Curs 11 - Fiziopatologia Metabolismului Glucidic I PDF

http://www.dreamstime.com/photos-images/glucose-molecule.
html
FIZIOPATOLOGIA
METABOLISMULUI GLUCIDIC
Fiziopatologia metabolismului glucidic
CUPRINS
• Homeostazia glucozei
– Glicemia - definiție, generalități
– Insulina și efectele ei metabolice
• Biosinteza și secreția insulinei
• Acțiunea insulinei la nivel celular
• Insulinosensibilitate vs insulinorezistență
• Rolul insulinei în metabolismul glucidic/lipidic/proteic
• Diabetul zaharat
– Clasificarea diabetului zaharat
– Factori etiopatogenici
– Fiziopatologia DZ tip 1, DZ tip 2, diabetului gestațional
Homeostazia glucozei
GLICEMIA -DEFINIȚIE, GENERALITĂȚI

-Glicemia-
• Glicemia reprezintă nivelul plasmatic al glucozei.

• Valoarea normală a glicemiei (normoglicemie /euglicemie) este de 60-100
mg/dl, conform ADA (American Diabetes Association) și OMS (Organizația
Mondială a Sănătății)
Catabolismul
Aport exogen: celular
Cantitate al glucozei:
Absorbție Glicoliza
Aport endogen: Glicogenogeneza
Glicogenoliza Proteinogeneza
Gluconeogeneza Lipogeneza
Nivelul Glicemiei (60-100 mg/dl)

- Metabolizarea glucozei-
Glucoza Glicogen
Exogenă endogen
Ardere Eliberare de
Glucoza simplă energie
Glicoliza (proces rapid)
DHAP Glicerol
Reducere
Lactat
Alanina Piruvat Trigliceride
Transaminare
Corpi cetonici Acetil CoA Acizi Grași
Ciclul Krebs DHAP – dihidroxiaceton-fosfat

ATP – adenozin trifosfat
ATP, CO2, H2O
Hiperglicemie
GLUCAGON
STH (GH)
INSULINA Glicemie: 60-100 mg/dL T3
ADRENALINA
CORTIZOL
Hipoglicemie
• Dezechilibrul metabolismului glucidic poate determina variații ale valorilor

glicemiei față de limitele normale:
- creșteri (hiperglicemii)
- scăderi (hipoglicemii)
• Menţinerea homeostaziei glicemice se face cu ajutorul unui aparat reglator
complex, în special hormonal, în care insulina este hormonul hipoglicemiant, iar
glucagonul, catecolaminele, cortizolul, somatotropul etc. sunt hormoni
hiperglicemianţi
-Distribuția și utilizarea glucozei în repausul alimentar-
• În condiții bazale, după 4-6 ore postprandial,

– glicemia se menține la un nivel de 80-90 mg/dl, situație în care consumul și
producția de glucoză sunt aproximativ egale (cca 2 mg/kg corp/minut)
– producția de glucoză este asigurată prin glicogenoliză (cca 70-80%) și
gluconeogeneză (20-30%)
100%
90% Splahnic
• Glucoza este distribuită predominat țesuturilor care 80%
nu necesită insulină pentru aportul său (țes. cerebral) 70%
60% Mușchi
• Aprox 50% din toată glucoza disponibilă în acestă 50%
perioadă este consumată la nivel cerebral. 40%
Țesutul cerebral este dependent de nivelul glicemiei 30% Cerebral

20%
(nu poate sintetiza glucoză).
10%
Transportul intracelular al glucozei la acest nivel
0%
este insulino-independent
DistribuțiaDistributia
glucozei glucozei în organism
in organism
(țesut glucozo-dependent, insulino-independent)
Restul de 50% din cantitatea de glucoză va fi

distribuită în proporții aproximativ egale la nivel
splahnic și muscular.
• 25% la nivel splahnic 100%

Transportul intracelular al glucozei la acest nivel este 90%
insulino-dependent Splahnic
80%
În condiții bazale, ficatul va asigura energia din 70%
– depozitele de glicogen (glicogenoliză) – care 60% Mușchi
pot furniza glucoza necesară pentru 50%
aproximativ 8 ore de repaus alimentar 40%
– aminoacizi (alanină), glicerol și lactat 30%
(gluconeogeneză). Cerebral
20%
Producția hepatică de glucoză este proporțională cu 10%
consumul tisular de repaus. 0%
in organism
• 25% la nivel muscular
Transportul intracelular al glucozei este insulino-

dependent și se realizează prin intermediul 100%
transportorilor specifici ai glucozei (GLUT-4). 90% Splahnic
Doarece în repaus alimentar GLUT-4 sunt foarte slab 80%
exprimați, captarea glucozei poate scădea în timpul 70%
nopții până la ≈ 0. 60% Mușchi
În aceste condiții, mușchii vor apela la surse 50%
alternative de energie – acizi grași (AG), glicogen 40%

30% Cerebral
20%
Metabolizarea AG se realizează prin intermediul 10%
Ciclului Randle. 0%
in organism
Ciclul Randle – metabolismul glucozei în repaus alimentar
• În timpul nopții (repaus alimentar

de 6-8 ore) mușchii își vor asigura
energia din metabolizarea AGL
prin intermediul Ciclului Randle.
UDP – uridin difosfat glucoza

(formă de glucoză utilizată ca
substrat enzimatic – în
metabolismul glucidic nucleotidic)
HK – hexokinaza;
oxidare
PFK – fosfofructo kinaza;
PDH – piruvat dehidrogenaza;
FFA – acizi grași liberi (free fatty
acid);
OOA – acid oxaloacetic
• La indivizii normali, scăderea glicemiei sub 80

mg/dl va determina scăderea secreției de
insulină și declanșarea succesivă a secreției
hormonilor de contrareglare, ordinea sintezei
acestora fiind
1. Glucagon
2. Adrenalină
3. GH
4. Cortizol
• Centrul de control al reacției neuro-

hormonale la hipoglicemie se găsește la
nivelul hipotalamusului
• Descărcarea promptă de glucagon și adrenalină

(hormoni cu acțiune puternic glicogenolitică)
poate readuce singură glicemia la normal
• Glucagonul ↑ glicogenoliza hepatică,

gluconeogeneza
• Adrenalina: ↑glicogenoliza, lipoliza, ↓secreția
de insulină
• Eliberare de ACTH, GH la nivelul hipofizei
anterioare (activarea glucoreceptorilor
hipotalamici)
• Eliberare de cortizol
• Cortizolul, GH: intevin în reglarea pe termen
lung a hipoglicemiei
Glicemia va scădea însă în continuare dacă
 secreția hormonilor contrareglatori este
inadecvată,
 rezervele de glicogen sunt epuizate sau
GH – Growth hormone (hormon de creștere)
 există defecte enzimatice ale glicogenolizei
ACTH – Adrenocorticotropic hormone (corticotropina)
• În încercarea de menținere a unui nivel adecvat al

glucozei plasmatice, intervin:
1. Exacerbarea gluconeogenezi renale, prin care

rinichiul crește cantitatea de glucoză furnizată de
la aprox. 10% la 40%, în condițiile prelungirii
postului sau înfometării
2. Mobilizarea musculară a aminoacizilor, utilizați
pentru sinteza glucozei la nivel hepatic prin
gluconeogeneză (GNG)
3. Activarea lipolizei la nivelul țesutului adipos, cu
eliberare de acizi grași și glicerol, care sunt supuși
beta-oxidării hepatice (formare de corpi cetonici)
https://dtc.ucsf.edu/understanding-type-2-diabetes
• Înlocuirea GNG cu cetogeneza hepatică conduce la

creșterea concentrației plasmatice a corpilor cetonici.
Aceștia sunt o sursă alternativă de energie care poate
asigura până la 90% din energia utilizată de creier
(organ care utilizează 25% din necesarul metabolic
bazal).
• În acest mod supraviețuirea este prelungită, iar

proteinele musculare sunt conservate în favoarea
creșterii mobilizării acizilor grași din țesutul adipos,
proces posibil datorită insulinopeniei. Convertirea
hepatică a acizilor grași la corpi cetonici e stimulată de
glucagon.
https://dtc.ucsf.edu/understanding-type-2-diabetes
-Hipoglicemia-
Hipoglicemia
– este un sindrom caracterizat prin
scăderea glucozei sanguine < 50 mg/dl,
în prezența unor simptome clinice
sugestive
– apare când producția de glucoză scade

sub ritmul consumului periferic al
acesteia
• Conform „Standards of Medical Care in

Diabetes” (American Diabetes Association -
ian. 2017), la persoanele cu diabet zaharat
valoarea de alertă a glucozei serice este
≤70 mg/dL (3.9 mmol/L).
-Hipoglicemia-
• La atingerea pragului hipoglicemic
simptomatic (aprox. 50 mg/dl) vor apărea
semnele clinice de alertare simpato-
adrenergică, iar ulterior - semnele de
neuroglicopenie:
• Semnele activării simpato-adrenergice

- apar ca urmare a „efortului” organismului
de a readuce glicemia la normal:
- slăbiciune, transpirații profuze, tahicardie,
plapitații, iritabilitate, parestezii, foame
imperioasă, paloare, greață și vărsături.
• Semnele și simptomele suferinței cerebrale

- apar ca urmare a persistenței hipoglicemiei:
- cefalee, tulburări de vedere, apatie,
confuzie, tulburări de comportament,
amnezie, hipotermie, convulsii, comă
-Hipoglicemia-
Creierul este singurul ţesut permeabil la glucoză fără participarea insulinei, de aceea
scăderea glucozei în sânge la valori sub 50 mg/dL poate provoca simptomatologie
neurologică (ameţeli, convulsii, chiar comă hipoglicemică)
-Hipoglicemia-
• În funcție de modul de instalare a hipoglicemiei, simptomatologia
– poate urma tabloul clasic în care reacția simpato-adrenergică este urmată de
neuroglicopenie (ex. hipoglicemiile acute datorate supradozării insulinei) sau
– poate prezenta unele particularități:
• dezvoltarea unor mecanisme adaptative – în hipoglicemiile din insulinom
• apariția unor tulburări nervoase ireversibile – modificări de personalitate,
tulburări de memorie, demență progresivă (encefalopatia
neuroglicopenică) - la pacienții vârstnici cu supradozare de antiadibetice
orale (sulfonilureice).
• !!! Întrucât există o mare variabilitate a simptomatologiei hipoglicemiei de la o

persoană la alta, iar pentru o aceeași persoană de la un episod hipoglicemic la
altul, interpretarea semnelor și simptomelor trebuie judicios efectuată în vederea
unei intervenții terapeutice prompte.
• Un diagnostic pozitiv de hipoglicemie trebuie obligatoriu urmat de un diagnostic
etiologic!
-Hipoglicemia-
Cauze Mecanism fiziopatologic Nivelul Administrare de

insulinemiei glucagon
Post prelungit, malnutiție, Epuizarea rezervelor de glicogen Insulinemie ↓ Ineficientă

efort muscular crescut,
boli hepatice severe
Boli hepatice/renale Tulburări ale gluconeogenezei Insulinemie ↓ Ineficientă

severe, deficite enzimatice,
consumul de alcool
Postprandială (tranzitor); Excesul de insulină Insulinemie↑ Eficientă

permanentă (insulinom); (Rezerve de glicogen
accidentală (iatrogen) – N)
Panhipopituitarism, Deficitul antagoniștilor insulinei, Insulinemie N Eficiență variabilă

boala Addison creșterea insulinosensibilității (Rezerve de glicogen (tratament
(hipoglicemie nemediată – N) etiologic)
insulinic)
-Distribuția și utilizarea glucozei postprandial-
Glucoza exogenă - postprandial
<40% depozite >50% - Oxidarea glucozei

adipoase - Glicoliza
- piruvat care pătrunde în

ciclul Krebs şi generează
energie (ATP);
~ 5% Glicogen
• După ingestia de carbohidrați (dietă hipoproteică)

