Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Cap 4 Peniciline
Cap 4 Peniciline
-OH
R'-NH2
S SH NH2OH
S
R C NH CH2 CH C(CH3)2 R C NH C CH C(CH3)2 CH C(CH3)2
R CO NH CH
S S
R C NH CH2 CH O R CO NH CH CH C(CH3)2 R CO NH CH CH C(CH3)2
O NH CH NH CH
VII C COOH C
HON O NR' O
COONH3+R
IV H V
+
CO2
+
CH3
C CH COOH
CH3
SH NH2
VIII
Schema 1
82
S CH3
R C NH CH CH C
CH3
+H+
O C N CH
O COOH
COOH
N S
C S CH3
+
CH3 H R C HC C C
N CH C S
CH3 OH CH3
CH3 R C CH C
NH C
O C NH CH
CH3
R C N CH COOH
O C NH CH
O
COOH
+
H HgCl2 O OH COOH
+
IX H X I
-
HO
SH
CH3 CH3
C CH COOH N C CH C
CH3 CH3
SH NH2 R C C NH CH COOH
O O
VIII XI
Schema 2
83
Multe din propriet[\ile fizice, chimice ]i biologice sunt
influen\ate de structura catenei laterale.
Dac[ @n catena lateral[ a penicilinelor se introduce o grupare
electron - atr[g[toare se constat[ o cre]tere a stabilit[\ii @n mediu
acid. S-au ob\inut corela\ii liniare @ntre stabilitatea @n mediu acid a
penicilinelor ]i aciditatea catenei laterale. Astfel, prin @nlocuirea
unui hidrogen din pozi\ia a benzilpenicilinei sau a unui hidrogen
din ciclul benzenic al meticilinei ]i fenil penicilinei cu o grupare
aminic[ sau cu un halogen, cre]te foarte mult stabilitatea @n mediu
acid.
#n 1957, J.C. Sheehan ]i K.R. Henery-Logan, folosind o
schem[ de sintez[ cu totul diferit[, au ob\inut fenoximetilpenicilina
(penicilina V) cu randamente de 10 - 12% . Faza cea mai dificil[ @n
aceast[ sintez[ o constituie @nchiderea coiclului - lactamic, pe
care
autorii izbutesc s[ o efectueze cu ajutorul diciclohexilcarbodiimidei:
HOOC CH NH2 COOC(CH3)3 HOOC NH COOC(CH3)3
H3C + O CH CH N H3C
C O O CH N
H3C S
H3C SH O O
O
H3COOC NH COOC(CH3)3
H3C + C6H5O CH2C Cl
+ CH2N2
NH2
(HCl) H3C S
OH
O C6H5
HOOC N O O
H3C
-H2O NH C
H3C CH2O C6H5
S
Fenoximetilpenicilina
84
Diciclohexilcarbodiimida poate determina eliminarea apei ]i
deci reac\ia de ciclizare, chiar la rece, transform`ndu-se @n N, N' –
diciclohexiluree [32]:
+ H2O
C6H11N C N C6H11 C5H11N C NH C6H11
OH
C6H11NH C NH C6H11
N, N' - Diciclohexiluree
C
H CH
C
H
CH
HC CH
Penicilina G
HC CH sare de potasiu
CH Diagrama Fourier
87
3000 2000 1500 cm-1 1000 900 800 700
100
80
60
40
20
0
3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15
88
2.4.3. Determinarea cantitativ[ a penicilinelor
89
Reac\iile pentru determinarea cantitativ[ a penicilinelor prin
metoda iodometric[ sunt urm[toarele:
OH
HOOC NH
C O
O
H3C
CH NH C R
H3C S
Acid peniciloic
HOOC CH NH2
O
COOH
H3C
C
H3C O CH CH NH C R
SH
+ 3 I2 + I2
+ 3 H20 + H20
HOOC CH NH2 O
COOH
H3C HOOC CH NH C R
C
H3C SO3H
Acid penaldioic
Acid penicilaminsulfonic
90
Prin metoda microbiologic[ se determin[ activitatea antibiotic[ a
unei solu\ii de penicilin[ fa\[ de un microorganism cu sensibilitate
cunoscut[ ]i rezultatele se exprim[ cantitativ, @n compara\ie cu cele
ob\inute cu unele solu\ii standard.
#n aprecierea activit[\ii antimicrobiene a penicilinelor, care are
o mare importan\[ pentru @ntrebuin\area acestui antibiotic @n
terapeutic[, a fost necesar[ stabilirea unor etaloane.
#n 1944, la prima conferin\[ interna\ional[ a penicilinei, s-au
dezb[tut problemele @n leg[tur[ cu stabilirea unui standard
interna\ional. S-a hot[r`t s[ se considere “unitate de activitate“,
cantitatea minim[ de benzilpenicilin[ con\inut[ @n 50 ml bulion de
carne, capabil[ s[ inhibe cre]terea unei culturi determinate de
stafilococ auriu, tulpina Oxford; se noteaz[ cu U.I. (unitate
interna\ional[), U.O. (unitate Oxford) sau cu U.F. (unitate Florey).
Pentru transformarea acestor unit[\i de activitate @n unit[\i
@n greutate s-a stabilit experimental c[ un miligram de sare de
sodiu a benzilpenicilinei cristalin[, pur[, con\ine 1650 U.I. ]i deci o
unitate interna\ional[ este egal[ cu 1/1650 mg sau 0,6 (gama) [42].
La data c`nd a fost stabilit acest etalon, cea mai pur[ sare de
sodiu a benzilpenicilinei corespundea la 1650 U.I. pentru un
miligram. Ulterior s-a putut prepara un produs ]i mai pur, care
con\ine 1667 U.I. pe un miligram, ceea ce corespunde la 1/1667 =
0,59 totu]i unitatea interna\ional[ a r[mas 0,6 diferen\a fiind prea
mic[ [36, 37].
91
Glucoza: C6H12O6
Glioxilat: O CH COOR OH
Ac. - amino
NH2
adipic (Ad)
CH2 SH
Ad NH CH COOH
CH2-SH CH(CH3)2
Ad NH CH CO NH CH COOH
- amino - adipil - cisteinil - valina
Schema I
92
CH2 SH CH(CH3)2
Schema II
Ad NH CH CO NH CH COOH
CH S
Ad CO NH CH CH(CH3)2
..
