Noul coronavirus uman

Prof.dr. Simona Ruta

Virusul a fost denumit SARS CoV-2 (severe acute respiratory syndrome coronavirus 2) de
Comitetul international pentru taxonomia virusurilor, iar boala cauzata de acesta a fost
denumita COVID 19 (Coronavirus Disease 19) de OMS.

Background: Un nou coronavirus, asociat cu infectii umane respiratorii severe a fost

identificat in ianuarie 2020, in Wuhan, oras cu peste 11 milioane de locuitori, situat in
provincia Hubei din China. Un focar de 45 de cazuri de pneumonie atipica fusese raportat
anterior catre OMS, in China au existat insa cazuri internate inca din primele zile din decembrie
2019. Virusul a fost initial identificat prin secventiere NGS (cu o combinatie Illumina si
Nanopore) si izolat in China pe culturi primare de celule epiteliale respiratorii umane.
Anterior alte doua coronavirusuri de origine zoonotica, provenite de la lilieci, au produs
epidemii de infectii respiratorii severe:
- SARS-CoV (Severe acute Respiratory Syndrome coronavirus) identificat in 2002 in Sudul
Chinei, in regiunea Guangdong, transmis initial printr-o gazda intermediara reprezentata de
zibeta (Palm Civet), ulterior interuman, respirator. SARS CoV s-a raspandit rapid global si a
cauzat peste 8,000 cazuri umane si 774 decese (mortalitate 9.5%), pana cand a disparut din
circulatie, in 2004 (fenomen la care au contribuit atat masurile eficiente de sanatate publica, cat
si aparitia unor mutatii in genomul viral care au atenuat transmisibilitatea si virulenta).
- MERS CoV (Middle East Respiratory syndrome coronavirus), identificat in 2012 in Arabia
Saudita, s-a transmis initial printr-o gazda intermediara reprezentata de camile, ulterior
interuman, respirator. MERS CoV circula si in prezent in Orientul Mijlociu, si a determinat
pana acum 2521 cazuri si 919 decese (mortalitate 35%), asociind si simptomatologie
gastrointestinala si insuficienta renala acuta.

Transmitere. Majoritatea cazurilor initiale de COVID-19 au avut legatura cu o piață locală

care vindea animale vii, carne de animale exotice si fructe de mare proaspete, ceea ce a sugerat
transmiterea zoonotica a virusului. Rezervorul este reprezentat de lilieci, insa transmiterea a
implicat o gazda intermediara, inca necunoscuta, in ciuda vehicularii multor ipoteze, insuficient
demonstrate. Pentru identificarea sursei initiale, in China sunt in desfasurare investigații
epidemiologice pentru cazurile cu debut la Wuhan pe parcursul lunii decembrie 2019,
prelevarea de probe de mediu de la pietele din Huanan, sunt colectate înregistrări detaliate
privind originea și tipul animalelor sălbatice, speciile vândute pe piața Huanan și destinația
acestor animale după închiderea pieței.

In prezent exista transmitere respiratorie interumana sustinuta. Transmiterea se realizeaza pe

cale respiratorie, prin picaturile lui Pfluge (picaturi mari generate de tuse stranut, vorbit
precipitat, care nu se deplaseaza pe distante >2 m) sau prin fomite, prin contact direct cu obiecte
contaminate (de aceea dezinfectia periodica a suprafetelor cu etanol 70% sau hipoclorit de
sodiu, 0.5% este importanta). Datele actuale nu sustin transmiterea prin aerosoli a SARS CoV2,
insa in unitatile spitalicesti se aplica precautiile universale pentru patogeni respiratori. In cazul
celor 2 coronavirusuri zoonotice anterioare (SARS CoV si MERS CoV) transmiterea secundara
a fost in special intraspitaliceasca, aerosolii generati în cursul unor proceduri medicale
(intubatie endotrahealã, bronhoscopie, administrarea unor medicamente aerosolizate) au
facilitat rãspândirea bolii.

Mai multe studii arata ca virusul poate fi transmis si de la persoane aflate in incubatie (a carei
durata medie este, conform datelor OMS, de 4-5 zile, cu limite intre 0-14 zile), cu circa 2 zile
inainte de debutul simptomelor. In raportul misiunii comune OMS- China, se arata ca rata
infectiilor secundare la contactii apropiati ai cazurilor confirmate in China a variat intre 1-5%.
Unele rapoarte arata ca SARSCoV-2 poate determina infectii asimptomatice, de la care
transmiterea este posibila, dar nu cu aceeasi eficienta cu care se realizeaza in cazurile
simptomatice.

SARS CoV 2 are contagiozitatea cea mai ridicata dintre cele 3 coronavirusuri zoonotice, rata
de reproducere R0 (numarul de cazuri secundare aparute de la un caz index) fiind estimata la
2.3-2.8. Aceasta rata depinde de multi factori intre care durata eliminarii de virus infectios (din
datele actuale concentartii mai mari de virus sunt prezente in primele zile ale bolii, iar de la
cazurile cu severitate medie nu a fost evidentiata eliminarea de virus infectios dupa mai mult
de 8 zile, desi ARN viral poate ramane detectabil pe periode mai lungi, chiar dupa remisia
simptomelor), oportunitatea transmiterii (mare in cazul aglomerarii de persoane, a contactelor
sociale apropiate), susceptibilitatea individuala.