• ↑glucoza serică
– ↑ secreția de insulină, pentru asigurarea unui
nivel plasmatic normal de glucoză.
– Creșterea sintezei de insulină favorizează:
• Aportul de glucoză la nivel hepatic
(+) glicogensintetaza și sinteza de glicogen
• Aportul de glucoză la nivel muscular
(+) hexokinazele și sinteza glicogenului
muscular
• Aportul de glucoză la nivelul țesutului adipos
(+) liposinteza
– E suprimată secreția de glucagon (sunt suprimate
producția hepatică de glucoză și cetogeneza)
• După ingestia unei mese proteice (↑ nivelul de

aminoacizi, nivel normal de glucoză plasmatică):
– E stimulată atât sinteza insulinei cât și a
glucagonului
– Insulina stimulează aportul de amino-acizi și
formarea proteinelor musculare
– Glucagonul stimulează atât producția cât și
ieșirea glucozei de la nivel celular
(contrabalansează tendința insulinei de a
determina hipoglicemie)
• Dieta proteică reprezintă o excepție de la reglarea

inversă a secreției insulină/glucagon (dacă s-ar
secreta doar insulină, glucoza serică ar scădea
excesiv – ceea ce nu se întâmplă).
• În condițiile unui aport alimentar crescut (aportul exogen > necesităţile energetice
ale organismului), poate apărea o creștere importantă a nivelului seric al glucozei
(dar și al aminoacizilor și acizilor grași), denumită hiperglicemie postprandială.
• Hiperglicemia postprandială este de obicei tranzitorie, fiind remisă ca urmare
creșterii secreției de insulină.
-Hiperglicemia-
Valorile glucozei serice persistent crescute definesc hiperglicemia.
Această tulburare a metabolismului glucidic se regăsește la pacienții cu toleranță
alerată la glucoză și/sau diabet zaharat.
Cauzele hiperglicemiei:
Exces de hormoni hiperglicemianți (glucocorticoizi, adrenalina, hormon de creștere)
Deficit de hormoni hipoglicemianți (deficit absolut/relativ de insulină)
 Lipsa insulinei (DZ tip 1, pancreatectomie)
 Acțiune deficitară a insulinei (DZ tip 2)
Insulina și efectele ei metabolice
BIOSINTEZA ȘI SECREȚIA INSULINEI

- Biosinteza și secreția insulinei -
• Pancreasul endocrin
– Conține aproximativ 3 milioane de insule Langerhans
– Reprezintă 1-2% din masa pancreatică totală
• Insulele sunt alcătuite din 4 tipuri majore de celule
• Celule β –secretă insulină
• Celule α – secretă glucagon
• Celule δ – secretă somatostatina
• Celule PP – secretă polipeptidul pancreatic
60-80% celule β
25% celule α
2-8% celule δ
• Celule pot fi diferențiate prin
1-2% celule PP
caracteristicile ultrastructurale
ale granulelor lor și prin conținutul
hormonal.
• Secreția celulelor pancreatice este influențată de semnale neuro-umorale

– Prezența glucozei și/sau a insulinei în sângele arterial care irigă regiunea centrală
a insulei Langerhans, unde se regăsesc majoritar celulele β –pancreatice, devine
un semnal reglator al activității lor secretorii (insulele Langerhans fiind considerate
stația de control a homeostaziei glicemice)
– Inervația dublă a insulelor Langerhans controlează secreția celulară prin inhibarea
secreției de insulină (adrenergic) sau stimularea secreției de insulină (colinergic).
Eferența peptidergică, mai recent descrisă, pare să fie implicată în vasodilatația
determinată de o serie de neuropeptide.
• Insulina derivă dintr-un precursor inactiv numit pre-pro-insulină (110 aminocizi)

• Pre-pro-insulina este convertită în pro-insulină la nivelul reticulului endoplasmic al
celulelor β-pancreatice sub acțiunea unor peptidaze.
• De la acest nivel, pro-insulina este transportată la nivelul aparatului Golgi unde

este înglobată în granulele secretorii, care vor fi eliberate în citoplasmă.
• În interiorul granulelor secretorii, sub acţiunea proteazelor, pro-insulina este
clivată în insulină şi peptid C în cantităţi echimolare.
• Secreția insulinei are caracter pulsatil, permițând recuperarea sensibilității pentru

insulină a receptorilor celulari.
• Secreția pulsatilă de insulină este responsabilă de aprox 70% din cantitatea de insulină
secretată în condiții bazale.
– O concentrație relativ constantă a glucozei este însoțită de secreția insulinei în
urma unor oscilații rapide, apărute la un interval de 5-15 minute. Această secreție
bazală de insulină are rolul de a modula sinteza de glucoză la nivel hepatic.
– În condițiile apariției unui puls de glucoză, apar oscilațiile lente. Oscilațiile lente au
o periodicitate de 60-140 minute și sunt strâns cuplate cu oscilațiile glucozei.
• S-a observat că oscilațiile rapide ale secreției bazale de insulină sunt diminuate la
pacienții cu diabet zaharat tip 2, toleranță alterată la glucoză și chiar la rudele de
gradul I ale pacienților cu diabet zaharat tip 2.
120
100
• Secreția de insulină poate fi evaluată 80
după administrare de glucoză i.v. /p.o. 60
• După administrare de glucoză i.v., s-a observat 40
20
că există două faze ale secreției insulinei:
0
• faza I (rapidă, 0-10 min):

– Apare în primele secunde de la acțiunea stimulului, durează câteva minute
– Are loc exocitoza proinsulinei deja sinetizate, prezente în granulele secretorii
• faza II (lentă, 10-180 min):

– Apare după 20-30 minute, durează până la dispariția stimulului
– Presupune sinteza de novo a proinsulinei, generarea de granule secretorii și
exocitoza lor
• Secreția de insulină poate fi evaluată și după ingestie de glucoză prin testul de

încărcare cu glucoză (TTGO) sau după o masă mixtă standardizată.
• A fost necesară standardizarea componenței mesei întrucât secreția de insulină

este dependentă de:
- tipul de aminoacizi din alimentație,
- prezența unei mixturi proteine/carbohidrat,
- conținutul pur proteic.
• La indivizii normali glicemia atinge un maximum la 30-60 min de la ingestie și
ajunge la un nivel bazal la 2-3 ore
• Insulina plasmatică urmează același model
deși are tendința de a fi un pic întârziat
(max la 60 min și la valori bazale în 3 ore).
• Concentrația plasmatică normală a insulinei este de 18-90pmol/L ( 10-15 μU/mL)

Determinarea insulinemiei poate fi efectuată în asociere cu glicemia bazală (à jeun)
sau cu testul de toleranţă la glucoză.
În condiții normale, secreția de insulină este de aproximativ 0,25-1,5 unități/h (între

mese) și 5-15 unități de insulină (la fiecare masă).
Cantitatea de insulină secretată de pancreas în 24 ore este de cca 2 mg (48 U).
• T ½ insulină= 5-8 min

• T ½ peptid C= 35 min (diferența T ½ apare pentru că ficatul nu clivează peptidul C)
• Odată cu secreţia de insulină şi peptid C se secretă şi mici cantităţi de proinsulină.
Proinsulina are activitate biologică redusă (5% din activitatea hipoglicemiantă a
insulinei).
• Nu toată insulina eliberată se poate identifica în circulația periferică, ea

fiind distrusă la primul pasaj hepatic (concentrația insulinei în vena portă
este de 2-3 ori mai mare ca în periferie)
• Aproximativ 50% din insulina secretată este utilizată și apoi inactivată la
nivel hepatic, restul fiind folosită de către celelate două țesuturi insulino-
dependente (mușchiul și țesutul adipos)
• Metabolizarea insulinei se realizează la nivel hepatic și renal.
Activatori / inhibitori ai secreției insulinice
ALIMENTE
Glucoză, aminoacizi, acizi grași
CELULE INTESTINALE
HIPOTALAMUS
Celule L Celule K
PACAP GLP-1 GIP
DPP-IV DPP-IV
PANCREAS PACAP
MEDULO
Celule δ Celule α (3-38) SUPRARENALA
+ +
+ Catecolamine
Glucagon CELULE β
+ PANCREATICE
- PACAP - Pituitary adenylate cyclase-
- activating polypeptide
Somatostatina GLP 1 -Glucagon like peptid 1
Insulina
GIP – polipeptidul insulinotropic glucozo-
dependent
Glucoza DPP-IV - Dipeptidyl peptidase-4 (proteoliza)
- Reglarea sintezei de insulină -
• Reglarea secreţiei de insulină implică intervenția mai multor mecanisme:

– Mecanismul direct (impulsuri parasimpatice vagale)
– Mecanismul de feedback, în funcţie de nivelul glicemiei (între celulele α și β
pancreatice există pe lângă reglarea neuronală și o reglare paracrină)
– Mecanismul de reglare neuro-reflex (cu participarea centrilor glicoreglatori
hipotalamici)
Acest sistem complex prin care celula β-pancreatică își adaptează sinteza de insulină în
funcție de c% glucozei din mediul extracelular, poartă denumirea de axa enetro-insulară,
în care intervin:
- Nutrienți
- Hormoni
- Semnale neuronale
PC2 – prohormon convertaza 2

PC1/3 – prohormon convertaza 1/3
GLP – glucagon-like peptide 1
GIP - glucose-dependent insulinotropic peptide
http://physrev.physiology.org/content/95/2/513
- Reglarea sintezei de insulină -
• Reglarea neurologică a funcției celulare este bine stabilită, deși natura și

magnitudinea efectelor este încă dezbătută.
• Activarea sistemului nervos simpatic (SNS)

– Apare când există cerere de glucoză (hipoglicemie, activitate fizică intensă)
– inhibă eliberarea de insulină
• Activarea sistemului nervos parasimpatic (SNP)

– Crește înainte și în timpul mesei
– stimulează eliberarea de insulină
• Sistemul nervos vegetativ crește secreția de glucagon.

Celulele α pancreatice stimulează eliberarea insulinei de la nivelul celulelor β
pancreatice (efect paracrin), pe calea glucagonului, glucose-dependent insulinotropic
peptide (GIP) și glucagon-like peptide 1 (GLP-1).
În urma sintezei și secreției, insulina își va realiza efectele metabolice ca urmare a

acțiunii asupra țesuturilor țintă: ficat, mușchi striat și țesut adipos.
ACȚIUNEA INSULINEI LA NIVEL CELULAR

Acţiunea insulinei la nivel celular
- Facilitează transportul
glucozei în aproape toate
celulele insulino sensibile
- Crește utilizarea celulară și
stocarea glucozei intracelular
- Crește utilizarea
aminoacizilor
- Promovează sinteza
grăsimilor
- Favorizează utilizarea
glucozei de către țesutul
adipos și mușchiul scheletic
în perioada de repaus
- Are funcție mitogenică –
inițiază sinteza ADN,
stimulând astfel creșterea și
diferențierea celulară
-receptorul insulinic-
• Acțiunea insulinei este mediată de receptori

transmembranari specifici (receptori insulinici –
IR) prin intermediul cărora glucoza este captată la
nivel tisular (hepatic, muscular, adipos)
• Receptorul pentru insulină

– este codificat de o genă de pe cromozomul 19
– face parte din familia receptorilor
tirozinkinazici
– este o glicoproteină heterotetramerică
(conține două subunităţi α extracelulare şi
două subunităţi β - localizate
transmembranar şi intracelular, legate prin
legături disulfurice)
• Fiecare subunitate β prezintă câte un domeniu cu
activitate de tip tirozinkinază aflate în juxtapoziție-
ceea ce permite autofosforilarea reziduurilor de
tirozină.
• Primul eveniment în acţiunea celulară a insulinei
este legarea ei la nivelul subunităţilor α ale IR
• Fixarea insulinei la IR stimulează autofosforilarea
domeniilor tirozinkinazice de la nivelul
subunităţilor β ale IR.
• Urmează o serie de fosforilări ale mai multor tipuri

de substrate proteice intracelulare, care pot
explica efectele fiziologice ale insulinei:
– transferul intracelular al glucozei și al unor aminoacizi,
– sinteza glicogenului,
– activarea lipogenezei,
– inhibarea glicogenolizei și lipolizei
• La final, complexul insulină-IR va fi internalizat, insulina
este degradată în lizozomi iar IR poate fi reciclat.
Acțiunile fiziologice ale insulinei
• Ţesuturile insulino-dependente (ţesutul muscular striat, ţesutul adipos)- au o densitate

↑ de IR.
• Ţesuturile foarte puţin/deloc dependente de acţiunile metabolice ale insulinei (ţesuturi

insulino-independente), au o densitate extrem de ↓ de IR. (ex. celulele din structura
pereţilor vasculari, sistemul nervos - cu excepţia neuronilor din centrul foamei care
conţine celule insulino-dependente).
• Numărul IR poate varia

