Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
1
Formarea de material osos are loc în zone unde anterior s-a produs resorbţia osoasă de către
osteoclaste; coordonarea activităţii celulelor osoase se face la nivelul unei unităţi multicelulare
(BMU – basic multicellular unit).
1. Formarea/Calcifierea osoasă
Osteoblastele secretă colagen și substanța fundamentală. Prin polimerizarea colagenului se
formează fibrele de colagen care participă la formarea osteoidului. Osteoblastele captate în
interior se transformă în osteocite. Sărurile de calciu precipită la suprafața fibrelor de colagen, iar
pentru transformarea sărurilor amorfe de calciu în cristale de hidroxiapatită e nevoie de zile sau
chiar săptămani.
Exemplu de interacţiune ȋntre celulele osului: PTH și vitamina D stimulează osteoblastele, ce vor
sintetiza diverși factori/citokine, de exemplu M-CSF (factor stimulator al coloniilor de
macrofage), ducând la proliferarea precursorilor osteoclastelor. PTH, acţionând pe receptorii de
pe osteoblaste, determină și eliberarea de ODF, ce va duce la formarea de osteoclaste
2
multinucleate, cu resorbţie consecutivă ȋn zone specifice. Osteoclastele secretă acizi ce dizolvă
componenta minerală și proteaze ce degradează matricea proteică a osului. Osteoclastele
părăsesc apoi lacuna formată, osteoblastele le iau locul și formează/mineralizează osul.
3
Homeostazia calciului este un proces dinamic ce reflectă o balanţă perfectă între absorbţia de
calciu din tubul digestiv, excreţia urinară şi, la nivelul osului, captarea şi respectiv eliberarea de
calciu, în cursul proceselor de formare osoasă, cu participarea osteoblastelor şi de resorbţie
osoasă, cu participarea osteoclastelor.
Schimburile de calciu între diferitele compartimente tisulare
Aportul cotidian de calciu este de aproximativ 1000 mg/zi (luăm ȋn calcul o persoană de 70 kg).
Calciul bivalent e greu absorbit din tubul digestiv, dar vitamina D va stimula această absorbţie.
În tubul digestiv, la un aport de 1000mg/zi, se absorb 500 mg/zi, se secretă 325 mg/zi, astfel
încât eliminarea prin materiile fecale este de 825 mg/zi. În schimb, fosforul este complet
absorbit, ajunge în sânge şi apoi este excretat în urină, cu excepţia celui eliminat din tubul
digestiv ȋmpreună cu calciul neabsorbit. Absorbţia calciului este inhibată atunci când acesta
formează săruri insolubile cu acidul fosforic, oxalic, citric, fitic, precum şi în prezenta
subsţantelor alcaline, deoarece în mediu alcalin calciul reacţionează cu lipidele şi formează
săpunuri insolubile. Absorbţia calciului este favorizată de prezenţa proteinelor, aminoacizilor,
precum şi a alimentelor bogate în lactoză.
La nivel renal, se filtrează calciul nelegat de proteine (10000mg/zi), din care cea mai mare parte
se reabsoarbe în nefronul proximal (9825mg) şi doar 175 mg/zi se excretă. Pentru restul de calciu
intervine reabsorbţia facultativă în nefronul distal sub acţiunea parathormonului (PTH).
Pentru fosfor, în cazul în care concentraţia sanguină a acestuia este <1 mmol/L, întreaga cantitate
de fosfat filtrată este reabsorbită. Pentru concentraţii >1 mmol/L în sânge, fosfatul este reabsorbit
parţial în funcţie de cantitatea suplimentară adăugată.
La nivelul osului, formarea osoasă (280 mg/zi) şi resorbţia osoasă (280 mg/zi) sunt în permanent
echilibru.
Vitamina D
Colecalciferolul (vitamina D3) se sintetizează în piele din 7-dehidrocolesterol, sub acţiunea
razelor ulraviolete (UV). Poate proveni și din alimentaţie (cod, ou, lapte...). Vitamina D2 provine
doar din alimentaţie, ȋn special din legume. Ȋn ficat, colecalciferolul e transformat ȋn 25-
hidroxicolecalciferol. Ȋn rinichi, sub acţiunea 1-α–hidroxilazei, se formează 1,25-
dihidroxicolecalciferolul, forma cea mai activă a vitaminei D3. Metaboliţii activi (hidroxilaţi) ai
vitaminei D3 sunt ȋncadraţi ȋntre hormoni deoarece se sintetizează ȋn organism și acţionează la
4
distanţă faţă de locul sintezei. Ei circulă în sânge legaţi de proteine plasmatice sau integraţi în
chilomicroni.