Atat in cazul SARS, cat si in cazul MERS au existat pacienti asa numiti "supersheeders", care
au eliminat concentratii foarte mari ale virusului, generând un numãr impresionant de cazuri
secundare. Astfel de cazuri au fost inregistrate si cursul actualei epidemii in Coreea de Sud.
La ora actuala transmiterea fecal orala nu poate fi complet exclusa, dar nu pare a fi un element
determinant in lantul epidemiologic. Exista excretie virala in materiile fecale, insa rezultatele
in privinta eliminarii de virus viabil (care poate infecta celule in cultura) sunt contradictorii. In
epidemia din 2003-2004, intr-un complex de apartamente din Hong Kong (Amoy Garden), au
fost înregistrate nu mai putin de 300 de cazuri de SARS, transmise prin sistemul de canalizare
inadecvat construit sau prin cel de ventilatie, virusul fiind izolat din gurile de scurgere ale bãilor.

Evolutia infectiei. Simptomele cele mai frecvente sunt febra (care insa, dupa unele studii poate
sa nu fie prezenta la debutul bolii clinice, apare insa aproape intotdeauna in timpul evolutiei in
88% din cazuri) si tuse, urmate cateodata de dificultati in respiratie. Pneumonia este cea mai
frecventa forma clinica, cu ifiltrate bilaterale evidentiate radiologic, manifestarile clinice si
imagistica nu permit diferentierea etiologica. In cazurile severe se instaleaza insuficienta
respiratorie, detresa respiratorie acută (ARDS) fiind principala cauza de mortalitate.

Majoritatea datelor legate de evolutia bolii provin din China. CDC China a publicat in 11
februarie 2020 o analiza a datelor provenite din fisele medicale a peste 72.000 de pacienti,
dintre care 44.672 au fost cazuri confirmate de infectie cu noul coronavirus SARS CoV-2,
16.186 cazuri suspecte, 10.567 cazuri diagnosticate clinic și 889 cazuri asimptomatice. Dintre
cazurile confirmate, 80.9% cazuri au fost ușoare, marea majoritate (86,6%) inregistrate la
persoane cu vârste cuprinse între 30 și 79 de ani. Aproximativ 14% au fost cazuri severe, care
au inclus pneumonie și dificultăți de respirație, și 5% au fost pacienti in stare critica, cu
insuficiență respiratorie, șoc septic și insuficiență multiorganica.
Rata generală a mortalității a fost de 2.33%, insa aceasta variaza mult in functie de varsta, fiind
sub 1% pana in 50 ani si 1.3% intre 50-59 ani. Ulterior mortalitatea creste: la grupa de varsta
60-69 ani este 3,6%, la cei intre 70-79 - 8% si peste 80 ani- 14.8%. In studiul din China au fost
incluse 1023 de decese, majoritatea fiind inregistrate la persoanele cu vârsta de peste 60 de ani
si la cele cu comorbiditati. Sexul masculin a fost mai frecvent afectat, una din explicatiile
posibile fiind legata de prevalenta mult crescuta a fumatorilor in randul barbatilor in China.

Aceste date par sa fie confirmate de evolutia epidemiei din Italia, a 2 a cea mai afectata tara in
prezent (>21000 cazuri si 1441 decese). In Italia (12729 cazuri si 1441 decese) vârsta medie a
celor care au murit pana la data de 14.03 2020 a fost de 81 de ani (42.2% pacienti intre 80-89
ani, 14.1 % peste 90 ani), 80% sunt barbati și mai mult de două treimi dintre acești pacienți au
avut comorbiditati (diabet zaharat, boli cardiovasculare, cancer), sau au fost fumători. Cauza
decesului a fost detresa acuta respiratorie (ARDS) in cursul evolutiei unei pneumonii
determinata de SARS-CoV-2.

In Coreea de sud (8162 cazuri- 75 decese) au fost 2 clustere mari legate de un grup religios
Shincheonji Church, Daegu si un alt cluster legat de cazuri in mediul intraspitalicesc,
majoritatea in sectiile de psihiatrie. Distributia cazurilor curba in M cu doua varfuri la 20 si 50
ani, fara diferente pe grupe de varsta sau sex care ar putea fi atribuite unei susceptibilitati
distincte, ci mai curand unor diferente sociale, legate de deplasari, activitati sociale, aglomerari
populationale.

Exista la ora actuala sugestii care atribuie mortalitatea unei hiperinflamatii generate de
replicarea virala, care ar surveni mai tarziu in cursul evolutiei bolii si ar genera o „furtuna de
citokine proinflamatorii”, responsabila de leziunile tisulare si sunt facute sugestii terapeutice
pentru pacientii severi.

