Metabolismul acizilor grasi

Degradarea acizilor grasi

Rolul principal al acizilor grasi este acela de a furniza energie in urma degradarii lor. In
organismal uman sunt intalniti acizi grasi saturati, mono sau poli-nesaturati, cu catena ramificata,
cu numar impar de atomi de carbon, dar majoritari (atat in dieta cat si in sinteza endogena) sunt
acizii saturati palmitic (C16) si stearic (C18) si acidul oleic mononesaturat (C18:1).
Acizii grasi sunt depozitati in tesutul adipos sub forma de triglyceride. Acizii grasi supusi
degradarii provin in principal din trigliceridele de natura endogena, din adipocite, de unde sunt
eliberati, sub actiunea unei enzime numita lipaza hormon sensibila (LHS), care este activata
hormonal de glucagon/adrenalina. Eliberarea acizilor are loc atunci cand rezervele de glicogen
sunt epuizate, in perioada interprandiala, nocturna sau atunci cand cerinta de energie este
crescuta. Sub actiunea glucagonului/adrenalinei trigliceridele sunt degradate la acizi grasi si
glicerol conform reactiei:

Acizii grasi parasesc adipocitul si legati de albumina ajung la tesuturi (in special la tesutul
muscular) unde difuzeaza in celule si sunt degradati in scopul obtinerii de energie in procesul
cunoscut sub denumirea de β-oxidare. Tesutul nervos, eritrocitul si medulosuprarenala nu pot
utiliza acizii grasi. Procesul de β-oxidare are loc in mitocondrie; pentru a ajunge in mitocondrie,
acizii grasi sufera doua etape premergatoare si anume activarea si transportul prin membrana
mitocondriala conform procesului general de mai jos:
Prin urmare procesul de degradare al acizilor grasi cuprinde urmatoarele etape:
1. Activarea acidului gras care se desfasoara in citoplasma
2. Transportul acidului gras in mitocondrie prin membrana mitocondriala interna
3. β-oxidarea.
Toti acizii grasi: cu numar par, impar, saturati si nesaturati pot fi degradati in procesul de beta-
oxidare, care insa prezinta variații ale acestui model de bază functie de caracteristicile acizilor
grasi.

Degradarea acizilor grasi cu numar par de atomi de carbon.

Acizii grași cu catenă lungă sunt insolubili în apă si in acelasi timp toxici pentru celule, deoarece
pot altera structura tertiara si cuaternara a proteinelor, intervenind intre legăturile hidrofobe
dintre catenele laterale ale aminoacizi cu carater hidrofob din structura acestora. Prin urmare atat
în sânge cat și în celule, acizii grași cu catenă lungă sunt legati de proteine transportoare
(buzunar hidrofob al albuminei respectiv proteine intracelulare specifice). In celule acizii grasi
urmeaza cele trei etape ale degradarii astfel:
1. Activarea acizilor grasi.
Procesul de activare a acizilor grasi reprezinta formarea acil⁓CoA (acid gras activat), pentru
care sunt necesari: CoA⁓SH si ATP procesul avand loc in doua reactii succesive catalizate de
aceeasi enzima acil-CoA sintetaza (numita si tiokinaza):
- sinteza unui intermediar activ, acil-AMP sub actiunea tiokinazei care utilizeaza ATP. În
această reacție ATP este scindat la AMP și pirofosfat (PPa,) consumul fiind echivalentul
energetic a doua molecule de ATP.
- formarea acil⁓CoA sub actiunea aceleasi enzime, in care AMP este schimbat cu CoA
rezultand acidul gras activat care contine o legatura tioester.

Exista tiokinaze specifice pentru acizii grasi superiori, medii si inferiori .

2. Transportul acidului gras in mitocondrie prin membrana mitocondriala interna

Transportul acidului gras prin membranele mitocondriale se face sub forma gruparii acil (R-
CO-). Gruparea acil este transferata in mitocondrie prin intermediul unei navete la care participa
un compus numit carnitina si doua enzime localizate una pe membrana mitocondriala externa,
carnitil-acil transferaza I (CAT I) si cealalta pe membrana mitocondriala interna carnitil-acil
transferaza II (CAT II). Carnitin acil transferazele transfera restul acil (apartinand acil⁓CoA) pe
gruparea hidroxil de la carnitină formand un ester de acil-carnitină. Reacția este reversibilă,
astfel că derivatul acil⁓CoA poate fi regenerat din esterul carnitinei.

