disfuncții ale organelor interne, care apar de obicei
1. Shear NH, Spielberg SP. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. In vitro
Bibliografie
assessment of risk. J Clin Invest 1988; 82: 1826-32.
2. Zaccara G, Franciotta D, Perucca E. Idiosyncratic adverse reactions to antiepileptic
drugs. Epilepsia 2007; 48:1223-44.
3. Bocquet H, Bagot M, Roujeau JC. Drug-induced pseudolymphoma and drug
hypersensitivity syndrome (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms:
DRESS). Sem Cutan Med Surg. 1996; 1:250-7.
4. Sullivan JR, Shear NH. The drug hypersensitivity syndrome: what is the pathogenesis?
Arch Dermatol. 2001 Mar;137(3):357-64.
5. Michel F, Navellou JC, Ferraud D, Toussirot E, Wendling D. DRESS syndrome in a patient
on sulfasalazine for rheumatoid arthritis. Joint Bone Spine. 2005 Jan;72(1):82-5.
6. Lanzafame M, Rovere P, De Checchi G, Trevenzoli M, Turazzini M, Parrinello A.
Hypersensitivity syndrome (DRESS) and meningoencephalitis associated with
nevirapine therapy. Scand J Infect Dis. 2001;33(6):475-6.
7. Nishimura Y, Kitoh A, Yoshida Y, Tanaka T. Clomipramine-induced hypersensitivity
syndrome with unusual clinical features. J Am Acad Dermatol. 2005 Nov;53(5 Suppl
1):S231-3.
8. Elzagallaai AA, Knowles SR, Rieder MJ, et al. Patch testing for the diagnosis of
anticonvulsant hypersensitivity syndrome: a systematic review. Drug Saf 2009;
32:391-408.
9. Kardaun SH, Sekula P, Valeyrie-Allanore L, Liss Y, Chu CY, Creamer D, et al. Drug
reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS): an original multisystem
adverse drug reaction. Results from the prospective RegiSCAR study. Br J Dermatol.
2013;169:1071-80.
10. Verrotti A, Trotta D, Salladini C, Chiarelli F. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome
in children. Incidence, prevention and management. CNS Drugs 2002; 16:197-205.
11. Schlienger RG, Shear NH. Antiepileptic drug hypersensitivity syndrome. Epilepsia
1998; 39:S3-7.
12. Bohan KH, Mansuri TF, Wilson NM. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome:
implications for pharmaceutical care. Pharmacotherapy 2007; 27: 1425-39.
13. Vriese AS, Philippe J, Van Renterghem DM, De Cuyper CA, Hindryckx PH, Matthys EG,
Louagie A. Carbamazepine hypersensitivity syndrome: report of 4 cases and review
of the literature. Medicine (Baltimore). 1995 May;74(3):144-51.
14. Knowles SR, Shapiro LE, Shear NH. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome:
incidence, prevention and management. Drug Saf 1999; 21:489-501.
15. Genin E, Chen DP, Hung SI, Sekula P, Schumacher M, Chang PY, Tsai SH, Wu TL,
Bellón T, Tamouza R, Fortier C, Toubert A, Charron D, Hovnanian A, Wolkenstein
P, Chung WH, Mockenhaupt M, Roujeau JC. HLA-A*31:01 and different types of
carbamazepine-induced severe cutaneous adverse reactions: an international study
and meta-analysis. Pharmacogenomics J. 2014;14(3):281-8.
16. Locharernkul C, Loplumlert J, Limotai C, Korkij W, Desudchit T, Tongkobpetch
S, Kangwanshiratada O, Hirankarn N, Suphapeetiporn K. Carbamazepine and
phenytoin induced Stevens-Johnson syndrome is associated with HLA-B*1502 allele
in Thai population. Epilepsia. 2008;49(12):2087-91.
17. Wu XT, Hu FY, An DM, Yan B, Jiang X, Kwan P, Stefan H, Zhou D. Association between
carbamazepine-induced cutaneous adverse drug reactions and the HLA-B*1502
allele among patients in central China. Epilepsy Behav. 2010;19(3):405-8.
18. Bessmertny O, Pham T. Antiepileptic hypersensitivity syndrome: clinicians beware
and be aware. Curr Allergy Asthma Rep 2002; 2:34-39.
19. Ganeva M, Gancheva T, Lazarova R, et al. Carbamazepine-induced drug reaction with
eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) syndrome: report of four cases and
brief review. Int J Dermatol 2008; 47:853-60.
20. Roujeau J-C. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS). Up
ToDate. 2014:24.
21. Kennebeck GA. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome. J Am Board Fam Pract
2000; 13:364-70.
22. Husain Z, Reddy By, Schwartz RA. DRESS syndrome: Part I. Clinical perspectives. J Am
Acad Dermatol. 2013;68:693, e1-14.
23. Cacoub P, Musette P, Descamps V, Meyer O, Speirs C, Finzi L, et al. The Dress
syndrome: a literature review. Am J Med. 2011;124:588-97.
24. Tohyama M, Hashimoto K. New aspects of drug-induced hypersensitivity syndrome.
J Dermat. 2011;38:222-8.
25. Kardaun SH, Sidoroff A, Valeyrie-Allanore L, et al. Variability in the clinical pattern of
cutaneous side-effects of drugs with systemic symptoms: does a DRESS syndrome
really exist?. Br J Dermatol. 2007;156:609-611.
26. Tas, S. and Simonart, T. Drug rash with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS
syndrome). Acta Clin Belg. 1999; 54: 197–200.
27. C.-W. Kim, G.-S. Choi, C.-H. Yun, D.-I. Kim. Drug hypersensitivity to previously
tolerated Phenytoin by Carbamazepines-induced DRESS Syndrome. J Korean Med Sci
2006; 21-768-72
28. Santiago F, Gonçalo M, Vieira R, Coelho S, Figuereido A. Epicutaneous patch testing
in drug hypersensitivity syndrome (DRESS). Contact Dermatitis. 2010;62:47-53.
29. Galindo PA, Borja J, Gómez E, Mur P, Gudín M, García R, Encinas C, Romero G, Garrido
JA, Cortina P, Feo F. Anticonvulsant drug hyp. Newell BD, Moinfar M, Mancini AJ,
Nopper AJ. Retrospective analysis of 32 pediatric patients with anticonvulsant
hypersensitivity syndrome (ACHSS). Pediatric Dermatol 2009; 26:536-46.ersensitivity.
J Investig Allergol Clin Immunol. 2002;12(4):299-304.
30. Monzón S, Garcés MM, Reichelt C, Lezaun A, Colás C. Positive patch test in
hypersensitivity to lamotrigine. Contact Dermatitis. 2002 Dec;47(6):361.
31. Elzagallaai AA, Knowles SR, Rieder MJ, et al. În vitro testing for the diagnosis of
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017
REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ
la 2-8 săptămâni după începerea tratamentului.
Fiziopatologia sa nu este complet înțeleasă în acest
moment, dar este probabil legată de deficiența enzimei care
detoxifică metaboliții AC, activarea limfocitelor, reactiva-
rea herpes virusurilor și predispoziția genetică asociată cu
alele HLA specifice. Diagnosticul depinde în mod esențial
de recunoașterea clinică. Testele in vivo și in vitro pot fi utile
pentru identificarea medicamentului cauzal și pentru ghi-
darea terapiei AC viitoare. Recunoașterea precoce a SHA
și întreruperea AC cauzal sunt esențiale pentru tratamen-
tul și buna evoluție a acestuia. n
anticonvulsant hypersensitivity syndrome: a systematic review. Mol Diagn Ther 2009;
13:313-30.
32. Stern RS. Clinical practice exanthematous drug eruptions. N Engl J Med.
2012;366:2492-501.
33. Trent JT, Kirsner RS, Romanelli P, Kerdel FA. Use of SCORTEN to accurately predict
mortality in patients with toxic epidermal necrolysis in the United States. Arch
Dermatol. 2004;140:890.
34. Naisbitt DJ, Britschgi M, Wong G, et al. Hypersensitivity reactions to carbamazepine:
characterization of the specificity, phenotype, and cytokine profile of drug-specific T
cell clone. Mol Pharmacol2003; 63:732-41.
35. Tsuge I, Okumura A, Kondo Y, et al. Allergen-specific T-cell response in patients
with phenytoin hypersensitivity: simultaneous analysis of proliferation and cytokin
production by carboxyfluorescein succinimidyl ester (CFSE) dilution assay. Allergol
Int 2007; 56: 149-55.
36. Romano A, Pettinato R, Andriolo M, et al. Hypersensitivity to aromatic
anticonvulsants: in vivo and in vitro cross-reactivity studies. Curr Pharm Des 2006;
12:3373-81.
37. Karami Z1, Mesdaghi M, Karimzadeh P, Mansouri M, Taghdiri MM, Kayhanidoost Z,
Jebelli B, Shekarriz Foumani R, Babaie D, Chavoshzadeh Z. Evaluation of Lymphocyte
Transformation Test Results in Patients with Delayed Hypersensitivity Reactions
following the Use of Anticonvulsant Drugs. Arch Allergy Immunol. 2016;170(3):158-
62. doi: 10.1159/000448284.
38. Bouvresse S, Valeyrie-Allanore L, Ortonne N, Konstantinou MP, Kardaun SH, Bagot
M, et al. Toxic epidermal necrolysis, DRESS, AGEP: do overlap cases exist? Orphanet J
Rare Dis. 2012;7:72.
39. González-Ramos J, Noguera-Morel L, Tong HY, Ramírez E, Ruiz-Bravo E, Bellón T,
et al. Two cases of overlap severe cutaneous adverse reactions to benznidazole
treatment for asymptomatic Chagas disease in a nonendemic country. Br J Dermatol.
2016;175:604–607.
40. K im TI, Jeong KH, Shin MK, Kim NI. Piperacillin/tazobactam-associated
hypersensitivity syndrome with ovCase Rep Dermatol. 2017 May 8;9(2):1-7. doi:
10.1159/000475802.erlapping features of acute generalized exanthematous
pustulosis and drug-related rash with eosinophilia and systemic symptoms
syndrome. Ann Dermatol. 2016;28:98–101.
41. Casagranda A, Suppa M, Dehavay F, Del Marmol V. Overlapping DRESS and Stevens-
Johnson Syndrome: Case Report and Review of the Literature. Case Rep Dermatol.
2017 May 8;9(2):1-7. doi: 10.1159/000475802.
42. Shiohara T, Inaoka M, Kano Y. Drug-induced hypersensitivity syndrome (DIHS): a
reaction induced by a complex interplay among herpesviruses and antiviral and
antidrug immune responses. Allergol Int. 2006;55(1):1–8.
43. Newell BD, Moinfar M, Mancini AJ, Nopper AJ. Retrospective analysis of 32 pediatric
patients with anticonvulsant hypersensitivity syndrome (ACHSS). Pediatric Dermatol
2009; 26:536-46.
44. Cumbo-Nacheli G, et al. Anticonvulsant hypersensitivity syndrome: is there a role for
immunomodulation? Epilepsia. 2008;49(12):2108–12.
45. Descamps V, Ranger-Rogez S. DRESS syndrome. Joint Bone Spine. 2014;81(1):15–21.
46. Ushigome Y, Kano Y, Ishida T, Hirahara K, Shiohara T. Short and long-term outcomes
of 34 patients with drug-induced hypersensitivity syndrome in a single institution. J
Am Acad Dermatol. 2013;68:721-8.
47. Aouam K, Ben Romdhane F, Loussaief C, et al. Hypersensitivity syndrome induced by
anticonvulsants: possible cross-reactivity between carbamazepine and lamotrigine. J
Clin Pharmacol 2009; 49: 1488-91.
48. Chung WH, Hung SI, Chen YT. Genetic predisposition of life-threatening
antiepileptic-induced skin reactions. Expert Opin Drug Saf2010;9:15-21.
49. Gaig P, Garcia-Ortega P, Baltasar M, Bartra J. Drug neosensitization during
anticonvulsant hypersensitivity syndrome. J Investig Allergol Clin Immunol.
2006;16(5):321-6.
50. Seitz CS, Pfeuffer P, Raith P, Brocker EB, Trautmann A. Anticonvulsant hypersensitivity
syndrome: cross-reactivity with tricyclic antidepressant agents. Ann Allergy Asthma
Immunol. 2006;97(5):698-702.
51. Smith H., Newton R. Adverse reactions to carbamazepine managed by
desensitisation. Lancet 1985; 1:753
52. Eames P. Adverse reactions to carbamazepine managed by desensitisation. Lancet
1989; 1:509-510.
53. Watts D, Bird J. Oxcarbazepine sensitivity treated by desensitization. J Neurol
Neurosurg Psychiatry 1991;54:376.
54. Lee J, Park EG, Lee M, Lee J. Desensitization to Oxcarbazepine: Long-Term Efficacy
and Tolerability. J Clin Neurol. 2017 Jan;13(1):47-54. doi: 10.3988/jcn.2017.13.1.47.
55. Seiko Itomi, Akihisa Oqumura et al. Phenytoin desensitization in a child with
symptomatic localization-related epilepsy. Brain & Development 29 (2007), 121-123.
56. Akihisa Okumura, Ikuza Tsuge et al. Phenytoin desensitization monitored by antigen
specific T cell response using carboxyfluorescein succinimidyl ester dilution assay.
European Journal of Paedriatic Neurology, Volumen 11, Issue 6, 2007, 385-388.
57. Manish J. Butte. Pentobarbital desensitisation in a 3-month-old child. Allergy and
Asthma proc 25:225-228, 2004
58. Scherer K1, Brockow K, Aberer W, Gooi JH, Demoly P, Romano A, Schnyder B, Whitaker
P, Cernadas JS, Bircher AJ; ENDA, the European Network on Drug Allergy and the
EAACI Drug Allergy Interest Group. Desensitization in delayed drug hypersensitivity
reactions – an EAACI position paper of the Drug Allergy Interest Group. Allergy. 2013
Jul;68(7):844-52. doi: 10.1111/all.12161.
33
 rubrica specialistului
Reacțiile de hipersensibilitate la
antiinflamatoare nesteroidiene
Hypersensitivity reactions to nonsteroidal antiinflamatory drugs
Elena Camelia Berghea
Medic primar Alergologie-Imunologie Clinică; Șef de lucrări Catedra de Pediatrie – Spitalul Clinic de Urgență pentru Copii „MS Curie“
Autor corespondent: Elena Camelia Berghea
E-mail: bcamelia@gmail.com
ABSTRACT
Drugs can induce several different types of immunological
reactions that, together with nonallergic drug hypersensitivity
reactions comprise 15% of all adverse drug reactions.
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are the most
frequent triggers of drug hypersensitivity in adults, with
NSAIDs-induced urticaria/angioedema being the most common
phenotype, and the second most commonly involved drug
group in pediatric population. The European Network on Drug
Allergy (ENDA) report define five clinical entities according to
clinical manifestation, the presence of concomitant disease, and
cross-reactivity with other COX-1 inhibitors:
Immunologically mediated (non-cross-reactive) reactions:
n IgE-mediated, immediate hypersensitivity reaction - NSAID-
induced urticaria/angioedema/anaphylaxis;
n T-cell-mediated single-NSAID-induced delayed
hypersensitivity reactions.
Nonimmunologically mediated reactions, possibly
caused by COX-1 enzyme inhibition (cross-reactive NSAID
hypersensitivity):
n NSAID-exacerbated respiratory disease;
n NSAID-exacerbated cutaneous disease;
n NSAID-induced urticaria/angioedema.
Proper classification of reactions support rational diagnostic
procedures and adequate patient management. Detailed
history, in vivo and in vitro tests not necessarily sensitive,
specific, and reproducible enough to be recommended for
routine practice and with particularities age-related, and drug
provocation tests are all useful in identification of the culprit
drug, of cross-reactivity and of therapeutical solution for the
adult and pediatric pacients.
Keywords: NSAIDs, hypersensitivity reactions
Introducere
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) reprezintă
una dintre cele mai folosite clase de medicamente, ceea
ce a condus inevitabil și la o frecvență crescută a reacțiilor
adverse, date epidemiologice situând AINS pe primul loc
sau al doilea după antibiotice drept cauză a reacțiilor de
hipersensibilitate induse medicamentos, în funcție de
populația studiată (1). În termeni generali, sub umbrela
reacțiilor adverse la medicamente sunt incluse toate reac-
țiile nedorite asociate cu ingestia unui medicament.
Primit:
5.10.2017
Conform definiției Organizației Mondiale a Sănătății
Acceptat:
(OMS), reacțiile adverse medicamentoase reprezintă „un
9.10.2017 răspuns nociv și neintenționat care apare la administra-
34
REZUMAT
Medicamentele pot induce câteva tipuri diferite de reacții adverse
cu mecanism imun și, alături de reacțiile de hipersensibilitate
nonalergice, constituie 15% din totalul reacțiilor adverse induse
de medicamente. Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)
reprezintă cel mai frecvent factor declanșator al reacțiilor de
hipersensibilitate la adulți, fenotipul cel mai des întâlnit fiind
cel de urticarie/angioedem induse de AINS, și al doilea cel mai
frecvent factor declanșator la populația pediatrică. Raportul
ENDA (European Network on Drug Allergy) definește cinci entități
clinice în funcție de manifestările clinice, de prezența unei boli
concomitente și de reactivitatea încrucișată cu alți inhibitori COX-1:
Reacții imun mediate (fără reactivitate încrucișată):
n reacții de hipersensibilitate imediată, IgE-mediate – urticaria/
angioedemul/anafilaxia AINS-induse;
n reacții de hipersensibilitate tardivă induse de un AINS, T-celular
mediate.
Reacții nonimun mediate, posibil determinate de inhibiția
COX-1 (hipersensibilitate încrucișată AINS):
n boală respiratorie AINS-exacerbată;
n boli cutanate AINS-exacerbate;
n urticarie/angioedem AINS-induse.
Clasificarea corectă a reacțiilor reprezintă fundamentul pentru o
abordare diagnostică rațională și pentru un management corect al
pacientului. Istoricul detaliat, teste in vivo și in vitro nu neapărat cu
sensibilitate, specificitate și reproductibilitate suficiente pentru a
putea fi recomandate de rutină și, de asemenea, cu particularități
dependente de vârstă, alături de testele de provocare reprezintă
toate metode de folos în identificarea medicamentului implicat,
a reacțiilor încrucișate și a soluțiilor terapeutice pentru pacienții
adulți și copii.
Cuvinte-cheie: AINS, reacții de hipersensibilitate
rea unor doze normal utilizate la om pentru profilaxia,
diagnosticul sau tratamentul unei boli ori pentru modi-
ficarea unei funcții fiziologice“. Cele mai multe dintre
reacțiile AINS-induse fiind rezultatul acțiunii farmaco-
logice a medicamentului, sunt reacții de tip A, predicti-
bile, corelate cu doza administrată și care pot apărea la
oricare dintre pacienții tratați. Reacțiile de hipersensibi-
litate AINS-induse sunt reacții de tip B (reacții reproduc-
tibile declanșate de doze tolerate de subiectul sănătos).
În cazul AINS aceeste reacții îmbracă un tablou clinic
polimorf, mecanismul subiacent este unul imunologic sau
neimunologic, ceea ce transformă diagnosticul corect al
reacțiilor AINS-induse într-o mare provocare.
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

