Curs Boala Parkinson

Boala Parkinson
Etiologie, diagnostic și abordare
Prof. Dr. Mihaela Simu,

Dr. Szasz Jozsef
CUPRINS
1. EPIDEMIOLOGIA BOLII PARKINSON................................................................................................................... 3
2. ETIOPATOGENIA BOLII PARKINSON................................................................................................................... 4

2.1. Etiologie................................................................................................................................................................................4
2.2. Patofiziologia bolii Parkinson................................................................................................................................................8
2.3. Patogeneza bolii Parkinson...................................................................................................................................................9
Concluzii:...................................................................................................................................................................................12
3. SINDROAMELE PARKINSONIENE...................................................................................................................... 14
3.1. Boala Parkinson...................................................................................................................................................................15
3.2. Atrofii multisistem (MSA) ...................................................................................................................................................16
3.3. Paralizia supranucleară progresivă (PSP, boala Steele-Richardson-Olszewski).................................................................... 17
3.4. Sindroame parkinsoniene în demenţe................................................................................................................................18
3.5. Sindroame parkinsoniene de etiologie cunoscută..............................................................................................................20
4. TRATAMENTUL BOLII PARKINSON.................................................................................................................... 23

4.1. Substituţia dopaminergică..................................................................................................................................................23
4.2. Agoniştii dopaminergici......................................................................................................................................................28
4.3. Anticolinergicele.................................................................................................................................................................33
4.4. Amantadina.........................................................................................................................................................................34
4.5. Inhibitorii de catecol-o-metil-transferază............................................................................................................................34
4.6. Inhibitorii monoaminooxidazei de tip B..............................................................................................................................36
5. COMPLICAŢIILE ÎN BOALA PARKINSON............................................................................................................ 39

5.1. Complicaţii motorii .............................................................................................................................................................39
5.2. Complicații non-motorii în BP.............................................................................................................................................46
6. BOALA PARKINSON AVANSATĂ........................................................................................................................ 58
7. SITUAŢIILE DE CRIZĂ ÎN BOALA PARKINSON .................................................................................................... 60

7.1. Criza akinetică......................................................................................................................................................................60
7.2. Sindromul malign de sevraj al levodopei............................................................................................................................60
8. TERAPIILE ASISTATE DE DISPOZITIV ÎN BPA...................................................................................................... 61

8.1. Infuzia continuă cu levodopa carbidopa gel intestinal (LCGI)............................................................................................... 61
8.2. Stimularea cerebrală profundă (deep brain stimulation, DBS)............................................................................................63
8.3 Infuzia subcutanată de apomorfină (Apo)............................................................................................................................63
LISTA DE ABREVIERI............................................................................................................................................ 65
Boala Parkinson – etiologie, diagnostic și abordare – Prof. Dr. Mihaela Simu, Dr. Szasz Jozsef
1. Epidemiologia bolii Parkinson

Boala Parkinson (BP) este a doua cea mai frecventă afecțiune neurodegenerativă după boala
Alzheimer (BA). Prevalenţa BP (numărul total al bolnavilor, într-o perioadă determinată, la nivel
populaţional) în Europa şi America de Nord este 100-200/100.000 de locuitori. În Asia de Est,
prevalenţa este mai mică, 80-100/100.000 de locuitori. Date asemănătoare au fost prezentate
și în legătură cu populația de culoare pe continentul nord-american. Aceste diferențe de
prevalență (considerate ca fiind datorate atât diferențelor în evaluarea datelor epidemiologice,
cât și accesibilității sistemelor de asistență medicală, respectiv a speranței de viață) reprezintă un
potențial interes și din punctul de vedere al etiologiei (expunere la factori de mediu, distribuția
unor gene de susceptibilitate etc.). Numărul cazurilor de boală Parkinson este în continuă creștere
la nivel mondial: astfel, dacă la finele anilor ’80 specialiștii luau în calcul 10 milioane de pacienți,
în 2016, prevalența globală a fost de 6,1 milioane de cazuri, iar până la sfârșitul anului 2040 se
estimează o creștere de până la 17 milioane de cazuri.
Incidenţa standardizată a BP (numărul cazurilor noi pe o perioadă dată) este de 10-20/100.000
locuitori/an. Raportul bărbaţi/femei este de aproximativ 1,5/1. Este sugerat un potențial efect
neuroprotector al hormonilor estrogeni, însă dovezile în acest sens se lasă așteptate. Ca regulă
generală se poate afirma că 1% din populația de peste 65 de ani este afectată, incidența trece
de 4% la vârsta de peste 80 de ani. Debutul bolii în majoritatea cazurilor este între 40 și 70 de
ani, cu un vârf în decada a șasea. Cazurile cu debut mult mai precoce (parkinsonism juvenil,
aproximativ 5% din cazuri) sunt considerate ca având un “pattern” diferit al degenerării nigro-
striate și sunt cel mai adesea determinate genetic.
Bibliografie selectivă
1. de Lau LML, Breteler MMB. Epidemiology of Parkinson’s disease. Lancet Neurol. 2006;5:525-535.
2. Szatmari S, Illigens BM-W, Siepmann T, Pinter A, Takats A, Bereczki D. (2017) Neuropsychiatric symptoms in untreated parkinson’s disease. Neuropsychiatr
Dis Treat, 13.
3. Schapira AHV. Monoamine oxidase B inhibitors for the treatment of Parkinson’s disease: a review of symptomatic and potential disease-modifying effects.
CNS Drugs. 2011;25:1061-1071.
4. Oertel W, Schulz JB. Current and experimental treatments of Parkinson disease: A guide for neuroscientists. J Neurochem. 2016;139 Suppl 1:325-337.
5. Skogar Ö, Nilsson M, Törnhage CJ, et al. National surveys: a way to manage treatment strategies in Parkinson’s disease? Pharmaceutical prescribing patterns
and patient experiences of symptom control and their impact on disease. J Multidiscip Healthc. 2013;6:239-247.
6. Tárczy M, Takáts A. Parkinson-szindróma. Springer Hungarica, Budapest. 1994;13-142.
7. Cheryl H. Waters Diagnosis and Management of Parkinson’s Disease, Professional Communications, Inc. 2008;11-250.
–3–
2. Etiopatogenia bolii Parkinson

Datele din literatura ultimilor ani conturează conceptul conform căruia o multitudine de
procese fiziopatologice, de la tulburarea de procesare intracelulară a proteinelor și disfuncția
mitocondrială la neuroinflamație și alterarea vehiculării unor neurotransmiteri în rețelele neuronale,
conduc în final la un sindrom complex și extrem de polimorf, denumit boala Parkinson.
2.1. Etiologie
2.1.1. Vârsta ca factor de risc
Încă la începutul secolului XX, Gowers a presupus ca posibilă cauză a BP un proces de
„îmbătrânire precoce”. Debutul bolii între decada a 5-a şi a 6-a, cu creşterea semnificativă a
frecvenţei odată cu avansarea vârstei (frecvenţa maximă între 60 și 70 de ani), este argumentul
principal, din punct de vedere epidemiologic, al rolului vârstei ca factor de risc. Chiar și la ora
actuală este dificil de precizat ce poate fi acceptat ca fiziologic şi ce este patologic în procesul
de îmbătrânire, respectiv dacă procesele fiziopatologice din BP sunt elemente ale unui complex
proces de „senilitate precoce”.
Sistemul nervos central (SNC) nu se schimbă uniform odată cu avansarea vârstei. Este
recunoscută degradarea mai rapidă a sistemului dopaminergic mesostriatal, în timp ce alte
structuri suferă modificări nesemnificative sau rămân neschimbate. Există observaţii conform
cărora degenerarea sistemului dopaminergic legată de vârstă este mai importantă la bărbaţi
(de reţinut că raportul bărbaţi/femei în BP este supraunitar în toate statisticile).
Odată cu avansarea vârstei şi în condiţii fiziologice, se remarcă o distrucţie mai accentuată
a neuronilor substanţei negre (SN), iar concentraţia dopaminei (DA) poate ajunge la jumătate
din valoarea avută la naştere. Este demonstrată, de asemenea, în paralel cu avansarea vârstei,
scăderea activităţii tirozin-hidroxilazei şi a dopa-decarboxilazei (DDC), respectiv accentuarea
activităţii MAO-B (în special la nivelul SN), aspecte care au ca rezultat final un deficit de DA. În
accepţiune extremă, am putea enunţa că, la o vârstă „suficient de avansată”, apariţia semnelor
parkinsoniene ar fi obligatorii (fapt infirmat însă de practica cotidiană; vârsta avansată nu poate
fi privită ca boală). Împotriva acestei teorii amintim şi observaţia conform căreia DA administrată
persoanelor vârstnice (în condiții de îmbătrânire fiziologică) nu duce la ameliorarea performanţelor
motorii.
La ora actuală se consideră că agravarea semnelor „axiale” (mersul şi reflexele posturale)
este rezultatul comun atât al bolii, cât şi al procesului de îmbătrânire. Studii comparative la
parkinsonieni cu debutul bolii la vârstă medie, respectiv avansată, au raportat în mod constant
scoruri UPDRS mai ridicate pentru cei din urmă (considerând durata bolii comparabilă). În mod
specific au fost obţinute scoruri mai mari pentru rigiditate, bradikinezie, tulburări axiale, dar nu
şi pentru tremor.
2.1.2. Genetica bolii Parkinson
Însuşi James Parkinson (1755-1824) în descrierea originală „An Essay on the Shaking
Palsy” a considerat afecţiunea ca fiind una genetică. Ulterior, pentru mai mult de un secol, s-a
considerat rolul factorilor de mediu ca fiind determinant în iniţierea proceselor fiziopatologice
care duc în final la boală. În ultimele decenii au fost identificate 16 gene care cauzează formele
cu transmitere monogenică a bolii. Cu toate acestea, mutaţiile şi locus-urile identificate până în
prezent par a fi responsabile de boală doar într-un număr redus de cazuri. Substratul genetic al
majorităţii cazurilor de BP, care nu prezintă un model clar, mendelian, de transmitere, rămâne
încă neidentificat.
–4–
Studiile caz-control au indicat o creştere de 2-14 ori a incidenţei bolii la rudele apropiate ale
bolnavilor cu BP. Un alt aspect important este că, deşi rata concordanţei la gemenii monozigoţi,
pentru boala evidentă clinic, este mică, ea este mult mai mare dacă prin tehnici de neuroimagistică
moderne (tomografie cu emisie de pozitroni - PET, tomografie computerizată cu emisie unică
de fotoni - SPECT) se urmăreşte rata declinului (subclinic) al funcţiei dopaminergice striatale.
Mutaţii ale genei pentru alfa-synucleină
Descoperirea unei mutaţii a genei de pe cromozomul 4q21-q23 care encodează alfa-
synucleina (gena Park 1) este considerată piatra de hotar în cercetările geneticii BP. S-a demonstrat
astfel că mutaţia unei singure gene poate determina boala.
Rolul important al alfa-synucleinei în patogeneza BP este suspectat nu numai din cauza
acestei mutaţii în formele de BP familială, ci şi pentru faptul că aceasta este un constituent de
bază al corpilor Lewy (considerați un marker al BP idiopatice).
Alfa-synucleina este o proteină solubilă, cu greutate moleculară mică, prezentă în majoritatea
regiunilor cerebrale, însă cu localizare preponderentă la nivelul terminaţiilor nervoase presinaptice.
Forma mutantă a alfa-synucleinei se supune unui proces de autoagregare, care în final duce la
formarea unor fibrile de tipul corpilor Lewy. Nu se cunoaşte cauza agregării „spontane” a alfa-
synucleinei în BP sporadică şi nici care sunt factorii şi modul în care aceştia ar putea determina
locul de precipitare (fapt ce ar permite diferenţierea BP de alte „ synucleinopatii”, cum ar fi
„demenţele cu corpi Lewy”). De asemenea, nu se poate explica selectivitatea relativă a lezării
neuronale limitată la celulele dopaminergice, în condiţiile prezenţei alfa-synucleinei în majoritatea
ariilor cerebrale.
Mutaţii ale genei Parkin
A doua genă descrisă ca având rol în patogenia BP este gena Park 2, (identificată pe braţul
lung al cromozomului 6q23-27). S-a demonstrat că mutaţiile genei Park 2 sunt responsabile
de producerea unei forme autosomal recesive de parkinsonism juvenil. Park 2 este o proteină
localizată în citosol, dar asociată şi membranelor, ce funcţionează ca o ubiquitin-ligază în calea
de degradare a proteinelor. Mutaţiile Park 2 par să fie cea mai frecventă cauză de BP cu debut
precoce (un recent studiu european identificând mutaţii ale genei parkin la 47% dintre pacienţii
cu parkinsonism precoce). În condiţii normale, gena codifică o proteină numită „parkin”, formată
din 465 de aminoacizi. Un studiu francez efectuat pe un lot de 100 de pacienți cu BP cu debut
precoce al bolii (înainte de 45 de ani) a arătat mutaţii ale genei la 77% din cazurile cu debut
înainte de 20 de ani.
Această formă de BP este caracterizată însă de o degenerare nigrică fără prezenţa corpilor
Lewy. Se conturează astfel ipoteza că neurodegenerarea nigrică selectivă este produsă de mai
multe perturbări metabolice (deocamdată neidentificate) care implică la un moment dat alfa-
synucleina şi parkin. În funcţie de natura exactă a acestor perturbări, formarea corpilor Lewy
poate sau nu să reprezinte o caracteristică a procesului degenerativ.
Factori de risc genetici. Alte mutaţii posibile
A treia genă descoperită este Park 3, având locusul pe 2p13. Mutaţiile acesteia ar fi
responsabile de anumite forme de parkinsonism autosomal dominant, însă nu a fost încă
descoperită proteina codificată de aceasta.
În ultimii 15 ani au mai fost descrise 10 gene şi locus-urile acestora, care ar putea fi asociate
cu BP cu debut precoce. Cea mai investigată este gena Park 8. O singură mutaţie a dardarinei
(Park 8), cunoscută ca LRRK2 (Leucine-Rich Repeat Kinase), pare să fie cea mai frecvent identificată
atât în cazurile familiale de BP (2,8-6,6%), cât şi în cele sporadice (2-8%). Această mutaţie nu a
–5–
fost descrisă în sindroamele parkinsoniene altele decât BP idiopatică. Produce BP cu tablou