CO N CH COOH
SH
CH
CH(CH3)2
Ad CO NH CH N CH COOH
O
SH
CH
C(CH3)2
Ad CO NH CH N CH COOH
O
S CH3
C
CH
CH3
Ad CO NH CH N CH COOH
C
Schimb de Pierdere acil
grupe acil
O
S
S C(CH3)2
C(CH3)2
CH
CH
CO CO
Penicilina G Acid 6 - aminopenicilanic
93
Dup[ schema II, sinteza nucleului de baz[ al penicilinei, acidul
6-aminopenicilanic ar rezulta din acidul - amino-adipic, l-cistein[ ]i
l-valin[ trec`nd prin faza tripeptidei - amino-adipil-cisteinil-valin[. #n
ultima etap[ se formeaz[ penicilina G (prin schimb de grupe acil) sau
acid 6-aminopenicilanic prin pierderea grupei acil.
Schema III
SH CH(CH3)2
H2N-CH-CH2 + H2N-CH-COOH
COOH l-valin[
l-cistein[
SH
H2N-CH-CH CH(CH3)2
CO N CH COOH
SH
H2N-CH-CH
C(CH3)2
CO N C COOH
H2N-CH-CH C(CH3)2
CO N CH-COOH
Acid 6 amino - penicilanic (6 - AP)
C6H5-CH2-COOH
S
C6H5-CH2-CO-NH-CH-CH C(CH3)2
CO-N CH-COOH
Penicilin[ G
94
Aceast[ ipotez[ nu este, deocamdat[, confirmat[ deoarece
toate @ncerc[rile de a schimba @n tripeptid[ acidul amino - adipic
cu acidul fenilacetic, necesar form[rii penicilinei G, au e]uat.
Penicilinele s-ar putea forma ]i direct din l-cistein[ ]i l-
valin[ printr-o serie de faze intermediare, despre care nu se ]tie
dac[ se formeaz[ @n stare liber[, a]a cum sunt redate @n schema
III. #n esen\[, se disting @n aceast[ schem[ urm[toarele faze @n
formarea penicilinei: condensarea aminoacizilor, dehidrogenarea
peptidei, hidrogenarea ]i ciclizarea intermediarului la acid 6-amino-
penicilanic ]i introducerea catenei laterale [43].
Formarea acidului 6-amino-penicilanic @n lipsa
precursorului, precum ]i ob\inerea diferitelor peniciline @n func\ie de
precursorul folosit, demonstreaz[ c[ procesul de biosintez[ poate
decurge ]i dup[ aceast[ schem[.
95
produc[toare ]i constituie secretul de fabrica\ie al fiec[rei uzine
produc[toare de peniciline.
Preg[tirea ]i sterilizarea mediilor de cultur[ pentru inoculator ]i
intermediar se poate realiza direct @n fermentatoarele respective,
sau @n aparate destinate acestui scop. Preg[tirea mediului de
cultur[ pentru fermentatorul de regim are loc @ntr-un aparat prev[zut
cu agitator, conduct[ pentru abur viu necesar @nc[lzirii ]i
serpentin[ de r[cire. #n acest aparat se introduce apa conform
re\etei, se @nc[lze]te la 60 - 70 0 C, se adaug[ extractul de porumb ]i
se fierbe timp de 0,5 - 1 h. Dup[ aceasta, solu\ia se r[ce]te la 50 -
600 C ]i se adaug[ restul componen\ilor mediului @n urm[toarea
ordine: CaCO3, NH4NO3, Na2SO4, MgSO4, MnSO4, KH2PO4, ZnSO4,
lactoz[, glucoz[
Tabelul 2.24.
Tabelul 2.25.
99
Dirijarea procesul de biosintez[ spre o anumit[ penicilin[ se
face cu ajutorul unor substan\e care sunt @nglobate @n catena
lateral[ a penicilinelor ]i poart[ numele de precursori. Pentru
penicilina G se utilizeaz[ ca precursor fenilacetamida, iar pentru
penicilina V acidul fenoxiacetic.
Activitate U.I./ml
Bimasa %
Zahar, %
pH
pH
5.0 10000
9 4.5 9000
itate
8 4.0 8000
iv
Zah
Act
ar
7 7000
6 6000
5 5000
Fosfor
4 4000
m asa
Bio
3 3000
2 2000
1 1000
100
Fundurile fermentatoarelor sunt sudate pentru a asigura un
grad sporit de securitate @mpotriva infec\iilor, iar ]tu\urile au
garnitur[ pe toat[ suprafa\a flan]elor de leg[tur[.
Parametrii principali ai procesului de fermenta\ie sunt
prezenta\i grupat @n tabelul 2.25.
Controlul procesului de fermenta\ie se realizeaz[ prin
determinarea sterilit[\ii mediului, a gradului de dezvoltare morfologic[
a ciupercii, a pH-ului mediului, a activit[\ii lichidului de cultur[ ]i a
consumului de zah[r.
Probele se iau la interval de 4 - 6 ore, iar procesul se
consider[ terminat atunci c`nd con\inutul de zah[r al biomasei ajunge
la 0,2 - 0,6%, iar concentra\ia solu\iei r[m`ne aproape
constant[ @ntre dou[ determin[ri.
Tabelul 2.25.
nativ[ penicilin[
epuizat[ epuizat[
Tabelul 2.25.
Tabelul 2.27.
102
Coeficien\ii de reparti\ie a penicilinei G la 0 0 C ]i pH 2,5
Coef. reparti\ie
Solvent determinat Solvent Coef. reparti\ie
prin micro- prin micro-
titrare biologie titrare biologie
Acetat de izobutil 63 67 Dicloretan 7,8 8,6
Acetat de butil 30 35 Diizopropil eter 0,12 0,11
Acetat de amil 27 39 Toluen 0,1 0,06
Cloroform 24 37 Tetraclorur[ de 0,003 0,015
Eter etilic 14 14 carbon
K 0 C s / C a' (1)
K Cs / Ca (2)
1
K K0
1 Kd / C (5)
H
nedisociate valoarea K 0 47 .
La pH < 6 coeficientul de reparti\ie a penicilinei nedisociate
este constant K 0 47 , iar dependen\a dintre coeficientul total de
reparti\ie ]i pH este descris[ prin ecua\ia:
K 47
110 pH 2 , 75 (6)
1
K 0 , 35 pH 0 , 66 (7)
10
1 10 pH 2, 75
K0 (8)
10 0,35 pH 0, 66
104
Ecua\iile (5 - 7) permit calculul coeficientului de reparti\ie a
penicilinei @ntre faza apoas[ ]i acetat de butil, func\ie de condi\iile
@n care se realizeaz[ procesul de extrac\ie.
Pentru acela]i scop se pot utiliza ]i diagrame care dau varia\ia
coeficientului total de reparti\ie func\ie de pH pentru pH < 4,4 (fig.
2.22) ]i pH > 4,4 (fig. 2.23).
Lucr[rile experimentale, confirm`nd calculele teoretice,
demonstreaz[ c[ la pH = 4,4 coeficientul de reparti\ie K are valoarea
1 ]i ca urmare separarea penicilinei este practic imposibil[.