Tabelul 1 Clasificarea reacțiilor de hipersensibilitate AINS‑induse(2)
Tip de reacție Denumire actuală
Boală respiratorie AINS-exacerbată Obstrucție bronhică, dispnee, congestie nazală, rinoree
(NSAIDs exacerbated respiratory AINS-induse la un pacient cu o suferință respiratorie
disease – NERD) cronică (astm/rinosinuzită/polipoză nazală).
Reacții încrucișate, Boală cutanată AINS-exacerbată
mecanism (NSAIDs exacerbated cutaneous
nonimunologic disease – NECD)
Urticarie/angioedem AINS-indusă
(NSAIDs induced urticaria-
angioedema NIUA)
Urticarie/angioedem sau
anafilaxie induse de un AINS
(Single NSAID-induced urticaria/
Reacții selective, angioedema or anaphylaxis –
mecanism SNIUAAA)
imunologic, IgE sau
T-celular mediat
Reacții de hipersensibilitate
tardivă AINS-induse
(NSAIDs-induced delayed
hypersensitivity reactions – NIDHR)
Forme clinice ale reacțiilor de
hipersensibilitate AINS-induse
Reacțiile de hipersensibilitate la antiinflamatoare
nesteroidiene pot determina simptome respiratorii, cuta-
nate, sistemice, de tip anafilactic, pot apărea la diverse
intervale de timp după administrare și se subdivid în
reacții încrucișate, care implică răspuns similar la mai
mulți compuși AINS, rezultat al inhibiției ciclooxigenazei
1 (COX-1), și reacții selective, care constau în reacții de
hipersensibilitate cu mecanism imun IgE sau T celular
mediate, induse de un singur compus AINS.
Reacții încrucișate AINS-induse
Boala respiratorie AINS-exacerbată apare la paci-
enți cu suferință respiratorie cronică de tip astm, rinosi-
nuzită, polipoză nazală, se caracterizează prin
declanșarea obstrucției broșice posibil acompaniate de
simptome nazale (rinoree, congestie), oculare, cutanate
(flush al toracelui superior, urticarie și/sau angioedem)
sau gastrice, la 30-180 de minute după ingestia de aspi-
rină/AINS. De obicei, diagnosticul de astm/rinosinuzită
cronică/polipoză nazală precede dezvoltarea hipersen-
sibilității la AINS, dar există și posibilitatea ca un AINS
să precipite prima criză de astm a pacientului(4). Reacția
de hipersensibilitate la AINS din această categorie este
una nonimunologică, pacientul poate reacționa la aspi-
rină și alte AINS care inhibă COX-1 și poate tolera inhi-
bitorii slabi ai COX-1 și inhibitorii preferențiali ai
COX-2(5,6). Mecanismul subiacent se consideră a fi pro-
ducția scăzută de prostaglandine secundară inhibiției
COX-1, stimularea mastocitelor și eozinofilelor care eli-
berează mediatorii inflamatori responsabili de generarea
simptomelor. Mediatorii dominanți eliberați în timpul
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017
REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ
Descriere Denumire clasică
Sindrom Samter, sindrom
Widal, astm indus de aspirină
sau astm/rinosinuzită
intolerante la aspirină etc.
Urticarie și/sau angioedem AINS-induse la un pacient cu Urticarie aspirină-indusă,
istoric de urticarie cronică spontană. urticarie aspirină-exacerbată.
Urticarie și/sau angioedem care apar la subiecți sănătoși, Urticarie aspirină-indusă,
fără istoric de urticarie cronică spontană, simptome
urticarie/angioedem AINS-
induse de cel puțin două AINS cu structură chimică
induse.
diferită (vezi tabelul 2).
Reacție de hipersensibilitate imediată indusă de un
anume AINS sau de câțiva compuși AINS care aparțin
aceleiași clase structurale, se manifestă prin urticarie,
Reacții alergice AINS-induse.
angioedem sau anafilaxie. Acești pacienți de obicei
tolerează alți compuși AINS cu structură chimică diferită
și nu au istoric de urticarie cronică sau astm.
Reacții induse de un anume AINS care apar la mai mult
de 24 de ore după administrare, manifestări clinice de
Reacții de hipersensibilitate
tip cutanat (exantem, erupții fixe induse medicamentos,
reacții cutanate severe), alte reacții organ specifice întârziate AINS-induse.
(afectare renală, pulmonară etc.).
reacției AINS-induse sunt cisteinil-leucotrienele; pacien-
ții care dezvoltă o astfel de reacție prezintă în mod par-
ticular niveluri bazale mai mari de cisteinil-leucotriene
și s-a dovedit că unele polimorfisme genice ale căii cis-
teinil-leucotrienelor (5-lipooxigenaza, LTC4S, receptori
leucotriene etc.) sunt asociate cu dezvoltarea reacțiilor
de hipersensibilitate la AINS(7).
Boală cutanată AINS-exacerbată – este un tip de
hipersensibilitate întâlnită la pacienții cunoscuți cu urti-
carie cronică. Exacerbările apar la 15-30 de minute până
la 6 ore după administrarea unui AINS, severitatea reac-
ției este doză-dependentă, potențial mai severă dacă
apare în perioadele de activitate a urticariei cronice și
poate fi modulată suplimentar de factori infecțioși aso-
ciați, antibiotice, factori fizici sau stres(2). AINS poate să
fie un factor agravant la 10-30% dintre pacienții cu urti-
carie cronică (3). La fel ca în cazul reacțiilor respiratorii
AINS-exacerbate, mecanismul pare să fie inhibiția COX-1
și generarea amplificată de cisteinil-leucotriene; pacien-
ții dezvoltă reacție încrucișată la inhibitorii COX-1 și
majoritatea tolerează inhibitorii COX-2 selectivi(8).
Urticaria/angioedemul AINS-induse – reacții de
hipersensibilitate induse de AINS la subiecți sănătoși,
fără istoric de urticarie cronică sau angioedem; meca-
nismul este mai puțin cunoscut, se presupune că este tot
un efect al inhibiției COX-1(8).
Reacții selective AINS-induse
Urticaria/angioedemul sau anafilaxia induse de un
AINS – reacții cu mecanism imun posibil IgE mediat care
apar după administrarea unui AINS sau a mai multor AINS,
dar care aparțin aceleiași clase structurale. Până la 30%
dintre reacțiile cutanate AINS-induse pot să fie reacții
35
rubrica specialistului