clinic obişnuit, cu debut la vârste variabile şi răspuns bun la L-dopa și dezvoltare ulterioară de
complicaţii motorii.
Aceste studii au demonstrat existenţa unor forme de parkinsonism induse genetic. Este însă
o certitudine că numai un număr redus de bolnavi pot fi incluşi în această categorie, majoritatea
fiind cazuri sporadice. Se presupune însă că şi la aceste cazuri factori genetici ar putea fi implicaţi
(„factori de risc genetici”). Pot fi enumeraţi în această categorie: anamneza familială pozitivă,
polimorfismul genei citocromului P 450, al genei COMT, al genei pentru receptorii D2, respectiv
gena enzimei complex-I a lanţului respirator.
Pentru cazurile sporadice de BP, care sunt majoritare, se presupune posibilitatea unui
fenomen de sumaţie a mai multor gene, care să inducă o predispoziţie pentru boală.
Această predispoziţie poate induce riscul degenerării neuronilor dopaminergici, acţionând
sinergic cu factori de mediu, toxine etc.
În accepţiunea actuală, BP sporadică poate fi „rodul” acţiunilor cumulate ale factorilor
genetici şi ale celor de mediu.
2.1.3. Rolul factorilor de mediu
Studii epidemiologice din ultimele două decenii au evidenţiat asocierea unui risc crescut
de BP, cu expunerea la o gamă variată de substanţe toxice, cum ar fi ierbicidele, pesticidele (de
exemplu, paraquat), diverşi poluanţi industriali şi rurali.
Piatra de hotar a acestei recunoaşteri este aşa-numitul „MPTP-story”. În anii ’70 a fost recunoscută
frecvenţa mare a diferitelor semne parkinsoniene la consumatorii de droguri (derivaţi semisintetici
de heroină, în special Extasy). Printre aditivii acestora se găseşte metil-phenil-tetrahydro-piridina
(MPTP), care nu este o substanţă toxică, dar străbate uşor bariera hemato-encefalică. Un metabolit
al acesteia, MPP+ (metil-phenil-piridin), este o neurotoxină puternică (fiind acumulată la nivel
mitocondrial, exercită un puternic efect de inhibare a lanţului respirator, conducând la scăderea
producţiei de ATP şi la generarea de specii reactive de oxigen). Transformarea MPTP este un
proces dependent de MAO-B. Această neurotoxină afectează cu mare selectivitate celulele SN,
provocând astfel un important deficit de DA la nivel nigro-striatal. Un efect asemănător (dar mai
redus ca importanţă) se presupune în cazul mai multor aditivi alimentari (coloranţi, conservanţi).
De menționat faptul că MPTP se foloseşte pentru inducerea sindromului parkinsonian la animale
de experienţă (fiind modelul experimental cel mai frecvent utilizat).
Rolul toxic al manganului a fost recunoscut încă la începutul secolului XX (angajaţii minelor de
mangan prezentau frecvent un sindrom neurologic dominat de tremor, hipokinezie şi rigiditate).
Simptomatologia a putut fi reprodusă şi la animale de experienţă, prin expunere la mangan.
Examinările histologice ulterioare au pus în evidenţă degenerarea necrotică a celulelor striatale.
S-a demonstrat că nu manganul în sine este citotoxic, ci acesta are efect inhibitor asupra diferitelor
mecanisme celulare de apărare, cu rol de „scavenger”, cum ar fi catalaza, glutationul şi în mai
mică măsură peroxidaza (sunt accentuate astfel stresul oxidativ şi peroxidarea lipidică). De altfel,
parkinsonismul indus de expunerea la mangan reacţionează bine la tratamentul cu levodopa.
Rolul intoxicaţiei cu monoxid de carbon în inducerea unor sindroame neurologice care
includ şi semne parkinsoniene este, de asemenea, de mult cunoscut. Responsabile de această
simptomatologie sunt infarctele cerebrale multiple care se produc (la nivelul hipocampului, al
trunchiului cerebral, respectiv al ganglionilor bazali), ceea ce explică potenţialul relativ ridicat de
ameliorare după mai multe luni sau chiar ani (nu este vorba deci despre un proces degenerativ
progresiv).
–6–
Dintre solvenţii organici, cel mai frecvent amintit este disulfidul de carbon, însă intoxicaţiile cu
acesta sunt rare (şi acesta poate induce parkinsonism la animale de experienţă, prin distrugerea
neuronilor nigro-striatali).
Studii epidemiologice din China şi Taiwan au evidenţiat că BP era mult mai rară în China
decât în Europa Occidentală, totodată, incidenţa şi prevalenţa BP în Taiwan era semnificativ mai
mare decât în China (asemănător Europei Occidentale). Acest studiu a demonstrat că factorii de
mediu (Taiwanul fiind mult mai industrializat în perioada menţionată) sunt mai importanţi decât
cei de rasă în patogenia BP.
2.1.4. Alţi factori
Fumatul
Relaţia inversă dintre fumat şi BP este o observaţie veche, sugerând un eventual efect
simptomatic sau protector al tutunului.
Acest aspect a fost studiat în cazul gemenilor monozigoţi (deci, cu factori genetici similari),
dintre care unii au suferit de BP, iar alţii nu, şi s-a demonstrat frecvenţa mai mare a bolii în rândul
nefumătorilor. Este interesant că acest efect „protector” se validează la rasa albă, respectiv
asiatici, şi lipseşte la hispanici şi afro-americani. Nu se cunosc mecanismele care stau la baza
acestor efecte. Se conturează două ipoteze: nicotina creşte eliberarea dopaminei la nivel striatal,
respectiv dioxidul de carbon ar avea efect de „scavenger” asupra radicalilor liberi produşi.
Cafeaua şi cofeina
Mai multe studii au descris relaţia inversă dintre consumul de cafea şi BP (intens semnificativă
la bărbaţi). S-a studiat, de asemenea, corelaţia între cofeină, nivelul estrogenic post-menopauză
şi riscul de BP. Rezultatele studiului au arătat rolul „protector” al cofeinei la femeile fără substituţie
hormonală estrogenică şi un risc crescut de BP asociat abuzului de cofeină la femei care folosesc
preparate estrogenice.
Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS)
Inflamaţia şi stresul oxidativ sunt implicate în mecanismele patogenice ale BP. Un posibil
efect neuroprotector a fost demonstrat in vitro, însă studiile efectuate pe loturi mari de subiecţi
au produs rezultate contradictorii: de la efectul protector al tratamentului cronic cu AINS, altele
decât aspirina (mai ales după o perioadă de peste 2 ani), respectiv aspirina administrată cronic
(dar numai la femei), până la lipsa efectului protector (două studii recent finalizate în SUA).
Alţi factori studiaţi
Există numeroase studii care au căutat legături între regimul alimentar şi riscul de BP. Astfel
s-a demonstrat că regimul hipocaloric scade riscul atât pentru boala Alzheimer, cât şi pentru
BP (mai ales dacă este instituit în jurul vârstei de 20 de ani, după maturaţia sexuală). O corelaţie
şi mai strânsă s-a găsit între concentraţia plasmatică de homocysteină (normal: 5-15 μM); la o
valoare de peste 10 μM creşte considerabil riscul pentru BA, ipoteză plauzibilă şi pentru BP.
Suplimentarea dietei cu 400 μg acid folic duce la o scădere a homocysteinemiei cu 2-5 μM, fapt
ce reduce cu 2-4 ori riscul de BA. Nu există încă evidenţe care să valideze din punct de vedere
terapeutic această ipoteză la boala manifestă.
A fost studiat şi efectul suplimentării alimentaţiei cu vitamine (E, C, caroten etc.) şi s-a
demonstrat că nu par să reducă riscul de boală. Faptul că regimul bogat în vitamina E scade
totuşi riscul de BP sugereză că alţi factori (componenţi) au acest efect.
De asemenea, interesantă este observarea unei legături între excesul ponderal şi tulburări
ale sistemului nigro-striatal şi implicit riscul de BP. Concluziile unui studiu au arătat că grosimea
ţesutului celular subcutanat în regiunea tricipitală este direct proporţională cu riscul de BP.
–7–
S-a studiat intens relaţia dintre sindroamele depresive şi BP. Studii retrospective pe număr
mare de pacienţi au pus în evidenţă frecvenţa semnificativ mai mare a BP la pacienţii care au
suferit de depresie în antecedente.
2.2. Patofiziologia bolii Parkinson

2.2.1. Rolul dopaminei
Sintetizată în special la nivelul neuronilor dopaminergici (dar şi în alte structuri) din
L-tirozină, via L-3,4-dihidroxi-fenil-alanină (levodopa), dopamina (DA) este concentrată în vezicule
intracelulare. În condiţii fiziologice, DA este eliberată prin mecanisme Ca-dependente în fanta
sinaptică, unde se leagă fie de receptorii dopaminergici post-sinaptici, fie de autoreceptorii
situaţi la nivelul membranei presinaptice. Inactivarea DA se produce prin mecanisme multiple:
v Recaptare în terminalele dopaminergice şi depozitarea ei în vezicule (posibilitate de reutilizare
rapidă)
v Inactivare enzimatică:
Ø Monoaminooxidaza tip B (MAO-B), enzimă prezentă la nivel mitocondrial
Ø Catecol-O-metil-transferaza, enzimă activă preponderent la nivelul celulelor gliale
Principalul metabolit al DA este acidul homovanilic.
Elementul patologic caracteristic BP este pierderea neuronilor dopaminergici din substanţa
neagră, pars compacta (SNc). Se consideră că simptomatologia devine manifestă când această
pierdere depăşeşte 70%. Acest proces declanşează o serie de mecanisme de compensare (multe
dintre acestea incomplet elucidate):
Ø creşterea ratei de sinteză, respectiv eliberare a DA de către terminalele dopaminergice
încă viabile;
Ø scade rata de inactivare a DA;
Ø prin scăderea numărului de terminale dopaminergice, scade şi numărul locus-urilor de
recaptare a DA;
Ø DA ajunsă în spaţiul extracelular difundează la „distanţe” mai mari şi persistă pe o perioadă
mai lungă;
Ø sinteză „extraneuronală” de DA (în special la nivelul celulelor gliale, respectiv neuronii
serotoninergici). Importanța acestora din urmă este profund reconsiderată, dat fiind faptul
că pot converti levodopa exogenă în DA, pot stoca DA în vezicule și chiar eliberează DA
într-o manieră activitate dependentă. Însă nu dispun de mecanisme autoregulatoare de
feedback, lipsind astfel ”reglajul fin” al nivelului de DA în fanta sinaptică. Acest fapt este
considerat o cauză importantă a plasticității aberante, care va duce în final la apariția
diskineziilor: în condițiile agravării progresive a proceselor neurodegenerative DA (derivată
din levodopa), eliberată de celulele serotoninergice, acționează ca un fals neurotransmitter
care stimulează excesiv receptorii DA-ergici nigro-striatali hipersensibili.
2.2.2. Leziunea „parkinsoniană”
Neuronii rămaşi încă funcţionali în SNc prezintă corpi Lewy, „marca” anatomopatologică
specifică BP. Aceste incluziuni citoplasmatice eozinofilice au o structură filamentoasă, având ca
principal constituent α-synucleina (situată predominant la periferia incluziunilor, zona centrală
fiind mai bogată în ubiquitină). Cauza apariţiei şi acumulării excesive a acestei „leziuni” rămâne
necunoscută (chiar dacă alte 70 de proteine „filamentoase” au fost asociate cu corpii Lewy,
α-synucleina fiind considerată ca având rol-cheie în patogeneza BP). BP apare astfel ca o
consecinţă a tulburării de procesare intracelulară a proteinelor (misfolding of α-synuclein).
–8–
Nu există un consens cu privire la semnificaţia patologică a corpilor Lewy. Ei sunt consideraţi

fie rezultatul final al unui proces defensiv eşuat de „izolare” a proteinelor toxice sau, din contră,
sunt principalii responsabili pentru clearence-ul ineficient al proteinelor aberante şi, prin urmare,
principala cauză a morţii neuronale. Există şi opinii conform cărora sunt doar un epifenomen
inofensiv şi un marker al afectării celulare. Prezenţa corpilor Lewy în regiuni corticale în care
nu s-a evidenţiat pierdere neuronală (de exemplu, în neocortex) şi prezenţa lor într-un număr
relativ mare de pacienţi vârstnici care nu au prezentat semne parkinsoniene sugerează că simpla
prezenţă a acestor incluziuni nu este suficientă pentru a produce moarte celulară.
Deşi corpii Lewy sunt descrişi în BP, recent au fost identificaţi şi în alte afecţiuni neurodegerative
mai rare. Prototipul acestora este demenţa cu corpi Lewy (DLB), care se diferenţiază de BP
idiopatică prin răspândirea (corticală şi subcorticală) a corpilor Lewy şi apariţia precoce a demenţei.
În literatura ultimilor ani apare şi noţiunea de „corpi Lewy incidentali”, descrişi la pacienţi
decedaţi în urma unor afecţiuni „extracerebrale” şi care nu prezentau simptome neurologice.
Semnificaţia acestor leziuni nu este cunoscută.
2.2.3. Stadializarea Braak
Cercetările ultimilor ani par să revoluţioneze cunoştinţele noastre despre localizarea şi
diseminarea în timp a leziunilor caracteristice BP. Astfel, Braak şi colab. în 2004 au formulat
teoria conform căreia BP nu începe în SN, cum s-a presupus până atunci, ci la nivelul bulbului
olfactiv, respectiv nucleul dorsal al nervului vag, apoi urmează diseminarea spre celelalte zone
afectate: locus coeruleus, nuclei raphe-ului, ganglionii bazali (când simptomatologia devine
manifestă). Propagarea procesului patologic spre regiunea frontală este responsabilă pentru
declinul cognitiv și demenţă. Studii ulterioare susţin doar parţial acest „pattern” de propagare
a leziunilor (au fost raportate studii în care proporția cazurilor care nu se încadrează în acest
mod de progresie a bolii atinge 47%). De altfel, însuşi Braak recunoaşte că există excepţii de la
modelul propus (în studiul său de referinţă, 19 cazuri din 301).
O altă ipoteză, mai controversată, propune ca punct de start pentru BP plexul mezenteric
sau altă localizare. Astfel s-ar explica polimorfismul parkinsonismului premotor: pierderea simţului
olfactiv, constipaţia, fragmentarea somnului, tulburările de fază REM etc.
2.3. Patogeneza bolii Parkinson

2.3.1.Stresul oxidativ
Este unanim acceptat faptul că stresul oxidativ are o importanţă deosebită în iniţierea şi
menţinerea proceselor fiziopatologice care stau la baza BP. Stresul oxidativ (cea mai investigată
ipoteză pentru etiologia BP) presupune deplasarea proceselor biochimice intracelulare spre o
oxidare excesivă şi epuizarea rapidă a mecanismelor reductoare compensatorii, fenomene care
duc spre peroxidare lipidică şi, în final, la moarte celulară. Radicalii liberi (specii reactive de oxigen,
cum ar fi radicalul superoxid, oxidul nitric şi în special radicalul hidroxil) au atât efect citotoxic
direct, cât şi efect toxic asupra complexului mitocondrial I, deci augmentează peroxidarea lipidică.
Există şi în condiţii fiziologice un declin progresiv care afectează atât neuronii din SNc, cât şi
conţinutul de DA al ganglionilor bazali; declin care se accentuează odată cu vârsta. Se consideră
că în BP simptomele devin manifeste când se pierd 70-80% din neuronii dopaminergici striatali
şi 50% din neuronii dopaminergici din SNc.
Analize post-mortem au estimat că rata pierderii celulare în SNc este de aproximativ
5% pe decadă. Numărul de celule nigrice în BP sunt reduse cu aproximativ 50% la instalarea
simptomatologiei (comparativ cu martori de aceeaşi vârstă) şi odată cu agravarea bolii apare o
–9–
progresie exponenţială a morţii celulare. Investigaţii moderne de neuroimagistică funcţională

(PET şi SPECT) au arătat o rată mai mare a declinului dopaminergic striatal (până la 12% pe an),
dar şi aceste studii au estimat că este nevoie de 4-5 ani de evoluţie a bolii ca simptomatologia
să devină manifestă.
Cercetările ultimilor ani s-au concentrat asupra stresului oxidativ care interacţionează
cu disfuncţia mitocondrială, disfuncţia UPS (ubiquitin-proteasome system), excitotoxicitatea,
perturbarea balanţei calciului, inflamaţia şi apoptoza. Aceste fenomene se amplifică reciproc
într-un cerc vicios al toxicităţii, care duc la disfuncţii neuronale şi în final la moarte celulară.
SNC este caracterizat de o vulnerabilitate excesivă în faţa stresului oxidativ. Explicaţiile
acestui fapt ar fi:
Ø în SNC există cantităţi mari de lipide polinesaturate (componente membranare, totodată
substratul peroxidării lipidice);
Ø nevoia şi utilizarea de oxigen de către SNC este foarte mare;
Ø SNc are concentraţii crescute de ioni de Fe (cu efect catalizator asupra proceselor oxidative);
Ø SNC dispune de un număr redus de mecanisme „scavenger” împotriva radicalilor liberi;
Ø capacitatea de regenerare limitată a SNC.
Există totuşi mecanisme defensive împotriva radicalilor liberi. Acestea sunt:
Ø enzime catalizatoare ale produşilor oxidativi: superoxid-dismutaza, glutation-peroxidaza
(GSH) şi catalaza;
Ø substanţe neutralizante de radicali liberi, de exemplu vitamina C;
Ø oxigenul molecular, care este inactiv;
Ø depozitarea fierului în forme inactive (feritina, transferina).
Creşterea stresului oxidativ în BP este susţinută de următoarele evidenţe:
Ø creşterea peroxidării membranare la nivelul SNc; creşterea nivelurilor carbonyl în toate
regiunile creierului;
Ø creşterea nivelului acidului tiobarbituric (rezultatul produşilor secundari ai peroxidării
lipidelor), însoţit de scăderea nivelului de acizi graşi polinesaturaţi (substratul peroxidării);
Ø creşterea 8-hidroxi-2-deoxi-guanozină (indicator al lezării ADN-ului induse de radicali liberi
de oxigen);
Ø scăderea activităţii unor enzime ale catabolismului fosfolipidic în SN (sugerând un „turn-
over” fosfolipidic încetinit, fiind astfel diminuată capacitatea de reparare rapidă a leziunilor
oxidative ale membranei).
2.3.2. Disfuncţia sistemului UPS (ubiquitin-proteasome system)
UPS reprezintă o cale complexă de identificare, „etichetare” şi livrare a proteinelor „nedorite”
către sistemul proteasomic 26/20S pentru a fi procesate. Alterarea capacităţii UPS de a elimina
proteinele „nedorite” este considerată un factor important în patogeneza BP. Studii in vitro (pe
celule mezencefalice) au demonstrat că inhibarea sistemului UPS duce la degenerarea neuronilor
dopaminergici în paralel cu acumularea de incluziuni care conţin α-synucleină şi ubiquitină. Un
efect sinergic a fost demonstrat în condiţiile asocierii stresului oxidativ. Un recent studiu in vivo
a dovedit relaţia directă între inhibarea UPS şi acumularea α-synucleinei, respectiv degenerarea
nigro-striatală.
În prezent se consideră că declinul activităţii UPS din cauza unor factori de mediu și/sau
genetici ar putea sta la baza degenerării neuronilor dopaminergici.
–10–
2.3.3. Disfuncţia mitocondrială