Dup[ cum s-a ar[tat mai sus (fig. 2.21) separarea penicilinei
din solu\ia nativ[ necesit[ concentrarea solu\iei prin trecere
repetat[ din faza apoas[ @n solvent (extrac\ie) ]i din solvent @n faza
apoas[ (reextrac\ie).
Caracterizarea cantitativ[ a procesului de extrac\ie se face
func\ie de valorile coeficien\ilor de transfer de mas[:
V Ca' dC a'
kL i (9)
F Ca' f C a' C ae
V Ca' i dCa'
k L' (10)
F 0 C ae C a'
105
1
k
k
45 1000
800
400
40 200
100
32 60
40
24 20
10
10 6
4
3
8
2
Fig. 2.22. Influen\a pH-ului asupra Fig. 2.23. Influen\a pH-ului asupra
coeficientului de reparti\ie (k) a coeficientului de reparti\ie a penicilinei
penicilinei @ntre acetat de butil ]i ap[ @ntre ap[ ]i acetat de butil
V
m (extrac\ie pH < 4,4)
Vs
sau (11)
Vs
m' (reextrac\ie pH > 4,4)
V
unde: V este volumul fazei apoase;
Vs - volumul de solvent.
106
E I II III E
50 0,95
40 0,85 0,8 0,9
30 0,75 0,6
0,7 0,1
0,5
20 0,45 0,65 0,5 0,15
0,4 0,6 0,4 0,2
0,35 0,55 0,25
10 0,3 0,3
0,25 1,0
8 0,2
6 0,15
3,5 3,0 2,5 2,0 1,5
4 m=0,1 4,0
4,5
2
5,0 5,5
1 6,0 7,0
80 10,0
0,8
1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5 4,0 1,0 2,0 4,0 6,0 8 10 30 60 5,5 6.0 6,5 7,0
pH
1
EK
m
(extrac\ie pH < 4,4)
]i (12)
1 1
E
K m'
(reextrac\ie pH > 4,4)
E 1
(13)
E 1 1
n
107
Nomograma permite determinarea rapid[ a parametrilor
procesului de extrac\ie ]i poate furniza datele necesare optimiz[rii
aparaturii ]i procesului de extrac\ie a penicilinei cu solven\i organici.
Mai jos sunt prezentate dou[ exemple de utilizare a
nomogramei din fig. 2.24:
1. Extrac\ia penicilinei se realizeaz[ la pH = 2, cu un raport de
volume m = 0,3 pe un extractor cu 1,5 trepte teoretice de contact.
Se cere determinarea frac\iei neextrase. Pentru aceasta se
determin[ punctul de intersec\ie dintre ordonata ridicat[ din pH = 2 cu
curba m = 0,3, iar din acest punct se duce o paralel[ la
abscis[ p`n[ ce intersecteaz[ curba N = 1,5, func\ie de care se
determin[ frac\ia neextras[ = 2,3%.
2. Se cere determinarea raportului volumetric m la reextrac\ia
penicilinei din acetat de butil pH = 6,5 pe acela]i extractor (N = 1,5).
Pentru aceasta se determin[ punctul de intersec\ie dintre ordonata
cu = 2% ]i curba corespunz[toare lui N = 1,5. Din acest punct se
duce o paralel[ la abscis[, p`n[ ce @nt`lne]te ordonata cu pH = 6,5.
Punctul de intersec\ie corespunde la m' = 0,12.
Deoarece propriet[\ile fizice ale penicilinelor difer[, apar mici
diferen\e ]i @n procesul de extrac\ie, din care cauz[ extrac\ia se va
trata separat pentru benzilpenicilin[ ]i fenoximetilpenicilin[ [10, 11].
Penicilina G se separ[ din solu\ia nativ[, prin extrac\ie cu
acetat de butil @n trei stadii, dup[ care se purific[ prin decolorare ]i
cristalizare.
#n stadiul I de extrac\ie are loc trecerea penicilinei din solu\ia
nativ[ @n acetat de butil la un pH de 2 - 2,5.
Acidularea solu\iei native la pH = 2 - 2,5 se face cu acid
sulfuric de 6 - 10% iar raportul @ntre acetat de butil ]i solu\ie
nativ[ este de 1 : 3. Acest raport se alege @n a]a fel @nc`t @n final
solu\ia de acetat de butil s[ aib[ o activitate de 20 - 25.000 UI/ml.
Extrac\ia se realizeaz[ @n extractoare centrifugale @n
contracurent, tip Luwesta sau Podbielniak descrise mai sus.
#n stadiul II de extrac\ie, care se realizeaz[ @n acela]i tip de
extractor, are loc trecerea penicilinei din acetat de butil @n solu\ie
apoas[ de fosfat disodic ]i carbonat de sodiu (4%) la pH 7 - 7,2.
Raportul dintre solu\ia apoas[ ]i acetat este de 1 : 2,5 - 1 : 3.
#n acest stadiu penicilina, sub form[ de sare de sodiu, trece
cantitativ @n solu\ie apoas[ a c[rei centra\ie final[ este de 40 -
45.000 UI/ml.
#n stadiul III de extrac\ie, solu\ia apoas[ este tratat[ cu acid
sulfuric de 6 - 10% p`n[ la pH 2 - 2,5 dup[ care se amestec[ cu
acetat de butil @n raport de 1 : 1,3 - 1 : 1,5. Dup[ separarea fazelor
se ob\ine o solu\ie de penicilin[ @n acetat de butil cu concentra\ia
108
de 60 - 80.000 UI/ml care se supune procesului de uscare @n
vederea cristaliz[rii penicilinelor.
Pentru @ndep[rtarea apei, solu\ia de acetat de butil se trece
@ntr-un vas cu serpentin[ unde se r[ce]te p`n[ la -10, -12 0 C, c`nd
apa @nghea\[ form`nd cristale fine care se filtreaz[ pe druck - filtru
(fig. 2.25).
Solu\ia filtrat[ se trece peste sulfat de sodiu anhidru pentru
des[v`r]irea usc[rii, dup[ care, prin tratare cu solu\ia alcoolic[ de
acetat de potasiu 30%, cristalizeaz[ penicilina potasic[. Penicilina
cristalizat[ se filtreaz[ ]i se spal[ pe filtru cu butanol pentru
@ndep[rtarea acetatului de butil ]i apoi cu cloroform sau eter pentru
@ndep[rtarea butanolului. Uscarea benzilpenicilinei potasice se face
sub un u]or vid la 50 - 600 C timp de 4 - 5 ore. Penicilina G se separ[
sub form[ de sare, deoarece sub aceast[ form[ este mult mai
stabil[ dec`t acidul liber.
Dac[ @n faza de fermenta\ie se adaug[ ca precursor nu
fenilacetamida ci acidul fenoxiacetic, atunci se ob\ine penicilina V.
