Сhișinău 2019 1

Boli genetice

reprezintă stări patologice determinate preponderent

de factori genetici, ce apar ca o consecinţă a erorilor
(mutaţiilor) la nivelul materialului ereditar.

Actualmente în Republica Moldova există un număr relativ

mare de copii cu patologii genetice, generate de :
1. anomalii cromosomiale numerice şi structurale
2. boli monogenice
3. boli multifactoriale - malformaţii congenitale izolate şi multiple
etc.

2
 Impactul major al frecvenţei acestor stări
patologice în pediatrie se explică prin faptul că
transmiterea ereditară, influienţa anumitor factori
teratogeni pe parcursul perioadelor precoce de
dezvoltare ontogenetică determină apariţia
modificărilor genotipice şi fenotipice fatale la făt,
iar ulterior la copilul nou-născut.

3
Genetica este ştiinţa eredităţii şi variabilităţii

Ereditatea defineşte proprietatea unui individ

de a transmite la urmaşi caracterele sale
personale, precum şi cele de specie.

Variabilitatea cuprinde fenomenele care

produc diferenţele genetice dintre indiviziii unei
populaţii şi dintre populaţii diferite.
4
Substratul material al eredităţii
şi variabilităţii

5
 - sinteza unei proteine

Formarea unei proteine funcţionale ce asigură:

- realizarea unei structuri celulare
- unui lanţ metabolic
- unei căi de semnalizare

- realizarea unui caracter morfologic,

fiziologic, biochimic... (structură anatomică,
proprietate, funcţie specifică a unui organ...)

6
 Genomul uman
❖ termenul GENOM a fost introdus de Winkler în 1920, definind
totalitatea materialului genetic al unei celule sau a unui individ.
❖ este format din unirea a 2 termeni: GENa şi cromozOM
❖ reprezintă lotul haploid de cromozomi sau totalitatea nucleotidelor
situate în ADN-ul cromozomilor

Genomul uman este format din 3 mlrd. perechi de baze azotate, sau 3
mln. De kilobaze, sau 3 mii de Megabaze.
❖ cartografiere – det-rea poziţiei locilor în crm;
❖ Secvenţare determinarea secvenţelor de baze nucleotidice

7
 Medic
Medic

Abordarea
genetică

Pacient Pacient Familie

8
• sunt determinate periconcepţional şi prenatal
• pot fi:
* congenitale, dar se pot manifesta la intervale ontogenetice diferite:
- prenatal (anomalii de dezvoltare din partea SNC: hidrocefalie,
spina bifida, defecte de tub neural; M.C. de cord; avorturi
spontane; sarcini stopate în evoluţie etc.)
- neonatal (anomaliile cromozomiale: boala Down etc.)
- postnatal (unele anomalii cromozomiale (sindr. Turner,
Klinefelter etc.) şi boli monogenice: fenilcetonuria, distrofia
musculară Duchenne, choreea Huntington, neurofibromatoza etc.,
amiotrofiile spinale, M.C. de cord, renale, digestive - stenoza
congenitală hipertrofică de pilor, hernia diafragmală etc.)

9
 pot fi:
- ereditare, se transmit din generaţie la alta, dar nu
neapărat, deoarece pot să apară ca consecinţă a unei
mutaţii spontane, noi - mutaţie “de novo”;
- boli ce afectează reproducerea, ne fiind transmise la
urmaşi (criptorhidia, hipoplazia uterului etc.);

- familiale, dar pot fi şi cazuri izolate,

- nu toate bolile familiale sunt şi genetice (TBC,
diverse infecţii).

• evoluţia - cronică, progredientă, recidivantă.

• rezistenţa la metodele tradiţionale de
tratament. 10
❖Boli cromozomiale: → anomalii numerice (aneuploidii)
→ anomalii structurale
❖Boli monogenice: AD, AR, X - linkate, Y – linkate
❖Boli mitocondriale: cu transmitere pe linie maternă sau în
conformitate cu modurile mendeliene.
❖Boli multifactoriale – cu predispoziţie genetică.
❖Boli ale genomului celulelor somatice: se produc după
concepţie, sunt limitate la celulele somatice şi NU se
transmit la descendenţi.
11
Sindroamele cromozomiale

!!! SUNT FRECVENTE

!!! AU MANIFESTĂRI VARIATE
!!! AU CONSECINŢE MAJORE

12
 SINDROAMELE CROMOZOMIALE

- constituie un grup de patologii genetice

la baza cărora stau mutaţiile cromozomiale;
- reprezintă modificări genetice produse
prin mecanisme cromozomiale specifice:
• segregarea anormală a cromozomilor în
meioză sau în mitoză;
• recombinare intercromozomială aberantă;
• reparare greşită a rupturilor cromozomiale.