– În stări fiziologice (exerciţiul fizic, ingestia de alimente):
• ingestia de alimente →↑glucoza serică →↑ insulinemia → ↓ numărului şi
activităţii IR (prin feed-back negativ - down regulation)
• exercițiul fizic → ↓ glucoza serică → ↓insulinemia → ↑ sensibilitatea la
insulină a IR
– În stări patologice – hiperinsulinemia (DZ tip 2) → ↓ numărului de IR →

insulinorezistență (expunerea prelungită la cantităţi plasmatice mari de insulină
induce fenomenul de ’’down-regulation’’ a IR - scăderea numărului de receptori
insulinici la nivel membranar)
-insulinosensibilitatea-
• Secreția insulinei este modulată de sensibilitatea țesuturilor la insulină, captarea

periferică și utilizarea glucozei la nivel celular depinzând de răspunsul
insulinosecretor și sensibilitatea la insulină.
• Între sensibilitatea la insulină și captarea glucozei există o relație directă: cu cât

sensibilitatea la insulină este mai mare, cu atât captarea glucozei este mai mare -
și invers.
• În ceea ce privește răspunsul insulinosecretor și sensibilitatea la insulină – acestea

sunt invers proporționale – secreția de insulină crește când sensibilitatea la
insulină scade - și invers.
-insulinorezistența-
• Insulinorezistența este definită ca starea în care un nivel al insulinei plasmatice care ar
fi eficient la majoritatea subiecților normali, nu induce efectele biologice caracteristice
ale acestui hormon
• Eșecul țesuturilor țintă (mușchi scheletic, țesut adipos, ficat) de a răspunde eficient la
acțiunea insulinei va determina
– Scăderea aportului de glucoză la nivel celular
– Scăderea glicolizei și oxidării acizilor grași la nivel hepatic
– Deficitul supresiei gluconeogenezei hepatice
• Cauzele insulinorezistenței:
– Produși anormali ai celulei β-pancreatice (moleculă anormală de insulină,
seroconversie incompletă a proinsulinei la insulină)
– Prezența unor anticorpi: Ac anti insulinici / Ac anti receptor insulinic
– Antagoniști insulinici circulanți în concentrații crescute
– Produși adipocitari circulanți în cantitate crescută (AGL crescuți prin lipoliză
excesivă, TNFα↑, IL6↑)
– Defecte ale țesuturilor țintă (defecte ale receptorilor insulinici/defecte post
receptor)
-efectele metabolice-
• Mecanismul de acţiune al insulinei

asupra celor 3 metabolisme este
complex şi diferit de la un ţesut la
altul
1. Metabolismul glucidic:
La nivel hepatic: inhibă
gluconeogenza, crește sinteza de
glicogen
În țesutul adipos, în mușchi: crește
aportul de glucoză
2. Metabolismul proteic:
Crește sinteza proteică
-efectele metabolice-
3. Metabolismul lipidic:
Scade degradarea TG
- scade nivelul AGL în circulație
- inhibă lipaza hormon senzitivă
Activează sinteza TG
- crește transportul și
metabolismul glucozei în adipocit
(oferă glicerol-3-fosfat pentru
sinteza TG)
- crește activitatea lipoprotein
lipazei → crește degradarea
chilomicronilor cu eliberare de
AGL care sunt esterificați cu
glicerol fosfat în adipocit.
-efectele metabolice la nivel hepatic-
Repaus alimentar Postprandial
Glicogenfosforilaza
• În condițiile repausului alimentar, hepatocitul sintetizează glucoză și o eliberează la

nivel sanguin.
• Postprandial, hepatocitul preia glucoza
Captarea şi stocarea glucozei în ficat presupune inhibarea glicogenfosforilazei şi
activarea fosfofructokinazei şi glicogensintetazei de către insulină.
-efectele metabolice la nivel muscular/adipos-
• Insulina facilitează pătrunderea glucozei în celulă prin difuziune facilitată de

proteina transportoare (GLUT)
• Legarea insulinei la receptor activează sistemul de transport membranar și
echipamentul enzimatic necesar metabolizării intracelulare a glucozei
ROLUL INSULINEI
ÎN METABOLISMUL GLUCIDIC/LIPIDIC/PROTEIC
Efectele insulinei asupra metabolismului glucidic
Insulina are efect hipoglicemiant:

• Stimuleză captarea celulară a glucozei:
 activează transportorul membranar
de glucoză
 (+) formarea de G-6-P (activează
hexokinaza adipocitară și glucokinaza
hepatică)
• Favorizează utilizarea glucozei ca substrat energetic, prin:
 (+) enzimelor căii glicolitice
 (+) glicogenogenezei hepatice (prin activarea glicogensintetazei - favorizează
refacerea depozitelor de glicogen)
 (-) gluconeogeneza hepatică (inhibă fosforilazele care iniţiază acest proces)
 (-) glicogenolizei în ficat și mușchi (inhibă fosforilazele).
Aceste mecanisme explică efectul hipoglicemiant al insulinei.
La persoanele cu diabet zaharat, toate aceste mecanisme sunt alterate și predomină
hiperglicemia.
- captarea glucozei la nivel celular-
• Transportul glucozei poate fi dependent sau independent de insulină

• După legarea insulinei la IR, apare ca răspuns imediat (secunde) creșterea
transportului glucozei din mediul extracelular
• Insulina induce odată cu inițierea fosforilării receptorilor specifici
creșterea activității enzimatice celulare (minute-ore)
• Insulina intervine și în transcripția genică – afectează sinteza enzimatică –
efectul insulinei este remanent (ore-zile)
Glucoza din sânge pătrunde în celulă prin difuzie facilitată de proteinele transportor
GLUT- codificate pe gene distincte și exprimate într-o manieră țesut specifică.
Glucoza este transportată în sensul gradientului de concentrație, nu necesită energie
(ATP)
Proteină Glucoza se
Suferă Glucoza este
membranară leagă de
transformări eliberată în
cu situs de GLUT-1
conformaționale interiorul
legare spre
și transportă celulei
exteriorul
glucoza spre
celulei
interiorul celulei
• Transportorii glucozei sunt structuri proteice care leagă glucoza și o transportă de

o parte și de alta a membranei celulare. Sunt împărțiți în 13 familii/specii care
diferă în funcție de distribuția la nivelul țesuturilor și sensibilitatea la acțiunea
insulinei.
• La nivelul fiecărui țesut este prezent mai mult de un transportor de glucoză.
Transport activ Transport facilitat

(GLUT)
Insulino-senzitiv Majoritatea
țesuturilor (m
scheletici, țes. adipos,
ficat)
Insulino-insenzitiv Epiteliul intestinal Eritrocite, leucocite,
Tubii renali cornee, ficat, creier
Plexul coroid
GLUT Distribuție tisulară Funcții Semnificație clinică
GLUT-1 (afinitate crescută Prezent în aproape toate Na-independent Celulele neoplazice exprimă un
pentru glucoză) celulele Aport bazal de glucoză nivel crescut al GLUT-1, pot
eritrocit internaliza glucoza utilizată ca
sursă de energie pentru
diviziunile celulare rapide
GLUT-2 (afinitate scăzută Intestin, ficat, pancreas, Acționează ca un senzor Diabet zaharat
pentru glucoză, intervin când rinichi pentru eliberarea insulinei
există un exces de G în la nivel pancreatic
organism) Promovează încărcarea
hepatocitului cu glucoză,
scăzând glicemia
GLUT-3 Creier, placentă Celulele neoplazice exprimă

GLUT-3
GLUT-4 Țes. adipos, m. scheletici, Sub control insulinic
miocard, ficat
GLUT-5 (afinitate ↓ pentru Intestinul subțire luminal Transportul fructozei
glucoză)
GLUT-7 Hepatic Transportul glucozei în
reticulul endoplasmic
SGLT-1 Rinichi, intestin Absorbția glucozei În absența sa, glucoza este
(sodium-glucose transport eliminată prin materiile fecale
proteins)
SGLT-2 rinichi Reabsorbția glucozei În absența sa, glucoza filtrată
nu e reabsorbită -> glucozurie
• Un singur transportor de glucoză (GLUT-4) prezintă senzitivitate certă la stimularea

acută cu insulină in vivo, acest transportor fiind exprimat cel mai abundent în țesuturile
sensibile la acțiunea insulinei ( adipocite, ficat, mușchi neted, striat și cardiac)
• Alți transportori domină în țesuturile în care metabolismul glucozei nu răspunde la

insulină în acut (eritrocite, ficat, rinichi, creier, celula β pancreatică)
• La nivel eritrocitar, GLUT-1, prin difuzie facilitată foarte rapidă (de 17.000 ori mai rapidă
ca prin alți transportori) determină o concentrație a glucozei egală în eritrocit și în
plasmă
• La nivelul barierelor hemato-encefalice și hemato-placentare sunt prezenți predominant

GLUT-1 și GLUT-3, transportori ai glucozei nereglați de insulină, implicați în transportul
glucozei prin difuzie facilitată. Aceștia asigură un nivel glicemic adecvat activității
cerebrale și viabilitatea fătului în fața variațiilor metabolice.
- utilizarea glucozei ca substrat energetic -
• Metabolismul glucozei în celulă

– Imediat după pătrunderea glucozei în
celulă, se formează G-6-fosfat
Glucoza + ATP → G-6-P + ADP
Consecințe:
• G-6-P fiind încărcat negativ nu poate ieși din
celulă
• Formarea G-6-P menține o concentrație
scăzută de glucoză intracelular, ceea ce
favorizează continuarea pătrunderii glucozei
în celulă
• Numai ficatul și rinichiul pot reconverti G-6-P
în glucoză pe care o pot elibera în sânge
Glicoliza
• Glicoliza reprezintă faza catabolică

a metabolismului glucidic, prin care
glucoza este convertită în 2
molecule de piruvat
• Secvență de reacții enzimatice
• Se desfășoară intracitoplasmatic,
nu necesită prezența oxigenului
• La organismele aerobe, piruvatul
este utilizat pentru sinteza de ATP
(ciclul Krebs) sau convertit în acizi
grași (TG)
• Implică două faze, prima
consumatoare de energie (necesită
ATP), cea de-a doua producătoare
de ATP:
Glicoliza
Reacțiile 1, 3 și 10 sunt ireversibile din

cauza marii cantități de energie
eliberată de către hidoliza ATP-ului și
din termodinamica inerentă conversiei
enol-fosfatului în cetonă în reacția
piruvat-kinazei ( PK)
Reacția 1: Fosforilarea glucozei de către

membrii familiei hexokinazelor
(hexokinaza IV/ glucokinaza din ficat)
Reacția 3: Conversia fructozo-6-fosfat

în fructozo-1,6- bifosfat de către
fosfofructokinaza (FFK, PFK)
Reacția 10: Conversia

fosfoenolpiruvatului în piruvat de către
piruvatkinaza
Glicoliza
• 7 dintre reacții sunt reversibile,

catalizate de enzime “constante de
echilibru” care permit reacției să
meargă “înainte” ( glicoliză) sau
“înapoi” ( gluconeogeneză) în
funcție de concentrația relativă a
produșilor de reacție
• Reglarea glicolizei se poate realiza:
1. La nivelul transportorilor de
glucoză GLUT
2. La nivelul hexokinazei (reacția 1)
3. La nivelul fosfofructokinazei (PFK)
(reacția 3)
4. La nivelul piruvat-kinazei (reacția
10) - semnalizarea insulinică
activează piruvat kinaza și
promovează astfel glicoliza.
Glicoliza
• Faza I (consumatoare de energie):

• 1. Fosoforilarea glucozei de către hexokinază
– Reacție consumatoare de ATP
– Menține o concentrație intracelulară joasă a glucozei, ceea ce permite
continuarea transportului glucozei în celulă prin intermediul transportorilor
specifici
– Este blocată ieșirea glucozei din celulă, întrucât nu există transportori pentru G-
6-P, iar G-6-P nu poate difuza datorită încărcăturii sale negative
– Ficatul conține glucokinază care are o afinitate mai scăzută pentru glucoză
• 2. Convertirea G-6-P în fructozo -6-fosfat (sub acțiunea glucozo-fosfat izomeraza)
– Reacția este reversibilă în condiții celulare normale
– Fructozo-6-fosfatul va fi consumat în reacțiile următoare
• 3. Fosforilarea Fructozo-6-fosfatului (de către Fosfofructokinaza 1), cu producerea
Fructozo-1,6-bifosfat
• 4. Desfacerea hexozei de către Aldolază, cu formarea de Dihidroxiaceton-fosfat
(cetonă) și gliceraldahid 3-fosfat (aldehidă)
• 5. Convertirea rapidă a dihidroxiaceton-fosfatului ( sub acțiunea triozo-fosfat
izomerazei) într-o a doua moleculă de gliceraldahid 3-fosfat
Glicoliza
• Faza II (producătoare de ATP):