Tabelul 2 Clasificarea AINS conform structurii chimice(2,3) severe (DRESS, pustuloza acută exantematoasă generali-
zată, sindrom Stevens-Johnson, TEN), reacțiile de organ
Grup Medicament (pneumonite, nefrite, meningită aseptică etc.). Mecanismul
Acid acetilsalicilic (aspirină) imunologic presupus implică stimularea limfocitelor T
Salicilat de sodiu CD4+ și CD8+ medicament-specifice prin intermediul
Diflunisal receptorilor T celulari(14).
Derivați ai acidului salicilic Salsalat
Sulfasalazină Reacții de hipersensibilitate AINS-
Olsalazină
induse în situații particulare
Paraminofenol Acetaminofen Reacții de hipersensibilitate AINS-induse la copii –
Indometacin ocupă locul al doilea în lista de medicamente suspectate
Diclofenac drept cauză de hipersensibilitate la medicamente la copii.
Ketorolac Cele mai folosite AINS la copil sunt ibuprofenul și parace-
Derivați ai acidului acetic Sulindac tamolul, iar reacțiile clinice cel mai frecvent întâlnite sunt
Tolmetin
Etodolac de tip cutanat și respirator. Frecvența reacțiilor AINS-induse
Nabumetonă este mai mare la copiii atopici(15). În categoria reacțiilor tar-
dive, AINS sunt printre cele mai frecvente cauze de sindrom
Ibuprofen
Naproxen Stevens-Johnson la copii(16). Nevoia unui diagnostic ferm este
Flurbiprofen mult mai ridicată la copii, unde alternativele terapeutice
Derivați ai acidului propionic Ketoprofen sunt limitate în absența indicației de administrare a inhibi-
Fenoprofen torilor COX-2 la această categorie de pacienți.
Oxaprozin Reacții de hipersensibilitate AINS-induse la paci-
Acid mefenamic enții cu mastocitoză/boli proliferative monoclonale
Acid meclofenamic ale mastocitului – recomandările de precauție a utili-
Acid antranilic (fenamați) Acid flufenamic zării AINS la pacienții cunoscuți cu tulburări de prolife-
Acid tolfenamic
rare clonală mastocitară se bazează pe relativ puține
Pirazolone raportări de caz de intoleranță la AINS la pacienți cu
Fenilbutazonă mastocitoză (anafilaxie indusă de aspirină, reacții de
Oxifenbutazonă
Dipironă/metamizol intoleranță induse de metamizol, diclofenac, naproxen,
Derivați ai acidului enolic (oxicami) Oxicami ibuprofen, pirazolone). Conform unor autori, reacțiile par
Meloxicam să fie mai frecvente la pacienții cu mastocitoză compa-
Piroxicam rativ cu populația generală, fără ca severitatea reacției
Tenoxicam să fie corelată cu nivelul triptazei(17). Concluziile grupului
Lornoxicam
de lucru ENDA/EAACI sunt că AINS pot declanșa anafi-
Celecoxib laxia la unii pacienți cu mastocitoză, însă pacienții cu
Etoricoxib toleranță cunoscută pentru un AINS pot continua trata-
Inhibitori COX-2 selectivi (coxibi) Rofecoxib (retras de pe piață)
Valdecoxib (retras de pe piață) mentul, în timp ce, în cazul unui istoric de reacție AINS
indusă în antecedente, este nevoie de aplicarea unui algo-
ritm de diagnostic pentru identificarea unui compus care
poate fi tolerat(18).
selective, iar factorul declanșator este frecvent din catego-
ria pirazolone, ibuprofen, paracetamol, diclofenac, aspiri- Algoritm de diagnostic
nă(9-11). Pacienții tolerează obișnuit compuși AINS neînrudiți Diagnosticul unei reacții adverse AINS‑induse se
structural cu agentul incriminat(8). Simptomele apar în bazează pe istoricul clinic, examenul obiectiv al pacien-
prima oră după administrarea unui AINS și variază de la tului și, ori de câte ori este posibil și potrivit, teste in vitro
urticarie ușoară la angioedem cu localizare glotică sau sau in vivo, urmate de teste de provocare. M.L. Kowalski
anafilaxie. În cazul administrării intravenoase, simptome- și colaboratorii au propus recent un algoritm de diagnos-
le se pot dezvolta în minute sau chiar secunde(12). Reacțiile tic al hipersensibilității la AINS în șapte pași(2):
apar la pacienți fără altă patologie asociată, spectrul de 1. Evaluarea tipului de reacție – predictibilă (tip
simptome și cronologia lor sugerează mecanism de tip I, A) sau impredictibilă (tip B)
dar anticorpii de tip IgE nu pot fi demonstrați pentru orice Diferențierea între o reacție de tip A și tip B are la
AINS suspicionat ca factor declanșator(13). bază datele de istoric. O reacție de tip A poate fi sugerată
Reacții de hipersensibilitate tardivă AINS-induse de un tablou clinic care include simptome gastrice, hemo-
– reacții care apar la mai mult de 24 de ore după adminis- ragii sau nefrotoxicitate și este asociată cu tratamentul
trarea unui AINS. Cele mai frecvente modele clinice descri- cronic și cu administrarea de doze mari de AINS.
se în literatură sunt reacțiile de tip erupții maculo-papulare, Exacerbarea sau inducerea unor simptome cutanate ori
erupții fixe medicamentoase, reacții de fotosensibilitate, respiratorii corelate cu administrarea unuia sau mai
erupții urticariene tardive, dermatite de contact(2). Mai multor tipuri de AINS sugerează reacții de tip B și se
rare, dar deloc lipsite de importanță sunt reacțiile tardive aplică pașii următori de evaluare.