13
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12

13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 X

Cariotip 46,XX
diploid = 50% matern +50% patern 14
15
Clasificarea anomaliilor cromozomiale

16
Criteriu Tip de anomalie
Momentul - constituţională
producerii - dobândită
Tipul de afectare a * numerică:
materialului genetic - echilibrate
- neechilibrate
* structurală:
- echilibrate
- neechilibrate
* disomie uniparentală (UPD)
Număr de celule - omogenă
afectate - în mozaic; himeră
Tipul de cromozom - autozomală
afectat - gonozomală
Tipul de celule - somatică
afectate - germinală 17
 Sindroame cromozomiale
de număr şi de structură

• Constituţionale (~0,83% nn; >8% sarcini)

– Neechilibrate (0,4%) – fenotip anormal:
– Echilibrate (0,43% nn) – fenotip normal + tulburări
de reproducere;
• Dobândite → cancere

!!! Anomalii neechilibrate – poliploidii, aneuploidii,

aberaţii cromozomiale neechilibrate (del, dup, i, r)

18
Anomalii cromozomiale constituţionale NEECHILIBRATE (0,4% nn – 1:250nn)

• Pot fi :
– an. de număr / structură
– trisomii complete / parţiale (dup)
– monosomii complete / parţiale (del);
– omogene / mozaic
• Reprezintă anomalii de dozaj genic
• Se manifestă cu fenotip anormal:
– Întârziere de creştere pre- şi postnatală;
– ACM minore ± majore
– RM ± tulburări comportament
– Tulburări sexualizare / reproducere
• Prezintă gravitate diferită care depinde de:
– mărimea dezechilibrului,
– tipul anomaliei,
– cromozomului implicat,
– Nr. celule afectate

19
 Mecanismele de producere ale poliploidiilor

• ERORI DE MEIOZĂ – nesepararea citelor de ordinul II

• ERORI DE FECUNDARE
– Diginia
– Dispermia
– Diandria
– Endoreduplicarea

20
Nesepararea gametocitelor II

21
 Erori la fecundare

Dispermia Diandria

Diginia Ne separarea globuluilui

polar 22
 Mecanismele de producere ale aneuploidiilor

ACCIDENT în cursul:
• FORMĂRII CELULELOR SEXUALE LA UNUL DIN PĂRINŢI
– Nedisjuncţie cromozomială AI
– Întârziere anafazică AI
– Nedisjuncţie cromatidiană AII
– Întârziere anafazică AII

• PRIMELOR DIVIZIUNI ALE ZIGOTULUI

• Nedisjuncţie cromatidiană
• Întârziere anafazică

23
 Nondisjuncţia meiotică

• Maternă  92% din trisomiile 21

• Paternă  100% 47,XYY; 70% 45,X sau
47,XXY
• Cauze ???
– Factorii externi nu au nici un rol !!!
– Efectul vârstei materne (sinapsa prelungită a
cromozomilor omologi) – parţial !!! (75% din
copii cu s.Down se nasc din mame tinere)

24
 Majoritatea sindroamelor genetice (cromozomiale) la
copii sunt diagnosticate în baza unor semne şi/sau
trăsături comune (aspectul fenotipic) ale manifestărilor
clinice.
În general, multe sindroame sau boli genetice, sunt
rar întîlnite şi deaceea nu toţi medicii posedă aptitudini în
diagnosticarea acestor afecţiuni.

Chiar şi în secolul nostru există încă multe deosebiri de opinie

a cea ce reprezintă un sindrom genetic. Cel mai des
acestea se împart în două categorii (sau grupe):
• Sindroame prin definiţie
• Sindroame prin etiologie
25
• Sindromul prin definiţie constituie o asociere de
defecte morfologice, fiziologice, structurale şi
funcţionale observate de autorul care a descis primul
patologia, iar sindromul respectiv poartă numele
acestui autor (sindromul Rubinstein-Taybi „police lat
şi haluce mare”, sindromul Cornelia de Lange etc.).

• Sindromul prin etiologie include toate combinaţiile

de anomalii cunoscute de aceaşi etiologie (mutaţii
cromozomiale, genice şi genomice: sindr. Down,
Patau, Edwards; sindroamele monogenice – sindr.
Lourence-Moon-Biedl, sindr. Marfan, sindr. Elers-
Danlos etc.).

26
 Iniţial, multe sindroame cromozomiale erau
descrise ca sindroame prin definiţie.
Ex.: sindromul Turner era original recunoscut ca
asocierea a 4 trăsături caracteristice: hipostatură,
edem, gît palmat şi amenoree primară la sexul
femenin. Ulterior, constatîndu-se cauza
etiologică a acestei boli genetice - cromatina
sexuală negativă la fetiţe, determinarea unui
cariotip 45,XO, sindromul Turner este considerat
un sindrom cu o etiologie cunoscută.

27
Sindromul Down sau trisomia 21

28
 Sindromul Down sau trisomia 21

• John Langdon Down – 1866; Jerome Lejeune – 1959 →

trisomia 21.
• Incidenţa → 1:700 nn;
• Simptomatologia → aspect fenotipic caracteristic>
– hipotonie musculară, hiperlaxitate articulară şi
hiporeflexie nervoasă.
– dismorfism cranio-facial sugestiv.
– mâinile sunt scurte şi late, clinodactilie deget V şi, frecvent,
pliu simian;
– inconstant, malformaţii viscerale (defecte cardiace,
atrezie duodenală, imperforaţie anală).
– Întârziere în dezvoltare psiho-motorie / RM (QI -
variază între 20 şi 85).
29
 ANALIZA CITOGENETICĂ
în sdr. Down
• trisomie liberă şi omogenă (92-95%);
• trisomie 21 liberă în mozaic cromozomic (47/46) (2-3% din
cazuri);
• trisomie 21 prin translocaţie Robertsoniană neechilibrată
– între cromozomul 21 şi un alt cromozom acrocentric – (4-
5% din cazuri);
– frecvent t(21q;14q), mai rar t(21q;22q) sau t(21q;21q);
• t(21q;Dq) sunt moştenite în 50% cazuri, cel mai adesea de la
mamă;
• t(21q;Gq) sunt de obicei de novo.