Studii anatomopatologice au demonstrat în creierul pacienţilor cu BP o scădere importantă
a activităţii complexului I în SNc. Acest defect nu a fost descris în alte zone cerebrale, a fost însă
semnalat la nivelul trombocitelor, fibroblaştilor, fibrelor musculare (importanţa acestor modificări
nu se cunoaşte).
Primele cunoştinţe legate de disfuncţia mitocondrială au apărut în urma studierii efectului
MPTP. Metabolitul acestuia, MPP+ (metil-phenil-piridin), este o neurotoxină puternică; fiind
preluată activ de celulele dopaminergice din SNc şi acumulată la nivel mitocondrial, exercită un
puternic efect specific de inhibare a lanţului respirator (NADH CoQ1 reductază), conducând la
scăderea producţiei de ATP şi la generarea de specii reactive de oxigen.
Analiza activităţii lanţului respirator în creierul parkinsonian arată o diminuare cu 37% a
activităţii complexului I, în timp ce activitatea complexelor II, III şi IV nu par a fi afectate. Nu toţi
pacienţii cu BP prezintă totuşi această tulburare şi nu se cunoaşte gradul de afectare necesar
pentru producerea acestui defect bioenergetic.
2.3.4. Excitotoxicitatea
În creierul normal, nivelul aminoacizilor excitatori este păstrat la un nivel “subtoxic” (preluare şi
inactivare rapidă de către neuroni şi celulele gliale). Disfuncţia mitocondrială secundară diminuării
activităţii complexului I duce la un defect bioenergetic al celulelor dopaminergice din SN. Ca
urmare, scade dramatic capacitatea de a menţine potenţialul de membrană; canalele ionice
voltaj-dependente NMDA sunt mai uşor activate, fenomene ce duc în final la moarte celulară.
2.3.5. Inflamaţia
Examinările imunohistochimice în BP au pus în evidenţă activarea microgliei şi a
complementului în zonele cerebrale afectate, fiind astfel dovedită prezenţa inflamaţiei cronice
în BP. S-au demonstrat, de asemenea, niveluri crescute ale citokinelor inflamatorii şi a factorului
de necroză tumorală α (TNF-α), iar studiile cu MPTP au arătat că semnele inflamaţiei persistă la
mulţi ani după expunerea la toxic.
Inflamaţia poate deopotrivă genera sau contribui la stresul oxidativ. Cel mai important
mecanism studiat îl constă generarea şi eliberarea de ioni superoxid.
S-a demonstrat, de asemenea, activarea microgliei în prezenţa agregatelor de α-synucleină
extracelulară. Suplimentar, activarea microgliei şi fagocitarea agregatelor de α-synucleină
duce la activarea NADPH oxidazei şi la generarea de specii reactive de oxigen (ROS). Aceste
studii sugerează că afectarea neuronilor nigrali produce eliberarea (exocitoza) agregatelor
de α-synucleină în SN. Acest proces duce la activare microglială şi producţie de mediatori
proinflamatori, fenomene ce concură la persistenţa şi avansarea proceselor neurodegenerative
din BP.
2.3.6. Apoptoza
Modalitatea principală prin care se produce moartea neuronilor în afecţiunile
neurodegenerative este procesul de apoptoză, un proces unic de moarte celulară.
Apoptoza este un proces secvenţial, care începe cu condensarea cromatinei şi reducerea
volumului celular. Ulterior se formează corpusculi apoptotici (fragmente de nucleu şi citoplasmă,
acoperite de membrană celulară) care sunt “expulzaţi” din celulă, fiind fagocitate de celulele
indemne din jur. Mitocondriile morfologic nu se schimbă. În fazele avansate de boală, majoritatea
celulelor prezintă semne caracteristice de degradare a ADN-ului nuclear.
–11–
Concluzii:
În ciuda progresului extraordinar al neuroştiinţelor, etiopatogenia BP rămâne în continuare
un mister. Există multipli factori care interacţionează, respectiv multiple procese ce influenţează
sau contribuie la patogeneza BP. Stresul oxidativ, tulburări ale UPS şi disfuncţia mitocondrială,
excitotoxicitatea şi inflamaţia par să joace un rol important în degenerarea progresivă a neuronilor
dopaminergici. Factorii genetici şi de mediu se presupune că au un impact adiţional.
Noi teorii prind contur în literatura ultimilor ani. Astfel, Hawkes şi Braak, pornind de la
„pattern”-ul lansat de cel din urmă, susţin ipoteza „double hit”: un agent transmisibil (virus
neurotrop?), încă neidentificat, penetrează în SNC via bulbul olfactiv, prin intermediul secreţiilor
nazale ajunge în stomac, ulterior în plexul Meissner, iar în final, în măduvă.
O altă ipoteză revoluţionară propune pentru progresia proceselor patologice din BP
mecanisme „prion-like” (Olanow şi Prusiner). Argumentul principal al acestei teorii este propagarea
de tip „host-to-graft” (evidenţierea corpilor Lewy în celulele fetale transplantate, care au supravieţuit
mai mulţi ani). Ipoteza că BP ar fi o tulburare de tip prionic este considerată plauzibilă de mulți
autori. Prionii sunt agenți infecțioși, care nu conțin acizi nucleici, ci doar proteine aglutinate
(spiralate) patologic (misfolded proteins). Procesul-cheie în biologia prionică este conversia
proteinelor din starea lor nativă în izoforme spiralate, care pot polimeriza în oligomeri toxici și
plăci de amiloid ce duc la neurodegenerare. Acest proces neurodegenerativ se va răspândi
ulterior spre zone cerebrale sănătoase. Mecanismele moleculare care stau la baza acestor
procese complexe sunt însă larg ipotetice.
Concluzia similară a două metanalize publicate recent arată că tratamentul cronic cu statine
se asociază cu un risc redus de a dezvolta BP.
În final, probabil cea mai spectaculoasă posibilitate este susținută într-un articol publicat
în iunie 2017 în Nature, de Sulzer și colab. Autorii ridică suspiciunea unei etiologii de tip reacție
autoimună a BP. Faptul că sistemul imunologic joacă un rol important în BP este sugerat de
mai multe evidențe în ultimii ani. Autorii au demonstrat însă că fragmente din alfa-synucleina
aglutinată (principalul constituent al corpilor Lewy) “expulzată” din neuronii afectați în spațiul
extracelular pot acționa ca structuri antigenice, activând celulele de tip T (helper și citotoxic,
deopotrivă). Rezultatele acestui studiu sugerează și noi oportunități terapeutice: tratamentul
imunologic ar putea diminua procesul neurodegenerativ din BP.
Bibliografie selectivă:
1. Tárczy M, Takáts A. Parkinson-szindróma. Springer Hungarica, Budapest. 1994;13-142.
2. Cheryl H. Waters. Diagnosis and Management of Parkinson’s Disease, Professional Communications, Inc. 2008;11-250.
3. Kobayashi H, Krüger R, Markopoulou K, et al. Haploinsufficiency at the α-synuclein gene underlies phenotypic severity in familial Parkinson’s disease.
Brain 2003;126 Part 1:32-42.
4. Mechler F. A mozgászavarok genetikája. In: Takáts A (ed). Parkinson-kór és egyéb mozgászavarok, Melania Kiadó, Budapest, 2001;45-57.
5. Mouradian MM. Recent advances in the genetics and pathogenesis of Parkinson disease. Neurology. 2002;58:179-185.
6. Hurtig HI, Trojanowski JQ, Galvin J, et al. Alpha-synuclein cortical Lewy-bodies correlate with dementia in Parkinson’s disease. Neurology. 2000;54:1916-1920.
7. Kobayashi H, Krüger R, Markopoulou K, et al. Haploinsufficiency at the α-synuclein gene underlies phenotypic severity in familial Parkinson’s disease.
Brain. 2003;126 Part 1:32-42.
8. Tan EK, Chai A, Teo YY, et al. Alpha-synuclein haplotypes implicated in risk of Parkinson’s disease. Neurology. 2004;62:128-131.
9. Wszolek ZK, Pfeiffer RF, Tsuboi Y, et al. Autosomal dominant parkinsonism associated with variable synuclein and tau pathology. Neurology. 2004;62:1619-1622.
10. Hedrich K, Marder K, Harris J, et al. Evaluation of 50 probands with early-onset Parkinson’s disease for Parkin mutations. Neurology. 2002;58:1239-1246.
11. Portman AT, Giladi N, Leenders KL, et al. The nigro-striatal dopaminergic system in familial early onset parkinsonism with parkin mutations. Neurology.
2001;56:1759-1761.
12. Rawal N, Periquet M, Lohmann E, et al. New parkin mutations and atypical phenotypes in families with autosomal recessive parkinsonism. Neurology.
2003;60:1378-1380.
13. Jenner P. The MPTP-treated primate as a model of motor complications in PD: Primate model of motor complications. Neurology. 2003;61 (Suppl. 3):S4-S11.
–12–
14. Jankovic J. Searching for a relationship between manganese and welding and Parkinson’s disease. Neurology. 2005;64:2021-2028.
15. Chen RC, Chang SF, Su CL, et al. Prevalence, incidence, and mortality of PD: A door-to-door survey in Ilan County, Taiwan. Neurology. 2001;57:1679-1686.
16. Hernán MA, Checkoway H, O’Brien R, et al. MAOB intron 13 and COMT codon 158 polymorphisms, cigarette smoking, and he risk of PD. Neurology.
2002;58:1381-1387.
17. Borghi R, Giliberto L, Assini A, et al. Smoking and Parkinson’s disease in twins. Neurology. 2002;58:581-588.
18. Ascherio A, Chen H, Schwarzschild MA, et al. Caffeine, postmenopausal estrogen, and risk of Parkinson’s disease. Neurology. 2003;60:790-795.
19. Ragonese P, D’ Amelio M, Salemi G, et al. Risk of Parkinson disease in women: Effect of reproductive characteristics. Neurology. 2004;62:2010-2014.
20. Mattson MP. Will caloric restriction and folate protect against AD and PD? Neurology. 2003;60:690-695.
21. Zhang SM, Hernán MA, Chen H, et al. Intakes of vitamins E and C, carotenoids, vitamin supplements, and PD risk. Neurology. 2002;59:1161-1169.
22. Abbott RD, Ross GW, White LR, et al. Midlife adiposity and the future risk of Parkinson’s disease. Neurology. 2002;59:1051-1057.
23. Schuurman AG, van den Akker M, Ensinck KTJL, et al. Increased risk of Parkinson’s disease after depression: A retrospective cohort study. Neurology.
2002;58:1501-1504.
24. Andrew J. Lees. The Parkinson chimera. Neurology. 2009;72:S2-S10.
25. Migliore L, Petrozzi L, Lucetti C, et al. Oxidative damage and cytogenetic analysis in leukocytes of Parkinson’s disease patients. Neurology. 2002;58:1809-1814.
26. Perju-Dumbravă L. Strategii terapeutice moderne în boala Parkinson. Ed. Medicală Universitară „Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca. 2002;21-200.
27. Marek K, Innis R, van Dyck C, et al. [123] β-CIT SPECT imaging assessment of the rate of Parkinson’s disease progression. Neurology. 2001;57:2089-2094.
28. Jenner P, Olanow CW. Oxidative stress and the pathogenesis of Parkinson’s disease. Neurology. 1996;47 (Suppl. 3):S161-S170.
29. Băjenaru O. (ed.) Ghiduri de diagnostic şi tratament în neurologie. Ed. Amaltea, 2005.
30. Li JY, Englund E, Holton JL, et al. Lewy bodies in grafted neurons in subjects with Parkinson’s disease suggest host-to-graft disease propagation. Nat Med.
2008;14:501-503.
31. Braak H, Del Tredici K, Rüb U, de Vos RA, Jansen Steur EN, Braak E. Staging of brain pathology related to sporadic Parkinson’s disease. Neurobiol Aging.
2003 Mar-Apr;24(2):197-211.
32. J.A. Obeso, M. Stamelou, C.G. Goetz, W. Poewe, A.E. Lang, et al. Past, Present, and Future of Parkinson’s Disease: A Special Essay on the 200th Anniversary
of the Shaking Palsy. Mov Disord, Vol. 32, No. 9, 2017.
33. Sheng Z, Jia X, Kang M. Statin use and risk of Parkinson’s disease: A meta-analysis. Behav Brain Res. 2016 Aug 1;309:29-34. doi:10.1016/j.bbr.
34. Poly TN, Islam MM, Walther BA, Yang HC, Nguyen PA. Exploring the Association between Statin Use and the Risk of Parkinson’s Disease: A Meta-Analysis
of Observational Studies. Neuroepidemiology. 2017 Nov 16;49 (3-4):142-151. doi:10.1159/000480401. [Epub ahead of print]
35. Sulzer D, Alcalay RN, Garretti F, Cote L, et al. T cells from patients with Parkinson’s disease recognize α-synuclein peptides. Nature. 2017 Jun 21. doi:10.1038/
nature22815.
–13–
3. Sindroamele parkinsoniene
Diagnosticul unui sindrom parkinsonian nu este dificil în faza avansată a BP, însă aspectul
nespecific al semnelor de debut întârzie diagnosticul cu 1-2 ani la majoritatea pacienţilor, mai
ales la cei cu forme rigid-akinetice. Pe de altă parte, mulţi pacienţi cu tremor sunt diagnosticaţi
greşit ca boală Parkinson, cel mai frecvent cei cu tremor esenţial.
Diferenţierea bolii Parkinson de diferitele sindroame parkinsoniene este importantă din
punctul de vedere al strategiei terapeutice şi aprecierii prognosticului.
Precizarea diagnosticului poate fi dificilă la un număr considerabil de cazuri. Un studiu
anatomopatologic efectuat în 1990 a arătat o acurateţe a diagnosticului de 76%. Acest rezultat
nu este dovada unei aprecieri clinice incorecte sau superficiale, deoarece după introducerea
criteriilor de diagnostic UKPDSBB (United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank),
precizia diagnosticului a crescut la doar 84% (un studiu anatomopatologic retrospectiv din 1997).
Un alt studiu anatomopatologic care a urmărit 100 de cazuri cu diagnostic clinic de BP
a pus în evidenţă următoarele rezultate: 90 de cazuri de BP, 6 cazuri atrofii multisistem (MSA),
două cazuri paralizie supranucleară progresivă (PSP) şi câte un caz parkinsonism post-encefalitic,
respectiv vascular (arătând o precizie a diagnosticului clinic de 90%, de altfel cea mai mare
valoare întâlnită în literatura de specialitate).
Clasificarea sindroamelor parkinsoniene (SP):
1. BP sau sindrom parkinsonian idiopatic (cu corpi Lewy)
2. SP în afecţiuni neurodegenerative:
Ø Atrofiile multisistem (MSA)
§ degenerare striato-nigrică
§ sindromul Shy-Drager
§ atrofia olivo-ponto-cerebelară (OPCA)
Ø Paralizia supranucleară progresivă (PSP)
Ø SP în demenţe
§ boala Alzheimer
§ boala corpilor Lewy (DLB)
§ demenţe fronto-temporale
Ø degenerare cortico-bazală (CBD)
3. SP cu etiologie cunoscută
Ø SP medicamentos
Ø SP toxice
Ø SP vasculare
Ø SP postencefalitice (virale, SIDA, fungice)
Ø SP în boli prionice
Ø SP metabolice (boala Wilson)
Ø SP posttraumatice
Ø SP în hidrocefalii
–14–
3.1. Boala Parkinson

Este o afecțiune neurodegenerativă multifocală, de etiologie necunoscută, cu agravare
progresivă, purtând numele medicului englez James Parkinson, autorul monografiei intitulate
“An Essay on the Shaking Palsy” (1817). Este considerată prima descriere clinică edificatoare,
în care sunt redate, cu o fidelitate remarcabilă pentru acea vreme, toate semnele cardinale ale
bolii. Vorbim de BP numai dacă la nivelul neuronilor afectați de procesele neurodegenerative
din SN, locus coeruleus, nuclei raphe, respectiv nuclei dorsali ai vagului, se pun în evidenţă corpii
Lewy. Este, de asemenea, obligatorie degenerarea tractului nigro-striat. Corpii Lewy, deşi au fost
descrişi la începutul secolului de autorul cu acelaşi nume, sunt consideraţi patognomonici pentru
BP numai la sfârşitul anilor ’50, iar o condiţie obligatorie a diagnosticului, numai în ultimii 40 de
ani. Sunt descrişi și la nivelul lobilor frontal şi temporal, în sistemul limbic, coloana intermedio-
laterală a măduvei, respectiv la nivelul ganglionilor vegetativi.
Deşi afectarea SN este primordială, BP nu este numai o boală a sistemelor dopaminergice.
Sunt afectate într-o măsură asemănătoare locus coeruleus (care dă proiecţiile noradrenergice ale
cortexului), nuclei raphe (proiecții serotoninergice corticale) şi nucleii bazali (a nu se confunda
cu ganglionii bazali), al căror reprezentant principal este nucleul Meynert (proiecţii colinergice
corticale). BP este, deci, o afecțiune a sistemelor sinaptice dopaminergice (nigro-striate și nu
numai) și non-dopaminergice (colinergice, serotoninergice, noradrenergice).
Diagnosticul BP intra vitam este pur clinic. În prezent nu dispunem de un marker biologic,
investigaţie de laborator sau neuroimagistică care să fie specifică pentru boală. Simptomatologia
precoce este non-motorie (tulburări olfactive, constipație, tulburări de somn REM, depresie),
non-dopaminergică și nu permite un diagnostic cert.
Semnele motorii de bază ale bolii (triada clasică) sunt: bradikinezia (obligatorie), rigiditatea
şi tremorul. Dacă la prima examinare se pune în evidenţă doar unul din aceste semne, vorbim
de BP clinic posibilă. În cazul a două semne, BP clinic probabilă, iar dacă este prezentă „triada
clasică”, vorbim de BP clinic sigură. Se consideră caracteristic pentru BP debutul simptomatologiei
la un hemicorp, respectiv menţinerea unei asimetrii pentru întreaga perioadă de evoluţie a bolii.
Tremorul, care iniţial este de repaos, va deveni postural, mai rar de acţiune (cu menţiunea că
aproximativ 1/3 din bolnavi nu prezintă tremor). Afectarea membrelor superioare este obligatorie.
Al patrulea element este reprezentat de alterarea reflexelor de postură generale (instabilitate
posturală, necauzată de o disfuncţie vizuală primară, vestibulo-cerebelară sau proprioceptivă),
care apare mai târziu la majoritatea cazurilor.
Tulburările de mers reprezintă o constantă în tabloul clinic al BP. Un fenomen aparte
este cel numit „freezing” sau freezing of gait (FOG, termenul s-a folosit iniţial pentru mers,
dar caracterizează şi alte activităţi: scris, vorbire etc.), care poate apărea atât la bolnavii cu
fluctuaţii motorii (FM), cât şi la cei netrataţi (sinonime: „start hesitation”, ”akinesia paradoxică”).
S-a demonstrat că FOG este direct proporţional cu durata bolii. Predispun la FOG: absenţa
tremorului la debut şi tulburările de mers la debut. Dezvoltarea FOG în cursul bolii este strâns
corelată cu tulburările de echilibru şi de vorbire, mai puţin cu agravarea bradikineziei şi în mod
paradoxal nu depinde de agravarea rigidităţii (FOG şi rigiditatea sunt fenomene paralele).
În BP, deşi este o afecţiune a comportamentului motor (movement disorder), pe lângă
semnele motorii apar şi tulburări non-motorii (vegetative, respectiv psihice). În fazele avansate
ale bolii, hipotensiunea ortostatică (HO) este un fenomen frecvent întâlnit (prezenţa lui în fazele
incipiente este un argument împotriva diagnosticului de BP).
Depresia este întâlnită la aproximativ 40% din bolnavi şi este explicată de scăderea
concentraţiei de serotonină şi noradrenalină.
–15–
Declinul cognitiv este, de asemenea, o caracteristică a fazelor tardive de BP (demenţă de