36 ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

 REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ

Tabelul 3 Toleranța la AINS la pacienții cu reacții încrucișate de hipersensibilitate la aspirină(23)

AINS care reacționează încrucișat AINS care reacționează încrucișat AINS tolerate de pacienții cu antecedente
60-100% dintre pacienți la 2-10% dintre pacienți de reacții de hipersensibilitate AINS-induse*
Astm/rinită
Acetaminofen (<1000 mg)
Ibuprofen Piroxicam Astm/rinită
Meloxicam
Etodolac Naproxen Trisalicilat
Nimesulid
Indometacin Fenoprofen Salsalat
Diclofenac Meclofenamat Inhibitori COX-2 selectivi
Urticarie/angioedem
Sulindac Nabumetonă Acetaminofen
Flurbiprofen Ketorolac Urticarie/angioedem
Meloxicam
Ketoprofen Acid mefenamic Inhibitori COX-2 selectivi
Nimesulid
Inhibitori COX-2 selectivi
*Există pacienți care dezvoltă reacții de hipersensibilitate și la inhibitori COX-2 selectivi. Toleranța trebuie confirmată prin expunere controlată.

2. Debutul reacției reacție la două AINS diferite să fie încadrat ca istoric

Reacția este încadrată ca imediată dacă simptomele predictiv de reacție încrucișată de hipersensibilitate, iar
au apărut în 1-2 ore (până la 24 de ore) post‑administrare, istoricul de două sau mai multe reacții la același AINS
fără să se poată preciza însă și tipul de mecanism impli- cu istoric concomitent de lipsă a reactivității la un alt
cat. Reacțiile care apar în minute până la 1 oră după AINS puternic inhibitor COX-1 să fie încadrat ca istoric
administrarea medicamentului pot să fie reacții IgE predictiv pentru reacție selectivă (19).
mediate, dar același interval scurt de timp poate fi înre- 5. Confirmarea sau excluderea reactivității încruci-
gistrat și în cazul reacțiilor de exacerbare a urticariei șate cu un alt AINS prin teste de expunere controlată
cronice sau a astmului induse încrucișat prin inhibiția Dacă pacientul a fost tratat în antecedente cu un alt
COX-1. Reacțiile care apar la mai mult de 24 de ore de la AINS decât aspirina, testul de provocare orală cu aspiri-
administrarea AINS sunt, cu mare probabilitate, reacții nă este considerat standardul de aur pentru verificarea
tardive de hipersensibilitate cu mecanism imunologic. reactivității încrucișate. Un test pozitiv la aspirină va
3. Modelul clinic al simptomelor și patologia confirma reactivitatea de clasă, secundară inhibiției
asociată COX-1, iar un test negativ va confirma o reactivitate
Dacă simptomele declanșate sunt de tip dispnee, whe- selectivă, indusă de un singur compus. Dacă istoricul
ezing, tuse, rinoree sau congestie nazală, reacția este pacientului este acela de reacție indusă de aspirină, tes-
probabil o reacție de hipersensibilitate încrucișată de tip tul de provocare orală controlată se va face utilizând un
exacerbare a unei boli respiratorii cronice. Istoricul de alt AINS puternic inhibitor COX-1(3).
astm sau polipoză nazală susține diagnosticul tipului de 6. Teste in vivo și in vitro
reacție de hipersensibilitate. Dispneea în context de Deși istoricul de hipersensibilitate la AINS este înalt
bronhoconstricție trebuie diferențiată de dispneea even- sugestiv, în situația reacțiilor selective induse de un sin-
tual indusă de edemul laringian, în contextul unei reacții gur AINS testarea cutanată este considerată potențial
presupus IgE mediate induse de un AINS. Un puseu de utilă pentru pirazolone, cu toate că sensibilitatea testării
urticarie la un pacient cu urticarie cronică sugerează o nu este optimă, iar testarea intradermică aduce riscul de
reacție de tip încrucișat, în timp ce apariția unei reacții reacție sistemică (11). În cazul istoricului sugestiv de reac-
cutanate imediate asociate cu semne/simptome sugesti- tivitate încrucișată, testarea cutanată nu este indicată,
ve de reacție anafilactică sugerează o reacție selectivă iar în cazul reacțiilor tardive, testarea patch poate fi
posibil IgE mediată. utilă. Testele in vitro (testul de activare a bazofilelor,
4. Evaluarea toleranței la alte AINS CAST, ASPITest etc.) nu sunt încă validate și nu sunt
Un istoric de reacție similară indusă de un alt AINS recomandate pentru utilizarea în practica clinică de ruti-
COX-1 sau COX-2 (de exemplu, aspirină la un pacient cu nă. Testul de transformare limfoblastică are o valoare
reacție respiratorie sau cutanată indusă de ibuprofen) limitată în diagnosticarea reacțiilor tardive și este, de
pledează pentru o reacție încrucișată. Istoricul de admi- asemenea, pus sub semnul precauției în stabilirea unui
nistrare și tolerare a unui AINS puternic inhibitor COX-1 diagnostic de certitudine(3,20).
după o reacție la un alt compus AINS sugerează reacție 7. Testul de provocare orală controlată
selectivă, și nu una încrucișată. Cu toate acestea, un Testul de provocare orală controlată cu agentul consi-
astfel de pacient poate dezvolta reacții la alți compuși cu derat factor declanșator al reacției reprezintă standardul
structură similară (de exemplu, un pacient cu istoric de de aur pentru diagnosticul de precizie al hipersensibilității
anafilaxie la metamizol va tolera ibuprofenul, dar poate la un AINS și se recomandă să fie efectuat atunci când
reacționa la aminofenazonă, compus din clasa pirazolo- istoricul este neclar, după evaluarea atentă a riscurilor și
ne, același grup chimic ca și metamizolul). beneficiilor pentru pacient(21). Sensibilitatea și specificita-
În sprijinul clasificării reacțiilor induse de AINS s-a tea testului de provocare orală depășesc 90%, totuși un test
propus ca istoricul de trei sau mai multe episoade de de provocare negativ în prezența unui istoric pozitiv nu

ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017 37

rubrica specialistului
exclude hipersensibilitatea AINS-indusă. La fel ca în cazul
altor clase de medicamente, testul de provocare nu este
recomandat atunci când istoricul este acela de reacție de
hipersensibilitate tardivă severă.
Managementul reacțiilor de
hipersensibilitate AINS‑induse
Regulile general aplicabile în situația de reacții adver-
se medicamentoase guvernează și îngrijirea pacientului
cu reacții de hipersensibilitate AINS-indusă:
„„Evitarea compusului AINS implicat în declanșarea reac-
ției de hipersensibilitate.
„„Informarea corectă asupra compușilor care pot reacțio-
na încrucișat și identificarea alternativelor sigure pentru
pacient prin teste de provocare orală (inhibitori COX-2
selectivi la pacienții cu reactivitate încrucișată, alt com-
pus AINS neînrudit structural în cazul reacțiilor selec-
tive cu mecanism imun, tolmetin la copiii cu istoric de
reactivitate la ibuprofen, paracetamol, metamizol). AINS
care inhibă puternic COX-1 (indometacin, ibuprofen,
naproxen, diclofenac) declanșează reacții la 30-80% din-
tre pacienții cu istoric de hipersensibilitate la aspiri-
nă(22,23). Ca urmare, un istoric de hipersensibilitate la un
1. Conaghan PG. A turbulent decade for NSAIDs: update on current concepts of
Bibliografie
classification, epidemiology, comparative efficacy, and toxicity. Rheumatol Int.
2012;32:1491–1502.
2. Kowalski ML, Makowska JS. Seven Steps to the Diagnosis of NSAIDs Hypersensitivity:
How to Apply a New Classification in Real Practice? Allergy, Asthma & Immunology
Research. 2015;7(4):312-320. doi:10.4168/aair.2015.7.4.312
3. Kowalski ML, Asero R, Bavbek S, Blanca M, Blanca-Lopez N, Bochenek G, Brockow
K, Campo P, Celik G, Cernadas J, Cortellini G, Gomes E, Nizankowska-Mogilnicka
E, Romano A, Szczeklik A, Testi S, Torres MJ, Wohrl S, Makowska J. Classification
and practical approach to the diagnosis and management of hypersensitivity to
nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy 2013; 68: 1219–1232.
4. Szczeklik A, Nizankowska E, Duplaga M. AIANE Investigators; European Network on
Aspirin-Induced Asthma. Natural history of aspirin-induced asthma. Eur Respir J.
2000;16:432–436.
5. Yoshimine F, Hasegawa T, Suzuki E, Terada M, Koya T, Kondoh A, et al. Contribution
of aspirin-intolerant asthma to near fatal asthma based on a questionnaire survey in
Niigata Prefecture, Japan. Respirology. 2005;10:477–484.
6. Senna G, Bilò MB, Antonicelli L, Schiappoli M, Crivellaro MA, Bonadonna P, et
al. Tolerability of three selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors, meloxicam,
celecoxib and rofecoxib in NSAID-sensitive patients. Eur Ann Allergy Clin Immunol.
2004;36:215–218.
7. Park SM, Park JS, Park HS, Park CS. Unraveling the genetic basis of aspirin
hypersensitivity in asthma beyond arachidonate pathways. Allergy Asthma Immunol
Res. 2013;5:258–276.
8. Doña I, Blanca-López N, Jagemann LR, Torres MJ, Rondón C, Campo P, et al. Response
to a selective COX-2 inhibitor in patients with urticaria/angioedema induced by
nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Allergy. 2011;66:1428–1433.
9. Canto MG, Andreu I, Fernandez J, Blanca M. Selective immediate hypersensitivity
reactions to NSAIDs. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2009;9:293–297.
10. Chaudhry T, Hissaria P, Wiese M, Heddle R, Kette F, Smith WB. Oral drug challenges
in non-steroidal anti-inflammatory drug-induced urticaria, angioedema and
anaphylaxis. Intern Med J 2012;42:665–671.
11. Himly M, Jahn-Schmid B, Pittertschatscher K, Bohle B, Grubmayr K, Ferreira F
et al. IgE-mediated immediate-type hypersensitivity to the pyrazolone drug
propyphenazone. J Allergy Clin Immunol 2003;111:882–888.
12. Kowalski ML, Bienkiewicz B, Woszczek G, Iwaszkiewicz J, Poniatowska M. Diagnosis
of pyrazolone drug sensitivity: clinical history versus skin testing and in vitro testing.
Allergy Asthma Proc. 1999;20:347–352.
38
AINS puternic inhibitor al COX-1 obligă la evitarea admi-
nistrării inhibitorilor moderați și puternici ai COX-1 care
pot induce reacții încrucișate, în timp ce inhibitorii slabi
ai COX-1 (acetaminofen) și inhibitorii selectivi ai COX-2
pot să fie tolerați(24) (tabelul 3).
„„Desensibilizarea încrucișată (aspirină) atunci când este
necesar(3).
Administrarea repetată de aspirină poate induce tole-
ranța. Menținerea toleranței impune administrarea coti-
diană a medicamentului (starea de toleranță dispare în
2-5 zile de la întreruperea tratamentului). Desensibilizarea
poate fi necesară la pacienții cu boli cardiace și reuma-
tologice cronice sau ca opțiune terapeutică în astmul
indus de aspirină, unde desensibilizarea la aspirină poate
ameliora simptomele de rinosinuzită, reduce numărul de
recidive ale polipozei nazale a adultului și reduce nece-
sarul de tratament sistemic cu corticosteroizi.
Concluzii
Diagnosticul reacțiilor de hipersensibilitate AINS-
induse este unul laborios, clasificarea curentă a reacțiilor
fiind utilă în structurarea unui algoritm de diagnostic și
management adaptat fiecărui caz în parte. n
13. Rutkowski K, Nasser SM, Ewan PW. Paracetamol hypersensitivity: clinical features,
mechanism and role of specific IgE. Int Arch Allergy Immunol. 2012;159:60–64.
14. Pichler WJ. Delayed drug hypersensitivity reactions. Ann Intern Med. 2003;139:683–693.
15. Jenkins C, Costello J, Hodge L. Systematic review of prevalence of aspirin induced
asthma and its implications for clinical practice. BMJ 2004;328:434.
16. Ferrandiz-Pulido C, Garcia-Patos V. A review of causes of Stevens-Johnson syndrome
and toxic epidermal necrolysis in children. Arch Dis Child 2013;98:998–1003.
17. Seitz CS, Brockow K, Hain J, Trautmann A. Non-steroidal anti-inflammatory drug
hypersensitivity: association with elevated basal serum tryptase. Allergy Asthma Clin
Immunol 2014;10:19.
18. Bonadonna P, Pagani M, Aberer W, Bilo MB, Brockow K, Oude Elberink H, Garvey L,
Mosbech H, Romano A, Zanotti R, Torres MJ. Drughypersensitivity in clonal mast cell
disorders: ENDA/EAACI position paper. Allergy 2015; 70: 755–763. Gomes ER, Brockow
K, Kuyucu S, Saretta F, Mori F, Blanca-Lopez N, Ott H, Atanaskovic-Markovic M, Kidon
M, Caubet J-C, Terreehorst I on behalf of the ENDA/EAACI Drug Allergy Interest
Group. Drug hypersensitivity in children: report from the pediatric task force of the
EAACI Drug Allergy Interest Group. Allergy 2016; 71: 149–161.
19. Doña I, Blanca-López N, Torres MJ, García-Campos J, García-Núñez I, Gómez F, et al. Drug
hypersensitivity reactions: response patterns, drug involved, and temporal variations in a
large series of patients. J Investig Allergol Clin Immunol. 2012;22:363–371.
20. Bavbek S, Ikincioğullari A, Dursun AB, Guloğlu D, Arikan M, Elhan AH, et al.
Upregulation of CD63 or CD203c alone or in combination is not sensitive in the
diagnosis of nonsteroidal anti-inflammatory drug intolerance. Int Arch Allergy
Immunol. 2009;150:261–270.
21. Stevenson DD, Kowalski ML. An epidemic of over diagnosing drug allergies. Allergy
Asthma Proc. 2014;35:92–94.
22. Szczeklik A, Gryglewski RJ, Czerniawska-Mysik G. Relationship of inhibition of
prostaglandin biosynthesis by analgesics to asthma attacks in aspirin-sensitive
patients. Br Med J 1975;1:67–69.
23. Kowalski, M. L., Makowska, J. S., Blanca, M., Bavbek, S., Bochenek, G., Bousquet, J.,
Bousquet, P., Celik, G., Demoly, P., Gomes, E. R., Niżankowska-Mogilnicka, E., Romano,
A., Sanchez-Borges, M., Sanz, M., Torres, M. J., De Weck, A., Szczeklik, A. and Brockow,
K. Hypersensitivity to nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) – classification,
diagnosis and management: review of the EAACI/ENDA and GA2LEN/HANNA.
Allergy. 2011;66: 818–829.
24. Celik G, Pasaoglu G, Bavbek S, Abadoglu O, Dursun B, Mungan D et al. Tolerability of
selective cyclooxygenase inhibitor, celecoxib, in patients with analgesic intolerance.
J Asthma 2005;42:127–131.
Reclamă A (1)0104
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017
 Nu e timp de scris frumos
când trebuie să salvezi vieţi
Știm cât de important e timpul unui medic.
Acum ai toate informaţiile necesare și calculator
pentru punctele EMC într-un singur loc.

Îţi venim în ajutor și îţi punem la dispoziţie tot ce ai nevoie, la un click distanţă:
informaţie de actualitate în timp real, resurse relevante pentru perfecţionarea
continuă, calculator de puncte EMC/EFC și aplicaţia de mobil utilă în orice
moment al zilei și în orice situaţie.

Te poţi înscrie online și vei fi

Acces la reviste și cursuri informat despre toate
medicale de specialitate evenimentele medicale
creditate cu puncte la care vrei să participi
EMC/EFC