!!! în aceste cazuri se va face cariotipul ambilor părinţi

30
Cariotipul poate evidenţia:
-trisomie 21 liberă (92%), în urma non-segregării cromozomiale meiotice la mamă,
în relaţie directă cu vârsta maternă
(47, XX, +21 sau 47, XY, +21)

-mozaicism (3 %) prin non-disjuncţie mitotică postzigotică

(46, XX/47, XX, +21 sau 46, XY/47, XY,+21)

-trisomie 21 prin translocaţie robertsoniană (5 %), în general moştenită de la un

părinte sănătos purtător de translocaţie
( 46, XX, t(14q;21q) sau 46, XY, t(14q;21q). 31
 Carotipuri posibile în s. Down

• 47,XX,+21
• 47,XY,+21
• 46,XX / 47,XX,+21
• 46,XY / 47,XY,+21
• 46,XX,rob(21;21)
• 46,XY,rob(21;14)
• 46,XY, i (21q)
32
47,XY,+21

33
 34
46,XX,der(14;21)(q10;q10),+21
Prevalenţa trisomiilor autozomale viabile în raport cu vârsta maternă

Vârstă maternă
Trisomie 21 Trisomie18 Trisomie 13
(ani)

15 - 19 1:1600 1:17000 1:33000

20 - 24 1:1400 1:14000 1:25000
25 - 29 1:1100 1:11000 1:20000
30 - 34 1:700 1:7100 1:14000
35 - 39 1:240 1:2400 1:4800
40 - 44 1:70 1:700 1:1600
45 - 49 1:20 1:650 1:1500 35
-hipotrofie staturo-ponderală

- hipotonie musculară

- hiperlaxitate ligamentară şi articulară

- tegumente laxe, palide, în exces

- hiporeflexie

36
profil plat, facies rotund

Ocular - hipertelorism
- epicantus
- fante palpebrale mongoloide
- pete Brushfield
- strabism

Nazal - rădăcina nasului turtită

- narine mici, anteversate

37
Craniu:

- brahicefalie
- microcefalie
- occiput turtit
- fontanele largi

limba geografică
38
47,XX(XY) +21

39
orale - macroglosie
- limba geografică
- gură frecvent
întredeschisă
- hipodonţie
- diasteme
auricular - pavilioanele
urechilor mici
- rotunde
- jos înserate
- hipoacuzie

gât scurt, exces de piele

pe ceafă
40
- mâini scurte şi late

- brahidactilie

- clinodactilie la nivelul degetului mic

- spaţiu de sandală
(între haluce şi degetul II de la picior)

41
Plica simiană

42
Se pot asocia următoarele
malformaţiile viscerale:

digestive:
• atrezie sau stenoză duodenală
• boala Hirschprung (megacolon)
• imperforaţie anală
• hernie inghinala

urogenitale:
• bărbaţii sunt sterili
• femeile prezintă fertilitate redusă.

43
cardiovasculare:

-defect septal atrial şi/sau

ventricular
- canal atrioventricular comun
- persistenţa canalului arterial
44
Dezvoltarea psiho-motorie
- este întârziată
(cu 2-3 ani faţă de dezv. normală)
- retard mental moderat sau sever
(IQ în general sub 50)

Dezvoltarea somatică
- statură mică
- Predispoziţie - obezitate
- tiroidite cronice
- hipotiroidism
diferite forme de leucemii
45
Evoluţie şi prognostic

- malformaţiile viscerale
- infecţiile respiratorii frecvente
- dezvoltarea leucemiei la copii şi a bolii Alzheimer la
vârstă adultă
definesc speranţa de viaţă, apreciată în
prezent în jurul vârstei de 60 de ani.

46
Sfatul genetic şi diagnosticul prenatal

-existenţa în familie a unui copil afectat

-translocaţia Robertsoniana implicând cromozomul 21

-vârsta maternă de peste 35 ani

diagnostic prenatal
•screening prin triplu test
•ecografie
•cu confirmarea diagnosticului prin examenul citogenetic al
amniocitelor sau a celulelor provenite din vilozităţile coriale).
47
 Sfatul genetic (1)
- vârsta maternă avansată
- după naşterea unui copil afectat, riscul de
recurenţă la o sarcină ulterioară este în medie
1%
- în caz de mozaicism, riscul de recurenţă este
sub 0,1 %

48
 Sfatul genetic (2)
trisomie prin translocaţie robertsoniană între
cromozomi acrocentrici neomologi, riscul
variază în funcţie de originea parentală a
anomaliei:
– mama purtătoare de translocaţie, riscul de aprox.
10 %
– tata purtător de translocaţie, riscul este de 1 %

49
50
 Sfatul genetic (3)

trisomie prin translocaţie robertsoniană între

cromozomi omologi – t(21;21),

– riscul naşterii unui copil afectat este 100 %, în

cazul depistării la unul dintre părinţi a acestei
anomalii structurale.
– in antecedentele unui astfel de cuplu se
menţionează avorturi spontane repetate (prin
monosomie 21, incompatibilă cu viaţa).
51
 52
46,XY,der(21,21)(cen,cen),+21
 Identificarea numărului de
cromosomi 21 în nucleii
46,XX 47,XX,+21 interfazici prin metoda FISH