tip subcortical, fiind afectate atenţia, evocarea, procesele de proiectare şi execuţie, folosirea
cunoştinţelor dobândite). Sindromul demenţial la bolnavii tineri sau în fazele incipiente ale BP
este neobişnuit, în fazele avansate însă este de trei ori mai frecvent decât la populaţia de aceeaşi
vârstă. Acest aspect sugerează responsabilitatea altor factori (dependenţi de vârstă) în geneza
sindromului demenţial la bolnavii parkinsonieni.
Apariţia demenţei la cel mult un an după semnele motorii constituie un argument împotriva
diagnosticului de BP, sugerând de exemplu DLB.
Tabloul clinic al BP mai cuprinde o serie de alte semne: astenie, fatigabilitate, dureri
musculare penibile, seboree, sialoree, constipaţie, tulburări de somn.
Simptomatologia BP reacţionează bine la tratamentul de substituţie cu levodopa, iar dacă
ameliorarea clinică lipseşte sau este de scurtă durată, trebuie reconsiderat diagnosticul.
Criterii (cel puţin 3, pentru BP definită) de susţinere care ajută la confirmarea
diagnosticului de BP:
v debut unilateral
v tremor de repaus
v evoluţie progresivă
v asimetrie persistentă (mai accentuat pe hemicorpul unde a debutat)
v răspuns excelent și de durată la L-dopa
v diskinezie indusă de L-dopa
v responsivitate la L-dopa cel puţin 5 ani
v evoluţie clinică ≥10 ani
Societatea de Neurologie din România - Ghid de diagnostic şi tratament în boala Parkinson, OMS Nr. 1223/2010 privind aprobarea Ghidurilor de practică medicală
pentru specialitatea neurologie, Anexa 9
3.2. Atrofii multisistem (MSA)

Termenul a fost introdus în 1969 pentru unificarea a trei sindroame, considerate până atunci
boli distincte: OPCA, sindromul Shy - Drager şi degenerarea striato-nigrică. Este considerată
o afecţiune neurodegenerativă sporadică, de etiologie necunoscută, cu evoluţie progresivă,
caracterizată clinic de un amalgam de semne parkinsoniene, cerebelare şi autonome (la care
se pot asocia, rareori, semne de neuron motor central). MSA dau aproximativ 10-14% din
sindroamele parkinsoniene.
Boala nu are un semn clinic, imunologic, serologic, electrofiziologic sau neuroimagistic
patognomonic (până în 1989 nu exista nici măcar unul anatomopatologic).
În ultimii ani se admite ideea că patogenia bolii nu poate fi delimitată de apariţia incluziunilor
citoplasmatice oligodendrogliale argirofile, care sunt considerate cel mai important semn
histopatologic (criteriu de diagnostic de MSA sigură). În accepţiunea actuală, MSA este o afecţiune
a unor sisteme neuronale bine definite, care duce la o degenerare extinsă a oligodendrogliei.
Deoarece legătura metabolică dintre elementele complexului oligodendroglie-mielină-axon-
neuron rămâne strânsă şi după finalizarea procesului de mielinogeneză, este de presupus că
afectarea primară a oligodendrogliei se repercutează în final asupra activităţii neuronale. Această
ipoteză sugerează o diferenţă fundamentală între patogeneza MSA şi cea a altor afecţiuni
neurodegenerative (BP, BA).
–16–
În ultimii ani, cu noile tehnici de neuroimagistică, se poate pune un diagnostic de probabilitate,

in vivo, la un număr important de cazuri.
Criteriile de diagnostic clinic au fost sintetizate în 1995. Principala problemă de diagnostic
diferenţial în fazele precoce ale bolii este diferenţierea de BP. Pledează pentru MSA prezenţa
semnelor autonome (tulburări sfincteriene, impotenţă, hipotensiune arterială etc.), care pot fi
chiar primul semn de boală. MSA debutează la vârste mai tinere (în jurul vârstei de 30 de ani), iar
simptomatologia este de la debut simetrică. Asimetria semnelor şi tremorul de repaos pledează
pentru BP. Tratamentul cu levodopa este ineficient. Un sindrom parkinsonian rapid progresiv,
refractar la tratamentul cu levodopa, sugerează o MSA forma striato-nigrală. La aproximativ
80% din cazurile de MSA apar semne parkinsoniene, deci BP este principala sursă de eroare
diagnostică. Semnele autonome apar la 78%, iar cele cerebelare la 55% din cazuri (doar 28% din
cazuri prezintă tabloul clinic complet). Alte semne care sugerează MSA: instabilitate posturală
precoce cu căderi frecvente, distonii oro-faciale, camptocormie, sindrom Pisa, stridor inspirator,
disartrie, disfonie și disfagie severă, apnee de somn, labilitate emoțională marcată.
Diagnosticul de certitudine este doar cel anatomopatologic. Diagnosticul de MSA probabilă
presupune semne parkinsoniene, la care se asociază semne vegetative şi cerebelare, iar la cel
de MSA posibilă, semne parkinsoniene şi cerebelare.
3.3. Paralizia supranucleară progresivă

(PSP, boala Steele-Richardson-Olszewski)
Afecţiunea a fost descrisă pentru prima dată în 1964 şi reprezintă 2-8% din sindroamele
parkinsoniene. În descrierea originală, simptomatologia cuprindea oftalmoplegie internucleară,
akinezie, rigiditate, distonia musculaturii cefei, pareză pseudobulbară şi demenţă. Criteriile clinice
au fost reformulate în 1996, luând în considerare şi noile rezultate neuropatologice, respectiv
noile posibilităţi neuroimagistice. Astfel se descrie atrofie la nivelul trunchiului cerebral, mai ales
mezencefal, a nucleului lenticular, ariile motorii corticale, în cortexul prefrontal şi parietal anterior şi
într-o mai mică măsură în cel temporal (deşi atrofia corticală nu era considerată caracteristică pentru
această afecţiune). Caracteristice pentru PSP sunt agregatele neurofibrilare sferice (neurofibrillary
tangles). Acestea sunt incluziuni citoplasmatice, care conţin două tuburi de 15 nm, formate din tau
patologic hiperfosforilat. Au fost descrise în număr mare la nivelul trunchiului cerebral.
Simptomatologia debutează în decada a şasea, are evoluţie progresivă şi duce la deces
în 5-10 ani. Este mai frecventă la sexul masculin. Simptomul principal este paralizia mişcărilor
de verticalitate, în principal imposibilitatea de a privi în jos, fapt ce duce la căderi frecvente, de
obicei spre spate. O serie de activităţi cotidiene devin extrem de dificile: cititul, coborârea scărilor,
alimentaţia, vizionarea TV, la bărbaţi dirijarea jetului de urină. Dovada afectării supranucleare
este faptul că, deşi privirea voluntară în jos este imposibilă, la extensia pasivă a capului de către
examinator (fenomenul „ochilor de păpuşă”), globii oculari deviază în jos. În fazele avansate ale
bolii sunt afectate şi mişcările de lateralitate. Dintre semnele parkinsoniene predomină cele
axiale (rigiditatea musculaturii paravertebrale, bradikinezia trunchiului), dar şi afectarea reflexelor
de postură generale. Tulburările de mers apar precoce (mers cu bază largă de susţinere, cu
membrele superioare depărtate de trunchi) şi este frecvent fenomenul de freezing. Frapează
lipsa rigidităţii la nivelul membrelor, respectiv lipsa tremorului de repaos. Majoritatea cazurilor
prezintă disartrie de la debut, cu tendinţă de agravare, precum şi tulburări de deglutiţie. Este
descrisă şi o apraxie de deschidere a ochilor (dificultate de închidere, deschidere a ochilor), în
ciuda faptului că muşchii orbiculari ai ochiului nu sunt afectaţi. Bolnavul încearcă să compenseze
acest deficit prin ridicarea sprâncenelor şi încreţirea frunţii, fapt ce conferă feţei o mimică
aparte (între mirare şi spaimă). Demenţa de tip frontal face parte, de asemenea, din semnele
caracteristice bolii. Tratamentul cu levodopa este ineficient.
–17–
Criterii de bază pentru diagnostic sunt debutul după vârsta de 40 de ani, evoluţia progresivă
şi paralizia mişcărilor de verticalitate a globilor oculari (în special privirea în jos).
Pentru diagnosticul de PSP probabilă (în afara celor amintite) sunt necesare trei sau mai
multe, iar pentru cel de de PSP posibilă, două din următoarele semne: tulburări posturale precoce
cu căderi, bradikinezie, disartrie şi tulburări de deglutiţie precoce, semne frontale (bradifrenie,
apatie, reflex de apucare), rigiditatea sau distonia musculaturii paravertebrale cervicale. La
criterii de diagnostic sunt enumerate şi lipsa următoarelor semne: tulburări de sensibilitate,
semne cerebelare, neuropatie de etiologie neprecizată şi tulburări vegetative (incontinenţă,
HO), senzaţia de „mână străină”, hemiataxia membrelor. Tot împotriva diagnosticului de PSP
pledează o ameliorare susținută a simptomatologiei la tratamentul cu levodopa.
3.4. Sindroame parkinsoniene în demenţe

Boala Alzheimer
Încă din 1974, Pearce a atras atenţia că BA se poate complica cu semne parkinsoniene (la
62% din bolnavi), nefiind rară asocierea BA-BP. Studii ulterioare au confirmat aceste aspecte,
subliniind că semnele parkinsoniene frecvent întâlnite sunt rigiditatea, bradikinezia şi tulburările
de mers, în timp ce tremorul de repaos este excepţional.
Boala corpilor Lewy (DLB)
DLB este a doua cea mai frecventă demenţă de etiologie degenerativă după BA. Prima
descriere a fost făcută de Okazaki în 1961, care la examenul anatomopatologic a găsit corpi
Lewy la nivelul cortexului, trunchiului cerebral și al măduvei.
Tabloul clinic este caracterizat de declin cognitiv progresiv, episoade de delir, halucinaţii
vizuale (mai frecvente la debut). Simptomatologia se poate completa cu semne parkinsoniene.
Modificările neuropatologice specifice au fost clarificate doar în ultimii ani. Corpii Lewy
de tip cortical au fost semnalaţi izolat şi în BP, dar frecvenţa lor este incomparabil mai mare în
cortexul pacienţilor cu DLB. Testele imunocitochimice pentru ubiquitină au completat arsenalul
diagnostic şi au arătat frecvenţa crescută a bolii. Corpi Lewy corticali apar mai ales în girusul
parahipocampal şi temporal inferior, girusul cingular, amigdala şi cortexul insular.
Criteriile pentru diagnosticul pozitiv al DLB au fost stabilite în 1996 şi revizuite în 2003,
respectiv în 2017.
Declinul cognitiv este progresiv, tulburările de memorie la început sunt uşoare, dar se
agravează cu evoluţia bolii. Deficitul atenţiei şi dezorientarea vizuo-spaţială pot fi prezente de la
debut. Triada caracteristică bolii este dată de deficitul cognitiv, halucinaţiile vizuale şi sindromul
parkinsonian. Prezenţa a două semne pledează pentru DLB probabilă, un singur semn pentru
DLB posibilă.
Un aspect important este diferenţierea DLB de BA. În BA, pe lângă tulburările de memorie,
apare deficit de achiziţionare de date noi, dificultate de învăţare.
DLB este caracterizată de deficit de ecforare, proiectare, execuţie şi rezolvare a problemelor.
Halucinaţiile vizuale sunt recidivante, detaliate. Pot apărea şi iluzii vizuale sau agnozie vizuală.
Modul de reacţie al bolnavilor la aceste manifestări este complex: indiferenţă sau din contră
anxietate, panică. Este frecvent delirul. Tratamentul neuroleptic instituit poate aduce la suprafaţă
semnele parkinsoniene latente până atunci (fenomen denumit „sensibilitate la neuroleptice”, sau
„riscul tratamentului neuroleptic”).
–18–
Semnele parkinsoniene cele mai frecvente sunt tulburările de mers şi de postură, urmate
de bradikinezie şi rigiditate. Se admite că, dacă în cazul unui sindrom parkinsonian, la un an
de la debut, apare şi demenţa, foarte probabil este vorba de DLB. Semnele clinice enumerate,
ineficienţa tratamentului cu levodopa şi sensibilitatea la neuroleptice pot definitiva diagnosticul.
Demenţa fronto-temporală (boala Pick)
Este a treia ca frecvenţă din categoria demenţelor degenerative, după BA şi DLB.
Boala a fost izolată ca entitate clinică separată doar în ultimii ani.
Neuropatologic este caracterizată de atrofii la nivelul ganglionilor bazali (NC, PUT, GP, SN)
şi amigdală. În oligodendroglia din cortexul frontal şi temporal (dar şi în substanţa albă) sunt
puse în evidenţă nenumărate incluziuni citoplasmatice argirofile, sau pozitive.
Criteriile de diagnostic clinic au fost definitivate în 1998.
Este caracterizată de tulburări de personalitate şi de comportament (dezinhibiţie, inatenţie),
perseveraţie şi comportament stereotip, irascibilitate, tulburări de memorie. Frecvent se asociază
semne parkinsoniene de tip rigid-akinetic.
Examenul genetic indică modificări la nivelul cromozomului 17.
Degenerarea cortico-bazală
Este o afecţiune degenerativă mai rară (în comparaţie cu precedentele), cu debut în decada
6-7. A fost descrisă pentru prima oară în 1968. Semnele clinice sunt determinate de afectarea
ganglionilor bazali şi a cortexului (predominant cortexul parietal din emisfera dominantă).
Semnele parkinsoniene sunt întotdeauna asimetrice: rigid-akinetice, dar şi cu mişcări distonice
la nivelul membrelor. La debut nu se constată tulburări de mers sau de echilibru (diagnostic
diferenţial faţă de PSP şi MSA). Simptomatologia nu reacţionează la levodopa (diferenţiere de
BP). În fazele avansate pot apărea tulburări de motilitate oculară. Pe parcursul bolii apar: apraxie
ideomotorie, mişcări coreice, mioclonii, tulburări de postură, tulburări de sensibilitate de tip
cortical (astereognozie), afazie, mai rar semne piramidale sau pseudobulbare. Patognomonic
pentru boală este semnul numit „mână străină” (pe membrul afectat apar mişcări complexe,
involuntare). Deteriorarea cognitivă se manifestă prin dificultate de ecforare şi execuţie. Boala
evoluează spre deces în 5-10 ani.
Criteriile de diagnostic clinic au fost definitivate în 1997.
Pentru diagnosticul clinic de certitudine sunt necesare cel puţin trei semne din următoarele:
sindrom rigid-akinetic, care nu reacţionează la levodopa, distonie a membrelor, mioclonii (care
se accentuează la mişcare), apraxie, astereognozie şi fenomenul de „mână străină”.
În concluzie, diagnosticul diferenţial în cazul unui sindrom parkinsonian, mai ales în fazele
incipiente, poate fi o provocare pentru clinician. Criteriile de diagnostic pentru BP ar putea fi
sintetizate astfel:
v cel puţin două din semnele cardinale: bradikinezie (obligatorie), tremor de repaos, rigiditate;
v eficienţă certă şi de durată a tratamentului cu levodopa;
v debut asimetric al simptomatologiei (asimetrie care se păstrează pe toată durata bolii);
v afectarea obligatorie a membrelor superioare;
v lipsa semnelor şi rezultatelor atipice;
v lipsa factorilor etiologici.
–19–
Aceste criterii pot fi, în multe cazuri, insuficiente pentru diagnosticul diferenţial. Tulburările
posturale nu au fost incluse deoarece MSA debutează frecvent cu aceste semne. Alte elemente
care pledează în favoarea BP sunt: lipsa demenţei în primele faze de boală, evoluţie lungă,
fără remisiuni, cel mult o singură altă persoană afectată din familie, eficienţa relativ lungă a
tratamentului de substituţie dopaminergică cu apariţia complicaţiilor motorii (fluctuații motorii
şi diskinezii).
Împotriva diagnosticului de BP pledează următoarele elemente:
v simetria semnelor la debut;
v declin cognitiv semnificativ din primul an de boală;
v lipsa unei ameliorări evidente la levodopa;
v progresia rapidă a simptomatologiei;
v prezenţa la debut a unor semne ca: tulburări vegetative, tulburări ale motilităţii oculare,
alterarea reflexelor de postură, semne cerebelare, mari tulburări de mers, halucinaţii.
3.5. Sindroame parkinsoniene de etiologie cunoscută