Întrucât fiecare moleculă de glucoză conduce la formarea a două molecule de trioze,
fiecare reacție din cea de-a doua fază a glicolizei este dublă
• 6. Dehidrogenarea triozelor, adăugarea unei grupări fosfat cu formarea de 1,3

Bifosfoglicerat și NADH (sub acțiunea Gliceraldehid fosfat dehidrogenazei)
• 7. Transferul unei grupări fosfat din poziția 1 a ADP-ului cu formarea de ATP și 3-
fosfoglicerat sub acțiunea fosfoglicerat kinazei
– Până la acest moment au fost consumate 2 molecule de ATP și s-au sintetizat 2
molecule ATP
• 8. Convertirea 3-fosfogliceratului în 2-fosfoglicerat (sub acțiunea fosfoglicerat
mutazei)
• 9. Convertirea 2-fosfogliceratului în fosfoenol piruvat (sub acțiunea enolazei)
• 10. Piruvat kinaza generază piruvat din fosfoenol piruvat, cu sinteza unei molecule
de ATP pentru fiecare moleculă de fosfoenol piruvat convertită
• Semnalizarea insulinică activează fosfoprotein fosfataza 1 conducând la

defosforilarea și activarea piruvat kinazei și promovând astfel glicoliza
Glicoliza
• Prin glicoliză glucoza este transformată în piruvat, cu consumul a 2 molecule de

ATP în faza I și sinteza a 4 molecule de ATP în faza II, cu un randament net de 2
molecule ATP și 2 molecule NADH /moleculă glucoză.
• În condiții de aerobioză, reoxidarea 2NADH la 2NAD+ intramitocondrial va genera

un câștig net suplimentar de 4 ATP, în timp ce în anaerobioză NADH e reoxidat prin
conversia piruvat ->lactat sub acțiunea LDH.
• Glicoliza este deci un proces ineficient de generare a energiei în comparație cu

respirația aerobă în care piruvatul este transforamt în Acetil CoA și oxidat în CO2
și apă prin ciclul Krebs, în care cele 2 molecule de piruvat generate de o moleculă
de glucoză generează încă 34 molecule de ATP.
Gluconeogeneza
• Sursele de glucoză sunt reprezentate de:

– Aportul exogen de glucoză (și precursori ai acesteia: amidon, mono sau
dizaharide); este inconstant
– Glicogenoliza (glicogenul reprezintă forma de depozit a glucozei)
– Gluconeogeneza (asigură sinteza susținută de glucoză în condițiile
repausului alimentar); proces cu viteză de răspuns la hipoglicemie redusă
Gluconeogeneza
• Proces complex, reversul glicolizei, prin care se generează glucoză din produși
neglucidici ai metabolismului intermediar.
• Este caracteristică ficatului (90%), în mai mică măsură se realizează și la nivel

renal (10%)
– în condiții de repaus alimentar, prin intermediul gluconeogenezei (GNG),
ficatul asigură 30% din necesarul glicemic (restul fiind acoperit de
glicogenoliză)
– este activată în condițiile postului alimentar sau în stările insulinopenice
• Sinteza de glucoză se face din cetoacizii rezultați prin dezaminarea

aminoacizilor, acid lactic sau piruvic, glicerol etc.
• Acizii grași (care nu pot fi transformați direct în glucoză) prin oxidarea lor în
ficat furnizează energia necesară desfășurării proceselor de gluconeogeneză în
condiții de inaniție (gluconeogeneza reprezentând unica sursă de glucoză a
organismului)
Gluconeogeneza
• Controlul global al gluconeogenezei este deținut de glucagon, glucocorticoizi,
acidoză (acumularea corpilor cetonici – 2 sunt acizi, favorizează apariția acidozei
metabolice)
• Cateterizarea transsplahnică la om a demonstrat că preluarea netă a precursorilor

poate suporta doar 15-20% din gluconeogeneză, ceea ce sugerează ca sângele nu
este singura rută pentru aportul de substrat. Se pare ca gap-ul este acoperit de:
– 1. alanina care vine din intestin 10-20%,
– 2. lipoliza intrahepatică (glicerol),
– 3. proteoliza intrahepatică
– 4. glicoliza hepatică
• Reglarea GNG se face prin reglarea cantității și activității enzimelor care intervin în
etapele nonreversibile ale glicolizei
• Creșterea raportului glucagon/insulină determină legarea glucagonului de
receptorii lui din țesutul adipos
• Insulina inhibă gluconeogeneza la nivel hepatic (prin inactivarea fosforilazelor care
iniţiază acest proces) dar inhibă și glicogenoliza.
Glicogenoliza
• Procesul prin care are loc mobilizarea glucozei din glicogen la nivel hepatic, renal și
la nivelul musculaturii striate (în timpul efortului fizic)
• Cale catabolică de scindare a glicogenului la G-6-P.
Glicogenul
-Structură și depozitare-
• Resturi de α-glucoză
• Forma de stocare a energiei metabolice
• Aproape toate celulele au granule citoplasmatice de glicogen
• Cea mai mare cantitate de glicogen se află în ficat ( 5% din greutatea ficatului)
• În mușchiul striat, glicogenul reprezintă aprox. 0,7-1% din greutatea lui.
M.E.
• (Granulele de glicogen observate în microsopie electronică, au un diametru de 100-
400 Å)
Glicogenoliza în mușchi
GLICOGENOLIZĂ → G-6-P
La nivel muscular lipseşte glucozo-6-fosfataza (enzima care transformă G-6-P în
glucoză) →glucoza nu poate fi eliberată în circulaţie → G-6-P pătrunde în calea
glicolizei →piruvat care poate lua următoarele căi metabolice:
- transformare în Acetil-coA care poate:
- oxidată în ciclul Krebs pentru generarea ATP;
- participa la sinteza de AG;
- participa la formarea corpilor cetonici;
- transaminare→ alanină;
- reducere la lactat. Glucoza/G-6-P
Alanina şi lactatul asigură suportul

gluconeogenezei hepatice.
Glicogenoliza în ficat
La nivel hepatic, sub acțiunea glucozo-6-fosfatazei, G-6-P este transformat în glucoză,

care va efi eliberată în circulație.
Insulina suprimă glicogenoliza.

În deficitul de insulină (relativ - în DZ tip 2 sau absolut- în DZ tip 1 ) lipsa acestui efect
duce la ↑ nivelului glicemic.
Efectele insulinei
asupra metabolismului proteic
• Insulina stimulează sintezele proteice, mai ales la nivel hepatic și muscular:
• (+) pătrunderea aminoacizilor în celulă

• ↑ sinteza de acizi nucleici (stimulează ADN și ARN polimerza)
• ↑ sinteza de riboză pe calea șuntului ribozofosfaților
• Accelerează transcripția ADN
• (+) formarea legăturilor peptidice între aminoacizi
• Activează ciclul Krebs și ↑ ATP-ul necesar sintezelor proteice
Efectele insulinei
asupra metabolismului lipidic
Insulina are efecte anabolizante:
• (-) lipoliza la nivelul ţesutului adipos periferic (inhibă lipaza hormono-sensibilă);
• (+) sinteza de TG din AG şi glicerol (activează triglicerid-sintetaza);
• (+) sinteza de AG (activează acetil-coenzima A-carboxilaza), favorizată şi de

formarea NADPH (pe calea şuntului pentozo-fosfaţilor, stimulată de insulină);
• (+) sinteza de colesterol prin

activarea hidroximetil-glutaril-coA
Reductazei (HMG-CoA-reductaza)
Efectele insulinei
asupra metabolismului lipidic
• (-) degradarea oxidativă (β-oxidarea) a AG la nivelul ficatului (inactivează carnitin -

acil-transferaza, CAT, ce transportă AG prin membrana mitocondrială) şi orientează
metabolizarea AG pe calea sintezei de TG; insulina (+) malonil – CoA;
• (+) sinteza hepatică de lipoproteine (prin activarea sintezei de apoproteine)
• (+) metabolizarea periferică a lipoproteinelor (prin activarea sintezei receptorilor

celulari specifici pentru lipoproteine şi prin activarea lipoproteinlipazei), astfel
încât, deşi insulina (+) sinteza hepatică de lipoproteine, nivelul plasmatic al
acestora este menţinut în limite normale.
Alte efecte ale insulinei
• Reglează funcția vasculară (HTA în DZ)

• Echilibrează coagularea/fibrinoliza (status procoagulant - ↓ fibrinolizei și ↑ nivelului
PAI-1 precum și defect funcțional plachetar în rezistența la insulină)
• Reglează echilibrul electrolitic
• Reglează sistemul nervos autonom ( frecvența cardiacă prin ↓ tonusului vagal și ↑
tonusul simpatic, ↑ activitatea simpatică musculară)
• Insulina și glucagonul reglează metabolismul glicemic la nivel hepatic

• Scăderea raportului insulină/glucagon în repausul alimentar favorizează
GLICOGENOLIZA și GLUCONEOGENEZA
• Creșterea raportului insulină/glucagon în timpul alimentației favorizează
GLICOGENOGENEZA, GLICOLIZA
• În diabet, insulina este fie insuficientă, fie există rezistență în periferie la acțiunea ei și
ficatul funcționează într-o manieră analoagă cu statusul de repaus alimentar cu
prevalența GLUCONEOGENEZEI și GLICOGENOLIZEI.
Efectele anomaliilor calitative /cantitative ale insulinei
Un dezechilibru în metabolismul insulinic duce la

influenţarea masivă a unui număr semnificativ de
procese metabolice.
• Concentraţia scăzută de insulină liberă,
biologic activă, poate duce la dezvoltarea
diabetului zaharat.
– Posibile cauze ale acestuia includ:
• distrugerea celulelor beta (diabetul de tip 1)
• reducerea efectului insulinei sau a sintezei
pancreatice (diabetul de tip 2)
• existenţa anticorpilor circulanţi antiinsulinici
• absenţa receptorilor celulari insulinici (sau
receptori inadecvaţi)
• Secreţia insulinică autonomă neregulată este
în general cauza hipoglicemiei
• inhibarea gluconeogenezei (în insuficienţa
renală sau hepatică, în adenoamele sau
carcinoamele de celule insulare)
Diabetul zaharat
CLASIFICARE ETIOPATOGENICĂ
Diabetul zaharat
-Clasificare etiopatogenică-
• Diabetul zaharat reprezintă un grup de boli metabolice caracterizate prin

hiperglicemie cronică şi alte tulburări metabolice apărute ca rezultat al unor
defecte în secreţia şi/sau acţiunea insulinei.
• Acestea sunt însoţite de

– complicaţii acute (cetoacidoza, hipoglicemia, coma hiperglicemică
hiperosmolară ) şi
– complicații cronice (micro- şi macro-angiopatia)
• Clasificarea etiopatogenică:
– Diabet zaharat tip 1
– Diabet zaharat tip 2
– Diabet gestațional
– Alte tipuri specifice de diabet
Diabetul zaharat
• Diabet zaharat tip 1 (DZ tip 1)

– (distrucția celulelor β pancreatice → deficit absolut de insulină)
– poate fi autoimun sau idiopatic
• Diabet zaharat tip 2 (DZ tip 2)

– poate varia de la rezistență la insulină, la deficitul relativ de insulină până la
defect de secreție cu sau fără rezistență la insulină
• Diabet gestațional
– este produs prin mecanismele DZ de tip 1 sau 2,
– apare în timpul sarcinii
– este determinat de modificările hormonale şi metabolice specifice acestei stări
fiziologice
Diabetul zaharat
• Alte tipuri de diabet zaharat:
– defect genetic de funcționare a celulelor β pancreatice (MODY – maturity onset

diabetes of young),
– defecte de acțiune a insulinei (insulinorezistență)
– endocrinopatii (hiperseceție de hormoni cu efect hiperglicemiant, cu antagonizarea
efectelor insulinei):
• sindrom Cushing (glucocorticoizi în exces)
• feocromocitom (catecolamine în exces)
• acromegalie (hormon de creștere în exces)
• glucagonom, tireotoxicoză etc.
– indus medicamentos/chimic (acid nicotinic, diuretice tiazidice, hormoni tiroidieni,
glucocorticoizi, α şi β-blocanţi adrenergici, contraceptive orale, α-interferon, fenitoin,
vacor),
– infecții (rubeola congenitală, virusul citomegalic),
– forme neuzuale de diabet mediat imun (Ac anti insulină, Ac anti receptor de insulină)
– sindroame genetice care pot asocia și diabet zaharat (Sindrom Down, Klinefelter,
Turner, Prader-Wili etc.)
Diabetul zaharat
DIABETUL ZAHARAT TIP 1