Cariotipul obţinut prin

bandare G a unei femei cu
sindrom Down

53
Sindromul Patau

54
 SINDROMUL Patau (TRISOMIA 13)

FRECVENŢĂ

- incidenţă mai redusă

•1/5 000-1/20 000 la nou-născuţi vii

- majoritatea produşilor de concepţie (99 %)

se pierd prin avort spontan

55
 MODIFICAREA CITOGENETICĂ

- trisomie liberă 13 (47, XX, +13 sau 47, XY, +13)

- trisomie prin translocaţie (în general translocaţia

cz 13 pe un alt cz din grupa D) (~20 % din cazuri)

- mozaicism (46, XX/47, XX, +13 sau

46, XY/47, XY,+13) ( ~ 5 %)

56
47,XY,+13

57
Trisomia 13 (47,XY,+13)

58
 Vârsta maternă avansată constituie un factor de risc
(trisomie liberă)

Vârstă
Trisomie Trisomie Trisomie
maternă
21 18 13
(ani)
15 - 19 1:1600 1:17000 1:33000
20 - 24 1:1400 1:14000 1:25000
25 - 29 1:1100 1:11000 1:20000
30 - 34 1:700 1:7100 1:14000
35 - 39 1:240 1:2400 1:4800
40 - 44 1:70 1:700 1:1600
45 - 49 1:20 1:650 1:1500 59
 Retard fizic şi mintal
47,XX (XY), +13 ♀>♂
Microoftalmie
Defecte ale craniului
Urechi deformate, surditate Hipotelorism
Pliu palmar transvers unic
Triradius axial distal Polidactilie
Defectul septului inimii Anomalii ale unghiilor

Inima – în partea dreaptă

Hidronefroza
Rinichi polichistic
Hernie ombilicală
Dublarea ureterelor
Uter divizat
Arc S-form pe talpă în regiunea
halucelui Criptorhism

Segmentare exagerată a nucleilor

PMN 60
 SIMPTOMATOLOGIE

- microcefalie

- dismorfism facial:
* despicătură labio-palatină
* microftalmie
* anoftalmie
* hipertelorism
* ciclopie

61
SIMPTOMATOLOGIE

- microcefalie

- despicătură labio-palatină

dismorfism facial
* microftalmie
* anoftalmie
* hipertelorism
62
- colobom irian

- defecte ale scalpului

- malformaţia urechilor

- hipotrofie staturo-ponderală

63
- polidactilie postaxială
- călcâi proeminent
- hernii

64
- malformaţii SNC (holoprozencefalie)
- crize epileptice

65
Cardiovasculare:

defect de sept atrial

şi/sau ventricular

duct Botallo persistent

66
SFATUL GENETIC ŞI DIAGNOSTICUL PRENATAL

- screening prenatal prin ecografie, triplu test

- în caz de suspiciune se va efectua analiza citogenetică

cu efectuarea cariotipului pentru confirmarea dg.

Riscul de recurenţă
- sub 1 % în caz de trisomie liberă

- părinţii purtători de translocaţie

•translocaţie 13; cromozom acrocentric neomolog
•riscul 10%
•translocaţie t(13;13)
•riscul 100 % 67
 Evoluţie şi prognostic
- întârzierea severă a dezvoltării
- modificările neurologice şi viscerale - prognostic grav
- decesul precoce în primul an de viaţă
50% mor în perioada neonatală
10% supravieţuiesc până la 1 an

68
Sindromul Edwards

69
 Sindromul Edwards
(Trisomia 18)

Frecvenţă

- Incidenţă de 1/3 000-1/8 000 la nou-născuţii vii

- Raportul sexelor la copii afectaţi fiind de 4 fete:1 băiat

- Majoritatea produşilor de concepţie (95 %) se pierd prin

Avort spontan

70
 Modificări citogenetice

- trisomie liberă (47, XX, +18 sau 47, XY, +18) în urma
nondisjuncţiei meiotice la mamă, favorizată de vârsta maternă
avansată

- trisomie parţială printr-o anomalia structurală a cz 18

(inversie sau translocaţie) moştenită de la părinţi

- mozaicism prin non-disjuncţie mitotică postzigotică

(46, XX/47, XX, +18 sau 46, XY/47, XY, +18)
eventual în asociere cu trisomia 21

71
47,XY,+18
72
 47,XX (XY), +18

Retard fizic şi mintal ♀>> ♂

Dolicocefalie Fontanele mari
Gât sucit Hipertelorism
Arcuri pe 3 sau mai multe degete Urechi deformate
Micro- şi retrogtatie
Pliu palmar transvers unic
Anomalii de flexie a degetelor
Stern scurt
Defectul septului interventricular
Lipsa unei artere ombilicale
Rinichi în formă de potcoavă
Diverticuli intestinali
Hipertonie musculară Anomalii multiple ale organelor
genitale

Flexie dorsală a degetului mare

73
 Simptomatologie

- hipotrofie staturo-ponderală

- hipertonie musculară

- hipoplazia unghiilor

- poziţie caracteristică a degetelor

(pumn încleştat, degetele 2 şi 5 acoperă degetele 3 şi 4)

- pliu simian

74
 -dismorfism facial

* micro-retrognatism
* microftalmie
* hipertelorism
* ptoză palpebrală congenitală
* cataractă
* urechi de faun

dolicocefalie
- profil de pasăre
- occiput proeminent

75
-hernii

-malformaţii congenitale

* cardiace

* gastrointestinale

* renale

* criptorhidie

76
 Evoluţie şi prognostic

- 5-10 % dintre copii supravieţuiesc până la vârsta de 1 an

- întârzierea severă a dezvoltării psiho-motorii

77
 DIAGNOSTICUL PRENATAL ŞI SFATUL GENETIC

- prenatal - screening prin ecografie sau triplu test

- confirmarea diagnosticului
-analiza citogenetică cu efectuarea cariotipului

- riscul de recurenţă este de 1 % în caz de trisomie liberă

- riscul de recurenţă mai mare în cazul trisomiilor parţiale prin

anomalii structurale prezente la părinţi.