Acces la aplicaţia de
mobil MedicHub
și la calculatorul
de puncte
EMC/EFC

medichub.ro
 prezentari de caz
Alergia la excipienți medicamentoși
Allergy to drug excipients
Corina Ureche1, Mihaela Dănilă2
1. UMF Târgu-Mureș, Clinica Medicală 2; 2. IUBCvT Târgu-Mureș
Autor corespondent: Mihaela Danila
E-mail: mihaeladanila_md@yahoo.com
ABSTRACT
Lactose (C12H22O11) is a disaccharide composed of one molecule
of galactose and one glucose. In the pharmaceutical industry,
lactose is used to aid in tablet formation because it has excellent
compressibility properties. It is also used to form a diluent powder
for dry powder inhalations. Lactose may be present as anhydrous
lactose, lactose monohydrate or spray-dried lactose. High-quality
pharmaceutical lactose contains traces of milk protein (0.012-
0.029% impurities, including cow’s milk). These amounts may
cause allergic reactions in people suffering from milk allergy if
ingested or inhaled. We present the case of a 60-year-old patient
who, since February 2017 reports the occurrence of chronic
urticaria accompanied by sporadic palpebral angioedema and
lips. The patient presents cardiovascular comorbidities (arterial
hypertension under treatment), diabetes mellitus with ADO, chronic
gastritis, hyperuricemia. As a result of the investigations carried
out, a hypersensitivity to cow’s milk proteins was identified despite
the regimen of avoiding this type of diet, the patient continued
to present the symptoms aforementioned. The conjugated and
correctly administered antihypertensive treatment of the patient
was altered without results, and afterwards it was attempted to
administer all concomitant medication with preparations that
did not contain lactose as an excipient. Clinical evolution was
favorable, with remission of skin eruptions, with isolated recurrence
(2 episodes/3 months) of unilateral palpebral edema. With this
clinical case, we want to draw the attention to the importance of
allergies/intolerances to drug excipients.
Keywords: lactose, excipients, drugs
Introducere
Lactoza este un carbohidrat simplu, care se găsește
numai în laptele mamiferelor. Din acest motiv se mai
numește și „zahăr din lapte“. Toată lactoza comercială
este obținută din laptele de vacă, ca produs secundar al
industriei lactate. Din punct de vedere chimic, lactoza
este o dizaharidă a zaharurilor simple D-galactoză și
D-glucoză. Cu alte cuvinte, molecula de lactoză cuprinde
o moleculă de D-galactoză legată chimic la o moleculă
de D-glucoză. Lactoza există în două forme izomere,
cunoscute sub numele de alfa și beta (desemnate α-lacto-
ză și β-lactoză). Formula empirică și greutatea molecu-
lară ale lactozei sunt C12H22O11. H2O; 360,31 (monohidrat).
Lactoza este utilizată pe scară largă ca agent de umplere
sau diluant în tablete, capsule și, într-o măsură mai limi-
tată, în produsele liofilizate și în formulele de hrană pen-
tru sugari. În mod obișnuit, în prepararea tabletelor prin
Primit:
3.10.2017
metoda granulării umede sau când se macerează în tim-
Acceptat:
pul procesului de prelucrare se utilizează clase fine de
9.10.2017 lactoză, deoarece mărimea redusă permite o mai bună
40
REZUMAT
Lactoza (C12H22O11) este o dizaharidă compusă dintr-o
moleculă de galactoză și una de glucoză. În industria
farmaceutică, lactoza este utilizată pentru a ajuta la
formarea tabletelor, deoarece are proprietăți excelente de
compresibilitate. Este utilizată și pentru a forma o pulbere
de diluant pentru inhalări cu pulbere uscată. Lactoza poate fi
prezentă ca lactoză anhidră, lactoză monohidrat sau lactoză
uscată prin pulverizare. Lactoza farmaceutică de calitate conține
urme de proteine ​​din lapte (0,012-0,029% impurități, inclusiv
lapte de vacă). Aceste cantități pot determina reacții alergice la
persoanele care suferă de alergie la lapte, dacă sunt ingerate sau
inhalate. Prezentăm cazul unei paciente de 60 de ani care, din
luna februarie a.c., relatează apariția unei urticarii cu evoluție
cronică, însoțită sporadic de angioedem palpebral și al buzelor.
Pacienta prezintă comorbidități cardiovasculare (hipertensiune
arterială aflată sub tratament), diabet zaharat cu ADO, gastrită
cronică, hiperuricemie. În urma investigațiilor efectuate s-a
identificat o hipersensibilizare la proteinele din laptele de
vacă; în ciuda regimului de evitare a acestui tip de alimentație,
pacienta a continuat să prezinte simptomele menționate.
Tratamentul antihipertensiv continuu și corect administrat al
pacientei a fost modificat, fără rezultate, iar ulterior s-a încercat
administrarea întregii medicații concomitent cu preparate care
nu conțineau lactoza ca excipient. Cu acest caz clinic dorim să
atragem atenția asupra importanței alergiilor/intoleranțelor la
excipienții din medicamente.
Cuvinte-cheie: lactoză, excipient, alergie
amestecare cu alte ingrediente și utilizează liantul mai
eficient. Aspectul său este de particule cristaline de
culoare albă sau aproape albă ori de pulbere. Lactoza este
inodoră și ușor dulce; α-lactoza are aproximativ 15% din
puterea de îndulcire a sucrozei. În condiții de umezeală
(umiditate relativă de 80% sau mai mare), poate apărea
pe ea o creștere a mucegaiului. Lactoza poate avea o
culoare brună la depozitare, reacția fiind accelerată de
condiții de căldură și umiditate. Puritatea diferitelor
tipuri de lactoză poate varia, iar evaluarea culorii poate
fi astfel importantă, în special dacă se formează tablete
albe. Lactoza trebuie depozitată într-un recipient bine
închis, într‑un loc răcoros și uscat. Este posibil să apară
o reacție de condensare de tip Maillard între lactoză și
compuși cu un grup amino primar, iar rezultatele sunt
produse de culoare maro. Această reacție apare mai ușor
cu materialul amorf decât cu lactoza cristalină. Lactoza
este incompatibilă cu aminoacizii, aminofilina și amfe-
taminele. Lactoza farmaceutică de calitate conține urme
de proteine ​​din lapte (impurități 0,012-0,029%, inclusiv
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017