Separarea penicilinei V se realizeaz[ tot prin extrac\ie cu acetat de
butil, dar numai @n dou[ stadii. Aceasta este posibil deoarece
solubilitatea penicilinei V @n ap[ este mic[.
O
CO
CH
2
1 2 3 5 6
4
Na2SO4
109
3. PENICILINE DE SEMISINTEZ{
HOOC N O HOOC N O
Acilare O
H3C H3C
NH2 NH-C-R
H3C S H3C S
Acid 6 AP Peniciline
O Cl O O
O O C R
112
3.2. CLASIFICAREA PENICILINELOR DE
SEMISINTEZ{
S CH3
C CO NH
CH3
N COOH
113
3.2.1. Peniciline acidorezistente
KOOC N O O CH3
H 3C
NH C CH O C 6H 5
H 3C S
116
CH3
KOOC N O CH2
O
H3C
NH C CHO C6H5
H3C S
KOOC N O C6H5
O
H 3C
NH C CH O C 6H 5
H 3C S
117
Ac\iunea antibacterian[ este asem[n[toare cu a celorlalte
peniciline de semisintez[ acido - rezistente; concentra\ia
maxim[ sanguin[ se realizeaz[ dup[ o jum[tate de or[.
Se administreaz[ oral, @n doze de 125 mg, la intervale de 6 -
8 ore.
KOOC N O O O CH3
H3C
NH C CH Cl
H3 C S
Cl
119
Meticilina (D.C.I.), Celbenin 2,6 -
dimetoxifenilpenicilin[ (Meticillin, Penistaph), este prima
penicilin[ rezistent[ la penicilinaz[ ob\inut[ prin semisintez[ (1960),
acil`nd @n mediu anhidru acidul 6-aminopenicilanic cu clorura
acidului 2,5-dimetoxibenzoic, @n prezen\a trietilaminei ca acceptor
de protoni.
Se folose]te sarea de sodiu, cristalizat[ cu o molecul[ de ap[;
este o pulbere alb[, microcristalin[, f[r[ miros ]i f[r[ gust, D 225
p`n[ la 233 0 , solubil[ @n ap[, form`nd solu\ii cu pH-ul cuprins @ntre
5,5 ]i 8.
#n solu\ie acid[ la pH = 2, la temperatura camerei, @]i pierde
50% din activitate, @n 20 de minute [9].
.
H3C
NH C H2 O
H3C S
OCH3
0
dimetoxibenzoic, p.t. = 186 - 187 .
Fiind rezistent[ la penicilinaz[, @n mod practic meticilina este
activ[ fa\[ de toate su]ele de stafilococ, inclusiv cele cu rezisten\
[ c[p[tat[, ceea ce face s[ fie considerat[ ca foarte indicat[ @n
stafilocociile grave. Spectrul de activitate este asem[n[tor cu al
celorlalte peniciline, dar este mai pu\in intens. Meticilina este o
penicilină antistafilococică cu potenţă relativ mică – CMI faţă de
stafilococul auriu penicilinazo-pozitiv este de 1 μg/ml (în comparaţie
cu 0,1 – 0,4 μg/ml pentru alte peniciline antistafilococice) [1].
Bacilul Koch, bacilii gram negativi ]i ciupercile patogene sunt
insensibile.
Este degradat[ de acidul clorhidric gastric, fiind ineficace pe
cale orală, activ[ numai dup[ injectare. Se
administreaz[ intramuscular 1 - 1,5 g la intervale de 4 - 6 ore (în
insuficienţa renală severă intervalul se creşte la 8 ore). La nevoie,
meticilina se poate introduce în perfuzie intravenoasă lentă (în formă
tamponată)1 - 2 g la 3 - 4 ore, @n st[rile grave. Se poate de
asemenea administra intraarticular, intrapleural sau sub form[ de
aerosoli.
Doza recomandată la copii este de 25 – 100 mg/kg şi zi.
120
Doza de 1 g, injectată intramuscular, realizează nivelul
plasmatic maxim, de 16 μg/ml, la 30 de minute; după 4 ore
concentraţia scade la 1 – 1,5 μg/ml, iar după 8 ore antibioticul nu
mai este detectabil. Doza de 2 g realizează niveluri plasmatice de
25μg, 3,7μg, respectiv 1 μg/ml, după ½ - 1 oră, 4 ore, respectiv 8
ore de la injecţie. Meticilina se leagă de proteinele plasmatice în
proporţie de circa 35%. În insuficienţa renală epurarea este preluată
în parte de către ficat, de aceea fenomenele de acumulare nu apar
decât la un clearance mai mic de 15 ml/minut.
Meticilina se injectează intramuscular sub formă de soluţie
preparată extemporaneu în clorură de sodiu sau glucoză, izotone;
soluţiile sunt instabile, cu excepţia formelor tamponate, care se
menţin active 8 ore la temperatura camerei. Injecţiile intramusculare
sunt dureroase.
Meticilina, de uz exclusiv parenteral, nu este folosit[ curent,
din cauza propor\iei ridicate de stafilococi meticilinorezisten\i (15-
30%), pe de o parte, ]i din cauza frecven\ei mult mai mari a reac\iilor
adverse, comparativ cu oxacilinele, pe de alt[ parte.
Ca toate celelalte peniciline, sensibilizeaz[ organismul la
unele reac\ii de origine alergic[. Produce efecte nefrotoxice, alergii
cu atingerea maduvei hematopoetice (leucopenie, anemie).
Ca particularităţi privind reacţiile adverse, a fost semnalată o
frecvenţă comparativ mare a febrei alergice, nefritei interstiţiale (de
patogenie alergică sau toxică), precum şi cazuri de cisitită
hemoragică [15].
#n acela]i grup mai pot fi men\ionate difenicilina ]i nafcilina,
care nu au @ns[ calit[\i deosebite:
O C6H5 O
NH C NH C
O O
OC2H5
Nafcilina
Difenicilina
- -
122
Doza de 500 mg, administrată oral, realizează o concentraţie
plasmatică de 4 μg/ml după o oră şi 1 μg/ml după două ore; după 6
ore antibioticul nu mai este detectabil.
Aceeaşi doză, injectată intramuscular, realizează o
concentraţie plasmatică maximă de 14 – 16 μg/ml.
Oxacilina se leagă în proporţie de 92% de proteinele
plasmatice. Se distribuie larg în lichidele organsmului (tabelul 3.1).
Epurarea se face atât prin metabolizare (45% din doza
administrată) cât şi prin eliminare renală (46%). Timpul de
înjumătăţire este de 24 – 42 minute, ceva mai mult în caz de
insuficienţă renală.
Tabelul 3.1.