78
 Sindroamele cu anomalii ale
cromozomilor sexuali
• Anomaliile cromozomilor sexuali – au o
incidenţă globală de:
– 1 la 400 nn sex masculin (47,XXY; 47,XYY)
– 1 la 650 nn sex femenin (45,X; 47,XXX)
• Fenotipuri mai puţin severe; se asociază
frecvent cu:
– întârziere în dezvoltarea pubertară,
– disgenezii gonadice (amenoreea primară-
secundară; azoospermia)
– sterilitate.
79
 Sindromul Turner
• Disgenezie gonadică  monosomia X, comletă
sau parţială; omogenă sau în mozaic:
45,X; 46,XX/45,X; 46,X,i(Xp); 46,X,i(Xq);
46,X,Xp-; 46,X,Xq-; 46,X,rX...
• 2% din concepţii, dar este letală în 95% din
cazuri,
• 1/2500-1/3000 din nou-născuţi de sex feminin.

80
81
 Manifestări clinice

Principalele aspecte clinice, sunt sugestive

pentru Sindromul Turner, in dependenţă de
varsta persoanei cu acest sindrom.

* Perioada neonatală
* Perioada prepubertară
* Perioada postpubertară

82
Perioada
neonatala
83
Întarziere majoră în creştere, ce devine
evidenta dupa 2-3 ani, şi atinge la 10 ani –
3DS (deviaţie standard) faţa de medie.
Gat scurt, palmat cu inserţia joasă a
parului pe ceafă.
Torace lat cu mameloanele mult distanţate.

84
* Hipostatură

* Amenoree
primară

* Caractere
sexuale
secundare
feminine
deficitare.
85
Persoanele îndreptate pentru diagnostic
prenatal:
Vârsta maternă < 18 ani
Triplul test anormal:
AFP – redus, estriol neconjugat – redus,
HCG – crescut.
Ecografie fetală suspectă pentru Sindrom
Turner: hygroma cysticum, hidrops fetal,
malformaţii congenitale cardiace,
malformaţii congenitale renale

86
 Analiza citogenetică este decisivă
pentru diagnosticul s.Turner

• Testul cromatinei X este negativ; testul

cromatinei X= test sceening simplu şi ieftin
• Examenul cromozomial – esenţial pentru
diagnosticul de certitudine.
• monosomie X omogenă (50-60%)  ND paternă
(70%);
• mozaicuri 45,X/46,XX ş.a.(25%);
• anomalii structurale ale cromozomului X:
isocromozomi, deleţii, crs. inelari.

87
 Evoluţie şi prognostic în
s. Turner
• Depistarea precoce – permite folosirea unei terapii
eficace:
• hormon de creştere (se câştigă 6-10 cm la talia
finală),
• prepubertar, cu estrogeni, corijează deficitul de
sexualizare fenotipică.
• probleme deosebite pun copiii cu sindrom Turner care
au malformaţii cardiace sau renale – complicaţii.
• Ulterior: tiroidite autoimune, HTA, obezitate şi DZID.
• sterilitate
• Inserţia socială este de obicei bună, viaţa de familie
este posibilă.

88
 Sindromul Klinefelter (47,xxy)

• incidenţă  1 la 1000 nn de sex masculin

(probabil 1/600)
• Diagnosticul clinic este posibil doar
postpubertar.
• multe cazuri nu sunt diagnosticate – modificări
fenotipice reduse.
• talia creşte, pe seama membrelor inferioare.
• Penisul se dezvoltă, de obicei, normal şi funcţia
sexuală este normală.
• Testiculii rămîn mici (sub 3 cm x 1.5 cm),
fermi, nedureroşi la palpare („disociaţie peno-
orhitică”).
89
 Sindromul Klinefelter (47,xxy)
• datorită disgeneziei gonadice:
– absenţa spermatogenezei – sterilitate primară şi definitiv;
– Absenţa testoteron → caracterele sexuale secundare
slab dezvoltate + valori crescute FSH şi LH.
• În circa 30% din cazuri apare ginecomastia
• Dezvoltarea intelectuală este aproape normală
• Speranţa de viaţă este normală. Pot apărea probleme de
adaptare socială şi tulburări de comportament.
• Analiza citogenetică: cromatina X= pozitivă
• 47,XXY (85%),
• mozaicuri 46,XY/47,XXY sau polisomii XY (48, XXXY,
49,XXXXY) – 13%;
• un fenotip asemănător au şi „bărbaţii XX”.