lapte de vacă). Aceste cantități pot provoca reacții aler-
gice la persoanele care suferă de alergie la lapte dacă sunt
ingerate sau inhalate(1).
Toate datele privind incidența reacțiilor adverse la
medicament sunt estimative, deoarece nu monitorizează
exact acest fenomen. Se estimează că efectele adverse ale
medicamentelor sunt cauza a aproximativ 5% dintre
internările în spital și apar la 10-20% dintre pacienții
spitalizați(2). Reacțiile de hipersensibilitate la medica-
mente se întâlnesc cel mai frecvent la pacienții cu vârsta
de peste 50 de ani și 63-70% dintre pacienții suspectați
de a avea o reacție alergică la medicamente sunt femei(3).
Ca urmare a rarității sale, alergia la excipienții medica-
mentelor este adesea ignorată de către medici. Uneori,
medicamentul activ este suspect și este întrerupt în mod
inutil atunci când adevăratul vinovat este excipientul.
Această situație a fost luată în considerare doar atunci
când pacienții au raportat exacerbarea urticariei la anti-
histaminice care sunt, de fapt, utilizate pentru tratarea
erupțiilor. Cele mai frecvente reacții adverse legate de
excipienți descrise în literatura de specialitate sunt erup-
țiile cutanate, bronhoconstricția, simptomele gastroin-
testinale (crampe, flatulență, greață și diaree)(4,5).
Material și metodă
Prezentăm cazul unei femei de 60 de ani, cunoscută
și tratată pentru diabet, hipertensiune arterială, gastrită
cronică și hiperuricemie asimptomatică. Tratamentul
său anterior consta dintr-o combinație de perindopril 10
mg și indapamid 2,5 mg; rilmenidină 1,5 mg, metformină
1000 mg, alopurinol 100 mg, în afara metforminei toate
tabletele conținând lactoza ca excipient. Începând cu
februarie 2017 a început să prezinte leziuni urticariene
diseminate, care apar și dispar fără periodicitate. Când
această situație a devenit deranjantă și asociată cu un
discret angioedem al buzelor, pacienta s-a prezentat la
medicul de familie și apoi la alergolog. După o anamneză
cuprinzătoare, ea a fost sfătuită să schimbe medicația de
tip inhibitor al enzimei de conversie (perindoprilul) cu
un blocant al canalelor de calciu (amlodipină 10 mg).
Urticaria sa a continuat să apară și, din cauza unui edem
facial semnificativ, a avut și o prezentare la UPU. După
acest episod au fost efectuate investigații suplimentare,
toate acestea fiind negative, cu excepția IgE specific pen-
tru proteine din lapte de vacă (40 KU/l), acest rezultat
având corelații clinic inconstante cu simptomatologia la
consum lactat. Ca urmare, pacienta noastră a primit
indicația de a evita laptele și derivații acestuia în alimen-
tația sa. În același timp, ea a fost sfătuită să păstreze un
jurnal alimentar și de simptome zilnice, pentru a putea
identifica o corelație între mâncare și simptome.
Medicația a rămas neschimbată, s-a adăugat un compri-
mat de levocetirizină (cu excipient lactoză) 5 mg/zi, „la
nevoie“. Chiar dacă aceste indicații au fost respectate cu
atenție, pacienta noastră a continuat să prezinte leziuni
urticariene și, sporadic, angioedem facial (ochi, buze), în
mod paradoxal părând a fi agravate de antihistaminic.
Acest fapt ne-a sugerat corelația dintre hipersensibiliza-
rea la proteinele din laptele de vacă și lactoza din medi-
ANUL 1 v NR. 1 v NOIEMBRIE 2017
REVISTA SOCIETĂŢII ROMÂNE DE ALERGOLOGIE ȘI IMUNOLOGIE CLINICĂ
camente. Testarea in vivo a sensibilității pacientei la
lactoză nu s-a putut efectua din punct de vedere tehnic,
din cauza imposibilității de standardizare a acesteia și
a lipsei de experiență în acest domeniu.
La noua reevaluare a pacientei am selectat un set de
medicamente antihipertensive care nu conțin printre
componente lactoză: telmisartan 80 mg plus hidrocloro-
tiazidă 12,5 mg, metoprolol succinat 50 mg cu eliberare
lentă; am eliminat alopurinolul și am administrat anti-
histaminic sub formă de sirop (picături orale cetirizină).
Pacienta a fost încurajată să completeze jurnalul zilnic
și o nouă vizită a fost programată după două săptămâni,
după o lună, după trei luni sau ori de câte ori este
necesar.
Rezultate
După două săptămâni a fost raportat un episod de
angioedem discret palpebral stâng, fără leziuni urticari-
ene; un alt episod similar a avut loc după o altă săptămâ-
nă, în timpul primei luni de monitorizare, dar sunt mult
diminuate față de perioada anterioară restricțiilor ali-
mentare și medicamentoase menționate. Aceste simpto-
me pot fi corelate cu contaminarea accidentală sau
necunoașterea exactă a compușilor alimentelor ingerate
de pacientă (de exemplu, napolitane vrac).
Concluzii
Reacțiile adverse și alergiile datorate medicamentelor
pot fi declanșate și întreținute de componenta principală
sau de aditivi. Lactoza este unul dintre cei mai obișnuiți
aditivi în comprimate, iar pacienții cu sensibilitate la
proteinele ​​din lapte de vacă trebuie să fie atenționați cu
privire la medicamentele lor. n
Bibliografie
1. http://www.aaia.ca/en/milk_proteins_and_allergy_medications.htm
2. Bogus-Buczyńska I, Kuna P. Allergy to drugs. A difficult problem for physicians, a
danger to patients. Terapia. 2005; 4:12–19.
3. Żukiewicz-Sobczak, V, Wróblewska P Adamczuk P et al. Drugs as important factors
causing allergies. Postepy Dermatol Alergol. 2015 Oct; 32(5): 388–392.
4. Strauss J. Excipient-related adverse drug reactions: a clinical approach. Current Allergy
& Clinical Immunology March 2015 .28(1):24-27.
5. Haywood A, Glass BD. Pharmaceutical excipients - where do we begin? Aus Prescrib
2011; 34(4):112-114.
Reclamă A (1)0106
Reclamă A (1)0105
41
INFORMATII DE PRESCRIPTIE ABREVIATE.
DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI: AVAMYS 27,5  micrograme/puf, spray nazal
suspensie. OMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ. Fiecare puf eliberează furoat de fluticazonă
27,5 micrograme. FORMA FARMACEUTICĂ. Spray nazal, suspensie. Suspensie de culoare albă.
DATE CLINICE. Indicaţii terapeutice. Avamys este indicat la adulţi, adolescenţi şi copii (cu vârsta de 6 ani
sau peste). Avamys este indicat pentru tratamentul simptomelor rinitei alergice. Doze şi mod de
administrare. Doze. Adulţi şi adolescenţi (cu vârste de 12 ani sau mai mult). Doza de iniţiere recomandată
este de două pufuri (27,5 micrograme furoat de fluticazonă per puf) în fiecare nară, o dată pe zi (doza totală
zilnică, 110 micrograme). După obţinerea unui control adecvat al simptomelor, reducerea dozei la un singur
puf în fiecare nară (doza totală zilnică, 55 micrograme) poate fi eficace ca tratament de întreţinere.
Creşterea dozei trebuie să se facă treptat, până la doza minimă la care se menţine un control eficace al
simptomelor. Copii (cu vârsta cuprinsă între 6 şi 11 ani). Doza de iniţiere recomandată este de un puf
(27,5 micrograme furoat de fluticazonă per puf) în fiecare nară, o dată pe zi (doza totală zilnică,
55 micrograme). Pacienţii care nu au un răspuns adecvat la un puf în fiecare nară, o dată pe zi (doza totală
zilnică, 55  micrograme) pot utiliza două pufuri în fiecare nară, o dată pe zi (doza totală zilnică,
110 micrograme). După obţinerea unui control adecvat al simptomelor, se recomandă reducerea dozei la un
singur puf în fiecare nară (doza totală zilnică, 55 micrograme). Pentru obţinerea permanentă a beneficiului
terapeutic maxim se recomandă utilizarea după un orar fix. Debutul acţiunii a fost observat cel mai devreme
la 8 ore după administrarea dozei iniţiale. Totuşi, pot fi necesare câteva zile de tratament pentru obţinerea
beneficiului maxim, iar pacientul trebuie informat cu privire la faptul că simptomele se vor ameliora prin
utilizarea continuă, regulată. Durata tratamentului trebuie restricţionată la perioada care corespunde
expunerii la alergen. Copii cu vârsta sub 6 ani. Siguranţa şi eficacitatea Avamys la copii cu vârsta sub 6 ani
nu au fost încă stabilite. Pacienţi vârstnici . Nu este necesară ajustarea dozei la acest grup de pacienţi.
Insuficienţă renală. Nu este necesară ajustarea dozei la acest grup de pacienţi. Insuficienţă hepatică. La
pacienţii cu insuficienţă hepatică nu este necesară ajustarea dozei. Mod de administrare. Avamys spray
nazal este indicat numai pentru administrare nazală. Dispozitivul intranazal trebuie agitat înainte de
utilizare. Dispozitivul se amorsează prin apăsarea butonului care eliberează dozele până la eliberarea a cel
puţin 6 pufuri (până la observarea unui nor fin), ţinându-se vertical dispozitivul. Reamorsarea dispozitivului
(eliberarea a aproximativ 6 pufuri până la observarea unui nor fin) este necesară numai dacă capacul nu este
pus timp de 5 zile sau dacă sprayul nazal nu a fost utilizat timp de 30 de zile sau mai mult. După fiecare
utilizare, dispozitivul trebuie curăţat şi acoperit cu capacul. Contraindicaţii. Hipersensibilitate la
substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi. Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare.
Efecte sistemice ale corticosteroizilor. Este posibilă apariţia unor efecte sistemice ale corticosteroizilor
administraţi nazal, în special în cazul utilizării prelungite a unor doze mari. Aceste efecte apar mai puţin
frecvent decât în cazul utilizării glucocorticoizilor administraţi oral şi pot varia între pacienţi şi între diferite
medicamente care conţin corticosteroizi. Reacţiile adverse sistemice potenţiale pot să includă sindromul
Cushing, caracteristici cushingoide, supresie a glandei suprarenale, retard de creştere la copii şi adolescenţi,
cataractă, glaucom şi mai rar, un tablou clinic de efecte psihologice şi de comportament, incluzând
hiperactivitate psihomotorie, tulburări de somn, anxietate, depresie sau agresivitate (mai ales la copii).
Tratamentul cu corticosteroizi nazali în doze mai mari decât cele recomandate poate determina supresie
corticosuprarenaliană semnificativă clinic. În cazul în care există indicii de utilizare a unor doze mai mari
decât cele recomandate, trebuie avută în vedere administrarea suplimentară sistemică de corticosteroizi în
timpul perioadelor de stres sau a intervenţiilor chirurgicale elective. La subiecţii adulţi, adolescenţi sau
copii, tratamentul cu furoat de fluticazonă în doză de 110 micrograme o dată pe zi, nu a fost asociat cu
supresia axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenalian (HHCSR). Totuşi, doza de furoat de fluticazonă
administrată nazal trebuie redusă la valoarea minimă cu care se menţine un control eficace al simptomelor
rinitei. Similar tuturor corticosteroizilor administraţi nazal, de fiecare dată când se prescrie în acelaşi timp
un tratament cu alte forme de corticosteroizi, trebuie luată în considerare încărcarea sistemică totală. Dacă
există orice suspiciune de afectare a funcţiei corticosuprarenaliene, sunt necesare precauţii la trecerea
pacienţilor de la tratamentul cu corticosteroizi administraţi sistemic la utilizarea de furoat de fluticazonă.
Tulburări oculare. Corticosteroizii cu administrare nazală şi inhalatorie pot determina apariţia glaucomului
şi/sau cataractei. Ca urmare, este necesară monitorizarea atentă a pacienţilor care prezintă modificări ale
acuităţii vizuale sau antecedente de tensiune intraoculară crescută, glaucom şi/sau cataractă. Întârziere a
creşterii. La copiii trataţi cu preparate de corticosteroizi nazali, la dozele recomandate, a fost raportată
întârzierea creşterii. La copiii trataţi cu furoat de fluticazonă în doză unică zilnică de 110 micrograme, timp
de un an, s-a observat o reducere a ritmului de creştere. Prin urmare, la copii trebuie administrată cea mai
mică doză eficace posibilă care poate asigura un control adecvat al simptomelor. Se recomandă
monitorizarea regulată a creşterii copiilor cărora li se administrează tratament prelungit cu corticosteroizi
nazali. În cazul în care creşterea este încetinită, tratamentul trebuie reevaluat în scopul reducerii, dacă este
posibil, a dozei de corticosteroizi nazali la doza minimă care menţine controlul eficace al simptomelor. În
plus, trebuie avută în vedere îndrumarea pacientului la un medic specialist pediatru . Pacienţi la care se
Referinţe
1. Bousquet J et al. Allergy 2008; 63(Suppl 86): 8–160.
2. Fluticasone Furoate Global Data Sheet; JULY, 2014.
3. Fokkens WJ, Jogi R, Reinartz S et al. Once daily fluticasone furoate nasal spray is effective in
seasonal allergic rhinitis caused by grass pollen. Allergy 2007; 62: 1078-1084.
4. Vasar M, Houle PA, Douglass JA et al. Fluticasone furoate nasal spray: Effective monotherapy
for symptoms of perennial allergic rhinitis in adults/adolescents. Allergy Asthma Proc 2008;
29(3): 313-321.
Acest material promoţional este destinat profesioniştilor din domeniul sănătăţii.
Acest medicament se eliberează doar pe bază de prescripţie medicală tip PR-F.
Informaţiile complete de prescriere a produselor GSK sunt disponibile la cerere.
Reacţiile adverse trebuie raportate la biroul local GSK sau la ANMDM.
CEM /FF/0012 /16
Octombrie 2016
administrează ritonavir. Nu se recomandă administrarea concomitentă cu ritonavir din cauza riscului
crescut de expunere sistemică la furoat de fluticazonă. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme
de interacţiune. Interacţiuni cu inhibitori ai CYP3A4. Furoatul de fluticazonă are un clearance rapid
printr-o metabolizare în proporţie mare la primul pasaj hepatic,mediată de citocromul P450 3A4. Pe baza
datelor referitoare la un alt glucocorticoid (propionat de fluticazonă) care este metabolizat de CYP3A4, nu
se recomandă administrarea concomitentă cu ritonavir, datorită riscului de expunere sistemică crescută la
furoat de fluticazonă. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente de furoat de fluticazonă
cu inhibitori potenţi ai CYP3A4, deoarece nu poate fi exclusă creşterea expunerii sistemice. Fertilitatea,
sarcina şi alăptarea. Sarcina. Nu există date adecvate privind utilizarea furoatului de fluticazonă la
femeile gravide. Rezultatele studiilor efectuate la animale au arătat că glucocorticoizii induc malformaţii,
inclusiv palatoschizis şi întârzierea creşterii intrauterine. La om,aceaste observaţii sunt puţin probabil să fie
relevante pentru dozele nazale recomandate care determină o expunere sistemică minimă. Furoatul de
fluticazonă trebuie utilizat în timpul sarcinii doar dacă beneficiile aduse mamei depăşesc potenţialele
riscuri asupra fătului sau nou-născutului. Alăptarea. Nu se cunoaşte dacă furoatul de fluticazonă administrat
nazal se excretă în laptele matern. Administrarea de furoat de fluticazonă la femei care alăptează trebuie
luată în considerare doar dacă beneficiul matern aşteptat este mai mare decât orice risc posibil asupra
copilului. Fertilitatea. Nu sunt disponibile date asupra fertilităţii la om. Efecte asupra capacităţii de a
conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Avamys nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă
asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Reacţii adverse. Rezumatul profilului de
siguranţă. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în timpul tratamentului cu furoat de fluticazonă
sunt epistaxis, ulceraţie nazală şi cefalee. Cele mai grave reacţii adverse sunt reprezentate de raportări rare
de reacţii de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie (mai puţin de 1 caz la 1000 de pacienţi). Tulburări ale
sistemului imunitar. Rare. Reacţii de hipersensibilitate, incluzând anafilaxie, angioedem, erupţie
cutanată tranzitorie şi urticarie. Tulburări ale sistemului nervos. Frecvente. Cefalee. Tulburări oculare.
Cu frecvenţă necunoscută. Modificări oculare tranzitorii (vezi Experienţa clinică). Tulburări respiratorii,
toracice şi mediastinale. Foarte frecvente. * Epistaxis. Frecvente. Ulceraţii nazale. Mai puţin frecvente.
Rinalgie, disconfort nazal (incluzând arsuri nazale, iritaţie nazală, rinodinie), uscăciune a mucoasei nazale.
Foarte rare. Perforaţie de sept nazal. Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv (Copii).
Cu frecvenţă necunoscută. ** Întârziere a ritmului de creştere (vezi Experienţa clinică). Pentru stabilirea
frecvenţei reacţiilor adverse au fost utilizate datele obţinute din studii clinice mari. Pentru clasificarea
frecvenţei de apariţie a reacţiilor adverse a fost utilizată următoarea convenţie: foarte frecvente ≥1/10;
frecvente ≥1/100 şi <1/10; mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100; rare ≥1/10000 şi <1/1000; foarte rare
<1/10000*Epistaxisul a fost, în general, de intensitate uşoară până la moderată. La adulţi şi adolescenţi,
incidenţa epistaxisului a fost mai mare în utilizarea pe termen lung (peste 6 săptămâni) decât în cazul
utilizării pe termen scurt (până la 6 săptămâni). * În studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi, cu
durată de până la 12 săptămâni, incidenţa epistaxisului a fost similară la pacienţii trataţi cu furoat de
fluticazonă şi la cei cărora li s-a administrat placebo. Întârzierea creşterii ** Într-un studiu clinic cu durata
de un an,de evaluare a creşterii la copii în perioada de pre pubertate, s-a administrat zilnic furoat de
fluticazonă în doză unică de 110 micrograme , fiind observată o diferenţă medie de -0,27 cm per an a
ritmului de creştere în grupul de tratament,comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.
Supradozaj. Într-un studiu de biodisponibilitate au fost administrate doze nazale de până la
2640 micrograme pe zi, timp de trei zile, fără a fi observate reacţii adverse sistemice. Este improbabil ca
supradozajul acut să necesite un alt tratament decât supravegherea. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE. Lista
excipienţilor. Glucoză anhidră, Celuloză dispersabilă, Polisorbat 80, Clorură de benzalconiu, Edetat
disodic, Apă purificată. Incompatibilităţi. Nu este cazul. Perioada de valabilitate. 3 ani. Perioada de
valabilitate după prima utilizare: 2 luni. Precauţii speciale pentru păstrare. A nu se păstra la frigider
sau congela. A se păstra în poziţie verticală. A se păstra întotdeauna acoperit cu capacul. Natura şi
conţinutul ambalajului. 14,2 ml, flacon din sticlă de tip I sau tip III de culoare brună, prevăzut cu o pompă
gradată de pulverizare. Medicamentul este disponibil în trei mărimi de ambalaj: 1 flacon a câte 30, 60 sau
120 de pufuri. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Precauţii speciale
pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare. Fără cerinţe speciale la
eliminare.
DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ.
Glaxo Group Ltd,980 Great West Road, Brentford, Middlesex, TW8 9GS,Marea Britanie.
NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ. EU/1/07/434/001, EU/1/07/434/002,
EU/1/07/434/003.
DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI. Data primei autorizări: 11 ianuarie 2008.
Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 17 decembrie 2012.
DATA REVIZUIRII TEXTULUI. Decembrie 2015. Informaţii detaliate privind acest medicament sunt
disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: http://www. ema. europa. eu
5. Berger WE, Godfrey JW, Slater AL. Intranasal corticosteroids: the development of a drug
delivery device for fluticasone furoate as a potential step toward improved compliance.
Expert Opin Drug Deliv. 2007;4(6):689–701.
6. Berger W, Godfrey JW, Grant AC et al. Fluticasone furoate (FF) nasal spray – development of a next-
generation delivery system for allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2007; 119(1 Suppl): S231.
7. Rosenblut A et al. Allergy 2007; 62: 1071–1077.
8. LaForce C et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2013; 111: 45–50.
GlaxoSmithKline (GSK) SRL,
Opera Center 1, Str. Costache Negri 1–5, sector 5,
Bucureşti, România telefon/fax: (021) 302 82 08/(021) 302 82 09,
www.gsk.ro | farmacovigilenta.romania@gsk.com |
medical.ro@gsk.com, www.sanatate.gsk.ro furoat de fluticazonă
 Indiferent de cauză
indiferent de anotimp,
furoat de fluticazonă Avamys tratează simptomele din
rinita alergică¹