Au fost putine cazuri confirmate la copii, datele din China arata ca acestia se infecteaza de la
adulti in mediul familial, si, spre deosebire de gripa, nu reprezinta un vector important de
transmitere in comunitate. Infectia are evolutie blanda la copii, nefiind raportate decese in
grupa de varsta 0-9 ani. In Coreea de sud au fost raportate cazuri (cu evolutie usoara) la copii,
reprezentand 4.8% din cazurile confirmate, dintre acestea numai 15.9% la cei cu varste intre 0–
9 ani.

Rata reala a infectiilor usoare, nespitalizate nu este inca cunoscuta, si va fi determinata numai
prin studii de seroprevalenta. Astfel de infectii sunt importante pentru ca determina imunizarea
celor infectati si stoparea raspandirii virusului. Interesant, in China, unele studii realizate in
cursul epidemiei initiale, in asa numite „clinici pentru febrilitate” in care s-au testat exudate
nazo-faringiene, au aratat o rata foarte mica de infectii cu SARS CoV 2 (<1%), ceea ce ar indica
putine infectii asimptomatice sau cu simptomatologie nespecifica, insa aceste date trebuie
confirmate.

Receptori celulari. SARS CoV2 utilizeaza acelasi receptor ca SARS CoV. Acesta este
reprezentat de o metalopeptidaza - ACE II (enzima de conversie a angiotensinei 2), prezenta pe
celule epiteliale din mucoasa respiratorie, caile respiratorii, celule alveolare tip II pulmonare,
si pe endoteliul vascular.

MERS CoV utilizeaza un receptor distinct, o dipeptidilpeptidaza -DPP4 (CD26), care se

regaseste in tractul respirator inferior, mai ales pe celulele epiteliale alveolare, dar si in alte
tesuturi, ceea ce ar explica asocierea posibila a simptomatologiei respiratorii cu cea
gastrointestinala si cu insuficienta renala acuta. Sunt studii care au arat hiperexpresia ACE2
la pacienti cu comorbiditati (obezitate, astm), infectii virale concomitente si la fumatori,
considerati a fi la risc pentru evolutia severa a bolii.

Originea virusului. Analiza genomica a aratat ca SARS CoV-2 este un betacoronavirus,

distinct fata de coronavirusurile SARS CoV si MERS CoV. Desi toate cele trei coronaviruri
zoonotice au ca rezervor liliecii, provin de la specii diferite, si s-au transmis la om printr-o
gazda intermediara, care ramane inca necunoscuta pentru SARS CoV-2. Analizele filogenetice
sustin inrudirea SARS CoV2 cu un coronavirus izolat anterior de la lilieci din provincia
Yunnan (BatCoV RaTG13), fata de care exista 96.3% similitudine genetica.

Rezultatele secventierii intregului genom arata ca SARS CoV 2 reprezinta o clada distincta fata
de alte coronavirusuri SARS-like de la lilieci si nu este un recombinant intre alte coronavirusuri
umane sau animale, asa cum sugerasera studii preliminare bazate pe analiza secventelor
glicoproteinei din anvelopa virala. Analiza secventelor nucleotidice arata inrudire mai mare cu
SARS CoV (cca 765) vs MERS CoV, insa sunt diferente semnificative mai ales in regiunea
ORF 1ab si in regiunea ce codifica glicoproteina S (spike), din anvelopa virala, cu care se
realizeaza legarea de receptorul ACE2. SARS CoV -2 are o afinitate mai mare de legare de
receptorul ACE2 comparativ cu SARS CoV, aceasta fiind atribuita unor modificari
conformationale, date de achizitia a 6 noi aminoacizi in domeniul de legare la receptor, prin
selectie naturala in cursul evolutiei virusului. Aceeasi 6 aminoacizi se regasesc si in genomul
unui coronavirus izolat de la pangolin, insa datele nu sunt suficiente ca sa sustina rolul acestuia
ca gazda intermediara.

Secventele nucleotidice ale izolatelor SARS CoV-2 disponibile la ora actuala sunt foarte
omogene, ceea ce arata ca virusul este recent introdus in populatia umana si nu a suferit mutatii
majore. Desi au fost publicate date preliminare legate de existenta a 2 tulpini separate (S-
considerata ancestor, si L- derivata din S, intalnita cu frecventa mai mare la inceputul epidemiei
din Wuhan), acestea nu indica decat o diversitate genomica, fireasca pentru un virus ARN si nu
sunt in nici un fel asociate cu evolutia clinica.

Diagnosticul infectiei cu noul coronavirus se pune in prezent pe baza detectiei acidului

nucleic viral prin real time PCR in exudat nazo-faringian, lavaj brohoalveolar sau aspirat
traheobronsic. Au fost formulate si kituri de detectie a anticorpilor, care sunt testate in prezent,
si care vor permite evaluarea seroprevalentei infectiei si evidentierea infectiilor asimptomatice.

Tratamentul infectiilor cu coronavirusuri zoonotice. In prezent tratamentul este simptomatic

si suportiv, nu exista un tratament etiologic. Experimental, o serie de antivirale cu spectru larg
sunt testate pentru infectiile cu coronavirusuri, inclusiv cu 2019- nCoV.