90
Sindromul Klinefelter
47,XXY

91
 Testul cromatinei sexuale
• oferă informaţii privind numărul cromozomilor sexuali →stabilirea sexului
genetic (XX sau XY), a unor anomalii nr. cromozomi sexuali.
• test simplu, ieftin şi util în practică, în situaţii clinice bine definite.
• Diagnosticul final va fi pus însă numai prin analiza cromozomică.
• Testul cromatinei X se recomandă, în prezent, în două situaţii frecvente:
– o anomalie a organelor genitale externe (hipospadias testiculi necoborâţi
congenital, micropenis etc) sau o stare intersexuală evidentă; cromatina
sexuală va permite stabilirea sexului genetic.
– Semne clinice care ar putea evoca fenotipul unor disgenezii gonadice (în
special 45,X sau 47,XXY):
– la fete:
• hipostatură neproporţională;
• pubertate întârziată, caractere sexuale secundare reduse,
• amenoree primară sau secundară precoce;
– la băieţi:
• talie înaltă, pe seama membrelor inferioare;
• caractere sexuale secundare reduse;
• ginecomastie,
92
• testicule mici.
Corpuscul Barr – cromatina sexuală X

Nr. Barr = X - 1
93
 Testul F
Cromatina sexuală Y:
- reprezintă braţul q al cromozomului Y, heterocromatină
constitutivă, în cel. somatice 46,XY sau în spermatozoizii 23,Y;
- se prezintă sub forma unui corpuscul F (fluorescent) de 0,25m
în nucleele interfazice;
- testul Feste util în identificarea crs Y (determinarea prenatală a
sexului):
NR crsY = NR corpusculilor F
46,XX – 0
46,XY – 1
47,XYY – 2
47,XXY - 1
48,XXYY – 2
46,X,i(Yp) – 0
46,X,i(Yq) – 1 (0,5m) 94
 Aberaţiile cromozomiale = anomaliile
cromozomiale de structură

• Cauze:
– Acţiunea clastrogenă a unor agenţi chimici, fizici sau
virusuri în timpul replicării ADN  determină rupturi în
ambele catene ale ADN urmate de reunirea anormală a
fragmentelor cromozomice;
– Existenţa unor situsuri fragile pe anumiţi crs  rupturi
specifice;
– Conjugarea anormală a crs în timpul PI meiotice cu
crossing-over inegal.

95
 Anomalii cromozomiale constituţionale
ECHILIBRATE
(0,43% - 1:232nn)

• Pot fi:
– translocaţii reciproce
– translocaţii robertsoniene
– inversii
• Reprezintă rearanjamente cromozomiale
• Fenotipul purtătorilor poate fi normal sau patologic determinat de
efectul poziţiei genelor pe crs.  blocarea gametogenezei sau
formarea de gameţi anormali
• Reprezintă cauza tulburărilor de reproducere:
– Sterilitate
– Avorturi spontane
– nn morţi
– nn plurimalformaţi.
96
 Aberaţiile cromozomiale = anomaliile
cromozomiale de structură

• Cauze:
– Acţiunea clastrogenă a unor agenţi chimici,
fizici sau virusuri în timpul replicării ADN 
determină rupturi în ambele catene ale ADN
urmate de reunirea anormală a fragmentelor
cromozomice;
– Existenţa unor situsuri fragile pe anumiţi crs 
rupturi specifice;
– Conjugarea anormală a crs în timpul PI
meiotice cu crossing-over inegal.
97
 Mecanismele de producere ale
aberaţiilor cromozomiale

• Ruperea crs în unul sau două puncte

urmată de:
– Pierderea fragmentului crs  del, r;
– Inversia fragmentului crs  inv;
– Inserţia pe alt crs – t rec şi t nerec;
– Crossing-over inegal – del şi dup;
– Ruperea a doi crs G sau D în regiunea centr şi
unirea lor – rob;
– Clivarea transversală a centromerului – ip sau
iq. 98
 • Purtătorul de t 9/22 – MLC
În regiunea H – protooncogena ABL 99
100
 Deleţie (del)

Terminală Interstiţială

101
 Inversie (inv)

Paracentrică Pericentrică

102
 Translocaţii (t)

Reciprocă Cu inserţie Robertsoniană

(rob)

103
 Alte aberaţii cromozomale

Crossing-over inegal – Cromozom inelar Izocromozom

duplicaţie (dup) (r) (i, iso)

104
Consecinţele translocaţiei robertsonieine 105
t(13q21q)
 Sindroame submicroscopice
Sindromul Anomalia crs Manifestări clinice majore

Wolf 4p- Sindrom plurimalformativ congenital:

Hirschorn microcefalie, hipotrofie staturo-
ponderală, dismorfism facial
caracteristic, malformaţii
cardiace grave, retard mintal sever.
Hipotonie neonatală, dismorfism cranio-
Prader – del (15) facial, obezitate,
Willi (q11-q13) hipogonadism, retard mintal moderat,
crs patern tulburări de comportament.

106
Sindromul Anomalia Manifestări clinice majore
cromozomică

Angelman del (15) Microcefalie, retard mintal sever,

(q11-q13), tulburări de mers şi echilibru,
crs matern tulburări cognitiv-verbale, rîs nemotivat,
dereglări de comportament.

Williams del (7) Dismorfism facial caracteristic,

(q11.23) stenoză aortică, laxitate articulară,
hipostatură, retard mintal, dereglări
psihice.