Carnitin-acil transferaza I situata pe membrana mitocondriala externa transferă restul acil de la

acil-CoA la carnitina. Carnitina preia gruparea acil cu catenă lungă pe care o transporta sub
forma de acil-carnitina intre membrana mitocondrială externa si membrana mitocondrială
interna. Ajunsa la membrana mitocondriala interna acil-carnitina este preluata de o translocaza si
introdusa in matrix. Aici sub actiunea CAT II restul acil este transferat la CoA ⁓SH rezultand
acil⁓CoA. Carnitina eliberată revine in spatial inter-membranar prin aceeași translocază care
aduce acil-carnitină in matrice. Acil⁓CoA ajunsa in matrix intra in procesul de β-oxidare.

3. Beta-oxidarea.
Beta-oxidarea reprezinta procesul de degradare a acizilor grasi in urma caruia, se genereaza
FADH2, NADH+H+ si acetil-CoA compusi cu continut energetic. FADH 2 si NADH+H+ vor
genera energie in lantul respirator in timp ce acetil⁓CoA va intra in ciclul Krebs.
Beta-oxidare se desfasoara la capatul carboxil al acidului gras respectiv la atomii C2 si C3 (α
respectiv β). Este necesar ca cei doi atomi C2 si C3 sa fie in configuratie trans pentru ca β-
oxidarea sa poata functiona.
Beta-oxidarea reprezinta un grup de 4 reactii in urma carora, este indepartat un fragment de 2
atomi de carbon sub forma acetil⁓CoA rezultand un acid gras cu 2 atomi de carbon mai putin.
Acest grup de 4 reactii se reiau pana cand intreaga catena a acidului gras este epuizata.
Procesul incepe la capătul carboxil atașat la CoA astfel:
1. prima reactie este o reactie de dehidrogenare (oxidare) sub actiunea unei acil-CoA
dehidrogenaze (DH) in prezenta FAD, rezultand trans enoil-CoA (legatura dubla formata
intre atomii de Cα si Cβ fiind in configuratie trans) si o molecula de FADH2
2. a doua reactie reprezinta o hidratare sub actiunea unei enoil hidrataze (in care gruparea
OH este atasata la carbonul beta iar H la C alfa.
3. urmeaza o noua oxidare sub actiunea unei β hidroxiacil-CoA dehidrogenaze (DH) prin
care gruparea hidroxil apartinand Cβ este convertita la cetonă in prezenta NAD+ rezultand
β-ceto acil-CoA si o molecula de NADH+H+.
4. in ultima reacție legătura între atomii de carbon β si α este scindată in prezenta unei
cetotiolaze. Sub actiunea enzimei o molecula acetil CoA este indepartata (contine Cα) si
CoASH este atasata la restul de acid gras cu 2 atomi de carboni mai scurt (contine Cβ).
Astfel acidul gras mai scurt este gata activat si poate relua procesul care se repeta pana la
epuizarea catenei.

Se observa ca β-oxidarea este un proces in spirală mai degrabă decât unul ciclic. Ultima spirala
se desfasoara atunci cand se ajunge la un lant de 4 atomi de C (butiril-CoA) cand in urma
scindarii rezulta simultan 2 molecule de acetil-CoA.
In cazul acidului palmitic (cel mai abundent acid gras) care are 16 atomi de carboni, β-oxidarea
se desfasoara de șapte ori rezulatand: 8 acetil-CoA, 7 FADH2, 7 NADH+H+ .