Efectele globale ale vitaminei D active: creşte disponibilitatea calciului și fosforului pentru
formare de os nou, și previne creșterile sau scăderile anormale ale calcemiei și fosfatemiei, ce ar
duce la hipocalcemie sau hipofosfatemie simptomatică.
Receptorul pentru vitamina D (VDR) se află în citosol și este factor de transcripţie din familia
receptorilor nucleari; complexul VDR/RXR se leagă apoi de un situs reglator în regiunea
promotoare a genelor ce codifică proteinele reglate de vitamina D.
La nivel renal, efectul vitaminei D3 este slab, dar are acţiune sinergică cu PTH, determinând
reabsorbţie activă de calciu în nefronul distal. Scade şi excreţia renală de fosfaţi.
La nivelul osului, în cantităţi mici, vitamina D3 favorizează mineralizarea oaselor, prin activarea
osteoblastelor. Ȋn cantităţi mari, vitamina D determină resorbţie osoasă, cu mobilizarea calciului
din oase.
5
Acţiunile asupra osului sunt directe şi indirecte. Acţiunile majore sunt indirecte, prin stimularea
absorbţiei intestinale şi a reabsorbţiei renale de calciu, cu creşterea calciului disponibil pentru
mineralizarea osoasă. În mod direct: VDR există pe osteoblaste şi precursorii osteoclastelor, a
căror diferenţiere o stimulează. Dacă vitamina D este ȋn exces, determină resorbţie osoasă,
deoarece osteoblastele activate produc factori ce stimulează formarea osteoclastelor (ex. M-CSF)
(factor stimulator al coloniilor de macrofage).
Parathormonul (PTH)
PTH este un hormon cu structură polipeptidică, fiind format din 84 aminoacizi (este ȋmpachetat
și depozitat ȋn granule de secreţie după sinteza în RER ). PTH este sintetizat și secretat de
celulele principale ale glandelor paratiroide, ȋn număr de 4, situate pe faţa posterioară a glandelor
tiroide. Este un hormon indispensabil vieţii. Ȋncepând din granulele secretorii unde are iniţial 84
aa, dar şi în circulaţie şi hepatic, PTH e clivat ȋn 2 fragmente (N- și C-terminal). Toată activitatea
biologică a PTH este dată de fragmentul N - terminal, ce va fi apoi degradat la nivel renal.
Gena PTH conţine un element reglator ce include elemente de răspuns pentru vitamina D (leagă
un receptor pentru complexul vitamina D – VDR) și vit A. Legarea complexului Vit D-VDR de
elementul de răspuns la acest complex scade rata transcripţiei PTH.
6
Acţiunile PTH se realizează prin :
1. Creşterea resorbţiei osoase de calciu şi fosfaţi, prin acţiune directă. Efectul se realizează
în 2 faze, în funcţie de durata hiperfuncţiei paratiroidiene.
a. Într-o primă fază, efectul este rapid, precoce şi se manifestă prin osteoliza (osteoliza
osteocitică), respectiv eliberarea de săruri din structura osului, fară degradarea
matricei organice. Creşterea calcemiei apare în câteva minute de la injectarea PTH. În
această etapă, PTH antrenează eliberarea sărurilor osoase din 2 zone ale osului: din
matricea osoasă, la contact cu osteocitele osului profund, şi la contactul cu
osteoblastele de la suprafaţă. Membranele celulare ale osteocitelor şi osteoblastelor au
receptori pentru PTH. PTH activează o pompă de calciu situată spre structurile
osoase, creşte permeabiliatatea membranei pentru calciu, ceea ce permite pătrunderea
ionilor de calciu în osteocite şi apoi, la celălalt pol al celulei, are loc transferul
calciului spre lichidul extracelular.
b. Efectul tardiv apare în cazul hipersecreţiei paratiroidiene ce durează câteva zile-luni
şi se realizează prin activarea osteoclastelor. Osteoclastele nu au receptori pentru
PTH, dar osteoblastele și osteocitele activate semnalizează osteoclastele prin
eliberarea de citokine. PTH inhibă sinteza de colagen de către osteoblaste (osteocitele
eliberează sclerostin, cu acţiune inhibitorie asupra osteoblastelor) și stimulează
producerea de proteaze de către osteoclaste, ce vor degrada matricea organică a
osului.