Remdesivir este un nou analog nucleotidic, inhibitor al ARN polimerazei virale, care in studii
pe modele animale a aratat o imbunatatire a functiei pulmonare si o reducere importanta atat a
incarcarii virale, cat si a leziunilor la nivel pulmonar. Pare sa dea rezultate bune la pacientii
tratati empiric in China, a fost testat si in epidemia de febra hemoragica Ebola din 2018-2020
din RDC, dar fara eficienta mare.

O combinatie de inhibitori de proteaza frecvent administrata in infectia HIV (Kaletra-

lopinavir combinat cu un potentator farmacologic- ritonavir), eficienta in vitro, este testata
pentru infectia cu MERS CoV intr-un trial clinic (MIRACLE) in Arabia Saudita in combinatie
cu interferon beta. Rezultatele pe SARS CoV-2 par sa fie mai putin spectaculoase, dar
combinatia este inclusa in ghidurile de tratament, uneori asociata cu interferon nebulizat.

Cloroquina fosfat (antimalaric) si hidroxi-cloroquina (utilizata atat ca antimalaric, cat si in

boli autoimune -lupus, artrita reumatoida, artrita idiopatica juvenila, cu tolerabilitatea crescuta
fata de cloroquina) au inhibat eficient replicarea SARS Cov-2 in vitro.
Anterior, studii pe modele animale, si chiar incercari de utilizare la om in alte boli virale acute
cei doi compusi nu au dat rezultatele sperate. In China sunt in curs de evaluare in mai multe
trialuri clinice, in monoterapie sau in asociere cu Kaletra. Intre mecanismele propuse pentru
actiunea antivirala se numara impiedicarea acidifierii endozomilor, cu inhibitia internalizarii
virale si interferenta cu receptorul celular ACE2. Atat pentru cloroquina, cat si pentru
hidroxicloroquina, desi efectele adverse nu sunt importante, dozele terapeutice mari sunt
apropiate de cele toxice si pot precipita afectiuni cardiovasculare severe. In plus nu se stie cum
vor afecta efectele imunosupresoare ale celor doi compusi evolutia COVID-19.
OMS nu recomanda utilizarea corticosteroizilor la pacientii cu SARS- CoV-2, datele actuale
indicand riscuri crescute (necroza avasculara, posibila agravare a leziunilor pulmonare), fara
beneficii pentru supravietuire .
Pentru cazurile severe exista sugestii privind aparitia unui sindrom hiperinflamator precipat de
infectia virala- limfohistiocitoza hemofagocitica (febra, citopenie, hiperferitinemie cu ARDS
in 50% pacienti), in care anumite subseturi de pacienti ar putea beneficia de imunosupresoare
(steroizi doar in soc septic refractar sau exacerbari ale astm bronsic si in doze mici-dozele mari
precipita leziunile pulmonare, imunoglobuline intravenos) sau de blocanti selectivi de citokine
(ex. blocant IL1- anakinra, un anticorp monoclonal umanizat anti receptor IL-6 – Tocilizumab
si inhibitori de cai de semnalizare -inhibitori de JAK kinaze) - sindrom hiperinflamator
declansat de infectii virale.
Pentru cazurile usoare nu este indicat decat tratament suportiv, monitorizarea balantei hidro-
electrolitice, monitorizarea saturatiei de oxigen.

Oseltamivir si alti inhibitori de neuramainidaza activi pe virusurile gripale nu par sa fie eficienti
pe SARV coV 2. In China a fost testat si un inhibitor al internalizarii virusurilor gripale aprobat
in aceasta tara si in Rusia. Sunt investigate alte antivirale cu spectru larg pe virusuri ARN, care
inhiba ARN polimeraza virala, ca Favipiravir. Anterior, in cursul epidemiilor cauzate de SARS
CoV si MERS CoV studii observationale au aratat unele beneficii clinice asociate:
imunoprofilaxiei pasive bazate pe administrarea plasmei provenite de la pacienti vindecati;
utilizarii combinate a PEG IFN alfa si ribavirinei, utilizarii combinate a unor doze crescute de
corticosteroizi si interferonului alfacon-1. O serie de medicamente traditionale chinezesti sunt
utilizate empiric. Se realizeaza un screening permanent al bibliotecilor de compusi chimici si
al bazelor de date pentru a gasi potentiale antivirale eficiente.

Preventie

Vaccin. In prezent nu exista un vaccin anti coronavirusuri. Studii preliminare au fost realizate
in cursul epidemiei SARS CoV, dar abandonate dupa disparitia virusului. La ora actuala sunt
formulati si testati multi candidati vaccinali, in studii finantate atat de companii farmaceutice,
cat si de NIH, SUA si de alianta globala Cepi (un parteneriat intre organizatii publice, private,
filantropice si ale societatii civil) pentru inovare in pregatirea impotriva epidemiilor. Trebuie
subliniat ca un vaccin eficient si sigur trebuie sa treaca obligatoriu prin mai multe etape pentru
a fi aprobat pentru utilizare: dezvoltare preclinica, care presupune teste in vitro si in vivo, pe
modele animale si dezvoltare clinica, cu trialuri clinice de faza I-III, care evalueaza eficienta
imunogenitatea si siguranta vaccinului. Post-autorizare se realizeaza o monitorizare continua a
sigurantei.