Bilantul energetic al β-oxidarii acidului palmitic: ecuatia globala a procesului de β-oxidare al

acidului palmitic este:

Etapele finale ale β-oxidarii include ciclul Krebs si lantul respirator astfel:
- prin intrarea unui acetil-CoA in ciclul Krebs vor fi generati cate 12 ATP/molecula de
acetil-CoA
- prin intrarea FADH2, NADH+H+ vor fi generati 2 ATP si 3 ATP /molecula de FADH2
respectiv NADH+H+
Prin urmare intregul process:
- genereaza: 8x12ATP = 96 ATP
7 x 5 ATP = 35 ATP
131 ATP
- consuma 2 ATP necesari activarii citoplasmatice a acidului gras (palmitic in cazul de
fata).
Bilant final: 131 ATP - 2 ATP = 129 ATP/molecula de acid palmitic.
Reglarea procesului este realizata prin mecanism alosteric si este sub control hormonal.
Reglarea alosterica se face la nivelul transferului acidului gras in mitocondrie si anume asupra
carnitil-acil transferaza I (CAT I) care este activa in lipsa principalului sau inhibitor malonil-
CoA (produs cheie in procesul de sinteza a acidului palmitic).
Prin urmare, activarea CAT I se face prin anularea inhibitiei astfel: malonil⁓CoA produs
cheie in sinteza acizilor grasi inhiba allosteric CAT I prevenind intrarea acilului activat in
mitocondrie si deci β-oxidarea acestuia. In absenta malonil-CoA inhibarea transportorului este
suprimata si acidul gras poate intra in mitocondrie si in procesul de β-oxidare.
Functionarea caii este dictata de raportul dintre glucagon si insulina. Predominanta glucagonului
va activa β-oxidarea in timp ce predominanta insulinei va inhiba procesul de β-oxidare si va
favoriza procesul opus si anume biosinteza acizilor grasi.
Deficite enzimatice
Acil-CoA DH (enzima de debut a procesului) exista sub cel putin 3 forme in mitocodrie, forme
ce au specificitate diferita pentru acizii grasi cu catena scurta, medie, lunga. Deficitul enzimatic
al DH ce actioneaza pe acizii grasi cu catena medie si care se intalneste la 1/10 000 cazuri (mai
des decat deficitul de fenilalanin hidroxilaza ce cauzeaza fenil cetonuria sau idiotia fenil
piruvica) impiedica β-oxidarea si cauzeaza hipoglicemie severa cauzand 10% din decesele
spontane intalnite la copii mici (sindromul SIDS sau sudden infant death syndrome)

Oxidarea acizilor grasi cu numar impar (odd) de atomi de carbon

Beta-oxidarea acizilor grasi cu numar impar de atomi de carbon decurge identic cu cea a celor cu
numar par doar ca produsul final al ultimei spirale de oxidare este propionil-CoA. Aceasta este
metabolizata la succinil-CoA (intermediar al ciclului Krebs) in doua reactii successive care
necesita doua vitamine: biotina respectiv vitamina B12 (5’ deoxiadenozil-cobalamina forma
coenzmatica), astfel:

Deficitul de vitamina B12 determina acumularea propionatului si a metil-malonatului si aparitia

lor in urina. Fiind acizi cei doi compusi determina instalarea acidozei.
Oxidarea acizilor grasi nesaturati
In organismul uman intalnim acizi grasi nesaturati ca acidul oleic (mononesaturat) precum și
acizi grasi esentiali acidul linoleic si linolenic (cu doua respective trei legaturi nesaturate).
Conditia ca β-oxidarea sa functioneze este prezenta unei legaturi duble trans intre carbonii de la
pozitia 2 si 3 (α respectiv β).
Acizii grasi saturati prezinta configuratie trans pe toata lungimea catenei. Spre deosebire de
acestia, acizii grasi nesaturati prezinta la locul nesaturarii configuratie cis. De aceea oxidarea
acizilor grasi nesaturati urmeaza aceelasi tipar pana cand spirala de oxidare ajunge la legaturile
nesaturate. Aici, functie de pozitia lor, legăturile duble cis trebuie:
- sa fie izomerizate la configuratia trans atunci cand atomii dublei legaturi ajung in
pozitiile 2 si trei (α respectiv β)
- sau dubla legatura redusa (prin aditie de hydrogen in pozitiile 1, 4)
In figura de mai jos este prezentata oxidarea acidului linoleic. Acesta sufera procesul de oxidare
identic cu orice acid gras pana cand atomii primei legaturii duble ajung in pozitiile 3 și 4 din
apropierea capătului carboxil si atomii celei de a doua legaturi ajung in pozitiile 6 și 7. O
izomerază deplasează dubla legătura de la poziția 3,4-cis, in poziția 2,3-trans. In aceasta
configuratie β -oxidarea continua cu inca o spirala a oxidarii rezultand o pereche conjugată de
duble legături (două duble legături separate printr-o singură legătură) la pozițiile 2 și 4. In
aceasta situatie intervine al doilea mecanism, adica dubla legatura este redusa, in prezenta unei
reductase NADPH dependente, care genereaza o legătură dublă trans în poziția 3,4. O noua
interventie a enoil- izomerazei deplaseaza dubla legatura la pozitia 2, 3 ceea ce permite reluarea
oxidarii.
În cazul acidului oleic care contine o singura dublă legătură între atomii de carbon 9 și 10 este
necesara doar o reacție de izomerizare similară celei prezentate pentru dubla legătură în poziția 9
a linoleatului.
Biosinteza acizilor grasi