Sindroame parkinsoniene induse medicamentos
Substanţele care blochează receptorii dopaminergici postsinaptici inhibă sinteza, depozitarea
sau eliberarea DA, provoacă sindrom parkinsonian. Identificarea acestuia este relativ ușoară în
condițiile unor date anamnestice de încredere (tratament neuroleptic). Neurolepticele: fenotiazine
(proclorperazina, clorpromazina, tioridazinul), butirofenone (haloperidol, droperidol), benzamide
(metoclopramid) își exercită efectul antipsihotic prin inhibarea receptorilor dopaminergici
postsinaptici. Această blocadă însă nu este selectivă, se produce atât la nivel meso-limbic şi
hipotalamic, cât şi la nivel mesostriat (aceasta din urmă fiind responsabilă de simptomatologia
parkinsoniană). Se presupune şi o predispoziţie genetică pentru apariţia sindromului parkinsonian
indus medicamentos. Se admite, de asemenea, că semnele parkinsoniene induse de neuroleptice
apar la subiecţi care prezintă în momentul iniţierii terapiei o BP latentă, subclinică (premotorie).
În dezvoltarea sindromului parkinsonian neuroleptic contează şi dozele folosite, respectiv
durata tratamentului, debutul fiind la câteva zile sau câteva săptămâni (mai rar luni) de la iniţiere.
Apare mai frecvent la vârstnici şi la femei. Semnele sunt bilaterale, simetrice (spre deosebire
de cele din BP); la început facies hipomimic, semnul roţii dinţate (semnul Negro), ulterior
bradikinezie sau chiar diskinezii şi acatisie, iar tremorul de repaos apare rar. La majoritatea
cazurilor, sindromul parkinsonian neuroleptic este reversibil şi nu necesită tratament (dacă totuşi
este nevoie, se folosesc preparate anticolinergice sau amantadină). În ultimii ani s-au descris
și cazuri de parkinsonism neuroleptic care persistă perioadă îndelungată şi chiar are evoluţie
progresivă. Este însă mai probabil ca în cazul unui sindrom parkinsonian persistent să ne aflăm
în fața unei BP al cărei debut a fost precipitat de tratamentul neuroleptic.
Apariţia neurolepticelor atipice, selective, deschide noi orizonturi terapeutice (de importanţă
capitală, deoarece şi la pacienţii cu BP sau sindroame parkinsoniene poate fi nevoie de iniţierea
unui tratament neuroleptic: psihoza indusă de levodopa, sindroame confuzive sau halucinaţii
induse de alte antiparkinsoniene etc.). Aceste neuroleptice atipice (olanzapin, clozapin, risperidon,
quetiapin) blochează cu mare selectivitate receptorii dopaminergici din sistemul limbic, sistemul
mesostriatal nefiind (teoretic) afectat.
O complicaţie severă a tratamentului neuroleptic este sindromul neuroleptic malign
(un tablou clinic asemănător apare şi în cazul sistării bruște a tratamentului de substituţie
–20–
dopaminergică, numit „sindrom malign al sevrajului de levodopa”). Tabloul clinic este complex:
tulburări de motilitate (akinezie, rigiditate, distonii, tremor), tulburări vegetative importante
(febră, tulburări cardiorespiratorii), necroză musculară (creşterea CPK), alterarea conştienței.
Prognosticul este sever, mortalitatea fiind de aproximativ 20%. Ca factori de risc sunt enumeraţi:
deshidratarea, folosirea neurolepticelor retard, alte boli asociate (cardiovasculare, hepatice).
Prăbuşirea sistemului dopaminergic periferic şi central este deopotrivă răspunzătoare de
tabloul clinic. Febra se datorează atât contracturii musculare persistente cu producţie excesivă
de căldură, cât şi afectării centrului hipotalamic al termoreglării. Tratamentul sindromului este
complex, de preferinţă în servicii de terapie intensivă şi include levodopa, AD, amantadină,
miorelaxante (dantrolene), reechilibrare hidroelectrolitică.
În afara neurolepticelor, o serie de alte substanţe pot induce parkinsonism: antagoniştii de
calciu (cinarizina, flunarizina), rezerpina, cimetidina etc.
Sindrom parkinsonian vascular (arteriosclerotic)
Noţiunea de parkinsonism arteriosclerotic a fost introdusă în 1929 (termenul este contestat de
literatura anglo-saxonă actuală, fiind preferat cel de parkisonism vascular sau pseudoparkinsonism
vascular).
Reprezintă 3-7% din totalitatea sindroamelor parkinsoniene organice.
Bazele neuropatologice ale parkinsonismului vascular sunt reprezentate de infarctele
lacunare multiple (leuco-encefalopatie arteriosclerotică Binswanger), care duce la lezarea căilor
dopaminergice mesostriatale (cel mai frecvent la nivelul PUT) sau a celor talamo-corticale. În
ciuda accepţiunii larg răspândite, din numeroase studii clinice şi anatomopatologice reiese
că infarctele „pure” ale SN sunt rare. De altfel, criteriul anatomopatologic obligatoriu pentru
parkinsonismul vascular este integritatea SN („parkinsonism supranigric”).
Tabloul clinic este unul rigid-akinetic, dominat de tulburările de mers (instabil, cu bază largă
de susţinere, membrele superioare depărtate de corp, dezechilibrări frecvente). Faciesul este
expresiv, membrele superioare nu sunt afectate. Lipseşte şi tremorul de repaos în majoritatea
cazurilor. În afara tulburărilor de motilitate apar semne pseudobulbare (reflexe de eliberare,
tulburări de deglutiţie şi fonaţie) şi semne piramidale.
Tratamentul cu levodopa este ineficient.
Sindroame parkinsoniene postencefalitice
Formele clasice de boală au fost descrise la începutul secolului XX, după epidemiile de
encefalită letargică (von Economo), când la aproximativ jumătate din supravieţuitori au apărut
semnele clinice ale unui sindrom parkinsonian (ultimele cazuri legate de aceste epidemii au fost
raportate în anii ’50). Importanţa acestor forme este pur istorică.
De menţionat însă că în cazul encefalitelor fungice şi în SIDA pot să apară semne parkinsoniene.
Sindromul parkinsonian în boli prionice
Cea mai frecventă formă a bolilor prionice este reprezentată de boala Creutzfeld-Jakob
(12 cazuri/1.000.000 de locuitori). Debutul simptomatologiei este în jurul vârstei de 60 de ani,
decesul survine după 1-3 ani. Tabloul clinic este caracterizat de dementizare rapidă, tulburări
de comportament, semne parkinsoniene, mioclonii, cecitate corticală, ataxie cerebelară, semne
piramidale, iar în stadiul teminal, o stare asemănătoare mutismului akinetic. Diagnosticul de
certitudine poate fi pus doar anatomopatologic (evidenţierea prin metode imuno-histochimice
a proteinelor patologice prionice).
–21–
Sindroame parkinsoniene în hidrocefalii

De amintit în această categorie cazurile de hidrocefalie cu presiune normală („normal
pressure”). Boala este caracterizată de o triadă: dementizare rapidă (demenţă de tip subcortical),
tulburări de motilitate de tip parkinsonian şi incontinenţă urinară. Importanţa acestei categorii
este dată de reversibilitatea acuzelor în cazul unei recunoaşteri precoce şi tratament adecvat
(implantare de shunt ventriculo-peritoneal).
1. Obeso JA, Marin C, Rodriguez-Oroz C, Blesa J, Benitez-Temiño B, Mena-Segovia J, Rodríguez M, Olanow CW. The basal ganglia in Parkinson’s disease:
current concepts and unexplained observations. Ann Neurol. 2008 Dec;64 Suppl 2:S30-46.
2. Szász J, Szatmári Sz, Pascu I. Sindroamele parkinsoniene din afecţiunile neurodegenerative. BMJ Ediţia în limba română. 2004;9:470-474.
3. Walter U, Niehaus L, Probst T, Benecke R, et al. Brain parenchyma sonography discriminates Parkinson’s disease and atypical parkinsonian syndromes.
Neurology. 2003;60:74-77.
4. Hughes AJ, Daniel SE, Lees AJ. Improved accuracy of clinical diagnosis of Lewy body Parkinson’s disease. Neurology. 2001;57:1497-1498.
5. Papp M, Kovács T. A Parkinson-syndromák neuropathologiája. In: Takáts A (ed). Parkinson-kór és egyéb mozgászavarok, Melania Kiadó, Budapest, 2001;135-159.
6. Centonze D, Calabresi P, Giacomini P, et al. Neurophysiology of Parkinson’s disease: from basic research to clinical correlattes. Clin Neurophysiol.
1999;110:2006-2013.
7. Gonera EG, van’t Hof M, Berger HJ, et al. Symptoms and duration of the prodromal phase in Parkinson’s disease. Mov Disord. 1997;12:871-876.
8. Giladi N, McDermott MP, Fahn S, et al. Freezing of gait in PD: Prospective assessment in the DATATOP cohort. Neurology. 2001;56:1712-1721.
9. Agid Y, Ahlskog E, Albanese A, et al. Levodopa in the treatment of Parkinson’s disease: a consensus meeting. Mov Disord. 1999;14:911-913.
10. Albanse A, Colosimo C, Bentivoglio AR, et al. Multiple system atrophy presenting as parkinsonism: clinical features and diagnostic criteria. J Neurol
Neurosurg Psychiatry. 1996;59:144-148.
11. Papp M, Kovács T. A Parkinson-syndromák neuropathologiája. In: Takáts A (ed). Parkinson-kór és egyéb mozgászavarok, Melania Kiadó, Budapest, 2001;135-159.
12. Benarroch EE, Schmeichel AM, Parisi JE. Depletion of mesopontine cholinergic and sparing of raphe neurons in multiple system atrophy. Neurology.
2002;59:944-946.
13. Wenning GK, Shlomo YB, Magalhaes M, et al. Clinical features and natural history of multiple system atrophy. An analysis of 100 cases. Brain. 1994;117:835-
839.
14. Mestre TA, Gupta A, Lang AE. MRI signs of multiple system atrophy preceding the clinical diagnosis: the case for an imaging-supported probable MSA
diagnostic category. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2016 Apr;87(4):443-4. doi:10.1136/jnnp-2014-309645.
15. Quinn N. Parkinsonism - recognition and differential diagnosis. BMJ. 1995;310:447.
16. Litvan I, Agid Y, Jankovic J, et al. Accuracy of clinical criteria for diagnosis of progressive supranuclear palsy (Steele-Richardson-Olszevszki syndrome).
Neurology. 1996;46:922-927.
17. Siderowf A, Quinn NP. Progressive supranuclear palsy: Setting the scene for therapeutic trials. Neurology. 2003;60:892-893.
18. Seppi K, Schocke MFH, Esterhammer R, et al. DWI discriminates PSP from PD, but not from the Parkinson variant of multiple system atrophy. Neurology.
2003;60:922-926.
19. Tsuboi Y, Ahlskog JE, Apaydin H, et al. Lewy bodies are not increased in progressive supranuclear palsy compared with normal controls. Neurology.
2001;57:1675-1678.
20. Okun MS, DeLong MR, Hanfelt J, et al. Plasma testosterone levels in Alzheimer and Parkinson diseases. Neurology. 2004;62:411-413.
21. Tröster AI, Paolo AM, Lyons KE, et al. The influence of depression on cognition in Parkinson’s disease: a pattern of impairment distinguishable from Alzheimer’s
disease. Neurology. 1995;45:672-676.
22. Mckeith IG. Consensus guidelines for the clinical and pathological diagnosis of dementia with Lewy bodies (DLB). Neurology. 1996;47:1113-1118.
23. McKeith IG, Boeve BF, Dickson DW, Halliday G. Diagnosis and management of dementia with Lewy bodies: Fourth consensus report of the DLB Consortium.
Neurology. 2017 Jul 4;89(1):88-100. doi:10.1212/WNL.0000000000004058. Epub 2017 Jun 7.
24. Klatka LA, Louis ED, Schiffer RB. Psychiatric features in diffuse Lewy body disease. Neurology. 1996;47:1148-1151.
25. Dickson DW. Neuropathology of Pick’s disease. Neurology. 2001;56 (Suppl. 4):S16-S20.
26. Neary D, Snowden JS, Gustafson L, et al. Frontotemporal lobar degeneration. Neurology. 1998;51:1546-1551.
27. Hodges JR. Frontotemporal dementia (Pick’s disease): Clinical features and assessment. Neurology. 2001;56 (Suppl. 4): S6-S10.
28. Rossor MN. Pick’s disease: A clinical overview. Neurology. 2001;56 (Suppl. 4):S3-S5.
29. Pilon B, Blin J, Vidailhet M, et al. The neuropsychological pattern of corticobasal degeneration: Comparison with progressive supranuclear palsy and
Alzheimer’s Disease. Neurology. 1995;45:1477-1481.
30. Litvan I, Agid Y, Goetz CD. Accuracy of the clinical diagnosis of corticobasal degeneration: clinicopathological study. Neurology. 1997;48:119-124.
31. Grimes DA, Lang AE, Bergeron CB. Dementia as most common presentation of cortico-basal ganglionic degeneration. Neurology. 1999;53:1969-1974.
32. Takáts A, Szombathelyi É, Farsang M. Neuroleptikus érzékenység Lewy-test betegségben. Neuropsychopharmacologica Hungarica. 1999;1:9-13.
–22–
4. Tratamentul bolii Parkinson

Identificarea deficitului de DA în sistemul nigrostriat și introducerea tratamentului de
substituție cu levodopa (LD) au reprezentat momente cruciale atât în clarificarea multiplelor
aspecte ale fiziopatologiei BP, cât și în dezvoltarea unor strategii terapeutice adaptate diferitelor
stadii de boală.
Abordarea terapeutică a BP se face după următoarele principii de bază:
v păstrarea performanţelor motorii pentru cât mai mult timp posibil;
v folosirea de la începutul tratamentului a preparatelor cu potenţial neuroprotector
v individualizarea strictă a tratamentului;
v prevenirea/combaterea complicaţiilor motorii și non-motorii.
Este general acceptată ideea că tratamentul în BP trebuie iniţiat în momentul precizării
diagnosticului (contrar vechiului concept de “wait and watch“, care sugera că terapia
medicamentoasă se impune doar când dizabilitatea afectează activitatea cotidiană a bolnavului).
Strategia terapeutică trebuie individualizată, deoarece şi progresia bolii este variabilă. Se va
ţine cont de vârsta la debut, tipul de BP (predominant rigid-akinetică sau tremorigenă), gradul
de alterare al performanţelor motorii, sexul pacientului, patologia asociată (mai ales statusul
psihic al bolnavului: depresie, declin cognitiv etc.) şi nu în ultimul rând de opţiunea şi complianţa
bolnavului.
Gradul alterării performanţelor motorii se poate pune în evidenţă prin secţiunea ADL
(Activity of Daily Living) a scalei UPDRS (Unified Parkinsons Disease Rating Scale), utilă de altfel
şi pentru urmărirea progresiei bolii. UPDRS are şi avantajul documentării şi cuantificării unor
observaţii empirice.
Tratamentul BP este atât medical, cât şi chirurgical (terapii asistate de dispozitiv, TAD).
Preparatele antiparkinsoniene sunt împărţite în două mari categorii: agenţi dopaminergici
(levodopa, agoniști dopaminergici, inhibitorii de MAO-B, de COMT) şi agenţi non-dopaminergici
(anticolinergicele şi amantadina).
4.1. Substituţia dopaminergică

Era modernă în abordarea BP a debutat la începutul anilor ’60, odată cu evidenţierea de
către Hornykiewicz a unui deficit de DA în sistemul mesostriat, fiind descifrată astfel principala
verigă din etiopatogenia BP.
DA, în afara faptului că este precursorul noradrenalinei, are şi rol de neurotransmiţător
independent (fiind de altfel cel mai cunoscut de la nivelul SNC) respectiv modulator. Cea mai
mare concentraţie de DA se află la nivelul striatului respectiv a sistemului limbic.
DA este principalul mediator chimic al căilor dopaminergice identificate în SNC:
v calea nigro-striată, sediul principalei pierderi neuronale în BP; implicată în motilitatea automată;
v calea mezolimbică-mezocorticală, responsabilă pentru comportamentele emoţionale,
afectivitate;
v calea tubero-infundibulară, care controlează secreţia prolactinei de către hipofiză;
v calea medulară, cu rol în transmiterea mesajelor motorii.
–23–
DA se produce din tirozină, sub efectul tirozin-hidroxilazei, având ca produs intermediar

dihidroxi-fenil-alanina (DOPA), din care, prin decarboxilare (mediată de dopa-decarboxilază,
DDC) se ajunge în final la DA. Prin transport axonal, DA ajunge în terminaţiile presinaptice, unde
se eliberează de o manieră acţiune-dependentă. Receptorii dopaminergici sunt de două tipuri:
D1 (cu subtipurile D1 şi D5), care stimulează respectiv D2 (cu subtipurile D2, D3 şi D4), care
inhibă adenil-ciclaza. Receptorii D4 la om prezintă un polimorfism accentuat, fapt cu implicaţii
majore în schizofrenie.
Din punct de vedere funcţional, efectele dopaminergice au următoarele valenţe:
v coordonarea mişcărilor voluntare (rigiditatea, bradikinezia şi tremorul de repaos observate în
BP sunt consecinţele afectării sistemului nigro-striat. În acest efect, principalul rol este deţinut
de receptorii D2. Antipsihoticele care îşi exercită acţiunea prin antagonizarea receptorilor
D2 au ca efect advers inducerea de semne parkinsoniene);
v efect asupra comportamentului (fiind implicat sistemul meso-limbic; mai multe observaţii
clinice sugerează că o hiperactivitate a căilor dopaminergice meso-limbice produc un tablou
clinic asemănător schizofreniei);
v efecte neuroendocrine (calea dopaminergică tubero-hipofizeală controlează secreţia
prolactinei şi a somatostatinei).
Reacţiile adeverse dopaminergice cele mai frecvente sunt greaţa şi vărsăturile (urmare a
excitării zonei trigger chemo-senzitive). Centrul vomei se află în afara barierei hemato-encefalice,
astfel se explică efectul antiemetic al inhibitorilor periferici de dopa-decarboxilază (PDDI):
benserazida şi carbidopa, care împiedică transformarea levodopei în DA în afara SNC. Excitarea
acestui centru de către AD (mai ales apomorfina) poate fi diminuată prin administrarea de
antagonişti dopaminergici periferici (domperidon).
Odată recunoscut că deficitul de DA din sistemul mesostriat este principala cauză a manifestărilor
clinice din BP, farmacoterapia raţională impunea folosirea DA ca opţiune terapeutică. DA însă nu
penetrează bariera hematoencefalică, motiv pentru care s-a folosit precursorul ei, levodopa.
Din punctul de vedere al structurii chimice, levodopa este un acid aromatic, cu greutate
moleculară de 192,7 kDa, cu proprietăți fizice particulare: se prezintă sub forma unei pulberi
cristaline albe, puțin solubilă în apă, insolubilă în alcool și eter. Este sensibilă la lumină și la oxigen.
4.1.1. Farmacocinetica şi farmacodinamica levodopei