Dacă excesul de PTH persistă timp de luni-ani, resorbţia osoasă devine evidentă, cu apariţia de
cavităţi osoase, ȋn care se găsesc osteoclaste. Se intensifică și excreţia renală a hidroxiprolinei,
metabolit al fibrelor de colagen.
Legarea PTH de receptori stimulează adenilat ciclaza pe faţa internă a membranei celulelor
osoase, cu formarea de AMPc, mesagerul secund responsabil de eliberarea de factori/citokine ce
vor duce la activarea osteoclastelor, urmată de eliberarea de substanţe acide și de enzime
7
lizozomale din osteoclaste și resorbţia osoasă consecutivă. Ȋn același timp, crește permeabilitatea
membranei celulelor pentru calciu, cu eliberarea acestuia în spaţiul extracelular.
Creşterea persistentă a PTH are efect resorbtiv net prin stimularea indirectă a osteoclastelor și
reducerea matricei osoase. Creşterile intermitente însă au efecte predominat pro-sinteză,
inducând o rată crescută de formare osoasă și mineralizare a osului. PTH promovează formarea
osului prin 3 mecanisme: direct, prin activarea transportorilor de Ca ȋn osteocite, proces ce creşte
transferul net de Ca din fluidele osului spre osteocite, iar osteocitele transferă Ca apoi spre
osteoblaste. Procesul e numit osteoliză osteocitică. Osteoblastele pompează apoi Ca ȋn matricea
extracelulară, contribuind la mineralizare; ȋn al doilea rând, PTH scade producerea de sclerostin
de către osteocite, promovând astfel diferenţierea osteoblastică și inhibând apoptoza
osteoblastelor; ȋn al treilea rând, PTH stimulează indirect sinteza osoasă deoarece resorbţia
osteoclastică eliberează factori de creștere ȋn matrice, inclusiv IGF-1 şi FGF (Fibroblast growth
factor). În final, PTH stimulează osteoblastele să producă osteoprotegerin.
Aceste efecte sunt motivul pentru care injectarea intermitentă a peptidului de sinteza N terminal
din structura PTH poate fi folosită pentru tratamentul osteoporozei. Există PTH sintetic.
2. La nivel renal, PTH stimulează reabsorbţia calciului în TCD. Receptorii PTH se găsesc
pe membrana bazo-laterală a celulelor renale. PTH reduce reabsorbţia fosfaţilor în TCP
prin internalizarea cotransportorilor Na/fosfaţi (NaPi IIa şi NaPi IIc). Altfel, creşterea
plasmatică a calciului, dacă ar fi acompaniată şi de creşterea fosfaţilor, ar duce la
precipitarea sărurilor fosfo-calcice. Eliminarea fosfaţilor previne precipitarea sărurilor de
fosfat de calciu.
8
- Stimularea reabsorbţiei active a calciului şi inhibarea reabsorbţiei tubulare a fosfaţilor
9
1) Acţiune asupra osului
Efectul calcitoninei este imediat şi determină reducerea resorbţiei osoase de către osteoclaste cu
deplasarea echilibrului spre depozitarea de săruri de calciu. Scade permeabilitatea celulelor
osoase pentru ionii de calciu. Pe termen lung, scade formarea osteoclastelor. Acţiunea
hipocalcemiantă este eficientă atunci când turn-overul osos este accelerat (de exemplu la tineri în
perioada de creştere).
2) Acţiune asupra tubului digestiv
La nivelul intestinului subţire, calcitonina creşte secreţia intestinală de apă, calciu, sodiu şi
fosfaţi.
3) Acţiune asupra rinichiului
Calcitonina favorizează excreţia urinară de calciu, sodiu şi fosfaţi (inhibă transportul de fosfaţi în
TCP).
Reglarea secreţiei de calcitonină se realizează prin nivelul calcemiei. Creşterea calcemiei
determină creşterea secreţiei de calcitonină. Calcitonina este stocată în vezicule de secreţie în
celulele C. Pragul pentru calcemie ce declanşează secreţia este jumatate din intervalul normal de
variaţie fiziologică.
Unii hormoni intervin în reglarea secreţiei de calcitonină: estrogenii, agenţii β adrenergici,
dopamina, glucagonul, hormoni gastro-intestinali (secretina, colecistokinina, gastrina)
În sindromul Zollinger-Ellison, în care există tumora secretantă de gastrină, se produce nu
numai secreţia de gastrină, dar şi de calcitonină.
Nivele crescute de calcitonină apar şi la tineri, în perioada de creştere, cu rol în formarea
scheletului, dar şi la gravide, ca mecanism de protecţie a scheletului mamei în perioada sarcinii.
10
11
12