Masuri de sanatate publica. La ora actuala COVID 19 este declarata de OMS pandemie.
Anterior, pe 30 ianuarie, OMS a declarat epidemia generata de noul coronavirus o urgenta
internationala de sanatate publica, semnaland necesitatea unui raspuns rapid coordonat
international, in special pentru a preveni acumularea de cazuri in regiunile cu resurse limitate.
Acesta presupunea supravegherea activă, depistarea precoce, izolarea și gestionarea cazurilor,
identificarea contactilor și prevenirea răspândirii ulterioare a infecției.
Anterior, China instituise carantina completa pentru mai multe metropole (>54 milioane de
persoane), prima fiind Wuhan, oras cu 11 milioane de locuitori, in care s-a diagnosticat pentru
prima data infectia. La 23 ianuarie, atat mijloacele de transport in comun din oras, cat si traficul
aerian și cel feroviar dinspre Wuhan au fost suspendate in incercarea de a stopa diseminarea
noului coronavirus. Au fost luate masuri extreme de monitorizare a miscarilor populatiei,
inclusiv prin utilizarea inteligentei artificiale, prin tranformarea unei platforme de plati on- line
intr-un card electronic de sanatate ce restrictiona deplasarea si accesul in anumite zone. Aceste
masuri au fost eficiente- China raporteaza in prezent sub 20 de cazuri noi zilnic.
In mare parte masurile sunt justificate daca tinem cont de modul in care a evoluat epidemia
SARS din 2003-2004, un exemplu de ce insemna o viroza emergenta în conditiile globalizãrii,
urbanizãrii excesive, cu supraaglomerãri populationale si vitezei mari de deplasare. SARS a
fost recunoscut la sfarsitul lunii februarie 2003, dupa ce infectii fusesera diagnosticate in China
inca din noiembrie 2002, fara sa fie insa raportate catre OMS. Cazul index pentru transmiterea
bolii dincolo de teritoriul Chinei continentale a fost un medic de 65 de ani, ce îngrijise pacienti
bolnavi de SARS în Guangdong. La 21 februarie 2003 acesta s-a cazat la un hotel din Hong
Kong, prezentând semnele unei afectiuni respiratorii ce debutase cu 6 zile în urmã. Starea
sanatãtii sale s-a deteriorat rapid, o zi mai târziu ea fost internat, si a decedat pe 4 martie. O
serie de cazuri secundare au aparut în spital si 17 persoane care au venit în contact cu pacientul
index la hotel au fost infectate, declansând epidemia din Hong Kong. Unele dintre acestea au
calatorit spre Vietnam, Singapore si Toronto, unde au devnit sursa epidemiilor locale. La 28
februarie 2003 un pacient cu simptomatologie pseudogripalã este internat într-un mic spital
privat din Hanoi, Vietnam; 60 de membri ai personalului medical se îmbolnãvesc. Dr. Carlo
Urbani, ofiterul OMS din regiune, instituie rapid carantina completã a spitalului, limitând astfel
rãspândirea bolii, si avertizeaza OMS despre existenta noului sindrom. El însusi rãmâne în
spital pânã pe data de 11 martie, când cãlãtoreste spre Bangkok, Thailanda; în timpul zborului
devine simptomatic, se autoizoleazã pe aeroport si decedeazã dupã 18 zile, pe 29 martie 2003.
Pe 12 martie 2003, OMS a instituit alertã globalã de sanatate publica, iar 3 zile mai târziu s-a
constituit cea mai mare retea internationalã de laboratoare pentru studiul noului sindrom, care
avea sa identifice SARS CoV.

Bibliografie selectiva
O pagina speciala dedicata noului coronavirus este mentinuta de la inceputul epidemiei de
New England Journal of Medicine - https://www.nejm.org/coronavirus.
The Lancet - https://www.thelancet.com/coronavirus
Recent, Elsevier a creat un hub pentru informatii legate de noul coronavirus -
https://www.elsevier.com/connect/coronavirus-information-center

Articolele cele mai importante sunt mentionate mai jos, lista se imbogateste continuu.

Izolarea 2019-nCoV
1. Zhu N, Zhang D, Wang W, Li X, Yang B, Song J, Zhao X, Huang B, Shi W, Lu R,
Niu P, Zhan F, Ma X, Wang D, Xu W, Wu G, Gao GF, Tan W; China Novel
Coronavirus Investigating and Research Team. A Novel Coronavirus from Patients
with Pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020 Jan 24. doi:
10.1056/NEJMoa2001017. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31978945.
2. Zhou, P. et al. A pneumonia outbreak associated with a new corona- virus of probable bat origin. Nature https://
doi.org/10.1038/s41586-020-2012-7 (2020).
3. Chan JF, Kok KH, Zhu Z, Chu H, To KK, Yuan S, Yuen KY. Genomic
characterization of the 2019 novel human-pathogenic coronavirus isolated from a
patient with atypical pneumonia after visiting Wuhan. Emerg Microbes Infect. 2020
Dec;9(1):221-236. doi: 10.1080/22221751.2020.1719902. PubMed PMID: 31987001.
4. Chen Y, Liu Q, Guo D. Emerging coronaviruses: genome structure, replication, and
pathogenesis. J Med Virol. 2020 Jan 22. doi: 10.1002/jmv.25681. [Epub aheadof
print] Review. PubMed PMID: 31967327.