După administrare orală, levodopa ajunge în stomac, unde, sub acţiunea unei enzime, DDC,
poate fi transformată parţial în DA. Pentru inhibarea acestei transformări, levodopa se asociază cu
un PDDI: carbidopa sau benserazid. Ajunsă în porțiunea distală a duodenului, locul de absorbţie
(proces care depinde de pH-ul duodenal şi motilitatea gastrică, care la parkinsonieni este în
general diminuată), levodopa este absorbită cu ajutorul unui sistem de transport activ saturabil
(la acest nivel existând o competiţie cu aminoacizii neutri prezenţi în alimente).
Odată absorbită, epurarea plasmatică a levodopa este bifazică:
v o primă fază, de 5-10 minute, în care se distribuie în ţesuturile „rezervor” (muşchi scheletici);
v a doua fază, de aproximativ 90 de minute, în care se produce metabolizarea (efectuată de
trei enzime: DDC, COMT şi MAO-B).
Levodopa străbate bariera hematoencefalică graţie unui mecanism de transport saturabil,
similar celui de la nivel duodenal. La acest nivel din nou există o competiţie cu aminoacizii neutri
alimentari, dar şi cu 3-O-metil-dopa (3-OMD), produs al catabolismului levodopa, mediat de COMT.
–24–
MAO-B intervine în degradarea levodopa atât la nivel central, cât şi periferic. Producerea
în timpul metabolizării DA a unor radicali liberi şi quinone a constituit principalul argument al
ipotezei care susţine toxicitatea pe care levodopa o exercită în mod direct.
Odată pătrunsă în SNC, levodopa ajunge în neuronii dopaminergici, unde se transformă
în DA (contribuie astfel la creşterea nivelului DA striatale, ameliorând transmisia nigro-striată).
Modul în care se realizează stimularea receptorilor dopaminergici (tonic sau cu fluctuaţii) depinde
de numărul și integritatea neuronilor dopaminergici (terminale dopaminergice nigro-striatale)
încă viabili.
În final, DA este fie recaptată şi stocată în structurile presinaptice, fie metabolizată de
COMT şi MAO-B.
Din farmacocinetica levodopa derivă şi principale probleme legate de folosirea ei:
v mecanisme competitive la toate nivelurile cineticii periferice
v timp de înjumătăţire scurt
v metabolizare periferică, cu producere de 3-OMD
v necesitatea unor neuroni şi sinapse dopaminergice integre
v distribuţie difuză în SNC (efecte şi asupra altor căi dopaminergice, mai ales cea meso-limbică-
mesocorticală);
v potenţialul producerii de radicali liberi.
La ora actuală se folosesc numai combinaţii de levodopa+PDDI. Astfel, levodopa+benserazid,
respectiv levodopa+carbidopa în diferite raporturi de concentraţie. Există şi diferite preparate
cu eliberare prelungită.
Introducerea tratamentului de substituţie dopaminergică a ameliorat spectaculos calitatea
vieţii bolnavilor parkinsonieni. După 4-5 ani de tratament apar însă complicaţiile tardive ale terapiei
cu levodopa (după 5 ani la peste 50% din pacienţi, ca la 9-10 ani de tratament de substituţie
proporţia lor să fie practic de 100%). Aceste complicaţii au sugerat multă vreme și o posibilă
neurotoxicitate a levodopei.
Majoritatea autorilor au legat potenţialul neurotoxic al levodopei de creşterea stresului
oxidativ, în virtutea conceptului teoretic că speciile reactive de oxigen generate prin metabolismul
oxidativ al levodopa şi DA ar putea fi toxice pentru neuronii dopaminergici ai SN şi că ar accelera
progresia bolii. Inducerea stresului oxidativ de către metabolizarea oxidativă a levodopei şi DA
este susţinută de următoarele evidenţe:
v creşterea cantităţii de glutation oxidat;
v creşterea formării de radical hidroxil;
v prezenţa alterărilor mitocondriale;
v accentuarea peroxidării lipidice;
v degradarea oxidativă a ADN-ului.
Există numeroase studii care au demonstrat potenţialul neurotoxic atât al levodopei,
cât şi al DA asupra culturilor de celule dopaminergice. Nivelul toxicităţii levodopa depinde
însă de concentraţia şi de durata expunerii. Aceste efecte toxice s-au obţinut numai in vitro, la
concentraţii mari de levodopa, care însă nu se realizează niciodată in vivo, în cursul tratamentului.
Se consideră, de asemenea, că potenţialul defensiv al neuronului dopaminergic in vitro este
diferit de al celui in vivo.
–25–
Numeroase studii la animale cu parkinsonism indus de MPTP au demonstrat că administrarea

de levodopa a determinat o pierdere adiţională de celule dopaminergice, dar există şi studii
care au relevat faptul că levodopa ar putea accelera refacerea neuronilor dopaminergici striatali.
La ora actuală se consideră că nu există evidenţe care să susţină efectul neurotoxic al
levodopa la subiecţi sănătoşi şi nu a fost demonstrat prin studii clinice că administrarea cronică
de levodopa ar accelera evoluţia BP.
Faptul că o serie de complicații motorii apar mai frecvent și mai timpuriu la pacienţi cu
forme predominant „rigid-akinetice” de BP presupune existenţa unei „predispoziţii biologice”,
fără ca substratul acesteia să fie clarificat până în prezent.
4.1.2. Iniţierea tratamentului cu levodopa

Având în vedere cele expuse anterior, s-au iniţiat numeroase studii în care s-au comparat
eficienţa clinică şi potenţialul de a induce complicaţii motorii tardive ale diferitelor categorii
de agenţi dopaminergici. Studii pe diferite modele animale au demonstrat fără dubiu că
probabilitatea apariţiei complicaţiilor motorii este semnificativ mai mare în cazul tratamentului
cu levodopa decât în cazul agoniștilor dopaminergici (AD) cu durată lungă de acţiune. Această
observație este susţinută şi de studii clinice. Astfel, studii retrospective la pacienţi cu BP incipientă
demonstrează că tratamentul cu AD determină o incidenţă redusă a FM, în comparaţie cu
levodopa. Dar eficienţa AD scade în timp, după 1-2 ani fiind nevoie de tratament combinat:
AD+levodopa. Există şi studii care au demonstrat că pacienţii care au primit tratament combinat
au avut beneficii clinice comparative cu cel al pacienţilor care au fost trataţi numai cu levodopa,
însă cu efecte secundare mai reduse.
Studii prospective în care pacienţii au fost selectaţi să primească fie AD (cu suplimentare de
levodopa, dacă era necesar), fie levodopa, au arătat date similare: beneficii clinice asemănătoare,
dar complicaţiile motorii au apărut mai rar şi oricum după o perioadă de latenţă mai lungă la
bolnavii din prima categorie.
Pe baza acestor studii, protocoalele terapeutice actuale recomandă întârzierea iniţierii
tratamentului de substituţie dopaminergică (în condiţiile unei individualizări stricte a strategiei
terapeutice), mai ales la persoane cu debutul bolii sub 65 de ani.
Cu toate disputele privind momentul optim al iniţierii tratamentului de substituţie
dopaminergică, avantajele levodopa sunt unanim recunoscute (levodopa rămâne „gold-standard”-
ul tratamentului BP). Astfel:
v levodopa este agentul dopaminergic cu eficacitate simptomatică și eficienţa clinică cea mai
mare (mai cu seamă faţă de bradikinezie/akinezie);
v toţi pacienţii cu BP răspund la tratament (posibilitatea revizuirii diagnosticului la pacienţii
non-responderi);
v ameliorează dizabilitatea/activitățiile cotidiene (ADL);
v poate creşte rata de supravieţuire;
v nu a fost confirmat prin studii clinice un eventual efect neurotoxic al levodopei, respectiv nu
există evidenţe clinice în favoarea accelerării evoluţiei bolii sub tratament cu LD;
v fiecare pacient cu BP trebuie, la un moment dat, să beneficieze de tratamentul cu LD.
–26–
În ciuda multiplelor avantaje, tratamentul cu levodopa implică şi unele dezavantaje certe,

astfel:
v eficienţa tratamentului scade în timp;
v farmacocinetica şi farmacodinamica dezavantajoasă (timpul de înjumătăţire scurt, absorbţia
intestinală întârziată şi inegală, influenţată de alimentaţie, biodisponibilitatea redusă, influenţată
de competiţia cu acizii aromatici din dietă) care nu permit o corectare fiziologică a tonusului
dopaminergic;
v apariţia complicaţiilor motorii (FM şi diskinezii) la majoritatea pacienţilor;
v reacţii adverse: sindroame confuzive, episoade psihotice;
v levodopa nu influenţează: fenomenul de „freezing”, instabilitatea posturală, tulburările
vegetative şi declinul cognitiv;
v levodopa nu opreşte progresia bolii.
Aceste dezavantaje fac ca tratamentul cu levodopa (mai ales alegerea momentului optim
pentru iniţiere) să fie strict individualizat, mai ales la cazurile de BP cu debut precoce.
4.1.3. Efecte adverse, precauţii

Reacţiile adverse ale levodopei sunt de obicei dependente de dozele folosite şi reversibile.
Cele mai frecvente sunt cele gastrointestinale: greţuri, vărsături, anorexie.
Levodopa poate cauza hipotensiune arterială. Alte reacţii adverse cardiovasculare (palpitaţii,
tahicardie) sunt sensibil mai rare.
Din punct de vedere biochimic se pot înregistra efecte hematologice moderate, cum ar
fi: leucopenie, granulocitopenie, trombocitopenie, anemie hemolitică, creşteri tranzitorii ale
transaminazelor, fosfatazei alcaline, ureei şi creatininei.
La întreruperea bruscă a tratamentului cu LD, unii bolnavi pot prezenta „sindromul malign
de sevraj la levodopa”, care din punct de vedere clinic este asemănător sindromului neuroleptic
malign: hipertermie, rigiditate extremă, akinezie, tulburări ale conştienţei (delir, comă), tulburări
vegetative importante (transpiraţii, prăbuşire tensională, tahicardie).
Dacă bolnavul primeşte doze mici de preparate cu levodopa (fracţionarea comprimatului),
cantitatea de PDDI poate fi insuficientă pentru a inhiba eficient decarboxilarea periferică a
levodopei, fapt ce poate provoca greţuri, vărsături. Fenomenul apare mai frecvent la bolnavii
care sunt trataţi cu Sinemet (Nakom, Isicom) şi poate fi necesară administrarea suplimentară de
Carbidopa (preparat care nu este disponibil în România).
Dată fiind absorbţia întârziată şi variabilă la nivel intestinal, influenţată de alimentaţie,
precum şi nivelurile plasmatice oscilante şi disponibilitatea scăzută pentru trecerea barierei
hematoencefalice (la toate nivelurile menţionate existând competiţie cu acizii aromatici din
dietă), răspunsul terapeutic la unii pacienţi poate fi semnificativ redus. Bolnavii vor fi instruiţi
să reducă ingestia de proteine la mesele din timpul zilei, concentrându-le la masa de seară şi
administrarea levodopei să se facă cu cel puţin o oră înaintea meselor principale.
Greaţa, efect secundar frecvent întâlnit, mai ales la începutul tratamentului, urmată uneori
de vărsături, poate fi eficient combătută cu domperidon (antagonist dopaminergic periferic),
administrat cu 30 de minute înaintea preparatului de LD (în doze de 10 mg, 2-3 ori pe zi).
Administrarea de levodopa necesită precauţii la bolnavii cu hipertiroidism, tulburări de
ritm cardiac, glaucom cu unghi îngust, astm bronşic şi emfizem pulmonar, insuficienţă renală şi
hepatică, tulburări psihice în antecedente.
–27–
4.1.4. T
ratamentul de substituţie dopaminergică în fazele avansate ale bolii
Parkinson
Tratamentul cu levodopa (nefiind unul etiologic) nu influenţează progresia bolii, care continuă
în timp, interferează cu simptomatologia non-dopaminergică pe care o poate agrava (tulburări
cognitive, vegetative, tulburări de echilibru) şi creşte riscul de reacţii adverse/complicații de tip
periferic (gastrointestinale, cardiovasculare) respectiv centrale (tulburări psihotice, complicaţii
motorii - FM şi diskinezii). Aceste dezavantaje se datorează faptului că substituţia discontinuă
a DA (mult diferită de tonusul dopaminergic fiziologic) nu numai că nu normalizează căile de
ieşire a semnalelor din ganglionii bazali, dar mai antrenează şi o serie de tulburări metabolice
şi funcţionale la nivelul circuitelor cortico-strio-talamo-corticale (plasticitate aberantă).
Abordarea terapeutică a fazelor tardive de BP este una complexă şi presupune combinaţii
între preparatele de levodopa standard, care pot fi înlocuite parţial cu preparate de tip retard
(mai ales doza vesperală), AD cu eliberare prelungită, inhibitori de COMT (entacapone, tolcapone,
opicapone), I-MAO-B (rasagilină, safinamidă), amantadină.
4.2. Agoniştii dopaminergici

Multiplele neajunsuri ale tratamentului de substituţie dopaminergică au îndreptat atenţia
spre alte mijloace terapeutice, capabile să reproducă (cel puțin parțial) efectele terapeutice
benefice ale LD. AD sunt acele substanţe care, acţionând asupra receptorilor dopaminergici
postsinaptici, mimează efectele DA. Rezultă din această definiţie şi un principal avantaj faţă de
levodopa, acela de a acţiona fără o biotransformare prealabilă (posibilitatea stimulării nemijlocite
a receptorilor dopaminergici chiar în condiţiile unei degenerări severe a neuronilor dopaminergici
striatali). Receptorii dopaminergici descrişi până în prezent sunt de două tipuri: receptorii D1
(cu subtipurile D1 şi D5) care activează, receptorii D2 (cu subtipurile D2, D3 şi D4) care inhibă
adenilciclaza. Neuronii striatali purtători de receptori D1 folosesc ca neuromediatori, pe lângă
GABA, şi substanţa P (sP), respectiv Dyn, iar cei purtători de receptori D2 au ca neurotransmiter
GABA, ENK şi NEU. Receptorii dopaminergici sunt localizaţi atât presinaptic (funcţionând ca
autoreceptori), cât şi postsinaptic. Eliberarea DA din neuronii dopaminergici este supusă unui
proces feed-back de control, via stimularea autoreceptorilor dopaminergici presinaptici, care
duc la supresia formării impulsului, la reducerea sintezei şi eliberării de DA. Aceşti autoreceptori
aparţin familiei D2.
Stimularea receptorilor D2 are un efect antiparkinsonian important (receptorii D2 sunt
asociaţi cu neuronii dopaminergici nigro-striatali şi pot fi utilizaţi ca markeri pentru aceste celule).
Stimularea receptorului D1 este documentată ca având un rol sinergic. La animale cu
parkinsonism indus de MPTP, administrarea unui AD selectiv D1 împreună cu bromocriptina
(agonist selectiv D2) determină un efect antiparkinsonian superior faţă de bromocriptina în
monoterapie. Astfel, stimularea izolată a D2 este mult mai puţin eficientă decât stimularea
combinată a receptorilor D2 şi D1.
Subtipurile D3 şi D4 par să medieze manifestările psihiatrice ale stimulării receptorilor
dopaminergici.
D3 prezintă o afinitate mult mai mare pentru DA, în comparaţie cu D2, de aceea receptorii
D3 pot fi supuşi unei ocupări îndelungate de către DA. Distribuţia şi concentraţia receptorilor
D3 în SNC este mult restrânsă în comparaţie cu D1 şi D2. Ei sunt mai numeroşi doar în ariile
meso-limbice, nucleul accumbens, tuberculul olfactiv şi amigdala. Exprimarea selectivă a D3 în
–28–
ariile meso-limbice de proiecţie dopaminergică sugerează că aceştia sunt implicaţi în controlul