107
Sindrom Anomalia Manifestările principale
crs.

Sdr. Langer – 8q- 23 - q24 Dismorfism cranio-facial,

Gideon (triho- exostoze multiple, talie joasă,
rino-falangeal urechi mari deformate,
clinobrahidactilie, retard mintal
moderat.

Sdr. Beckwit- 11p+15 Hernia funiculului ombelical,

Widemanne macroglosie, gigantism,
hipoglicemie, microcefalie,
malformaţii congenitale ale
organelor interne. 108
Sindromul Cri du chat
46,XX,5p- sau 46,XY,5p-

109
 Sindromul “Cri du chat”
• deleţie importantă a braţului scurt a cz
5 (5p-)
• particularitatea plânsului copiilor
afectaţi, asemănător cu mieunatul de
pisică (datorat hipoplaziei laringelui)
• Incidenţa bolii 1:50.000 de naşteri
• prevalenţa sindromului la copii cu
retard mental este de aproximativ 1%

110
 Simptomatologie
• plâns asemănător cu mieunatul de pisică (semn
patognomonic),
• deficit staturo-ponderal la naştere,
• membre cu oase metacarpiene şi metatarsiene
scurte, picior plat,
• scolioză frecventă
• malformaţii cardiace şi genito-urinare
• retard mental sever ( QI=20)
111
 Simptomatologie

• dismorfism cranio-facial
• facies rotund de „lună plină”,
• hipertelorism, epicantus,
• fante palpebrale antimongoloide,
• urechi jos inserate, uneori cu trabeculi
preauriculari,
• micrognatism, dinţi vicios implantaţi,

112
113
• Evoluţie şi prognostic
Afecţiunea evoluează cu un
retard mental sever, iar
supravieţuirea este
variabilă.

• Sfat genetic Riscul este

minim pentru deleţiile de
novo şi variabil când unul
dintre părinţi are o
translocaţie.
114
 Sindromul Wolf-Hirschhorn
• monosomia parţială a cromozomului 4
• Incidenţa bolii este de 1:50.000 de naşteri
• Analiza citogenetică relevă deleţia 4p-
• identificare - uneori pe cromozomii metafazici
- folosirea tehnicilor de înaltă
rezoluţie şi FISH

115
 Simptomatologie 1
• hipotrofie staturo-ponderală marcată
• dismorfism cranio-facial :
– microcefalie,
– hipertelorism,
– arcadele sprâncenare proeminente,
– rădăcina nazală lărgită ce conferă
feţei
aspect de „cască de luptător grec”,
– anomalii auriculare: urechi jos
inserate, helix plat

116
Sindromul Wolf-Hirschhorn

117
 Simptomatologie 2
• retard mental sever (QI<20)
• malformaţii cardiace
DSA, DSV

118
119
120
• Malformaţii viscerale:
– cardiace: DSA,DSV, anomalii ale valv.
– gastro-intestinal: hernie ombilicala, inghinala,
diafragmatica, absenta veziculei biliare,
malrotatie intestinala etc
– genito-urinare: rinichi hipoplazici,(agenezie
renala unilateral), hidronefroza, malformatii
renale si genitale (absenta vaginului, colului
uterin, uter de dimensiuni mici ,criptorhidie,
hipospadias)
– anomalii scheletice
– imunodeficienta, susceptibilitate crescuta la
infectii
121
• Evoluţie şi prognostic. Supravieţuirea este redusă,
1/3 din copii mor în primul an de viaţă.

• Sfat genetic. Numeroase cazuri sunt sporadice,

dar uneori deleţia este consecinţa segregării unei
translocaţii parentale, riscul de recurenţă crescând.
Se recomandă întotdeauna analiza cromozomială a
părinţilor.

122
 Sindromul Prader-Willi
• deleţie paternă 15q11-13 (75%),
• sau prin disomie uniparentală maternă (25%)

123
1 semnal de hibridizare pentru sonda specifică sindromului
Prader-Willi (LSI D15S11)
124
→ microdeletia 15q11-q13
 Trăsături clinice
• hipotonie cu tulburări de deglutiţie
• Dismorfismul cranio-facial :
– fante palpebrale anti-mongoloide;
• mâinile şi picioarele sunt mici;
• prezintă bulimie,
• hipogonadism,
• retard mental moderat,
• tulburări de comportament,
• hipopigmentare
125
126
127
Amprentare genică (imprinting) – inactivarea
selectivă a alelei în dependenţă de originea ei
parentală

Aa Aa 128
 46,XY, 15q- 46,XX, 15q-

129
Sindrom Prader-Willy Sindrom Angelman
 Sindromul Angelman
• deleţie maternă 15q11-13 (95%),
• sau prin disomie uniparentală paternă (5%)

130
 Trăsături clinice

• microcefalie, brahicefalie,
• prognatism,
• retard mental sever,
• tulburări de mers şi echilibru,
• absenţa vorbirii,
• tulburări de comportament,
• crize comiţiale,
• crize incontrolabile de râs,
• mişcări ataxice
131
132
 Sindromul Williams
• deleţie la nivelul braţului lung al
cromozomului
7 del(7)(q11.23).