Evolutia epidemiei
1. Paules CI, Marston HD, Fauci AS. Coronavirus Infections-More Than Just the
Common Cold. JAMA. 2020 Jan 23. doi: 10.1001/jama.2020.0757. [Epub ahead of
print] PubMed PMID: 31971553.
2. Li Q, Guan X, Wu P, Wang X, Zhou L, Tong Y, Ren R, Leung KSM, Lau EHY,
WongJY, Xing X, Xiang N, Wu Y, Li C, Chen Q, Li D, Liu T, Zhao J, Li M, Tu W,
Chen C,Jin L, Yang R, Wang Q, Zhou S, Wang R, Liu H, Luo Y, Liu Y, Shao G, Li
H, Tao Z, Yang Y, Deng Z, Liu B, Ma Z, Zhang Y, Shi G, Lam TTY, Wu JTK, Gao
GF, Cowling BJ,Yang B, Leung GM, Feng Z. Early Transmission Dynamics in
Wuhan, China, of Novel Coronavirus-Infected Pneumonia. N Engl J Med. 2020 Jan
29. doi:10.1056/NEJMoa2001316. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31995857.
 3. The Lancet. Emerging understandings of 2019-nCoV. Lancet. 2020 Jan 24. pii:
S0140-6736(20)30186-0. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30186-0. [Epub ahead of print]
PubMed PMID: 31986259.
4. Li X, Zai J, Wang X, Li Y. Potential of large 'first generation' human-to-human
transmission of 2019-nCoV. J Med Virol. 2020 Jan 30. doi: 10.1002/jmv.25693.
[Epub ahead of print] PubMed PMID: 31997390.
5. Rothe C, Schunk M, Sothmann P, Bretzel G, Froeschl G, Wallrauch C, Zimmer T,
Thiel V, Janke C, Guggemos W, Seilmaier M, Drosten C, Vollmar P, Zwirglmaier K,
Zange S, Wölfel R, Hoelscher M. Transmission of 2019-nCoV Infection from an
Asymptomatic Contact in Germany. N Engl J Med. 2020 Jan 30. doi:
10.1056/NEJMc2001468. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 32003551.
6. Hui DS, I Azhar E, Madani TA, Ntoumi F, Kock R, Dar O, Ippolito G, Mchugh
TD,Memish ZA, Drosten C, Zumla A, Petersen E. The continuing 2019-nCoV
epidemic threat of novel coronaviruses to global health - The latest 2019 novel
coronavirus outbreak in Wuhan, China. Int J Infect Dis. 2020 Jan 14;91:264-266. doi:
10.1016/j.ijid.2020.01.009. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31953166.
7. Remuzzi A, Remuzzi G. COVID-19 and Italy: what next? Lancet
DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)30627-9)

Clinica infectiei
1. Huang C, Wang Y, Li X, Ren L, Zhao J, Hu Y, Zhang L, Fan G, Xu J, Gu X, ChengZ,
Yu T, Xia J, Wei Y, Wu W, Xie X, Yin W, Li H, Liu M, Xiao Y, Gao H, Guo L, XieJ,
Wang G, Jiang R, Gao Z, Jin Q, Wang J, Cao B. Clinical features of patients infected
with 2019 novel coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020 Jan 24. pii: S0140-
6736(20)30183-5. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5. [Epub ahead of print]
PubMed PMID: 31986264.
2. Chan JF, Yuan S, Kok KH, To KK, Chu H, Yang J, Xing F, Liu J, Yip CC, Poon
RW,Tsoi HW, Lo SK, Chan KH, Poon VK, Chan WM, Ip JD, Cai JP, Cheng VC,
Chen H, HuiCK, Yuen KY. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019
novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family
cluster. Lancet. 2020 Jan 24. pii: S0140-6736(20)30154-9. doi: 10.1016/S0140-
6736(20)30154-9. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31986261.
3. CDC China http://weekly.chinacdc.cn/en/article/id/e53946e2-c6c4-41e9-9a9b-
fea8db1a8f51 11th Feb. 2020
4. Korean Society of Infectious Diseases, Korean Society of Pediatric Infectious Diseases,
Korean Society of Epidemiology, Korean Society for Antimicrobial Therapy, Korean
Society for Healthcare-associated Infection Control and Prevention, Korea Centers for
Disease Control and Prevention. Report on the Epidemiological Features of
Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) Outbreak in the Republic of Korea from
January 19 to March 2, 2020. J Korean Med Sci. 2020
Mar;35(10):e112. https://doi.org/10.3346/jkms.2020.35.e112)