Concentra\ia minim[ inhibitorie fa\[ de stafilococul auriu
penicilinazo-pozitiv ]i c`\iva parametrii farmacocinetici pentru
penicilinele antistafilococice
123
bactericid[ de patru ori mai slab[ ca penicilina G, care @n aceste
situa\ii devine antibiotic de prim[ alegere [57].
#n infec\iile grave cu stafilococi penicilinorezisten\i
(septicemii, endocardite), asocierea oxacilinei + un aminoglicozid
activ (gentamicin[, amikacin[) ac\ioneaz[ sinergic.
Na OOC N O
H 3C O Cl
N
.
H 3C
NH C H2 O
H 3C S
O
124
Se folose]te sub form[ de sare sodic[, administrat[ oral sau
@n injec\ii intramusculare, 250-500 mg la fiecare 6 ore pentru adult,
50 mg/kg ]i zi pentru copii c`nt[rind mai pu\in de 20 kg.
Reac\iile adverse sunt cele obi]nuite. Frecven\a diareei (3-
5%) este ceva mai mare dec`t pentru celelalte peniciline
antistafilococice.
Na OOC N O
H 3C O Cl
N
H 3C
NH C . H2 O
H 3C S
O
Cl
-
Spectrul antibacterian al dicloxacilinei este asem[n[tor cu al
oxacilinei; este de asemenea rezistent[ fa\[ de penicilinaz[ ]i fa\[ de
aciditatea sucului gastric. Pe cale oral[ se resoarbe mai bine dec`t
cloxacilina.
Dicloxacilina are o poten\[ superioar[, CMI pentru stafilococ
fiind de 0,1 μg/ml [1].
Este stabil[ la acidul clorhidric ]i biodisponibiliatea sistemic[,
dup[ administrarea oral[, este de 50-85 %.
Doza de 500 mg, administrat[ oral, realizeaz[ o concentra\ie
plasmatic[ de 11 μg/ml la o or[ ]i 12 μg/ml la 2 ore; dup[ 6 ore nivelul
este @nc[ de 1-2 μg/ml (tabelul 3.1)..
Injectat[ intramuscular, @n aceea]i doz[, realizeaz[ o
concentar\ie plasmatic[ maxim[ de 12-14 μg/ml, ca ]i celelalte
izosazolilpeniciline, dar nivelul se men\ine eficace ]i la 6 ore.
Se leag[ de proteinele plasmatice @n propor\ie de 96%.
Este epurat[ predominant prin eliminare renal[.
Timpul de @njum[t[\ire mediu este de 42 de minute.
125
Se folose]te sub form[ de sare sodic[, administrat[ oral sau
@n injec\ii intramusculare, 250-500 mg la fiecare 6 ore pentru
adul\i ]i copii mari, 25 mg/kg ]i zi pentru copii sub 20 de kg.
H3 C O Cl
HOOC N O
N
H3C
NH C
H3 C S
O
F
-
Este de 10 ori mai activ[ dec`t meticilina fa\[ de stafilococii
rezisten\i la benzilpenicilin[ ]i @n acela]i timp este rezistent[ la
aciditatea sucului gastric.
La doze echivalente administrate oral, flucloxacilina d[ nivele
serice duble fa\[ de cloxacilin[, dar se elimin[ mai repede din
organism. Dup[ administrarea oral[ realizeaz[ niveluri plasmatice
mari ]i relativ prelungite, la fel ca dicloxacilina [58].
Se administreaz[ oral 0,50 - 1 g (dup[ gravitatea infec\iei), la
intervale de 3 ore.
Se leag[ @n propor\ie de 93% de proteinele plasmatice mari ]
i relativ prelungite, la fel ca dicloxacilina.
Este epurat[ @n cea mai mare parte prin eliminarea renal[.
Timpul de @njum[t[\ire este de 42-60 minute.
Se administreaz[ oral sau @n injec\ii intramusculare, 500 mg
– 1 gram la intervale de 8 ore.
#n infec\iile grave, doza se poate cre]te la 100 mg/kg ]i zi.
La copii mici se recomand[ 40-100 mg/kg ]i zi.
Tabel 3.2..
Concentra\iile minime inhibitorii fa\[ de cocii gram-pozitiv ]i
gram-negativ pentru c`teva peniciline
127
Pentru ob\inerea ei se sintetizeaz[ mai @nt`i agentul de
acilare. Se porne]te de la sarea de potasiu a acidului -
aminofenilacetic, c[ruia @n prealabil i se protejeaz[ grupa
aminic[ prin condensare cu un ester - cetonic, de obicei cu
acetilacetat de etil; rezult[ o baz[ Schiff, stabilizat[ sub
form[ enaminic[ printr-o punte de hidrogen. La tratarea acestei baze
Schiff cu clorura acidului pivalic se formeaz[ o anhidrid[, care
constituie agentul de acilare:
CH3C C OC2H5
CH2
C6H5CH COOK O O
(CH3)3C C
N H... O + (CH3)3C C Cl
C6H5CH C
O
O
CH
Produsele secundare rezultate (clorhidrat de trietilamin[,
etanol, dioxid de carbon, aceton[), precum ]i acizii dilua\i folosi\i la
hidroliz[, nu afecteaz[ stabilitatea ciclului - lactamic, av`nd @n
vedere rezisten\a penicilinei rezultate fa\[ de acizi:
128
O
HN(C 2H 5) 3 (CH 3) 3C C
O
OOC N O C 6H 5CH C O
+
H 3C
NH2 N H ... O (CH 3) 3C COOH
H 3C S
CH 3C C OC 2H 5
CH
HN(C2H5)3
OOC N O O + H2O(HCl)
H3C
C
NH CH C6H5
(C2H5)3NH Cl
H3C S
C2H5OH, CO2
N
CH3CO CH3
H3C C CH3COOC2H5
HOOC N O O
H3C
NH C
*
CH C6H5
H3C S
NH2
Ampicilin[
Prin aceast[ semisintez[ se ob\ine un amestec de
stereoizomeri D ]i L, din care se separ[ ulterior forma D (-), care este
mult mai activ[ dec`t celelalte forme: D (+), L (-), L (+).
Prin desacilare, pune @n libertate acidul - aminofenilacetic,
cu p.t. = 2560.
129
8 ]i 9. Se conserv[ la o temperatur[ care s[ nu dep[]easc[ 25 0; are
valabilitate 2 ani.
Ampicilina este stabil[ @n mediu acid (mai stabil[ chiar dec`t
penicilina V), dar este inactivat[ de penicilinaz[.
Fa\[ de germenii gram - pozitivi are activitate mai sc[zut[ dec`t
benzilpenicilina, totu]i superioar[ altor antibiotice, iar fa\[ de germenii
gram - negativi este chiar bactericid[.