Acizii grasi sunt compusi vitali pentru organism deoarece ei sunt precursori/componenti ai unor
compusi precum trigliceride, fosfolipide, glicerolipide, sfingolipide.
Acizii grași sunt sintetizați atunci cand exista un exces de substrate/calorii, provenit in principal
din carbohidratii din aportul alimentar. Acestia (in principal glucoza) vor fi converiti în acetil-
CoA, care vor deveni unitățile de 2 carbon ce vor condensa într-o serie de reacții generand
principalul acid gras si anume acidul palmitic.
Sinteza acizilor grasi se desfasoara în principal în ficat si în țesutul adipos, iar la nivel celular in
citozol si este un proces care cuprinde doua etape distincte:
- sinteza acidului palmitic (acid gras saturat alcatuit din 16 atomi de carbon)
- etapa de modificare a acidului palmitic in vederea obtinerii de acizi grasi superiori sau
nesaturati.

Sinteza acidului palmitic

Procesul se desfasoara in citozol si consta in legarea cap-coada a unitatilor de 2 atomi de carbon
furnizate sub forma de acetil-CoA. Procesul necesita:
1. acetil-Coa - unitatea repetitiva
2. malonil-CoA (sinteza compusului reprezinta reactia limitanta de viteza a procesului)
3. NADPH+H+
4. Sistemul enzimatic numit acil-gras sintetaza.

1. Acetil-CoA provine in principal din glucoza care in procesul de glicoliza genereaza acid
piruvic. Piruvatul trece din citoplasma in mitocondrie unde este oxidat la acetil-CoA sub
actiunea piruvat dehidrogenazei (PDH). Acetil-CoA este convertita (pe seama acidului
oxal acetic) la citrat ( in ciclul Krebs). In cazul unui aport excesiv de glucoza, cantitatea
de acetil-CoA respectiv de citrat creste. Excesul de citratul paraseste mitocondria si trece
in citoplasm unde sufera reactia inversa de scindare la elementele care l-au format: acetil-
CoA si acid oxalacetic (utilizat ulterior ca sursa de NADPH+H+) in prezenta unei enzime
denumita citrat-liaza si a CoA-SH. Astfel transferul gruparii acetil-CoA din mitocondrie,
unde este formata, in citozol, unde are loc sintea acizilor grasi, se realizeaza prin
intermediul citratului.
2. Sinteza malonil-CoA
Desi acetil-CoA furnizeaza toti atomii care vor forma acidul palmitic procesul de sinteza
necesita formarea malonil-CoA. Sinteza malonil-CoA este o reactie ireversibila si
reprezinta etapa cheie in sinteza acidului palmitic reactia dirijand acetil-CoA pe aceasta
cale metabolica. Enzima care catalizeaza reactia este acetil-CoA carboxilaza, utilizeaza
CO2, biotina si ATP. Enzima este supusa unui reglaj concertat: alosteric, covalent si
supusa controlului hormonal.