locomoţiei şi motivaţiei şi că pot avea rol în patologia psihiatrică (de exemplu în schizofrenie).
Existenţa la nivelul SNc sugerează că funcţionează şi ca autoreceptori presinaptici. Mai multe
observaţii din ultimii ani sugerează că D3 ar putea fi implicaţi în dezvoltarea diskineziilor care
apar în fazele tardive de BP.
Subtipul D4 este legat de manifestările psihiatrice. Studii in vitro au demonstrat legarea
selectivă de acest receptor a clozapinei (un antipsihotic eficient, atipic, cu o afinitate redusă
pentru receptorii D2 clasici). Dacă psihoza indusă de AD este sau nu mediată prin stimularea
unuia din aceste subtipuri de receptori este, încă, controversat.
Starea optimă de activare a receptorilor dopaminergici în tratamentul BP nu este cunoscută.
Observaţii pe modele animale de parkinsonism susţin ipoteza că activarea D2 postsinaptici apare
ca esenţială pentru îmbunătăţirea performanţelor motorii. Rolul autoreceptorilor D2 presinaptici
este puţin cunoscut. Este posibil ca stimularea acestor autoreceptori să determine o stare optimă
de stimulare dopaminergică şi o scădere a sintezei şi a turnoverului DA.
4.2.1. Agoniştii dopaminergici: avantaje şi dezavantaje
În comparaţie cu levodopa, AD au o serie de avantaje (unele de importanţă majoră, atât
în fazele precoce, cât şi în stadiile tardive ale BP), dar şi dezavantaje.
Avantaje farmacodinamice şi farmacocinetice:
v stimularea directă a receptorilor dopaminergici;
v nu necesită conversie de către neuronii nigro-striatali („scurtcircuitează” neuronii degeneraţi);
v timp de înjumătăţire substanțial mai lung și posibilitatea utilizării unor preparate cu eliberare
controlată;
v este disponibil și preparat cu administrare transdermală (plasture cu rotigotină);
v absorbţia intestinală şi penetrarea barierei hematoencefalice se face fără antagonism
competitiv;
v stimulare selectivă a diferitelor subtipuri de receptori dopaminergici (nu interacţionează
practic cu receptorii serotoninergici şi adrenergici).
v Avantaje clinice:
v protejează culturile de neuroni dopaminergici împotriva degenerării induse de levodopa; rol
de „scavenger” pentru radicalii hidroxil- şi superoxid (efect demonstrat doar in vitro);
v in vivo: scade formarea de radical hidroxil- şi peroxidarea lipidică, diminuând astfel stresul
oxidativ;
v ajută la ameliorarea „tonusului dopaminergic”.
Dezavantajele AD:
v eficienţă clinică mai redusă în comparaţie cu levodopa;
v reacţii adverse relativ frecvente: psihice (halucinaţii, iluzii), tulburări de control ale impulsurilor,
somnolență diurnă, HO, ameţeli, ulcer, constipaţie, fibroză retroperitoneală (aceasta din urmă
numai pentru AD derivaţi de ergot, din ce în ce mai rar folosiți la ora actuală).
Din avantajele prezentate mai sus rezultă că AD (cel puţin teoretic) pot fi administraţi
şi în fazele tardive de BP, când neuronii dopaminergici nigro-striatali (locul biotransformării
levodopa) sunt în mare parte distruşi. Având un timp de înjumătăţire semnificativ mai lung şi o
biodisponibilitate superioară în comparaţie cu levodopa, sunt mai aproape de stimularea lineară
(ideală, care însă nu poate fi reprodusă cu nici un agent dopaminergic cunoscut).
–29–
Este posibilă totodată stimularea selectivă a diferitelor subpopulaţii de receptori

dopaminergici, în comparaţie cu levodopa, care prezintă o stimulare generalizată a receptorilor
dopaminergici (implicaţiile clinice ale acestui fapt nu sunt încă pe deplin elucidate).
AD nu sunt metabolizaţi pe căi oxidative, deci nu generează radicali liberi oxidativi, ca
metaboliţi cu potenţial toxic. Levodopa, supusă atât dezaminării oxidative, cât şi autooxidării, are
un potenţial de accentuare a stresului oxidativ (considerat de importanţă majoră în patogeneza
BP). Odată cu apariţia teoriei despre stresul oxidativ în tratamentul cu levodopa, s-a propus
administrarea AD ca terapie precoce, atât înainte, cât şi concomitent cu tratamentul de substituţie
(administrarea precoce a AD este considerată ca având un rol important în limitarea stresului
oxidativ).
Eficienţa AD scade în timp. În medie, după 1-2 ani este posibil ca simptomatologia
parkinsoniană să nu mai poată fi controlată satisfăcător, devenind necesară completarea
tratamentului cu levodopa (iniţial cu doze mici, obţinându-se astfel avantaje clinice evidente,
cu efecte secundare reduse).
Strategia de a iniţia terapia antiparkinsoniană cu un AD şi de a întârzia introducerea levodopa
este susţinută de numeroase studii prospective şi retrospective. Acestea au urmărit grupe de
pacienţi cu BP selectaţi să primească fie un AD şi suplimentare ulterioară cu levodopa (dacă era
necesar), fie numai levodopa. Beneficiile clinice au fost similare la cele două grupe de pacienţi,
dar incidența complicațiilor motorii (în special a diskineziilor) a fost mai redusă în grupul celor
care au primit iniţial un AD.
O serie de observații și studii clinice au sugerat un potenţial neuroprotector al unor agonişti
dopaminergici (pramipexole, ropinirole). Plecând de la acestea, s-au desfăşurat o serie de studii
prospective cu utilizarea posibilităților imagistice moderne (PET, SPECT). Rezultatele acestor
studii, încurajatoare inițial (care sugerau o rată mai importantă de pierdere a terminalelor nigro-
striatale la pacienții aflați pe tratament cu levodopa în comparație cu cei care au primit AD), sunt
considerate la ora actuală mai degrabă un efect farmacologic decât un potențial neuroprotector.
4.2.2. Agoniştii dopaminergici în strategia terapeutică a bolii Parkinson
Introducerea în tratamentul BP a unui AD este în strânsă corelaţie cu vechimea BP, forma
de manifestare clinică şi cu evoluţia anterioară, cu sau fără tratament. Decizia privind alegerea
AD este strict individualizată.
Dozele iniţiale de AD trebuie să fie mici, urmată de o creştere progresivă (metoda „low
and slow”). Folosirea unor doze iniţiale mari poate duce la declanşarea unor efecte adverse
importante, care să necesite sistarea tratamentului (argumentând „intoleranţa” la agentul introdus).
Folosirea unor doze prea mici nu va duce la ameliorarea simptomatologiei, creând falsa impresie
a ineficienţei tratamentului. Utilizarea preparatelor cu eliberarea controlată (retard) prezintă și
avantajul unei complianțe superioare din partea pacientului.
Monoterapia cu agonişti dopaminergici
Raţionamentul pentru utilizarea AD în fazele precoce ale BP are ca scop amânarea iniţierii
terapiei cu levodopa, având ca deziderat întârzierea diskineziilor.
Multe din studiile comparative despre eficienţa AD în tratamentul BP a utilizat bromocriptina
ca drog de referinţă, acesta fiind primul agonist disponibil şi cel mai frecvent folosit până în
ultimii 20 de ani. Deşi niciunul din AD folosiţi nu este mai potent ca levodopa, s-au obţinut
ameliorări comparative cu magnitudinea efectului antiparkinsonian al levodopei în studiile
clinice cu apomorfină, cabergolină, pergolid, bromocriptină, pramipexol, ropinirol şi rotigotină.
–30–
În ciuda diferenţelor considerabile care există între profilurile neurofarmacologice ale AD,
ei au totuşi efecte clinice comparabile.
Agoniştii dopaminergici în fazele tardive ale bolii Parkinson
Prin stimularea autoreceptorilor D2 presinaptici este posibil ca AD să determine o stimulare
dopaminergică mai avantajoasă şi o scădere a sintezei şi a „turn-over”-ului DA (cea din urmă a
stat la baza speculațiilor cu privire la potenţialul efect neuroprotector al AD).
Cel puţin teoretic, AD pot acţiona şi în condiţiile unei degenerări masive a neuronilor
dopaminergici nigro-striatali (dacă receptorii dopaminergici postsinaptici nu sunt afectaţi).
După epuizarea potenţialului terapeutic al monoterapiei cu AD în fazele incipiente ale BP,
se recomandă asocierea unor doze mici de levodopa, care vor fi mărite ulterior, în funcţie de
ameliorarea performanţelor motorii. Această asociere permite folosirea unor doze mai mici de
levodopa (întârziind astfel apariţia FM și a diskineziilor), dar şi o creştere a eficienţei terapeutice
pentru ambele categorii de agenţi dopaminergici.
O categorie aparte din clasa AD este reprezentată de apomorfină (Apo), un agonist
puternic atât al receptorilor D1, cât şi D2, care are o utilizare mai limitată: „rescue drug” pentru
combaterea episoadelor de OFF severe/paroxistice; este una din cele trei opţiuni terapeutice
asistate de dispozitiv (TAD) în fazele avansate de BP (infuzii subcutanate cu Apo).
4.2.3. Clasificarea agoniştilor dopaminergici
După introducerea în 1974 a bromocriptinei în arsenalul terapeutic al BP (iniţial numai
pentru ameliorarea complicaţiilor motorii din fazele tardive) au fost sintetizate numeroase alte
molecule cu potenţial de stimulare a diferitelor tipuri de receptori dopaminergici. Acestea pot
fi împărţite în două grupe: derivaţi de ergotamină (bromocriptină, pergolid, lisurid, cabergolină)
şi derivaţi non-ergotaminici (pramipexole, ropinirol, rotigotin, apomorfin, piribedil). Din cauza
efectelor adverse severe (fibroză retroperitoneală, valvulară etc.), derivații de ergotamină practic
nu mai sunt utilizați.
Pramipexole
Pramipexole este o moleculă de tip non-ergot, sintetizată în 1987, care are o afinitate
preferenţială pentru receptorii D2-like, în următoarea ordine: D3>D2>D4 şi cu activitate neglijabilă
pe receptorii D1-like. Acţionează pe cale indirectă strio-palidală (este posibil ca efectul clinic
antiparkinsonian să fie în relaţie cu activarea receptorilor D3 din striat, dar la fel de plauzibil este
ca unele/toate efectele să fie mediate de stimularea tuturor receptorilor D2-like). Prin acţiunea sa
ca agonist D2 reversibil la nivelul receptorilor dopaminergici presinaptici, pramipexole reduce
concentraţia extracelulară de DA prin inhibarea sintezei şi eliberarea acesteia. Teoretic, aceste
proprietăţi pot reduce stresul oxidativ la nivelul neuronilor dopaminergici prin scăderea „turn-
over”-ului DA, exercitând astfel un potențial efect neuroprotector.
Profilul farmacocinetic al pramipexole este favorabil. Administrat oral, este absorbit
rapid şi atinge concentraţie plasmatică maximă în primele două ore de la administrare. Are
o biodisponibilitate de peste 90% şi poate fi administrat indiferent de alimentaţie. Timpul de
înjumătăţire este de 8-12 ore, ceea ce îi conferă calitatea realizării unei stimulări dopaminergice
aproape lineare, dacă este administrat în trei prize. Nu este metabolizat prin intermediul
citocromului P450, ceea ce face ca inhibitorii enzimatici ai citocromului P450 să nu-i afecteze
eliminarea. Excreţia este primar renală (nu se va administra bolnavilor cu insuficiență renală) şi
nu există niciun efect cunoscut asupra căilor metabolice hepatice (nu alterează farmacocinetica
altor medicamente metabolizate la nivelul ficatului).
–31–
În ultimii ani se utilizează aproape exclusiv formele cu eliberare prelungită, conținând

0,52 mg, 1,05, 1,57, 2,1 respectiv 3,15 mg. Dozele se măresc progresiv, într-o manieră stric
individualizată.
Numeroase studii clinice au demonstrat eficienţa pramipexole în toate stadiile BP, atât în
monoterapie, cât şi în combinaţie cu levodopa.
Este util și în tratamentul unor simptome non-motorii, mai ales depresia și RLS.
Ropinirol
Ropinirol este un AD non-ergolinic, care are o afinitate selectivă pentru receptorii
dopaminergici D2-like. Are o farmacocinetică favorabilă: după administrare orală se absoarbe
rapid, are timpul de înjumătăţire de 6 ore şi o legare de proteinele plasmatice de până la 40%.
Se metabolizează extensiv la nivelul ficatului (nu se va administra în caz de insuficiență hepatică),
predominant prin intermediul citocromului P450, pentru a forma doi metaboliţi inactivi.
Preparatele de ropinirol cu eliberare prelungită ușurează titrarea și cresc complianța
pacienților. Sunt disponibile comprimate retard conținând 2 mg; 4 mg; 6 mg, respectiv 8 mg de
substanță activă. Doza de ropinirol se va crește progresiv până la un maximum de 24 mg pe zi.
Rotigotina
Rotigotina este o moleculă non-ergot liposolubilă, care acţionează asupra receptorilor D2
şi D3 postsinaptici. Se livrează sub forma unui plasture transdermal pe bază de silicon. După
fixarea pe tegument, substanța activă ajunge la concentrația plasmatică eficientă în aproximativ
3 ore. Ulterior, datorită eliberării continue, realizează concentrații plasmatice relativ constante,
fapt ce asigură un tonus dopaminergic linear. Excreția este atât renală, cât și hepatică, iar timpul
de înjumătățire scurt limitează riscul de acumulare și de interacțiuni medicamentoase. Avantajele
aplicării transdermice:
Ø Flexibilitate în administrare: plasturele poate fi schimbat la orice oră (ziua sau noaptea)
Ø Utilizabilă la pacienţi cu tulburări de deglutiţie și/sau tulburări de motilitate gastrointestinală
(evacuare gastrică întârziată); dificultăţi/imposibilitatea administrării medicaţiei p.o.
(intervenţii chirurgicale)
Ø Patologie gastrointestinală: diaree, vărsături repetate, stenoză pilorică etc.
Ø Pacienți cu complianţă deficitară (existența unui control vizual: plasturele este “la vedere”)
Ø Situații particulare: pregătire preoperatorie, anestezie generală, dializă.
Rotigotina se prezintă sub formă de plasturi transdermici care eliberează 2 mg, 4 mg, 6 mg
sau 8 mg substanță activă. Este utilizabilă atât în monoterapie (în formele precoce de BP, în doză
de 2-8 mg/zi), cât și în asociere la terapia cu levodopa în fazele tardive de boală (este utilă și în
combaterea fluctuațiilor motorii), în doze progresiv crescânde până la 16 mg/zi. Rotigotina s-a
dovedit eficientă și în ameliorarea unor simptome non-motorii (depresie, RLS, tulburări de somn).
Efectele adverse sunt locale (eritem cutanat, prurit) și sistemice, similare celorlalți AD.
Piribedil
Piribedil este o moleculă non-ergot, care acţionează asupra receptorilor D2 şi D3 postsinaptici,
dovedind un beneficiu particular asupra tremorului. Deoarece cauzează frecvente reacţii adverse,
mai ales greaţă (ceea ce necesită administrarea unui antagonist dopaminergic periferic), este
considerat un preparat „de rezervă”.
–32–
Apomorfina
O categorie aparte din clasa AD este reprezentată de apomorfină, un agonist puternic atât
al receptorilor D1, cât şi D2, care are o utilizare limitată (efecte adverse frecvente, mai ales greața),
dar este una din puţinele opţiuni terapeutice („rescue drug”) în fazele avansate de BP, mai ales
în fazele de „OFF” prelungite, rezistente la tratament. Preparatul nu este înregistrat în România.
Eficienţa apomorfinei a demonstrat că şi activitatea receptorului D1 se adaugă efectului
antiparkinsonian (apomorfina este un agonist D1, având un efect clinic similar cu levodopa).
Administrarea subcutanată induce o stare „ON” similară cu cea indusă de levodopa (evidentă
la 10-15 minute de la administrare). Au mai fost folosite şi administrarea sublinguală, respectiv
intrarectală, cu eficiență dovedită.
Administrată subcutanat (în doze de 0,5-2 mg/doză în seringi preumplute), Apo se absoarbe
complet şi induce o stare de „ON” în 5-15 minute, cu o durată a efectului de 1,5-2 ore.
Administrarea prin perfuzie subcutanată prelungită duce la o reducere a frecvenţei
şi severităţii perioadelor de „OFF”, dar necesită doze de 5-6 ori mai mari în comparaţie cu
administrarea subcutanată intermitentă (reacţiile adverse fiind şi mai frecvente).
Administrarea intranasală a Apo determină instalarea rapidă a efectului clinic, similar cu
administrarea subcutanată. Această cale de administrare este mai practică pentru bolnavi,
dar experienţa clinică este limitată. Iritaţia mucoasei nazale este descrisă ca o reacţie adversă
frecventă.
Pentru profilaxia efectelor adverse, se recomandă asocierea de domperidon 3 x 20 mg
înaintea iniţierii tratamentului.
4.3. Anticolinergicele
Agenţii anticolinergici au fost prima categorie de antiparkinsoniene utilizate în tratamentul BP
(încă de la jumătatea secolului al XIX-lea) şi unii dintre ei continuă să fie utilizaţi şi azi. Argumentele
care au susţinut utilizarea lor sunt:
ipoteza că la nivelul ganglionilor bazali, în BP, există un dezechilibru între neurotransmisia
mediată de DA, respectiv cea mediată de Ach;
observaţia că substanţele colinergice exacerbează, în timp ce anticolinergicele ameliorează
simptomatologia parkinsoniană.
Mecanismul de acţiune al Ach în BP nu este pe deplin elucidat. Se consideră fundamental
rolul interneuronilor colinergici din striat, care, deşi reduşi la număr, exercită o influenţă puternică
asupra neuronilor medii striatali (prin intermediul receptorilor D1 şi D5).
După administrare orală, anticolinergicele sunt absorbite aproape complet din tubul
digestiv, traversează bariera hematoencefalică şi ajung în ţesutul cerebral.
Cel mai frecvent folosite preparate sunt: trihexifenidilul (cu doza de întreţinere de 2-4 mg/
zi), biperiden (4-6 mg/zi) şi difenhidramina (100-150 mg/zi).
Cele mai importante reacţii adverse sunt la nivelul SNC: tulburări de memorie, halucinaţii,
confuzie, sedare, disforie. Mai trebuie amintite reacţiile adverse cardiovasculare (tahicardie,
palpitaţii, disconfort precordial), gastrointestinale (greţuri, vărsături, constipaţie), genito-urinare
(retenţie urinară), oculare (midriază, tulburări de vedere, fotofobie, creşterea presiunii intraoculare),
orale (xerostomie). Unii autori au semnalat episoade febrile prelungite, fără o cauză evidentă, la
bolnavii trataţi á la long cu anticolinergice.
–33–
Deşi aceste efecte apar mai ales la vârstnici, mai multe studii au arătat faptul că şi pacienţi
tineri, fără tulburări cognitive evidente, pot prezenta tulburări neuropsihice în timpul tratamentului
cu anticolinergice.
Agenţii anticolinergici şi-au dovedit eficienţa în combaterea tremorului parkinsonian. Pot
fi utilizaţi la pacienţi cu BP tineri (sub 60 de ani), având forma predominant tremorigenă a bolii,
cu funcţiile cognitive păstrate. Se vor utiliza numai în formele incipiente de boală. Deşi este
unanim acceptată eficienţa anticolinergicelor în combaterea tremorului, mulţi autori consideră că
tratamentul cu levodopa este mai eficient (acesta influenţează nu numai tremorul, ci şi celelalte
semne ale BP).
Întreruperea tratamentului anticolinergic se va face treptat.
4.4. Amantadina
Amantadina este un agent antiviral care şi-a dovedit eficienţa în tratamentul antiparkinsonian.
Deşi mecanismul de acţiune în BP nu este cunoscut, amantadina pare să prezinte o serie de
proprietăţi „dopamimetice”:
Ø creşte eliberarea de DA (release);
Ø inhibă preluarea DA (reuptake) de către terminaţiile presinaptice;
Ø efect antagonist NMDA non-competitiv, respectiv antagonist glutamatergic (dopa-agonist
funcţional);
Ø postsinaptic: efect de modificare a afinitității receptorilor dopaminergici;
Ø moderat efect serotoninergic şi colinergic.
Amantadina este eficace în special în ceea ce priveşte reducerea rigidităţii şi bradikineziei,
mai puţin a tremorului. Este disponibilă sub două forme: amantadină hidroclorică şi sulfat de
amantadină (aceasta din urmă penetrează mult mai bine în SNC; nu este disponibilă în România).
Dozele recomandate sunt de 2 x 100 mg pe zi, de preferinţă administrat după mese (pentru a se
asigura o absorbţie mai bună). Dozele mai mari nu par să aducă beneficii suplimentare şi cresc
posibilitatea efectelor adverse, mai ales riscul disfuncţiilor cognitive. În ciuda acestor efecte, unii
autori recomandă și doze mai mari (300-400 mg/zi). Recent a fost finalizat un studiu clinic care
a dovedit eficiența antidiskinetică a amantadinei cu eliberare prelungită.
Majoritatea experților consideră că eficacitatea antidiskinetică este limitată în timp (8-12 luni).
Efectele adverse ale amantadinei sunt relativ frecvente. Astfel poate induce episoade
psihotice, agravarea deficitului cognitiv, iar la nivelul membrelor inferioare poate produce edeme
și livedo reticularis. În toate aceste cazuri, terapia trebuie sistată. Complicațiile sunt reversibile
în majoritatea cazurilor.
4.5. Inhibitorii de catecol-o-metil-transferază