Este deosebit de activ[ fa\[ de Haemophilus influenzae ]i
Diplococcus pneumoniae, fiind de aceea folosit[ @n tratamentul
afec\iunilor c[ilor respiratorii. Haemophilus influenzae este foarte
sensibil, CMI fa\[ de acest germen fiind de 0,5 μg/ml, dar @n ultimii
ani au fost semnalate unele tulpini rezistente.
Streptococcus viridans, pneumococul, meningococul,
gonococul, listeria sunt de asemenea senzibili. Enterococul este
ceva mai sensibil la ampicilin[ dec`t la benzilpenicilin[, CMI fiind de
circa 1,5 μg/ml.
Parte dintre tulpinile bacililor gram-negativ din familia
enterobacteriaceae-E.coli, Proteus mirabilis, Salmonella, Shigella –
ini\ial sensibile, au devenit actualmente rezistente. Klebsiella,
Enterobacter, Serratia, Proteus vulgaris, Pseudomonas sunt
rezisten\i. Gonococii sunt foarte sensibili la ac\iunea acestui
antibiotic.
Este foarte pu\in toxic[ ]i numai rareori produce intoleran\
[ gastric[; nu distruge flora intestinal[ chiar la tratamente mai
@ndelungate
Ampicilina este stabil[ la acidul clorhidric ]i se absoarbe @n
parte din intestin, av`nd o biodisponibilitate sistemic[ de 62 %
dup[ administrarea oral[. Absorb\ia este diminuat[ @n prezen\a
alimentelor.
O doz[ de 500 mg realizeaz[ @n 2 ore, o concentra\ie
plasmatic[ @n jurul a 3 μg/ml: nivelul se men\ine eficace circa 4 ore.
Aceea]i doz[ injectat[ intramuscular, realizeaz[, dup[ o or[,
concentra\ia plasmatic[ maxim[ de 7 μg/ml [15].
Ampicilina se leag[ @n propor\ie de circa 18% de proteinele
plasmatice.
Se distribuie larg @n lichidele organismului, realiz`nd
concentra\ii de peste 60% din cele plasmatice @n lichidul pleural,
peritoneal ]i sinovial. Trece pu\in @n lichidul cefalorahidian, dar la
bolnavii cu meningit[ realizeaz[ concentra\ii de 40-70% din cele
plasmatice, eficace terapeutic pentru dozele mari [1].
Se elimin[ repede prin urin[, circa 82% sub form[ neschimbat[.
Concentra\iile urinare sunt foarte mari, dep[]ind 1 mg/ml.
130
Cantit[\i relativ mari se elimin[ prin bil[ (atunci c`nd c[ile biliare
sunt libere) ]i prin scaun; intr[ @n circula\ia enterohepatic[ .
Timpul mediu de @njum[t[\ire plasmatic este de 1,3 ore.
Insuficien\a renal[ ]i insuficien\a hepatic[ favorizeaz[ acumularea
antibioticului.
Ampicilina se folose]te ca atare ]i ca sare sodic[, @n
administrare oral[; @n injec\ii intramusculare ]i @n perfuzie
intravenoas[.
Dozele recomandate la adult pentru calea oral[, sunt de 1,5-
4g/zi, frac\ionat la intervale de 6 ore. Dozele obi]nuite pentru injec\ii
sunt de 1 g la fiecare 12 ore, dar @n infec\iile grave se injecteaz[ 6-
12 g/zi, frac\ionat la intervale de 4-6 ore; @n meningite se
recomand[ doze foarte mari – 300 mg/kg ]i zi, frac\ionat, c`te o
injec\ie la fiecare 4 ore [16].
Dozele utile la copii mici sunt de 100 mg/kg ]i zi. La bolnavii
cu insuficien\[ renal[ sever[ intervalul @ntre dozele de
ampicilin[ trebuie crescut la 12-15 ore.
Ampicilina este indicat[ @n meningitele bacteriene acute la
copii, provocate de H. influenzae, pneumococ sau meningococ.
#n infec\iile cu H. influenzae, penicilinazo-pozitiv trebuie
asociat cloramfenicolul (sau ceftriaxona).
De asemenea este util[ @n sinuzite, otita medie, bron]ite
cronice acutizate cu H. influenzae, pneumococ ]i streptococ piogen,
@n uretirita gonococic[, @n infec\iile biliare cu colibacili sensibili,
@n infec\iile urinare cu tulpini sensibile de colibacili sau Pr. mirabilis,
@n listerioz[.
Ampicilina prezint[ o alternativ[ @n febra tifoid[ ]i paratifoid[;
@n gastroenterita salmonelozic[ neinvaziv[ nu este avantajoas[ ]i
poate prelungi starea de purt[tor.
Combina\ia ampicilin[-sulbactam (unasyn) are un spectru
antibacterian l[rgit @ncluz`nd, ]i germeni secretori de penicilinaz[.
Aceasta se explic[ prin protejarea ampiciliei de c[tre sulbactam, un
derivat penicilinic pu\in eficace ca antibacterian, dar inhibitor
puternic a bun[ parte dintre penicilinaze [1].
Preparatul pentru administrare oral[ const[ @ntr-un ester
dublu al ampicilinei cu sulbactamul denumit
sultamicilin[ (sultamicilin), care se desface @n cele
dou[ componente @n cursul procesului de absorb\ie.
Preparatul injectabil asociaz[ ampicilina cu sulbactamul (ca
s[ruri sodice).
Combina\ia ampicilin[-sulbactam este indicat[ @n infec\ii
diverse cu germeni penicilinazo-pozitiv-stafilococ, H. influenzae,
131
E.coli, Klebsiella, unele tulpini de Proteus indol-pozitiv ]i B. fragilis –
altfel rezistente la ampicilin[.
Eficacitatea @n infec\iile mixte intraabdominale ]i
ginecologice este relativ[.
Reac\iile adverse la ampicilin[ sunt cele obi]nuite pentru
peniciline. Frecven\a erup\iilor cutanate este mare – aproximativ 9%.
Circa 60% din bolnavii cu mononucleoz[ infec\ioas[, care
primesc antibioticul, fac erup\ii cutanate.
Asocierea cu alopurinolul este un alt factor favorizant al
erup\iilor. Patogenia acestui efect nedorit este, probabil, at`t alergic[,
c`t ]i toxic[.
Ocazional, ampicilina administrat[ oral provoac[ diaree.
Disbacterioza intestinal[ ]i candidoza sunt alte fenomene nedorite.
Au fost semnalate cazuri rare de colit[ pseudomembranoas[ cu
Cl.difficile.
O O
O O HOOC N C6H5
O
C CH C6H5
+ CH3C CH3 H3C
NH
N
NH NH2 H2O
H3C S
CH3 CH3
Ampicilin[ Hetaciclin[
132
Pivampicilina (D.C.I.), ester pivaloiloximetilic al D(-)
aminobenzil - penicilinei (clorhidrat) (Pivampicillin, Maxipen) este un
produs cristalin, cu gust amar, u]or solubil @n ap[ form`nd solu\ii cu
pH = 3,5 [9].