(DIABETUL INSULINO-DEPENDENT)
1. Epidemiologia DZ tip 1
2. Patogeneza DZ tip 1
- distrucția autoimună a celulelor β-pancreatice
- evenimentele precipitante ale procesului autoimun
3. Genetica DZ tip 1
4. Morfopatologia pancreatică în DZ tip 1
5. Manifestări clinice în DZ tip 1

6. Fiziopatologia DZ tip 1
7. Principii de tratament în DZ tip 1
8. “Luna de miere”/ remisia parțială a DZ tip 1
-Epidemiologie-
• Diabetul zaharat tip 1 reprezintă ≈ 5-10% din totalitatea formelor de diabet zaharat
• Poate apărea la orice vârstă, un număr aproximativ egal de copii şi adulţi

dezvoltând DZ tip 1; de obicei apare la persoane cu vârste sub 30 ani
• La copiii caucazieni este principala formă de diabet.
• La copiii africani DZ tip 2 şi DZ tip 1 apar în proporţii relativ egale.
• ≈ 5 % dintre femeile cu diabet gestaţional au o formă de DZ tip 1.
• Se caracterizează prin
– insuficiența absolută a secreției insulinice
– debut relativ rapid, cu simptome evidente (poliurie, polidipsie, polifagie,
scădere ponderală)
– tendință la cetoacidoză
-Patogeneză-
Caracteristica DZ tip 1 este distrucția selectivă a unui singur tip de celulă insulară
- distrucția aproape completă a celulelor β-pancreatice
-mențierea celulelor α (secretoare de glucagon) și δ (secretoare de
somatostatină)
• Distrucţia progresivă autoimună a celulelor β-pancreatice determină un deficit

absolut de insulină.
• Procesul autoimun apare la persoane cu predispoziție genetică și este inițiat de
triggeri din mediul înconjurător.
• Patogeneza DZ tip 1 implică sincronizarea factorilor genetici și de mediu
-Patogeneză-
• Factorii genetici:
– Cea mai mare contribuție la susceptibilitatea genetică în DZ tip 1 o au regiunea
HLA (6p21) notată IDDM1 și regiunea genei insulinei de pe brațul scurt al
cromozomului 11 (11p5), notată IDDM2.
– Alele HLA asociate cu susceptibilitatea pentru DZ tip1 sunt:
– HLA clasa I: A1, B8, B18
– HLA clasa II: DR3/DR4, DQ2/DQ8
– Există 18 regiuni ale genomului (numerotate 1-18 ) ale cărui polimorfism se

asociază cu risc ↑ pentru DZ tip 1.
– Fiecare regiune este denumită IDDM (insulin dependent diabetes mellitus).
Regiunile conţin una sau mai multe gene. Regiunea IDDM 1 care conţine
genele HLA (human leucocyte antigen) are cea mai mare prevalenţă a
modificărilor asociate cu risc crescut pentru DZ tip 1.
-Patogeneză-
• Procesul autoimun:
– Mecanismul prin care sistemul imun distruge celulele β-pancreatice nu este pe
deplin elucidat
– Ipoteza cea mai acceptată este cea a interacțiunii dintre limfocitele T (care au
o afinitate modificată față de celulele β-pancreatice) și celulele β-pancreatice,
cu declașarea apoptozei celulare.
– Modificarea răspunsului imun pare să fie reprezentată de lipsa selecţiei
negative a limfocitelor T, etapă a maturării limfocitelor T la nivelul timusului,
ce constă în îndepărtarea, prin inducerea apoptozei, a acelor limfocite T ai
căror receptori recunosc structurile self.
• Apoptoza celulelor β-pancreatice în procesul de insulită (caracteristic DZ tip 1) se
datorează:
- fie contactului direct dintre limfocitele T şi aceste celulele,
- fie expunerii celulelor β-pancreatice la mediatori solubili secretaţi de limfocitele T
(interleukina 1, interferon ϒ, TNFα, radicalii liberi de oxigen, oxidul nitric etc.)
-Patogeneză-
• Au fost descrise trei tipuri principale de autoanticorpi (autoAc) asociaţi cu riscul

crescut de apariţie a DZ tip 1 clinic manifest :
- Anticorpi anti-celule insulare, ICA-512 (Islet Cell Antibodies);
- Anticorpi anti-GAD-65 (Glutamic Acid Decarboxylase, decarboxilaza acidului
glutamic, enzimă prezentă la nivelul celulelor β-pancreatice, necesară pentru
transformarea glutamatului în Acid gama-amino butiric GABA);
- GABA – inhibă secreția de insulină
- Glutamatul – stimulează secreția de insulină
- Anticorpi anti-insulină, IAA (Insulin autoantibodies)
• Apariţia autoAc precede cu mult timp (uneori ani) apariţia DZ tip 1 clinic manifest.
• Prezenţa unui singur tip de autoAc este asociată cu un risc relativ mediu de apariţie a
DZ tip 1 (aproximativ 20%).
• Prezenţa a doi sau mai mulţi autoanticorpi ↑ riscul de apariţie a afecţiunii la peste
75%.
• Rolul autoanticorpilor în patogenia DZ tip 1 nu este pe deplin cunoscut, aceştia putând
fi iniţiatorii procesului autoimun sau doar „martorii” unui proces autoimun.
-Patogeneză-
• Factori de mediu:
– Procesul distructiv la nivelul celulelor β-pancreatice se desfăşoară în timp,
astfel încât
• nu poate fi stabilit momentul debutului procesului autoimun
• este difcilă stabilirea unei legături între factorii de mediu şi apariţia DZ 1
1. Infecții
– S-a demonstrat legătura dintre DZ tip 1 şi
• rubeola congenitală (sunt prezenţi Ac anti–antigene β-celulare)
• infecția cu virus urlian (efectul citopatic direct al virusului urlian, în lipsa
unui proces autoimun)
– S-a studiat asocierea între apariţia DZ tip 1 şi infecţia cu enterovirusuri
(Coxsakie), retrovirusuri, fără rezultate concludente (infecțiile virale par să
reprezinte un factor de agravare a unui proces diabetogen latent,
decompensat de procesul infecțios acut)
2. Există studii care analizează implicarea factorilor alimentari în apariţia DZ tip 1
(lipsa alăptării în primele luni de viaţă, carenţa de vitamina D, ↑ conţinutului de
nitraţi în alimentaţie etc.).
-Morfopatologie pancreatică-
• Aspectul pancreatic la debutul clinic al DZ tip 1 este unul heterogen, fiind

evidențiate 3 tipuri de insulele :
a) insule pseudoatrofice, fără celule β-pancreatice (≈ 70% din insulele pancreatice
au aspect pseudo-atrofic);
b) insule cu aspect normal, cu un număr normal de celule β -pancreatice;
c) insule cu aspect de insulită, cu un număr variabil de celule β aflate în plin
proces de distrucţie mediată imun; insulita constă într-un infiltrat majoritar
limfocitar, cu limfocite T).
• Aspectul heterogen al leziunilor constatat la momentul debutului clinic al bolii

demonstrează că DZ tip 1 este o afecţiune cu evoluţie patogenică cronică, deși din
punct de vedere clinic debutul bolii este perceput ca fiind acut.
• După mai mulți ani de evoluție se evidenţiază doar insule pancreatice fără celule β
secretoare de insulină (aspect pseudoatrofic).
• Absenţa necrozei sugerează o dezvoltare progresivă a bolii.
-Etapele dezvoltării DZ tip 1-
• Deși debutul clinic al DZ tip 1 este deseori

brusc, există o perioadă lungă între inițierea
procesului autoimun și apariția bolii.
• Manifestările clasice ale bolii (hiperglicemia
și cetoza) apar târziu în cursul bolii, după ce
mai bine de 90% din celulele au fost
distruse.
În acest interval de timp, sunt parcurse mai
multe etape:
 Prezența unei predispoziții genetice
 Intervenția unui factor precipitant al
procesului autoimun
 Distrucția autoimună a celulelor β-
pancreatice
 Afectarea primei faze a secreției insulinice
 Diabet clinic manifest
Robbins & Cotran Pathologic Basis of Disease E-Book
-Etapele dezvoltării DZ tip 1-
• La debutul clinic al DZ tip 1, majoritatea pacienţilor prezintă încă o secreţie

reziduală de insulină (insuficientă însă pentru menţinerea homeostaziei glicemice
şi pentru inhibarea cetogenezei), dovedită prin detectarea peptidului C
• În timp, peptidul C plasmatic dispare→sugerează continuarea procesului
autoimun, cu distrugerea în totalitate a celulelor β-pancreatice.
• Din momentul debutului clinic, lipsa insulinoterapiei se poate solda, în timp scurt
(10-15 zile pentru copii şi 30 de zile pentru adulţi), cu decesul pacientului prin
cetoacidoză severă.
• În momentul diagnosticării, aproape toţi pacienţii prezintă valori plasmatice ↑ ale

hemoglobinei glicozilate (dovadă a hiperglicemiei cronice).
-Criterii de diagnostic-
• Simptomatologie tipică (poliurie, polidipsie, scădere ponderală nejustificată) –

prezentă în aprox. 1/3 din cazuri
• Investigații de laborator:
– Glicemie “a jeun” > 126 mg/dl
– OGTT – Glicemie la 2h > 200 mg/dl;
– HbA1C > 6,5%;
• Teste suplimentare:
• Peptid C < 0,3 nmol /L (N: 0,3-1,03 nmol/L);
• Autoanticorpi prezenți (>95% din cazuri);
-consecințe fiziopatologice ale deficitului sever de insulină-
Diagnosticul DZ tip 1 se formulează

de cele mai multe ori în urgenţă.
Pacientul prezintă
– stare generală alterată,
– poliurie,
– polidipsie
– ↓ ponderală cu polifagie
Instalarea simptomelor este cu atât
mai abruptă cu cât vârsta de debut
este mai mică.
Principalele țesuturi țintă ale insulinei
(ficat, celule musculare, țesut adipos)
nu pot prelua elementele nutritive
provenite din alimente.
Astfel apare un deficit energetic la
nivel celular, care poate explica și
prezența asteniei.
Persistența deficitului energetic în

contextul consumului depozitelor
nutritive existente (la nivelul celulelor
musculare, hepatice și al țesutului
adipos) va determina scăderea
ponderală și polifagia.
Consecințele deficitului de insulină:

1. Scăderea utilizării glucozei
2. Lipoliza devine sursa alternativă de
energie
- Este activată lipaza
hormonosensibilă
- Are loc eliberarea unor cantități
importante de AGL în circulație;
AGL împiedică captarea glucozei
în țesuturi → agravarea
hiperglicemiei
3. Scade sinteza de acizi grași și

colesterol (căi insulino-dependente)
4. Scade metabolizarea periferică a
lipiproteinelor de tip VLDL și LDL
(defictul de insulină duce la o
activare redusă a lipoproteinelipazei
care hidrolizează trigliceridele
conținute în aceste complexe
lipoproteice), cu creșterea
concentrației lor plasmatice
(hiperlipoproteinemie secundară).
Investigațiile biochimice pot
evidenția creșterea lipemiei (lipide
totale), trigliceridelor și
colesterolului plasmatic. Pot astfel
apărea manifestări clinice de
ateroscleroză.
5. Este stimulată β-oxidarea acizilor

grași, cetogeneza și
gluconeogeneza (crește producția
hepatică de glucoză, cu
hiperglicemie bazală)
6.Hiperglicemia determină
creșterea osmolalității plasmatice,
cu deshidratare celulară și
stimularea setei (polidipsie)
7. depășirea pragului renal de

reabsorbție tubulară a glucozei (180
mg/dl) determină apariția glucozuriei
și a poliuriei (glucoza este un element
osmotic activ) → deshidratare
extracelulară hipertonă (pierderile de
apă sunt proporțional mai mari decât
cele de sodiu) și deshidratare
intracelulară (menținerea unui cerc
polidipsie-poliurie).
Hipernatremia atrage apa din celule
realizând o deshidratare globală (extra
și intracelulară), parțial compensată
prin sete și polidipsie.
Temporizarea prezentării la medic

face ca >70% din cazurile de DZ tip 1
să fie diagnosticate în cetoacidoză
(>50% fiind cetoacidoze severe cu
pH<7,20), urmare a dezechilibrului
dintre insulinemia foarte scăzută și
hiperglucagonemie.
8. Stimularea cetogenezei
Metabolizarea hepatică a AGL este orientată preferenţial spre degradarea oxidativă (β-
oxidare), cu formarea unor cantităţi importante de acetil-CoA.
În condiţii normale, acetil-CoA poate fi metabolizată pe următoarele căi:
- ciclul Krebs (insulino-dependentă);
- sinteza de acizi graşi ( insulino-dependentă);
- sinteza de colesterol (insulino-ependentă);
- sinteza de corpi cetonici (insulino-independentă).
În deficitul sever de insulină, primele trei căi metabolice insulino-dependente sunt

afectate.
8. Stimularea cetogenezei
- Când producţia hepatică de corpi cetonici depăşeşte capacitatea de metabolizare