3. NADPH+H+
Majoritatea proceselor de sinteza sunt procese dependente de echivalenti reducatori
NADPH+H+, motiv pentru care se mai numesc si sinteze reductive. Sursele principale de
NADPH+H+ sunt:
a. calea pentoz fosfatilor proces prin care se obtin 2 NADPH+H+ /mol de glucoga
b. calea malic enzimei prin care este reciclat oxaloacetatul produs de citrat-liaza.
Oxalacetatul este convertit la malat și ulterior decarboxilat oxidativ sub actiunea
enzimei malice (NADP dependenta) la piruvat, CO2 si NADPH+H+.
c. sub actiunea izocitrat dehidrogenazei citozolice (ICDHc). Enzima utilizeaza drept
coenzima NADP si catalizeaza o reactie similara cu cea care se desfasoara in ciclul
Krebs sub actiunea ICDH mitocondriale (ICDHm) dependenta de NAD. In conditiile
de abundenta energetica izocitratul in exces paraseste mitocondria, trece in citoplasm
unde in prezenta ICDHc dependenta de NADP genereaza NADPH+H+.
4. Sinteza acidului palmitic este realizata de un complex multienzimatic numit acid gras
sintetaza. La eucariote acest complex este un dimer alcatuit din doua subunitati (doi
monomeri) fiecare monomer avand 7 domenii cu activitati enzimatice diferite plus un
domeniu de legare a restului acil de unde si denumirea acestui domeniu: acil carier
 protein” sau ACP. Fiecare monomer prezinta la un capat domeniul ACP iar la celalalt
capat un rest de cisteina. Domeniul ACP contine 4 fosfopanteteina (4 fosfopanteteina
provine de la coenzima A). Atat panteteina cat si cisteina au ca portiune activa gruparea
SH. Cei doi dimeri se asociază cap-coadă, astfel încât gruparea SH a fosfopanteteinei de
pe o subunitate sa fie aliniata cu gruparea SH a cisteinei de pe cealaltă subunitate.
Complexul realizeaza sinteza intr-o succesiune de reactii care se desfasoara in sens invers celor 4
reactii din β-oxidare.
Anterior insa intervine o etapa de “incărcare” a gruparilor ce vor participa la sinteză astfel:
- o grupare acetil provenita de la acetil-CoA este incarcata pe radicalul SH al cisteinei
- o grupare malonil provenita de la malonil-CoA este incarcata pe radicalul SH apartinand
panteteinei-ACP. Trebuie mentionat ca gruparea malonil-CoA se va incarca intotdeauna
la pantateteina-SH
In urma acestor transferuri se poate spune ca enzima a fost “incărcata” cu substratele necesare
sintezei si deci aceasta poate incepe:
1. In prima reactie din sinteză, are loc condensarea intre gruparile acetil și malonil, cu
eliminarea grupării carboxil sub forma de CO2 si formarea unei catene de 4 atomi de
carboni. Catena ce contine o grupare ceto in pozitia 3 sau β (β ceto-acil) si este atasată de
capătul ACP.
2. Urmează apoi o reducere in care gruparea ceto este convertita la alcool (β hidroxi-acil)
intr-o reactie NADPH+H+ dependenta.
3. In reactia 3 are loc o dezhidratare prin care se îndepărtează o moleculă de apă rezultand
o dublă legătură (enoil-).
4. In cea de a 4-a reactie are loc o nouă reducere a derivatului enoil-, dependentă de
NADPH+H+ rezultand o catenă saturată care contine doi atomi de carbon in plus fată de
gruparea acetil initială.
Apoi lanțul de acil gras cu 4 atomi de carbon este transferat la gruparea SH a cisteinei iar locul
ramas liber la capatul ACP este luat de o noua grupare malonil si secventa de reactii poate fi
repetată până când lanțul in formare ajunge la 16 atomi de carbon.
În acest moment acidul palmitic este eliberat in urma unei reactii de hidroliza sub actiunea
palmitoil tioesterazei.
Reglarea sintezei acizilor grași este realizata prin modularea activitatii acetil-CoA
carboxilazei, enzima limitanta de viteza a procesului, prin mecanism alosteric și covalent (pe
termen scurt) și prin mecanism inducție/represie funcție de aportul alimentar (pe termen lung):
Prin mechanism allosteric acetil-CoA carboxilaza este :
- activata de citrat (semnal de abundenta energetica)
- inhibata de palmitoil-CoA produsul final
Malonil⁓CoA (produs cheie in sinteza acizilor grasi) inhiba allosteric CAT I impiedicand
intrarea acilului activat in mitocondrie deci β-oxidarea acestuia. In absenta malonil-CoA
inhibitia la nivelul transportorului CAT I este anulata si acidul gras activat poate fi transportat in
mitocondrie si intra in beta-oxidare.
Acetil-CoA carboxilaza este activa in forma defosforilata (promovata de insulina) si inactiva in
forma fosforilata (promovata de glucagon).
Insulina activeaza fenomenul inductie al enzimei si ca urmare a aportului de exces caloric.