O O
H 3C
H 3C C C O CH 2O C N O
H 3C O
H 3C
NH C CH C 6H 5
H 3C S
NH 3 Cl
133
O O
NH C
*
CH OH . 3H O
2
NH2
Tabelul 3.3.
Principalii parametrii farmacocinetici pentru diferite peniciline
Concentra\ia
plasmatic[ m
Biodisponibilitate Legare
ax. (@ntre T½ Eliminare
sistemic[ dup[ ad de prot.
Antibioticul paranteze plasmatic[ urinar[ (%
ministrere plasm.
doza ]i calea (ore) )
oral[ (%) (%)
de
administrare)
20-30 u./ml
Benzilpenicilin[ 15 60 0,5 60-90
(1 mil u.i.m)
3 μg/ml
Fenoximetilpenicilin[ 50 80 (800.000 u. 0,75 20-40
oral)
3 μg/ml (500
mg oral)
Ampicilin[ 62 18 1,3 82
7 μg/ml (500
mg i.m.)
4 μg/ml (250
mg oral)
Amoxacilin[ 93 18 25-30 μg/ml 1,7 86
(1 g i.m.)
300 μg/ml (2
Carbenicilin[ - 50 1 82
g i.v.)
135
obi]nuit este piocianicul, germen deosebit de periculos, rezistent la
dozele terapeutice ale majorit[\ii antibioticilor.
HOOC N O O
H3C
NH C CH C6H5
H3C S
COOH
137
ajunge la 12 μg/ml la 2 ore de la injectare. Concentra\ia biliar[ este
de c`teva ori mai mare dec`t cea plasmatic[.
Timpul de @njum[t[\ire a antibioticului este de 60 minute; @n
insuficien\a renal[ sever[ cre]te la 13-16 ore iar dac[ se
adaug[ insuficien\a hepatic[ la 28-35 ore.
La noun[scu\i @n prima s[pt[m`n[ timpul de @njum[t[\ire este
de 3,5-5,6 ore.
Carbenicilina se folose]te sub form[ de sare
disodic[ dizolvat[ extemporaneu. Se administreaz[ @n injec\ii
intramusculare, injec\ii sau perfuzii intravenoase. Dozele
recomandate sunt de 100-600 mg/kg ]i zi, @n func\ie de indica\ii.
#n infec\iile sistemice grave cu Pseudomonas sau anaerobi,
la adul\i, se administreaz[ 20-40 g/zi, frac\ionat la intervale de 4-8
ore; @n cazul altor agen\i cauzali – Enterobacter, Proteus – sunt
suficiente 200 mg/kg ]i zi, frac\ionat la 6 ore.
#n infec\iile urinare cu Pseudomonas se administreaz[ 50-
100 mg/kg ]i zi. La bolnavii cu insuficien\[ renal[ ]i clearance al
creatininei de 10-30 ml/min (creatininemie 2-6,4 mg/100 ml) se
injecteaz[ o prim[ doz[ obi]nuit[, apoi ½ din doz[ la interval de 12 ore;
c`nd clearanceul este sub 10 ml/min, intervalul @ntre doze trebuie
m[rit la 24 de ore. Dac[ se adaug[ insuficien\a hepatic[ sunt
suficiente 2 g o dat[/zi.
Carbenicilina este indicat[ @n principal, pentru tratamentul
infec\iilor cu Pseudomonas aeruginoasa – bacterieni, pneumonie,
infec\ii respiratorii la bolnavii cu fibroz[ chistic[, meningite ]i abcese
cerebrale, ulcera\ii de decubit, arsuri infectate, infec\ii cutanate,
infec\ii urinare; este de ales la bolnavii cu neutropenie, febril.
Poate fi util[ @n diferite infec\ii cu Enterobacter, E. coli,
Proteus indol-pozitiv ]i Proteus mirabilis, Morganella – bacteriemii,
infec\ii urinare – ca ]i @n infec\iile mixte cu anaerobi –
intraabdominale, din sfera genital[ la femeie ]i respiratorii.
Uneori este avantajoas[ asocierea cu aminoglicozide, mai rar
cu cefalosporine. #n infecţiile grave cu Pseudomonas se asociază
deseori cu gentamicină (5 -7 mg/kg şi zi intramuscular) pentru
creşterea eficacităţii şi întârzierea dezvolt[rii rezistenţei.
Carbenicilina poate provoca reacţii alergice ca şi celelalte
peniciline, îndeosebi erupţii cutanate. Şocul anfilactic este foarte rar.
Nu au fost semnalate cazuri de boal[ a serului. Diareea este rar[.
Dozele mari au ac\iune antiagregant[ plachetar[ ]i prelungesc
timpul de s`ngerare – sunt posibile accidente hemoragice, mai ales
la bolnavii cu insuficien\[ renal[.
138
Alte efecte nedorite, rare, sunt: neutropenie, cre]terea
nivelului transaminazelor serice ]i hepatit[, nefrit[ intersti\ial[,
convulsii (la dozele mari).
Tratamentul intensiv poate provoca tulbur[ri ale echilibrului
electrolitic: supra@nc[rcare sodic[ ( un gram con\ine 4,7 mEq sodiu),
hipokalienie (se elimin[ un exces de potasiu datorit[ cantit[\ii mari de
anioni carbenicilinici, care nu se reabsorb tubular).
139
antibacterian mai larg, cuprinz`nd ]i unele microrganisme secretoare
de penicilinaz[.
141
Alte peniciline
142
3.3. STABILITATEA PENICILINELOR DE
SEMISINTEZ{
S
R NH CH3
CH3
N CH COOH
O
143
C 6H 5 CH 2 CO
C 6H 5 O CH 2 CO
C 6H 5 O CH CO
CH 3
Tabelul 3.4.