şi eliminare urinară a acestora, apare cetoacidoza diabetică (acidoza metabolică ).
8. Stimularea cetogenezei – consecințe:
În cetoacidoza severă din DZ

decompensat pot apărea:
Hiponatremie prin
-pierderi renale de sodiu care însoțesc
eliminările crescute de corpi cetonici
(ac. β-hidroxi butiric și acidul acetoacetic
eliminați urinar fixează sodiul)
-inhibiția pompelor membranare Na/K
(are loc intrarea Na în celule cu
hiponatremie și ieșirea K din celule, cu
hiperpotasemie)
Hiperpotasemia determină tulburări de
ritm cardiac ce pot duce la scăderea DC
prin scăderea umplerii ventriculare
diastolice (explicată și prin hipovolemie)
9.↓sintezelor proteice şi
hipercatabolismul proteic determină:
- complicaţii infecţioase (prin ↓
sintezei de Ac (Ig));
- vindecare cu dificultate sau
cronicizare a leziunilor (scade
sinteza citokinelor şi a factorilor de
creştere, cu rol în reparaţia
tisulară);
- hipercatabolism proteic →
“topirea” progresivă a masei
musculare şi apariţia sindromului
de insuficienţă proteică (↓C%
plasmatice a proteinelor).
Dereglarea glicemiei în DZ tip 1
-Principii de tratament-
Diabetul zaharat fiind o boală nevindecabilă, tratamentul trebuie adaptat din

perspectiva vârstei - deci a speranței de viață a persoanei diagnosticate, obiectivul
tratamentului fiind menținerea parametrilor biochimici alterați cât mai aproape de
normal.
• În tipul 1 de DZ, mijloacele terapeutice sunt reprezentate de:

– Insulinoterapie
– Dietă
– Efort fizic
• Obiectivele tratamentului
– Înlăturarea simptomelor
– Ameliorarea calității vieții
– Prevenirea complicațiilor acute, cronice și a morții premature
– Tratamentul complicațiilor și al afecțiunilor asociate
-Principii de tratament-
• Tratamentul insulinic
• Trebuie introdus imediat după diagnostic și menținut tot timpul vieții (funcție β-pancreatică complet și
definitiv compromisă)
• Administrarea insulinei se realizează s.c. la nivelul peretelui abdominal, periombilical, în regiunea
deltoidiană, la nivelul coapselor sau fesier
• Locul injectării trebuie schimbat cu 2-3 cm la nivelul aceleiași zone (iar dacă este necesară schimbarea
zonei, trebuie ținut cont că cea mai rapidă absorbție a insulinei se realizează după injectare la nivelul
peretelui abdominal, în timp ce absorbția cea mai lentă se realizează după injectarea în regiunea
deltoidiană)
• Administrarea s.c. asigură o intrare în acțiune a insulinei la 30 min și epuizarea efectului în 7-8 ore
• Doza: 0,6 – 1 ui/kg/zi;

• După inițierea insulinoterapiei, în următoarele luni se va observa un câștig ponderal important, pacientul
revenind la greutatea anterioară instalării bolii.
• La un interval de săptămâni sau luni de la instituirea tratamentului insulinic poate apărea remisia
tranzitorie a diabetului
– Remisie totală (se poate întrerupe tratamentul insulinic, cu menținerea unei glicemii normale, HbA1C
normală, insulinemie plasmatică și peptid C normale)
– Remisie parțială (scade necesarul insulinic <0,5 U/kg corp sau cu > 50% față de necesarul insulinic
inițial, cu menținerea parametrilor biologici normali)
- “Luna de miere ” sau remisia parțială a DZ tip 1 -
“Luna de miere ” sau remisia parțială a DZ tip 1
• Insulino-terapia ↓ hiperglicemia și supresează autoimunitatea împotriva

celulelor β → îmbunătățește starea insulelor (controlul glicemic bun, mai puține
citokine proinflamatorii și scade nivelul stresului oxidativ) → îmbunătățirea
activității joncțiunilor gap între celulele β
• Secreția este resincronizată și este redobândită funcția insulară normală.
• Tratamentul însă doar încetinește (nu poate opri) distrucția autoimună a celulelor
β pancreatice; într-un final acestea vor fi distruse în totalitate iar funcția de sinteză
va fi pierdută, de această dată ireversibil.
• Această remisie tranzitorie imediat după instituirea tratamentului la pacienții cu

DZ tip 1 reprezintă fenomenul de “lună de miere”, foarte cunoscut dar puțin
înțeles (prima dată documentat de Jackson et al. în 1940)
-“Luna de miere ” sau remisia parțială a DZ tip 1 -
• Durata perioadei de remisie este variabilă, de la câteva săptămâni, la câteva luni,

excepțional depășind 1-2 ani.
• În această perioadă este preferabilă continuarea insulino-terapiei, chiar în doze
mici (3-5 U/zi), respectarea regimului alimentar, autocontrolul frecvent al glicemiei
și glucozuriei.
• Durata este dependentă de:

– Glicemia de debut și pH-ul la debut;
– Durata simptomelor;
– Vârsta la debut.
• După încheierea remisiei diabetului urmează faza cronică, în care pacienții necesită
insulinoterapie permanentă pentru supraviețuire.
Diabetul zaharat

(DIABETUL INSULINO-INDEPENDENT)
CUPRINS
1. Epidemiologia DZ tip 2
2. Etiopatogenia DZ tip 2
- Factori genetici
Susceptibilitate genetică (poligenică)
Insulinorezistența
Obezitatea
» Rolul acizilor grași liberi în exces
» Rolul inflamației
» Rolul adipokinelor
» Disfuncția beta-celulară
Insulinodeficiența
- Factori de mediu
3.Morfopatologia pancreatică în DZ tip 2
4. Fiziopatologia DZ tip 2
5. Evoluția naturală a DZ tip 2
6. Diabetul gestațional
-Epidemiologie-
• DZ tip 2 cuprinde un grup heterogen de Scăderea funcției secretorii β celulare

boli în care sunt prezente în proporții
variabile două defecte metabolice
majore:
- Deficitul secretor al celulelor β
pancreatice
- Rezistența țesuturilor țintă la acțiunea
insulinei
• Din totalul pacienților diabetici din țara

noastră, cca 85% prezintă de DZ tip 2
• Datele oferite de studiul PREDATORR

(studiu național privind Prevalența Diabetului,
Prediabetului, Supraponderii, Obezității, Creșterea producției Scăderea captării
Dislipidemiei, Hiperuricemiei și Bolii Cronice hepatice de glucoză periferice a glucozei
de Rinichi), publicate în anul 2014, au arătat o
prevalență a diabetului zaharat de 11,6%
(aproape 2 milioane de români prezintă Insulinorezistența periferică
această patologie). Adaptat după DeFronzo RA, Diabetes 2009,58:773-95
-Epidemiologie-
• Forma tipică este cea care apare la persoane cu vârstă peste 40 ani, cu exces ponderal.
• Obezitatea și insulino-rezistența sunt elementul definitor pentru majoritatea cazurilor de DZ
tip 2 (peste 80%)
• Diagnostic
– Există o perioadă prediagnostică lungă - luni/ani (inițial capacitatea β secretorie
pancreatică poate fi normală sau crescută la persoanele supraponderale, epuizarea
secreției celulelor β pancreatice apărând în timp)
– De cele mai multe ori, diagnosticul este pus după efectuarea unor analize de rutină la
persoane asimptomatice
– Creșterea frecvenței obezității și sedentarismului a determinat creșterea diagnosticării
DZ tip 2 la copii și adolescenți
• Simptomatologie
– La debut – pauci simptomatic
– Uneori apar oboseală inexplicabilă, amețeli, vedere încețoșată
– Persoanele cu DZ tip 2 nu au tendință la cetoacidoză
Diagnostic diferențial DZ tip 1 – DZ tip 2
DZ tip1 DZ tip2 Observații

Vârsta la debut < 30 ani >40 ani Există și excepții
Tendința la cetoză Mare Rară, dar posibilă (în
prezența unor
infecții, SCA,
pancreatită etc.)
Tablou clinic Elocvent Variabil
Greutate corporală Normală/↓ Frecvent ↑ (80%) Prezența obezității
nu infirmă DZ tip1
Insulinemie Deficit absolut, sever Variabilă (↓/N/↑) Se poate doza
peptidul C
Asociere cu alte boli Posibilă Nu
autoimune
Insulino-terapie Obligatoriu Uneori (DZ tip2
insulinonecesitant)
-Patogeneză-
• DZ tip 2 este o patologie complexă care implică interacțiunea între factorii

genetici, factori de mediu și un status proinflamator.
• Nu există cauză de tip autoimun
1. Factorii genetici
– Susceptibilitatea genetică este bine exprimată la persoanele cu DZ tip2,
deoarece:
• În aprox. 50% din cazuri sunt prezente AHC de diabet
• Pentru gemenii monozigoți concordanța este de până la 100%
• Rudele de gradul I au un risc de 5-10X mai mare de a dezvolta DZ tip 2 față
de cei care nu au de diabet
– Defectele genetice pot interesa gene care controlează
• sinteza/secreţia insulinei la nivelul celulelor β-pancreatice (conducând la
instalarea unui deficit hormonal)
• acţiunea insulinei
– DZ tip 2 – boală poligenică
-Patogeneză-
Defectele genetice pot interesa:

• gena insulinei (cromozomul 11),
• gena receptorului insulinic (cromozomul 19),
• gena glucokinazei (cromozomul 7),
• gena transportorilor de glucoză (GLUT2, GLUT 4),
• gena peptidului amiloidogen (amilina, co-secretat odată cu insulina în
celula β pancreatică),
• gena glicogen-sintetazei (cromozomul 19),
• gene mitocondriale ce controlează secvențe metabolice post-receptor
• Studiile genomice au identificat aprox 30 loci care cresc minor/moderat riscul de a dezvolta
de-a lungul vieții DZ tip 2
- Acest tip de afectare poligenică induce o susceptibilitate genetică ce se exprimă ca DZ doar
prin interacţiunea cu factorii dobândiţi.
• Factorii genetici şi factorii dobândiţi acţionează în sens diabetogen, determinând scăderea
sintezei de insulină şi/sau insulinorezistenţă.
-Patogeneză-
• Tipuri de defecte genetice posibil implicate în generarea insulino-rezistenței:

- de tip prereceptor (insulină anormală);
- de tip receptor
- număr ↓ de receptori insulinici
- săderea afinității receptorilor pentru insulină (receptori anormali)
- activitate ↓ a receptorilor insulinici - defect de legare a insulinei la IR
datorită obezităţii şi hiperinsulinismului
- alterarea funcțiilor receptorilor (altele decât legarea insulinei) – scăderea
activității tirozinkinazei, autofosforilarea receptorului
- de tip postreceptor (defect intracelular)
- alterarea transportorilor glucozei
- defecte enzimatice: ↓ capacităţii de activare a tirozinkinazei (cu
↓transportului glucozei prin membrane ca urmare a transmiterii anormale
a semnalului)
-Patogeneză-
2. Factorii de mediu
a. Activitatea fizică
- Crește sensibilitatea la insulină, ameliorează toleranța la glucoză
- Sedentarismul are efect invers, favorizează obezitatea
- Efortul fizic pare să aibă un efect protector împotriva apariției DZ tip 2 la
persoane cu ereditate diabetică sau toleranță alterată la glucoză, prin
ameliorarea sensibilității la insulină și prevenirea obezității
b. Factorul nutrițional
- Alimentaţia hipercalorică →obezitatea (în special de tip abdominal) cu rol cert
în apariţia DZ tip 2;
- Există o corelație inversă între nivelul AGL din repausul alimentar și
senzitivitatea la insulină. ↑ AGL → acumulare de produși intermediari toxici
(DAG) intracelular care atenuează semnalizarea pe calea IR.
-Patogeneză-
c. Obezitatea abdominală (androidă,

truncală sau superioară)
- este corelată pozitiv cu DZ tip 2
- cu cât indexul masei corporale este mai
mare, cu atât riscul de DZ este mai
crescut.
- țesutul adipos nu este doar un depozit
ci și un organ endocrin care
reacționează la modificările de status
metabolic
-Patogeneză-