2. Etapa de modificare a acidului palmitic

Organismul uman poate sintetiza toti acizii grasi de care are nevoie plecand de la acidul palmitic
exceptie fac acizii grasi esentiali acidul linoleic si linolenic.
Pentru sinteza acizilor grasi superiori sau nesaturati, palmitatul sufera procese de a) elongare, b)
desaturare si/sau c)hidroxilare.
a). Elongarea poate avea loc in:
- mitocondrie
- reticulul endoplasmatic.
In mitocondrie unitatea repetitiva este doar acetil-CoA, procesul avand loc intr-un sir de reactii
care inverseaza beta-oxidarea, si fiind unul de mica amploare si insemnatate.
In reticulul endoplasmatic se utilizeaza ca sursa ptr elongare 2 atomi de carbon provenind de la
malonil-CoA. Procesul este realizat de enzime care nu apartin complexului acid gras sintetaza,
lanțul de acil gras este atașat la coenzima A si nu la reziduul fosfopantetenil al unui ACP. Acest
proces implica conversia palmitoil-CoA la acid stearic sau la acizi grasi cu lant foarte lung (C22
până la C24- acidul lignoceric) produsi in special in sistemul nervos.

b) Desaturarea.
In lipidele membranare o proportie insemnata o reprezinta acizii grasi nesaturati care contin una
sau mai multe legãturi nesaturate. Unii acizi grasi pot fi sintetizati in organism prin procesul de
desaturare. Desaturarea reprezintă introducerea de legături duble (cis) care este realizata de
enzime prezente in reticulul endoplasmatic si care au funcţie oxidazică mixtă care necesită
oxigen molecular (O2), NADH și citocromul b5. Reacția oxidazica mixta presupune oxidarea atât
a acidului gras cât și a NADH (fig.). Organismul uman poate sintetiza acizi grasi nesaturati cu o
singură dublă legatură situată in pozitia 9(-C9=C10-). Oricare alte legaturi duble pot fi introduse,
la distanta de 3 atomi de carbon, doar intre C9 si C1(carbonul carboxilic) al acidului gras si nu
dupa pozitia 9. Prin urmare organismul uman posedă desaturaze care pot actiona pe C-9,6,5,4
dar nu are capacitatea de a introduce legãturi duble de la C10 pana la capatul ω al catenei. Acesta
este motivul pentru care acizii graşi linoleic şi linolenic (unde dubla legatură este situată in
pozitiile C 12 si C15) nu pot fi sintetizati, ei devenind astfel acizi grasi esenţiali.

In organismal uman pot fi sintetizati:

- din acidul palmitic C 16  acidul palmitoleic C16:1(9)
- din acidul stearic C 18  acidul oleic C18:1(9)
prin reactia de desaturare in prezenta unui sistem enzimatic cu functie oxidazica mixta.
Combinand elongarea si desaturarea, in organism se pot obtine o varietate mare de acizi grasi
nesaturati.
Plecand de la acidul linoleic (essential, adus prin aport alimentar) se poate sintetiza acidul
arahidonic precursor al prostaglandinelor, tromboxanilor si leucotrienelor compusi cu rol in
mecanisme fizio-patologice, sau acidul docosa hexaenoic C22:6(4,7,10, 13, 16, 19) un important
acid gras pentru sistemul nervos.
Acidul arahidonic (20: 5,8,11,14), poate fi sintetizat plecand de la acidul linoleic intr-o
succesiune de 3 reactii de: desaturare, elongare și o noua desaturare.

c) Hidroxilarea
Este un process ce se desfasoara in principal in sistemul nervos unde sunt produsi acizi grasi cu
grupari OH la C2 (carbonul α). Procesul are ca scop formarea unor lipide mielinice cum este
cazul hidroxilarii acidului lignoceric la acid cerebronic.
Nota: o alta modalitate, prezentata in tratate, pentru: Active transport of fatty acids across
membranes is mediated by a membrane fatty acid binding protein.