C 6H 5 O CH CO
Formulele de structur[
CH ]i caracteristicile cele mai importante
2
Penicilina G CO - - -
Penicilina V OCN3 + - -
C6H5 C C CO
Feneticiclina + + -
N C CH3
Propiciclina O
+ + -
ClC6H4 C C CO
N C CH3
Lenebencilina + + -
O
C6H5 CH CO
NH2
Meticilina - + -
Oxacilina + + -
Cloxacilina + + -
Ampicilina + - +
144
3.3.2. Influen\a pH-ului asupra stabilit[\ii
meticilinei si oxacilinei
log. k(h' )
3.0 t=250 C
2.0
1.0
-1.0
1 3 5 7 9 11 pH
I II III IV V
-10
-20
-30
-40
-50
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 pH
145
#n primul domeniu (pH = 0 - 1,3) oxacilina se g[se]te sub
form[ nedisociat[, iar viteza de inactivare sub ac\iunea ionilor de
hidrogen este propor\ional[ cu concentra\ia ini\ial[ a oxacilinei [10]:
dC a dC a'
kC a' kC a ' (14)
d d
iar
k k1 C H
dC a
kC a' (15)
d
iar
n
k k 2C H
dC a
kC a' (16)
d
iar
k k 3 C OH
146
Prin extrapolarea curbelor din fig. 2.27 se ob\in valorile
numerice ale constantelor catalitice ( k1 , k 2 , k 3 ), iar valoarea lui n
pentru domeniul III se determin[ din panta dreptei @n acest interval
de pH. #n cazul oxacilinei valorile constantelor catalitice sunt:
k1 2,1 10 1 , min 1 ;
k 2 1,7 10 1 , min 1 ;
k 3 23,7, min 1 ;
iar n 0,78
#n domeniul II (pH = 1,3 - 3) oxacilina exist`nd sub forma
disociat[ ]i nedisociat[, vitezele de degradare pentru aceste forme
sunt diferite ]i ca urmare pe curb[ apare o inflexiune.
#n intervalul de pH 5,5 - 7,5 (domeniul IV) curba prezint[ un
minim, iar procesul de inactivare se realizeaz[ nucleofil ]i electrofil,
cu viteze comparabile. Domeniul de pH 6 - 7 corespunde stabilit[\ii
maxime a oxacilinei.
Ecua\ia general[ a vitezei procesului de degradare a
oxacilinei @ntr-un interval larg de pH se ob\ine prin @nsumarea
ecua\iilor (14) - (16):
dC a
d
k1C a' C H k 2 C Hn C a k 3 C OH C a (19)
dC a
d
Ca
1
Kd CH
2 n
k1C H k 2 K d C H
k3 K d K w
CH
(21)
unde:
k k1C H k 2 K d C Hn k3 K d K u
CH
(22)
Ecua\ia (22) permite calculul constantei de vitez[ la
inactivarea oxacilinei. Acela]i rezultat a fost ob\inut de Brodersen
pentru inactivarea penicilinei G. Pentru fiecare domeniu din fig.3.2,
constanta de vitez[ poate fi calculat[ foarte u]or cu ecua\iile din
tabelul 3.5.
147
Tabelul 3.5.
pH Forma de Ionul
Ecua\ia de calcul al lui K
existen\[ catalizator
< 1,3 PnH H+ k k1 C H
H+ k1C H k 2 K d C Hn
PnH, Pn-
k
1,3 - 3,0 K d CH
- +
3,0 - 5,5 Pn H k k 2 C Hn
0 65°
75°
-1 65°
55°
Minute
99
-2 45° 1
35°
10 98
Concentratia ramasa (in% )
-3 25° 30
96
Timp
1
Zile
15° 4 94
-4 10 92
5°
24 90
85
2 80
10
Zile
-5 20
70
60
100 50
40
-6 30
20
10
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 pH
149
3.4. METODE DE OB|INERE A PENICILINELOR DE
SEMISINTEZ{
NaHCO3
P NH2 + Cl COR P NH CO R + NaCl + CO2 + H2O
N(C2H5)3
O O
150
3.4.3. Acilarea acidului 6-AP cu acizi carboxilici
N C6H11 N
NH C6H11 N
NH C6H11
+ NaHCO2
P NH2 + Cl CO CH O C6H5 P NH CO CH O C6H5
NaCl
CO2
CH3 CH3
H2O
151
Propicilina (Brocilin, Boycilin).
-
Se ob\ine prin condensarea @n mediu apos a acidului 6-AP
cu anhidrida mixt[ rezultat[ din acidul fenoxibutiric ]i cloro -
carbonatul de izobutil:
P NH CO CH O C6H5
CO2
(CH3)3 C OH
CH2 CH3
OCH3
OCH3
2 N(C2H5)3
P NH2 + Cl CO P NH CO
OCH3 OCH3
152
- Oxacilina (Rezistopen, Prostaphlin).
Se ob\ine prin condensarea clorurii acidului 5 - metil - 3 - fenil
- izoxazolil - 4 - carboxilic cu sarea de sodiu a acidului 6-AP @n
prezen\a bicarbonatului de sodiu:
+ NaHCO2
P NH2 + Cl CO C C C6H5 P NH CO C C C6H5
NaCl
CO2
CH3 C N CH3 C N
O O
+ Br2 NH3
C6H5 CH2 COOH C6H5 CH COOH + C6H5 CH COOH
HBr NH4Br
Br NH2
Cl COOC2H4 +P NH2
C6H5 CH COOH C6H5 CH COO COOC2H5
Cl CO CH2 C6H4
O
+P NH2 H2O
P NH C CH C6H5 P NH C CH C6H5
O O
S
CH3
CH2 NH CH2
BH4 CH3
S
CH3
Pd/C C NH
O
N COOH CH3
NO2 NH
O N
O
O
OH
CH3
O S
NH2
CH3
+
N
COOH
O
N
OH
154
Acest procedeu are dezavantajul c[ folose]te materie
prim[ scump[ ]i greu de ob\inut:
CH3 S
CH3 CH3
S NH CO R
R CO NH + Cl Si Cl
CH3 CH3
N COOK
CH3 K OOC N
O
O
155
S
CH3 CH3
S NH CO R
CH3
R CO NH CH3
CH3
N COO Si OOC N
O O
CH3
I
R C N N C R
OH OH
II
R C N N C R
Cl Cl
III
R C N N C R
OR IV OR'
CH3
OR S
NH2
2R C O + CH3
N COOH
O
Acidul 6-AP
156
b. Hidroliza enzimatic[ a penicilinelor. Acest procedeu se
bazeaz[ pe capacitatea unor microorganisme - Escherichia coli,
Bacterium alcologenes faecalis, Nocardia - de a produce enzima
"Amidaz[", capabil[ s[ scindeze catena lateral[ din peniciline cu
eliberarea acidului 6-AP .
Procesul tehnologic de fabricare a acidului 6-AP prin scindare
enzimatic[ a penicilinei cuprinde urm[toarele etape:
- ob\inerea masei de Escherichia coli prin fermenta\ie
biochimic[ ]i separarea ei de lichidul de cultur[;
- scindarea enzimatic[ a penicilinei cu E. coli ]i separarea
solu\iei de AP;
- concentrarea, cristalizarea ]i uscarea acidului 6-AP.
Tabelul 3.6.
Aera\ia
Faza de Temperatura Agitare Timp,
rot/min. Conc.masei
0
C pH Presiunea aer/l
fermenta\ie h
mediu min. mg/l
Solvent
1 2 5
4
3
Us
car 9 8
e 6
6
7
159
160