- La nivelul țesutului adipos se
sintetizează:
 Citokine adipoase (adipokine)
– Pot fi hiperglicemiante sau
hipoglicemiante (leptina și
adiponectina) prin ↑sensibilității la
insulină a țesuturilor periferice.
– Nivelul de adiponectină ↓ în obezitate
(contribuie la insulino-rezistență)
 Citokine proinflamatorii secretate ca
răspuns la excesul de nutrienți ( AGL,
glucoză) →rezistența la insulină și
disfuncția celulelor β.
-Patogeneză-

- Creșterea AGL
 În circulația portală determină
insulinorezistență hepatică
(manifestată prin creșterea debitului
hepatic de glucoză)
 În circulația generală – la nivelul
mușchiului scheletic intră în competiție
cu glucoza (ciclul Randle) cu scăderea
consumului glucozei cu până la 50% →
agravarea hiperglicemiei
AGL activează în macrofage și celule β inflamazomi
(complex citoplasmatic multiproteina)→ secreția IL-
1β→ mediază secreția altor citokine pro-inflamatorii
în macrofage și celule insulare.
-Patogeneză-

- Creșterea glucozei serice – stimulează
celulele β pancreatice care vor sintetiza
insulină și proinsulină →
pseudohiperinsulinism (↑proinsulina,
↓insulina)
- Insulinorezistența
- precede dezvoltarea hiperglicemiei
- este de obicei acompaniată de hiperfuncția
celulelor β și hipeinsulinism în stadiile preococe de
evoluție a diabetului
- Imposibilitatea creșterii secreției de insulină
pentru a menține un status normoglicemic
va conduce la hiperglicemie cronică și
complicații pe termen lung ale diabetului.
-Patogeneză-

- Scăderea ponderală la persoanele cu

obezitate abdominală se asociază
totdeauna cu ameliorarea toleranței la
glucoză
- Persistența obezității/creșterea în greutate

– asociază toleranță alterată la glucoză,
diabet clinic manifest sau agravarea
diabetului deja instalat.
-Patogeneză-
d. Stresul sever şi prelungit

- poate contribui la apariția diabetului pe fondul susceptibilității genetice
- în condiții de stres, hipersecreția hormonilor de contrareglare poate
decompensa un metabolism glucidic fragil pe fondul predispoziției genetice
e. Fumatul şi consumul de alcool în cantităţi mari
f. Prezența unor patologii asociate
- endocrinopatiile - ↑ secreţiei hormonilor hiperglicemianţi (acromegalie,
sindrom Cushing, glucagonom, feocromocitom, tireotoxicoză);
- medicamentele diabetogene (diuretice tiazidice, glucocorticoizi, etc.);
g. Sarcina → modificări hormonale şi metabolice complexe (DZ gestaţional);

- malnutriţia intrauterină a fătului ce afectează dezvoltarea normală a celulelor
β-pancreatice → DZ la vârsta adultă.
-Morfopatologia pancreatică-
• Scăderea masei beta celulare

– La pacienții cu DZ – numărul celulelor β este redus, încă din stadiile
preliminare ale diabetului (IFG, IGT)
– Scăderea masei celulelor β apare în special prin apoptoza precoce a lor
– Se pare că neogeneza (formarea de celule β din celule exocrine ductale ) și
replicarea celulelor β sunt normale, dar ineficente - nu pot asigura
înlocuirea celulelor distruse
• Cauzele apoptozei
– Stresul reticulului endoplasmic cu acumulare de precursori insulinici
incomplet prelucrați – apare ca urmare a efortului secretor intens al celulei
β impus de starea de insulinorezistență
– Hiperglicemia de durată accelerează moartea β-celulară, fenomen denumit
glucotoxicitate – aceasta induce eliberarea de citokine proinflamatorii (IL-1,
TNF-alfa, etc) ce induc apoptoza
– Acumularea ectopică de acizi grași liberi în interiorul celulei β (lipotoxicitate)
– Acumularea de depozite de amiloid la nivelul insulelor pancreatice prin
depunerea peptidului amiloidogen insular (IAPP)
-Morfopatologia pancreatică-
Acumulare de lipide ectopice în celulele β pancreatice

-Mecanismele disfuncției celulei β-pancreatice-
Mecanismele disfuncției celulei β-pancreatice în DZ tip 2:
1. Exces de AGL care compromit funcția celulei β și ↓ eliberarea de insulină

(“lipotoxicitate”)
2. Impactul hiperglicemiei cronice (“glucotoxicitate”)
3. Efectul anormal “incretinic” → secreție ↓ GIP și GLP-1, hormoni care
promovează eliberarea de insulină
4. Depozitele de amiloid la nivel insular
5. Polimorfismele genetice asociate cu ↑riscului de-a lungul vieții pentru DZ tip2
apărute în gene care controlează secreția de insulină
>90% din insule au astfel de depozite la pacienții cu evoluție pe termen lung, fiind
încă neclar dacă este o cauză sau un efect al “epuizării” celulelor β-pancreatice
-Mecanisme fiziopatologice-
• Factorii implicați în patogenia diabetului zaharat sunt reprezentați de:

– Insulino-rezistența (tulburare inconstantă)
– Insulino-deficiența (tulburare constantă și indispensabilă apariției DZ tip 2)
Rezistența periferică crescută la acțiunea insulinei →

scăderea consumului periferic al glucozei → hiperglicemie
Distrugerea celulelor β pancreatice cu scăderea masei

beta celulare (secundar apoptozei celulare)
Scăderea capacității funcționale a celulelor β de a secreta

insulina
-Insulinorezistența-
Prima secvență
fiziopatologică în DZ tip 2, Insulinorezistența
este insulinorezistenţa.
Aceste tulburări
explică ↓ captării
glucozei de către
Hiperinsulinismul apare INSULINOREZISTENȚA
ţesuturile
secundar. insulinodependente
Hiperinsulinism
Hiperglicemie
compensator
Cu durată limitată
• Creșterea insulinorezistenței periferice are ca substrat un defect genetic ce

interesează țesuturile insulino-depedente, în teritoriul post-receptor ( ex.scăderea
activității glicogen sintetazei musculare și hexokinazei hepatice)
• În această etapă răspunsul secretor pancreatic este normal
• Pentru a învinge rezistența periferică, secreția insulinică crește →

hiperinsulinismul funcțional (compensator):
• cu durată limitată datorită
- ↓ capacităţii secretorii a celulelor β-pancreatice (determinată de factorul
genetic);
- persistenţei factorilor care induc insulinorezistenţă (obezitatea).
• ocazional poate induce episoade de hipoglicemie urmate de consum
alimentar crescut și plus ponderal.
• Hiperglicemia cronică și suprasolicitarea celulei β-pancreatice vor induce:

– Scăderea caracterului pulsator al insulinei
– Dispariția fazei precoce a răspunsului insulinic după administrarea glucozei i.v.
– Întârzierea secreției insulinei (alterarea senzorului glucozei la nivelul celulei
pancreatice) cu același decalaj față de creșterea glicemică
– Scăderea absolută a secreției insulinice
Scăderea secreţiei de insulină şi insulinorezistenţa se influenţează reciproc şi

determină:
- hiperglicemie bazală prin ↑ producţiei hepatice de glucoză, determinată iniţial de
insulinorezistenţă (ficatul este rezistent la insulina endogenă secretată în cantităţi
normale sau ↑), iar ulterior şi prin deficitul de secreţie a celulelor β-pancreatice;
- hiperglicemie postprandială determinată de insulinorezistenţă (↓captarea glucozei

în muşchi şi în ţesutul adipos).
• La prediabetici se pot evidenția atat insulinorezistența cât și hiperinsulinismul

(datorat creșterii procentului de proinsulină în circulație) – efectul hipoglicemiant
al proinsulieni este mic (5% față de cel al insulinei), acești pacienți prezintă
hipoinsulinism încă de la debutul bolii
• Condiția pentru trecerea din fazele preclinice în faza franc hiperglicemică

(hiperglicemie persistentă – DZ clinic manifest) este reprezentată de instalarea
deficitului secretor insulinic, care apare treptat (ani).
• Valori ale glicemiei constant crescute determină o insulinemia a jeun mare

(hiperinsulinism relativ) și vor conduce la hiperglicemie, producție hepatică
crescută de glucoză și scăderea utilizării periferice a glucozei.
↑SECREȚIA Prin feedback -
HIPERGLICEMIA DE INSULINĂ
(+) prin feedback +
↓ SECRETIA ȘI
(hiperinsulinism
initial) EXPRESIA IR*
* Mai ales la nivelul membranelor adipocitului
!!! cerc vicios : insulina în exces nu se mai poate lega de IR→ glicemia ↑ şi mai
mult, secreţia de insulină este mai mult (+) → ↓ a capacităţii pancreasului de a
sintetiza insulină (“epuizarea” pancreasului).
!!! hiperinsulinism iniţial→ hipoinsulinism final
• Țesuturile țintă nu mai răspund normal la insulină ( ficatul, mușchii scheletici și

țesutul adipos)
• Sediile insulino-rezistenței
1. La nivelul mușchilor scheletici
– Este utilizată aprox. 80% din glucoza ingerată sau infuzată
– Incapacitatea insulinei de a stimula utilizarea sau depunerea glucozei sub
formă de glicogen la nivel muscular va impacta major homeostazia glucidică
– Scade transportul și încorporarea glucozei
– Sunt implicate mecanisme de reducere a semnalizării intracelulare a insulinei
(mecanism postreceptor)
• Defectul pare a fi localizat pe calea ce reglează translocarea
transportorului de glucoză GLUT-4 către membrana celulară a fibrelor
musculare
• → NU se sintetizează glicogen muscular
• → ↑ glicemia posprandial
2. La nivel hepatic
– Fiziologic, insulina (-) GNG
• Direct, prin blocarea fosfoenolpiruvat carboxikinazei
• Indirect, prin scăderea substratelor gluconeogenetice (aminoacizi, AGL
disponibile)
– ↓ semnalizării insulinei va determina
• creșterea producției hepatice de glucoză (prin creșterea glicogenolizei și
gluconeogenezi hepatice)
– Șoarecii knock-out pentru receptorul hepatic de insulină (LIRKO) dezvoltă
insulinorezistență hepatică severă cu scăderea toleranței la glucoză
3. La nivel adipocitar
– Fiziologic, insulina suprimă lipoliza
– ↓ semnalizării insulinei conduce la
• Insuficienta supresie a lipolizei adipocitare → creșterea concentrației
acizilor grași liberi circulanți și depunerea lor ectopică
• AGL circulanți în exces amplifică insulinorezistența
• Excesul de AGL intră în competiție cu glucoza în oxidare →(-) enzimele
glicolizei→ ↑dezechilibrul glicemic
• nivelul circulant crescut al AGL se corelează cu rezistența crescută la
insulină (și mai puțin cu expansiunea țesutului gras, fiind întâlnite și la
persoane normoponderale cu insulinorezistență)
– Șoarecii knock-out pentru receptorul adipos de insulină (FIRKO) sunt rezistenți
la creșterea ponderală și la intoleranța la glucoză prin supraalimentare
4. La nivel cerebral
– Anumiți neuroni din hipotalamus și alte zone cerebrale sunt insulino-
dependenți, semnalizarea insulinică la acest nivel fiind implicată în reglarea
sațietății
– ↓ semnalizării insulinei conduce la instalarea unei rezistențe a
hipotalamusului la acțiunea centrală de reducere a apetitului pe care o
exercită insulina
– Șoarecii knock-out pentru receptorul cerebral de insulină (NIRKO) dezvoltă
hiperfagie și obezitate de aport și de asemenea creșterea producției hepatice
de glucoză (demonstrând implicarea hipotalamuslui și în reglarea
metabolismului glucidic la nivel hepatic)
-Metode de evaluare a insulinorezistenței-
• Rezistența la insulină este definită ca starea în care un nivel al insulinei

plasmatice care ar fi eficient la majoritatea subiecților normali, nu induce
efectele biologice caracteristice ale acestui hormon
• Metode de evaluare a insulino-rezistenței
𝑮𝒍𝒊𝒄𝒆𝒎𝒊𝒆 (mg/𝒅𝒍)
1. Calcularea raportului
𝑰𝒏𝒔𝒖𝒍𝒊𝒏𝒆𝒎𝒊𝒆 (μU/ml )
v.n. = 6-7
În DZ tip 2, raportul scade sub 6, cel mai adesea situându-se între 2 și 3
2. Măsurarea efectului hipoglicemiant la administrarea insulinei i.v