Originea virusului si receptorii celulari

1. Paraskevis D, Kostaki EG, Magiorkinis G, Panayiotakopoulos G, Sourvinos G,

Tsiodras S. Full-genome evolutionary analysis of the novel corona virus (2019-nCoV)
 rejects the hypothesis of emergence as a result of a recent recombination event. Infect
Genet Evol. 2020 Jan 28:104212. doi:10.1016/j.meegid.2020.104212. [Epub ahead of
print] PubMed PMID: 32004758.
2. Ji W, Wang W, Zhao X, Zai J, Li X. Homologous recombination within the spike
glycoprotein of the newly identified coronavirus may boost cross-species transmission
from snake to human. J Med Virol. 2020 Jan 22. doi:10.1002/jmv.25682. [Epub ahead
of print] PubMed PMID: 31967321.
3. Wan Y, Shang J, Graham R, Baric RS, Li F. Receptor recognition by novel
coronavirus from Wuhan: An analysis based on decade-long structural studies of
SARS. J Virol. 2020 Jan 29. pii: JVI.00127-20. doi: 10.1128/JVI.00127-20. [Epub
ahead of print] PubMed PMID: 31996437.
4. Benvenuto D, Giovannetti M, Ciccozzi A, Spoto S, Angeletti S, Ciccozzi M. The
2019-new coronavirus epidemic: evidence for virus evolution. J Med Virol. 2020Jan
29. doi: 10.1002/jmv.25688. [Epub ahead of print] PubMed PMID: 31994738.
5. Li W, Moore MJ, Vasilieva N, Sui J, Wong SK, Berne MA, Somasundaran M, Sullivan
JL, Luzuriaga K, Greenough TC, Choe H, Farzan M. Angiotensin-converting enzyme
2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature. 2003 Nov
27;426(6965):450-4. PubMed PMID: 14647384.
6. X. Tang et al. On the origin and continuing evolution of SARS-CoV-2 National
Science Review, nwaa036, https://doi.org/10.1093/nsr/nwaa036

Diagnostic
1. Corman VM, Landt O, Kaiser M, Molenkamp R, Meijer A, Chu DK, Bleicker T,
Brünink S, Schneider J, Schmidt ML, Mulders DG, Haagmans BL, van der Veer B,
van den Brink S, Wijsman L, Goderski G, Romette JL, Ellis J, Zambon M, Peiris
M,Goossens H, Reusken C, Koopmans MP, Drosten C. Detection of 2019
novelcoronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Euro Surveill. 2020 Jan;25(3).
doi: 10.2807/1560-7917.ES.2020.25.3.2000045. PubMed PMID: 31992387.

Tratament
1. Lu H. Drug treatment options for the 2019-new coronavirus (2019-nCoV). Biosci
Trends. 2020 Jan 28. doi: 10.5582/bst.2020.01020. [Epub ahead of print] PubMed
PMID: 31996494.
2. Sheahan TP, Sims AC, Leist SR, Schäfer A, Won J, Brown AJ, Montgomery SA, Hogg
A, Babusis D, Clarke MO, Spahn JE, Bauer L, Sellers S, Porter D, Feng JY, Cihlar T,
Jordan R, Denison MR, Baric RS. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and
combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV. Nat Commun.
2020 Jan 10;11(1):222. doi: 10.1038/s41467-019-13940-6.
3. Arabi YM, Alothman A, Balkhy HH, Al-Dawood A, AlJohani S, Al Harbi S, Kojan
S,Al Jeraisy M, Deeb AM, Assiri AM, Al-Hameed F, AlSaedi A, Mandourah Y,
AlmekhlafiGA, Sherbeeni NM, Elzein FE, Memon J, Taha Y, Almotairi A, Maghrabi
KA, QushmaqI, Al Bshabshe A, Kharaba A, Shalhoub S, Jose J, Fowler RA, Hayden
FG, Hussein MA; And the MIRACLE trial group. Treatment of Middle East Respiratory
Syndromewith a combination of lopinavir-ritonavir and interferon-β1b (MIRACLE
trial):study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2018 Jan 30;19(1):81.doi:
10.1186/s13063-017-2427-0.
 4. Falzarano D, de Wit E, Martellaro C, Callison J, Munster VJ, Feldmann H. Inhibition
of novel β coronavirus replication by a combination of interferon-α2b and ribavirin. Sci
Rep. 2013;3:1686. doi: 10.1038/srep01686. PubMed PMID:23594967; PubMed Central
PMCID: PMC3629412.
5. Xueting Yao, Fei Ye, Miao Zhang, Cheng Cui, Baoying Huang, Peihua Niu, Xu Liu, Li Zhao,
Erdan Dong, Chunli Song, Siyan Zhan, Roujian Lu, Haiyan Li, Wenjie Tan, Dongyang Liu,
In Vitro Antiviral Activity and Projection of Optimized Dosing Design of
Hydroxychloroquine for the Treatment of Severe Acute Respiratory Syndrome
Coronavirus 2 (SARS-CoV-2), Clinical Infectious Diseases, ,
ciaa237, https://doi.org/10.1093/cid/ciaa237
6. Touret F, de Lamballerie X. Of chloroquine and COVID-19. Antiviral Res. 2020 Mar
5;177:104762. doi: 10.1016/j.antiviral.2020.104762.PubMed PMID: 32147496
7. Puja Mehta, Daniel F McAuley, Michael Brown, Emilie Sanchez, Rachel S Tattersall,
Jessica J Manson, on behalf of the HLH Across Speciality Collaboration, UK COVID-
19: consider cytokine storm syndromes and immunosuppression The Lancet, March 13,
2020 https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)30628-0