133
 Trăsături clinice
• dismorfism facial caracteristic
• stenoză aortică supravalvulară,
• laxitate articulară,
• hipercalcemie,
• hipostatură,
• retard mental

134
135
 Sindromul velo-cardio-facial
DiGeorge (SVCF)
• microdeleţia del(22)(q11.2) – 85%
• deleţia del(10)(p13) -15%
• Incidenţa SCVF 1:2000 -1:4000 nou-născuţi

• Diagnosticul citogenetic molecular este

diagnosticul de certitudine

136
137
138
 Trăsături clinice
• malformaţiile cardiace
• sunt frecvente în SVCF (75-80%)
• reprezintă deseori primul semn
de diagnostic,
• Tetralogia Fallot,
• stenoza/atrezia arterei
pulmonare şi a trunchiului arterial,
• DSV

139
 Trăsături clinice
• dismorfism cranio-facial
• devine mai evident cu
înaintarea în vârstă:
• microcefalie,
• faţa lungă, uneori
asimetrică (la plâns),
• arii malare şterse,
• nas lung şi proeminent,
• retrognatism
• anomaliile palatului sunt
frecvente (60-85%)
140
 Trăsături clinice
• dezvoltarea psihomotorie
• dezvoltarea limbajului sunt întârziate,

• retard mental moderat - în 40%

• tulburări de comportament

141
 Trăsături clinice
• statura mică (30%)
• anomalii musculo-scheletice (60%)
• anomalii urogenitale (10%)
• anomalii neurologice

142
• Evoluţie şi prognostic: 8% din bolnavi
decedează în primele 6 luni
(malformaţii cardiace, deficite imune severe)

• Sfatul genetic: riscul de recurenţă este

nesemnificativ în microdeleţii de novo, dar
prezenţa deleţiei la unul dintre părinţi face ca
riscul de recurenţă să fie de 50%.

143
 Studiul cariotipului uman

Analiza crs Analiza crs Analiza crs

metafazici prometafazici interfazici

Testul Metode
colorare colorare colorare în cromatinei molecular
uniformă în benzi benzi sexuale citogenetice
G,Q,R,C,T G, R X şi Y FISH,
mFISH
SKY
CGH

*** NR benzi pentru setul haploid: 300-400 m / 550 pm / 850p

144
 Tehnici de citogenetică – de analiză a
cariotipului:

Pentru identificarea anomaliilor de număr – analiza

cromozomilor metafazici cu colorate omogenă.

Pentru identificarea anomaliilor de număr şi de structură –

analiza cromozomilor metafazici cu colorate diferenţiată Q,
G, R; analiza cromozomilor prometafazici cu colorare
diferenţiată Q, G, R.

Pentru identificarea polimorfismului cromozomial – analiza

cromozomilor metafazici cu colorate diferenţiată C, T.

145
146
147
 Indicaţiile analizei cromozomilor umani
• (1) Copiii cu anomalii congenitale multiple (minore/majore) asociate cu:
– tulburări de creştere prenatală,
– întârziere în dezvoltarea psiho-motorie postnatală,
– anamneza familială – tulburări reproducere.
• (2) Debilităţi mintale (indiferent de grad) de cauze nedeterminate şi/sau
tulburări de comportament –  asociate cu:
– dismorfie facială,
– anamneză familială pozitivă – teste pentru X fragil).
• (3) Dacă în situaţiile (1),(2) se identifică o anomalie de structură neechilibrată
(monosomie sau trisomie parţială) se va studia cariotipul.
– părinţilor → anomaliile cromozomială echilibrată;
– rudelor gr.I
• (4) Stări intersexuale, pentru stabilirea sexului genetic (XX sau XY) sau
anomalii ale cromozomilor sexuali.
• (5) Tulburări de dezvoltare pubertară  semne de disgenezie gonadică:
– spermogramă anormală (azo- sau oligospermie)
– amenoree primară sau amenoree secundară precoce.

148
 Indicaţiile analizei cromozomilor umani

• Cupluri cu tulburări de reproducere

• Hemopatiile maligne,
• Sindroame cu instabilitate cromozomială (sindromul Bloom,
anemia Fanconi, sindromul Nijmegen, sindromul ICF ş.a).
• Depistarea efectului mutagen al expunerii profesionale sau
accidentale la radiaţii ionizante şi unele substanţe chimice
(clastogene).
• În DIAGNOSTICUL PRENATAL, studiul cromozomilor în
celulele fetale este indicat la femeile gravide.
– peste 35 de ani;
– părinţi purtători de mutaţii cromozomiale echilibrate;
– copil cu o anomalie cromozomială de novo (deşi cariotipul părinţilor este
normal este posibil un mozaicism gonadic prenatal);
– semne ecografice de alarmă
– pentru stabilirea sexului genetic, în cazul mamelor purtătoare de mutaţii
recesive gonosomale.
149
1. Covic M., Ştefănescu D., Sandovici I. Genetica Medicală, 2011
2. Gorduza E. V. Compendiu de genetică umană şi medicală. Iaşi,
2007
3. Bănescu C. Noţiuni de genetică în asistenţă medicală, Tîrgu-
Mureş, 2013
4. Sprincean M. Bolile genetice. Elaborare metodică. Chişinău,
2013
5. Бочков, Н.П. Клиническая генетика / Н.П. Бочков. Мocквa,
2006
6. Джонс К. Наследственные синдромы по Дэвиду Смиту.
Атлас-справочник. Пер с англ. Москва, 2011
7. Козлова C., Демикова Н. Наследственные синдромы и
медико-генетическое консультирование. Атлас-справочник.
Изд. 3-е дополн. Москва, 2007

150