Se administrază o doză de insulină de 0,1 mg/kg corp.
Se dozează glicemia inițial și apoi 3 determinări la interval de 5 minute.
Răspunsul hipoglicemiant mic/întârziat caracterizează insulinorezistența.
Testul este util la persoane la care medicația antidiabetică orală devine ineficientă și este necesară
insulinoterapie.
- Metode de evaluare a insulinorezistenței-
3. Metoda clampului hiperinsulinemic euglicemic

Se bazează pe aprecierea cantității de glucoză necesară menținerii normoglicemiei, în timpul
unei perfuzii constante de insulină în concentrații mari.
Tehnica este dificilă, necesită două linii de perfuzie, determinarea repetată a glicemiei și
insulinemiei.
Este utilizată în scop de cercetare.
4. Metoda HOMA (Homeostasis Model Assesment)

• Estimează echilibrul funcțional al celulelor β pancreatice ca procent față de un nivel
de referință al populațieie generale
HOMA %β=[360xinsulinemie (μ U/ml)/[Glicemie(mg/dl)-63]%
HOMA %β=[360xinsulinemie (μU/ml)/[Glicemie(mmol/L)-3,5]%
HOMA %β se poate calcula online la adresa https://www.dtu.ox.ac.uk/homacalculator/
• Estimarea insulinorezistenței se realizează cu ajutorul formulelor
– HOMA-IR=[insulinemie (μ U/ml) x [Glicemie(mg/dl)] / 405
– HOMA-IR=[insulinemie (μ U/ml) x [Glicemie(mmol/L)] / 22,5
– HOMA-IR > 2-3 indică prezența insulinorezistenței
• La pacienții tratați cu insulină, insulinorezistența este indicată de doza de
insulină mai mare de 1-1,5 U/kg/zi
-Evoluție naturală-
• Diabetul zaharat tip 2

– este o afecțiune progresivă
– apare doar în condițiile eșecului celulelor β-pancreatice de a sintetiza o
cantitate de insulină prin care să contracareze insulinorezistența periferică
• Disfuncția β-celulară apare cu mult timp înainte de diagnosticul bolii, încă din
stadiile de toleranță alterată la glucoză și glicemie a jeun alterată
• În fazele inițiale toleranța la glucoză este menținută normală prin creșterea
efortului insulinosecretor ca mecanism compensator la insulinorezistență
• În faza clinic manifestă a DZ tip 2 sunt prezente atât insulinorezistența cât și
insulinodeficiența
• Efortul insulinosecretor de durată al celulelor β-pancreatice poate iniția sau
accelera procesul de declin al funcției β-pancreatice
• După apariția scăderii toleranței la glucoză, declinul funcției β-celulare se
accelerează
• Progresia disfuncției celulelor β-pancreatice și moartea lor progresivă (apoptoza)
duce ca în final toți pacienții cu DZ tip 2 să necesite tratament cu insulină
• Insulinorezistența poate fi prezentă la pacienți fără DZ, cu obezitate abdominală.
Diabetul zaharat
DIABETUL GESTAȚIONAL
Diabetul gestațional
Diabetul gestaţional
 Apare în cursul sarcinii, în a doua jumătate a sarcinii,
când funcţia celulelor β-pancreatice nu poate
contrabalansa insulinorezistenţa periferică
(determinată de profilul hormonal existent).
 Include orice grad de intoleranţă la carbohidraţi cu
debut în timpul sarcinii
 Detectarea diabetului gestațional se face prin
efectuarea de rutină a glicemiei și glicozuriei în cursul
fiecărei sarcini
• În sarcina fiziologică:
1) ↑estrogenul şi progesteronul→hiperplazia
celulelor β-pancreatice →↑ secreţia de insulină
2) ↑ hormonii glucocorticoizi și apare hormonul lactogen
placentar uman (HLPU)→↑ rezistenţă tisulară la insulină
(deficit relativ de insulină).
Sarcina evoluează→↑ placenta → ↑ cantitatea de HLPU → ↑
insulinorezistenţei periferice (după săptămâna 24 de gestație).
http://vidassaludable.info/wp-content/uploads/2016/10/gestational-diabetes-mellit.jpg
Screeningul pentru diabet gestațional se realizează la

fiecare sarcină astfel:
- Evaluarea riscului pentru diabet gestațional la prima
vizită prenatală
- Efectuare de rutină a glicemiei și glucozuriei
- Test de încărcare orală cu 50 g glucoză (obligatoriu în
săpt 24-28 de sarcină, chiar dacă testele anterioare
au fost normale)
- Testul de încărcare orală cu 50 g glucoză –
rezultate:
- Glicemia după o oră <140 mg/dl (normal)
- Glicemia după o oră >140 mg/dl (impune efectuarea
testului de toleranță la glucoză orală cu 100 g glucoză)
- Testul de toleranță la glucoză orală cu 100 g
glucoză – valori normale ale glicemiei:
A jeun 1 oră 2 ore 3 ore
<95 mg/dl <180 mg/dl <155 mg/dl <140 mg/dl
Criterii de diagnostic pentru diabetul gestațional:

• Glicemie a jeun ≥ 92 mg/dl
Sau
• TTGO: Glicemie la 1 oră ≥ 180 mg/dl sau Glicemie la 2
ore ≥ 155 mg/dl
Sau
• HbA1c ≥ 6,5%
Factori de risc pentru diabetul gestațional:

– Obezitate severă
– Antecedente personale de diabet gestaţional sau
naștere de copil macrosom
– Glucozurie
– Sindromul ovarelor polichistice
– Istoric familiar puternic de diabet zaharat tip 2
– Apartenența la grup etnic cu risc crescut de
diabet
Glicemia gravidei este menţinută în limite normale prin

stabilirea unui echilibrul între creşterea rezistenţei tisulare la
insulină şi creşterea secreţiei de insulină.
• Când insulinorezistenta > hipersecreţia de insulină apare

DZ gestaţional.
• Acesta se poate exprima ca o ↓ a toleranţei la glucoză

sau ca DZ propriu-zis.
• După naştere, când echilibrul hormonal al mamei se

restabileşte, DZ gestaţional dispare.
• Este recomandată re-testarea la 5-12 săptămâni după

naștere, prin determinarea glicemiei (și eventual TTGO
cu 75 g glucoză):
– Femeile cu rezultate normale vor fi retestate
odată la 3 ani
– Pacientele cu toleranță alterată la glucoză vor fi
retestate anual
Factorii de risc pentru mamă
- deces intrauterin;
- naştere de copii macrosomi (G la naştere > de 4000 g şi cu adipozitate distribuită
predominant troncular)
- pacientele cu DZ gestaţional au un risc foarte ↑ (50 %) de a dezvolta în următorii 20
de ani DZ tip 2→indicaţie de a efectua anual glicemia à jeun.
-la următorele sarcini ↑ riscul apariţiei DZ gestaţional
De obicei, după naştere, toleranţa la glucoză a mamei revine la normal. Doar un mic
procent dintre paciente continuă să prezinte DZ, de obicei de tip 2 (foarte rar DZ tip 1).
Factorii de risc pentru făt
• hiperglicemia mamei→ glucoza traversează placenta→ hiperglicemiei la făt→

hiperinsulinismul la făt→(+) creșterii fetale (macrosomie).
• distocia de umăr la nou născut din cauza distribuţiei particulare a ţesutului adipos
(la naştere pe cale vaginală→mamele cu DZ gestaţional au indicaţie de naştere prin
cezariană).
• hiperglicemia mamei a fost asociată cu creșterea riscului de moarte fetală
intrauterină pe parcursul ultimelor 4-8 săptămâni de gestație
• Hipoglicemia noului-născut în primele ore după naştere (!!!hiperinsulinism fără
hiperglicemie)
• Riscul de obezitate și DZ tip 2 în tinerețe/copilărie.
https://www.diabetes.ie/living-with-diabetes/diabetes-pregnancy/gestational-diabetes/

Curs 11 - Fiziopatologia Metabolismului Glucidic I PDF

Încărcat de

Informații document

Titlu original

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Curs 11 - Fiziopatologia Metabolismului Glucidic I PDF

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

http://www.dreamstime.com/photos-images/glucose-molecule.

GLICEMIA -DEFINIȚIE, GENERALITĂȚI

• Glicemia reprezintă nivelul plasmatic al glucozei.

Nivelul Glicemiei (60-100 mg/dl)

Corpi cetonici Acetil CoA Acizi Grași

Ciclul Krebs DHAP – dihidroxiaceton-fosfat

• Dezechilibrul metabolismului glucidic poate determina variații ale valorilor

• În condiții bazale, după 4-6 ore postprandial,

Țesutul cerebral este dependent de nivelul glicemiei 30% Cerebral

Restul de 50% din cantitatea de glucoză va fi

• 25% la nivel splahnic 100%

• 25% la nivel muscular

Transportul intracelular al glucozei este insulino-

alternative de energie – acizi grași (AG), glicogen 40%

• În timpul nopții (repaus alimentar

UDP – uridin difosfat glucoza

• La indivizii normali, scăderea glicemiei sub 80

• Centrul de control al reacției neuro-

• Descărcarea promptă de glucagon și adrenalină

• Glucagonul ↑ glicogenoliza hepatică,

• În încercarea de menținere a unui nivel adecvat al

1. Exacerbarea gluconeogenezi renale, prin care

• Înlocuirea GNG cu cetogeneza hepatică conduce la

• În acest mod supraviețuirea este prelungită, iar

– apare când producția de glucoză scade

• Conform „Standards of Medical Care in

• Semnele activării simpato-adrenergice

• Semnele și simptomele suferinței cerebrale

• !!! Întrucât există o mare variabilitate a simptomatologiei hipoglicemiei de la o

Cauze Mecanism fiziopatologic Nivelul Administrare de

Post prelungit, malnutiție, Epuizarea rezervelor de glicogen Insulinemie ↓ Ineficientă

Boli hepatice/renale Tulburări ale gluconeogenezei Insulinemie ↓ Ineficientă

Postprandială (tranzitor); Excesul de insulină Insulinemie↑ Eficientă

Panhipopituitarism, Deficitul antagoniștilor insulinei, Insulinemie N Eficiență variabilă

Glucoza exogenă - postprandial

<40% depozite >50% - Oxidarea glucozei

- piruvat care pătrunde în

• După ingestia de carbohidrați (dietă hipoproteică)

• După ingestia unei mese proteice (↑ nivelul de

• Dieta proteică reprezintă o excepție de la reglarea

BIOSINTEZA ȘI SECREȚIA INSULINEI

• Secreția celulelor pancreatice este influențată de semnale neuro-umorale

• Insulina derivă dintr-un precursor inactiv numit pre-pro-insulină (110 aminocizi)

• De la acest nivel, pro-insulina este transportată la nivelul aparatului Golgi unde

• Secreția insulinei are caracter pulsatil, permițând recuperarea sensibilității pentru

• Secreția de insulină poate fi evaluată 80

după administrare de glucoză i.v. /p.o. 60

• După administrare de glucoză i.v., s-a observat 40

• faza I (rapidă, 0-10 min):

• faza II (lentă, 10-180 min):

• Secreția de insulină poate fi evaluată și după ingestie de glucoză prin testul de

• A fost necesară standardizarea componenței mesei întrucât secreția de insulină

• Concentrația plasmatică normală a insulinei este de 18-90pmol/L ( 10-15 μU/mL)

În condiții normale, secreția de insulină este de aproximativ 0,25-1,5 unități/h (între

• T ½ insulină= 5-8 min

• Nu toată insulina eliberată se poate identifica în circulația periferică, ea

PACAP GLP-1 GIP

• Reglarea secreţiei de insulină implică intervenția mai multor mecanisme:

PC2 – prohormon convertaza 2

• Reglarea neurologică a funcției celulare este bine stabilită, deși natura și

• Activarea sistemului nervos simpatic (SNS)

• Activarea sistemului nervos parasimpatic (SNP)

• Sistemul nervos vegetativ crește secreția de glucagon.