Istoric epidemia SARS si MERS

1. S Ruta, C Cernescu Viroze cu potential bioterorisr, Ed Carol Davila, 2004
2. de Wit E, van Doremalen N, Falzarano D, Munster VJ. SARS and MERS: recent
insights into emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol. 2016 Aug;14(8):523-34 doi:
10.1038/nrmicro.2016.81. Epub 2016 Jun 27. Review. PubMed PMID: 27344959.
3. Berger A, Drosten CH, Doerr HW, Stürmer M, Preiser W. Severe acute respiratory
syndrome (SARS): paradigm of an emerging viral infection. Journal of Clinical
Virology. 2004;29(1):13–22
4. Peiris JSM, Yuen KY, Osterhaus ADME, Stöhr K. The severe acute
respiratory syndrome. New England Journal of
Medicine. 2003;349(25):2431–2441.
5. WHO- SARS Center http://www.who.int/csr/sars/en/
6. WHO- MERS https://www.who.int/emergencies/mers-cov/en/
7. CDC. Severe acute respiratory syndrome (SARS). 2004. Web Page. Available
at: http://www.cdc.gov/ncidod/sars/
8. Drosten C, Gunther S, Preiser W, van der Werf S, Brodt HR, Becker S, Rabenau H,
Panning M, Kolesnikova L, Fouchier RA, Berger A, Burguiere AM, Cinatl J,
Eickmann M, Escriou N, Grywna K, Kramme S, Manuguerra JC, Muller S, Rickerts
V, Sturmer M, Vieth S, Klenk HD, Osterhaus AD, Schmitz H, Doerr HW.
Identification of a novel coronavirus in patients with severe acute respiratory
syndrome. New England Journal of Medicine. 2003;348(20):1967–76.
9. Rota PA, Oberste MS, Monroe SS, Nix WA, Campagnoli R, Icenogle JP, Penaranda
S, Bankamp B, Maher K, Chen MH, Tong S, Tamin A, Lowe L, Frace M, DeRisi JL,
Chen Q, Wang D, Erdman DD, Peret TC, Burns C, Ksiazek TG, Rollin PE, Sanchez
A, Liffick S, Holloway B, Limor J, McCaustland K, Olsen-Rasmussen M, Fouchier R,
Gunther S, Osterhaus AD, Drosten C, Pallansch MA, Anderson LJ, Bellini WJ.
 Characterization of a novel coronavirus associated with severe acute respiratory
syndrome. Science. 2003;300(5624):1394–9.
10. Al-Tawfiq JA, Smallwood CA, Arbuthnott KG, Malik MS, Barbeschi M, Memish ZA.
Emerging respiratory and novel coronavirus 2012 infections and mass gatherings.East
Mediterr Health J. 2013;19 Suppl 1:S48-54. Review. PubMed PMID: 23888795.
11. Alagaili AN, Briese T, Mishra N, Kapoor V, Sameroff SC, Burbelo PD, de Wit E, Munster VJ, Hensley LE,
Zalmout IS, Kapoor A, Epstein JH, Karesh WB, Daszak P, Mohammed OB, Lipkin WI. Middle East
respiratory syndrome coronavirus infection in dromedary camels in Saudi Arabia. MBio. 2014; 5(2):
e00884-14.
12. Alenazi TH, Al Arbash H, El-Saed A, Alshamrani MM, Baffoe-Bonnie H, Arabi YM, Al Johani SM, Hijazi R,
Alothman A, Balkhy HH. Identified Transmission Dynamics of Middle East Respiratory Syndrome
Coronavirus Infection During an Outbreak: Implications of an Overcrowded Emergency Department.
Clin Infect Dis. 2017; 65(4): 675-679.
13. Alhetheel A, Altalhi H, Albarrag A, Shakoor Z, Mohamed D, El-Hazmi M, Somily A, Barry M, Bakhrebah
M, Nassar M. Assessing the Detection of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus IgG in
Suspected and Proven Cases of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus Infection. Viral
Immunol. 2017; 30(9): 649-653.
14. Hijawi B, Abdallat M, Sayaydeh A, Alqasrawi S, Haddadin A, Jaarour N, Alsheikh S,
Alsanouri T. Novel coronavirus infections in Jordan, April 2012: epidemiological
findings from a retrospective investigation. East Mediterr Health J. 2013;19 Suppl
1:S12-8. PubMed PMID: 23888790.
15. Al Ghamdi M, Alghamdi KM, Ghandoora Y, Alzahrani A, Salah F, Alsulami A, Bawayan MF, Vaidya D, Perl
TM, Sood G. Treatment outcomes for patients with Middle Eastern Respiratory Syndrome Coronavirus
(MERS CoV) infection at a coronavirus referral center in the Kingdom of Saudi Arabia. BMC Infect Dis.
2016; 16: 174.