Rinita alergică determină o gamă largă de simptome:⁴

Rinoree

Prurit/
Congestie nazală
iritaţie
oculară

Lăcrimarea Prurit nazal

oculară

Înroşire Strănut*
oculară

• Avamys reduce eficient şi consecvent simptomelor rinitei alergice timp de 24 de ore.2

• Avamys a dovedit că poate îmbunătăţi simptomele nazale şi oculare ale rinitei alergice cu
ajutorul unui dispozitiv usor de folosit.3-6

Rinoree

Prurit/ Congestie
iritaţie nazală 
oculară 

+285
5(/,() Lăcrimarea Prurit nazal 
oculară 

Înroşire oculară  Strănut

Prescrieţi Avamys 27,5 μg pacienţilor:

Adulţi şi adolescenţi mai mari de 12 ani: 2 pufuri în fiecare nară, o dată pe zi
Copii mai mari de 6 ani: Un puf in fiecare nară, o dată pe zi⁴

INFORMAŢII DE SIGURANŢĂ
Contraindicatii. Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.
Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare. Este posibilă apariţia unor efecte sistemice ale corticosteroizilor administraţi nazal, în
special în cazul utilizării prelungite a unor doze mari. Aceste efecte apar mai puţin frecvent decât în cazul utilizării glucocorticoizilor administraţi
oral şi pot varia între pacienţi şi între diferite medicamente care conţin corticosteroizi. Tratamentul cu corticosteroizi nazali în doze mai mari
decât cele recomandate poate determina supresie corticosuprarenaliană semnificativă clinic. Similar tuturor corticosteroizilor administraţi nazal,
de fiecare dată când se prescrie în acelaşi timp un tratament cu alte forme de corticosteroizi, trebuie luată în considerare încărcarea sistemică
totală. Corticosteroizii cu administrare nazală şi inhalatorie pot determina apariţia glaucomului şi/sau cataractei. La copiii trataţi cu preparate de
corticosteroizi nazali, la dozele recomandate, a fost raportată întârzierea creşterii. La copiii trataţi cu furoat de fluticazonă în doză unică zilnică
de 110 micrograme, timp de un an, s-a observat o reducere a ritmului de creştere. La copii trebuie administrată cea mai mică doză eficace
posibilă care poate asigura un control adecvat al simptomelor. Avamys este metabolizat în proporţie mare la nivelul primului pasaj hepatic,
astfel încât la pacienţii cu afecţiuni hepatice severe poate să crească expunerea sistemică la furoatul de fluticazonă administrat intranazal. Nu
există date adecvate privind utilizarea furoatului de fluticazonă la femeile gravide. Furoatul de fluticazonă trebuie utilizat în timpul sarcinii doar
dacă beneficiile aduse mamei depăşesc potenţialele riscuri asupra fătului sau nou-născutului. Nu se cunoaşte dacă furoatul de fluticazonă
administrat nazal se excretă în laptele matern. Administrarea de furoat de fluticazonă la femei care alăptează trebuie luată în considerare doar
dacă beneficiul matern aşteptat este mai mare decât orice risc posibil asupra copilului. Nu sunt disponibile date asupra fertilităţii la om. Siguranţa
şi eficacitatea Avamys la copii cu vârsta sub 6 ani nu au fost încă stabilite. Nu este necesară ajustarea dozei la pacientii varstnici, la pacientii cu
insuficienta renala si la pacientii cu insuficienta hepatica.
Reactii adverse. Foarte frecvente:epistaxis. Frecvente: cefalee, ulceratii nazale. Cele mai grave reacţii adverse sunt reprezentate de
raportări rare de reacţii de hipersensibilitate, inclusiv anafilaxie (mai puţin de 1 caz la 1000 de pacienţi).