Levodopa este metabolizată de un număr important de enzime, cele mai importante
dintre acestea sunt DDC şi catecol-O-metil-transferaza (COMT). După administrarea unei doze
singulare de levodopa, numai 1% din această doză ajunge în SNC (deoarece cea mai mare parte
este metabolizată la periferie de DDC şi COMT). Dacă la levodopa se asociază şi un PDDI, acest
procent creşte la 10%. În prezenţa PDDI, cea mai mare cantitate de levodopa extracerebrală
este descompusă de COMT, principalul metabolit fiind 3-OMD. Acest metabolit este un serios
competitor al levodopei atât la absorbţia intestinală, cât şi la penetrarea barierei hematoencefalice
(potenţial de diminuare a eficienţei levodopa).
–34–
COMT este o enzimă intracelulară, cu activitate intensă în ficat, rinichi, tractul intestinal,
dar se regăseşte şi la alte niveluri, astfel şi în SNC (neuroni, celule gliale).
Asociind la dozele de levodopa, pe lângă PDDI, un inhibitor periferic de COMT, farmacocinetica
levodopei este îmbunătăţită semnificativ, crescându-i astfel eficienţa clinică (biodisponibilitatea).
4.5.1. Entacapone
Entacapone este cel mai reprezentativ preparat din grupa inhibitorilor de COMT.
Acţionează numai la periferie (nu penetrează bariera hematoencefalică), fiind un inhibitor
de COMT reversibil, potent şi selectiv. Mai multe studii clinice placebo controlate au demonstrat
că ameliorează FM în fazele tardive de BP, iar administrată la pacienţi fără FM s-a obţinut o
ameliorare semnificativă a calităţii vieţii (ADL). A crescut faza „ON” cu 30-60 de minute după
fiecare doză de levodopa, fiind eficientă deja după prima doză administrată. Deoarece timpul
de înjumătăţire este relativ scurt, se recomandă administrarea unei doze de entacapone de 200
mg la fiecare doză de levodopa.
Entacapone este în general bine tolerat, reacţiile adverse fiind rare (acestea sunt în primul
rând dopaminergice: agravarea diskineziilor, greţuri, vărsături, hipotensiune). Modificarea culorii
urinii (prin acumularea unui metabolit) poate fi o sursă de nelinişte pentru bolnav, de aceea se
recomandă atenţionarea prealabilă a acestora. Folosirea unor preparate (combinații fixe) care
asociază levodopa - carbidopa (raport 4:1) - entacapone (200 mg indiferent de cantitatea de
levodopa) ușurează titrarea și crește complianța la tratament. Un studiu conceput să demonstreze
superioritatea (din punctul de vedere al întârzierii diskineziilor) a triplei combinații în comparație
cu tratamentul cu levodopa asociat doar cu PDDI a eșuat. Astfel, entacapone rămâne tratamentul
de elecție în cazul apariției fenomenului de wearing off.
4.5.2. Tolcapone
Este un preparat cu proprietăţi similare entacapone-lui, dar care are şi efecte centrale
(penetrează bariera hematoencefalică). Studiile clinice au demonstrat eficiență în combaterea
FM începând de la doza de 3 x 100 mg/zi. În cazuri justificate se poate crește doza până la 3
x 200 mg/zi. Reacţiile adverse sunt însă semnificative (în special hepatotoxice, dar şi diaree
explozivă), motiv pentru care în prezent utilizarea lui este limitată. Din 2006, FDA recomandă
monitorizarea strictă a transaminazelor (o dată la 2 săptămâni în primele 6 luni de tratament).
Efectul hepatotoxic este considerat reversibil (se remite după sistarea tratamentului). Preparatul
nu este disponibil în România.
4.5.3. Opicapone
Opicapone este un I-COMT de generația a III-a care și-a dovedit eficiența atât prin studiile
clinice pivotale care l-au consacrat cât și de practica cotidiană (asigură o inhibiție eficientă și de
mai lungă durată a COMT la pacienții parkinsonieni cu fluctuații motorii). Inhibă eficient (peste
90%) din COMT periferic (nu penetrează BHE). Efectul inhibitor este dependent de doză (36%
la 10 mg, 100% la doze mai mari de 200 mg). Se leagă în proporție de 99,9% de proteinele
plasmatice și se elimină (după metabolizare) sub formă de metaboliți inactivi cu materiile fecale.
Are avantajul administrării unei singure doze pe zi. Din iunie 2016 este aprobată în UE de către
EMA (European Medicines Agency). În România nu este încă înregistrată.
–35–
4.6. Inhibitorii monoaminooxidazei de tip B

Inhibitorii monoaminooxidazei de tip B (I-MAO-B) au un rol bine definit în strategia terapeutică
a BP. În stadiile incipiente de boală, mai ales la pacienți tineri cu simptomatologie ușoară, sunt
utili atât ca tratament simptomatic, dar și ca o modalitate eficientă de întârziere a introducerii
terapiei de substituție. În fazele avansate ale bolii sunt utilizați pentru ameliorarea fluctuațiilor
motorii, ca adjuvant al levodopei. MAO-B intervine în degradarea DA atât la nivel central, cât şi
periferic. I-MAO-B sunt utilizaţi pentru a diminua degradarea DA, contribuind astfel la ameliorarea
tonusului dopaminergic, precum şi la reducerea potenţialului toxic al metaboliţilor dopaminergici.
4.6.1. Selegilina
Selegilina este un inhibitor ireversibil şi selectiv al MAO-B, blocând metabolismul microsomal
al DA în creier. Este o substanţă lipofilă, cu penetrare rapidă în ţesuturi, fiind metabolizată la
nivelul ficatului prin sistemul citocromului P450.
Principalele moduri de acţiune ale selegilinei sunt:
v inhibarea MAO-B
v inhibarea reuptake-ului DA
v facilitarea eliberării DA şi creşterea sintezei sale prin inhibarea receptorilor dopaminergici
presinaptici.
Dozele utilizate în tratamentul BP sunt de 5-10 mg pe zi (la aceste doze, practic, nu există
riscul unor crize hipertensive sau „cheese efect”).
Când selegilina este utilizată în combinaţie cu levodopa, se poate înregistra o exacerbare
a diskineziei, simptome care se remit însă la reducerea dozei de levodopa.
4.6.2. Rasagilina
Rasagilina (N-propargyl-1(R)-aminoindan) este un inhibitor potent (de 5-10 ori mai
puternic ca selegilina), selectiv și ireversibil al MAO-B, care are proprietăți neuroprotective și
antiapoptotice dovedite (in vitro și in vivo) într-o varietate de modele animale relevante pentru
BP. Biodisponibilitatea rasagilinei nu este afectată de regimul alimentar, metabolizarea ei se
face la nivel hepatic (insuficiența hepatică severă fiind practic singura contraindicație pentru
administrare. Deși timpul de înjumătățire plasmatică este relativ scurt (similar selegilinei), datorită
timpului lung necesar refacerii enzimatice a MAO-B (aproximativ 40 de zile), beneficiul terapeutic
se validează la administrarea unei singure doze pe zi. Eficiența rasagilinei în monoterapie (BP
incipentă) și în terapie combinată cu levodopa (BP avansată cu fluctuații motorii) a fost dovedită
în numeroase studii clinice. În practica cotidiană este utilizată doza de 1 mg/zi, în priză unică (fapt
care asigură o complianță superioară din partea pacienților). Efectele adverse sunt în general
minore. Spre deosebire de selegilină, nu are efecte simpatomimetice (nu influențează tensiunea
arterială și frecvența cardiacă). Este metabolizat la nivel hepatic (CYP 450), având ca metabolit
inactiv aminoindanul, un compus cu efect neuroprotector dovedit in vitro (acest efect este
blocat de metaboliții metamfetaminici ai selegilinei). Este interesantă observația că potențialul
neuroprotector nu pare a fi legat de inhibiţia MAO-B (un S-enantiomer al rasagilinei, TVP 1022,
cu efect inhibitor MAO-B de 1000 de ori mai slab, are proprietăţi neuroprotectoare similare).
Efectele neuroprotectoare au fost dovedite şi pe linii de celule neuronale care expresează numai
isoenzima MAO-A. Importanța clinică a acestor observații va trebui evaluată în studii clinice țintite.
La ora actuală se consideră că rezultatele studiului ADAGIO (studiu clinic cu design tip “start
întârziat“), deşi au confirmat end-point-ul primar (pacienții care au fost repartizați de la început
pe brațul activ cu rasagilină au prezentat beneficii care nu mai pot fi obținute în condițiile unui
tratament “cu start întârziat”), nu sunt suficiente pentru a demonstra un real efect de încetinire
–36–
a progresului natural al bolii. Un studiu de cohortă, cross-secțional, publicat în 2015, a pus în

evidență o tendință redusă la dezvoltarea diskineziilor la pacienții tratați cu rasagilină (beneficiu
maxim după doi ani de tratament).
4.6.3. Safinamida
Safinamida este un derivat de alfa-aminoamid activ după administrare orală, care are atât
mecanism de acțiune dopaminergic, cât și non-dopaminergic. Este inhibitor potent, selectiv
și reversibil al MAO-B, dar acționează și ca blocant al canalelor voltaj-dependente de sodiu,
respectiv inhibitor al excesului glutamatergic. Eficiența safinamidei în ameliorarea FM în BP
avansată a fost dovedită în numeroase studii clinice.
Din februarie 2015 este aprobată în UE de către EMA (European Medicines Agency), iar din
februarie 2017 și de către FDA, ca tratament adjuvant la pacienți cu BPA cu complicații motorii.
În România nu este disponibilă.
1. Fahn S. Medical treatment of Parkinson’s disease. J Neurol. 1998;245 (Suppl. 3):15-24.
2. Koller WC. Treatment of early Parkinson’s disease. Neurology. 2002;58 (Suppl. 1):S79-S86.
3. Olanow CW, Watts RL, Koller WC. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson’s disease (2001): Treatment Guidelines. Neurology. 2001;56
(Suppl. 5):S1-S88.
4. Perju-Dumbravă L. Strategii terapeutice moderne în boala Parkinson. Ed. Medicală Universitară „Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca, 2002:21-200.
5. Takáts A. A Parkinson-kór korszerű gyógyszeres kezelése. Orv Hetil. 2000;141:483-488.
6. Băjenaru O. (sub red.) Actualități în diagnosticul și tratamentul bolii Parkinson. Ed. Media Med Publicis. 2010:13-167.
8. Feigin A, Fukuda M, Dhawan V, et al. Metabolic correlates of levodopa response in Parkinson’s disease. Neurology. 2001;57:2083-2088.
9. Miller JW, Selhub J, Nadeau MR, et al. Effect of L-dopa on plasma homocysteine in PD patients: Relationship to B-vitamin status. Neurology. 2003;60:1125-1129.
10. Calon F, Grondin R, Morissette M, et al. Molecular basis of levodopa-induced dyskinesias. Ann Neurol. 2000;47 (Suppl. 1):S70-S78.
11. Block G, Liss G, Reines S, et al. Comparison of immediate-release and controlled release carbidopa/levodopa in Parkinson’s disease. A multicenter 5-year
study. The CR First Study Group. Eur Neurol. 1997;37:23-27.
12. Jankovic J. Levodopa strengths and weaknesses. Neurology. 2002;58 (Suppl. 1):S19-S32.
13. Haydeh Payami. The emerging science of precision medicine and pharmacogenomics for Parkinson’s disease. Mov Disord. 2017, Vol 32, Issue 8, 1139–1146.
14. Alder CH, Sethi KD, Hauser RA, et al. Ropinirole for the treatment of early Parkinson’s disease. The Ropinirole Study Group. Neurology. 1997;49:393-399.
15. Bravi D, Nohria V, Megas LF. Dopamine agonists in the clinical management of Parkinson’s disease: symptomatic or neuroprotective treatment? Eur J
Neurol. 1996;3 (Suppl. 1):13-24.
16. Hauser RA, Koller WC, Hubble JP, et al. Time course of loss of clinical benefit following withdrawal of levodopa/carbidopa and bromocriptine in early
Parkinson’s disease. Mov Disord. 2000;15:485-489.
17. Lees AJ, Katzenschlager R, Head J, Ben-Shlomo Y. Ten-year follow-up of three different initial treatments in de-novo PD: A randomized trial. Neurology.
2001;57:1687-1693.
18. Ahlskog JE. Slowing Parkinson’s disease progression: Recent dopamine agonist trials. Neurology. 2003;60: 381-389.
19. Wooten GF. Agonists vs levodopa in PD: The thrilla of whitha. Neurology. 2003;60:360-362.
20. Marek K, Jennings D, Seibyl J. Do dopamine agonists or levodopa modify Parkinson’s disease progression? Eur J Neurol. 2002;9 Suppl 3:15-22.
21. Obeso JA, Stamelou M, Goetz CG, Poewe W, Lang AE, Weintraub D., et al. Past, present, and future of Parkinson’s disease: A special essay on the 200th
Anniversary of the Shaking Palsy. Mov Disord. 2017 Sep;32(9):1264-1310. doi: 10.1002/mds.27115.
22. Jenner P. Pharmacology of dopamine agonists in the treatment of Parkinson’s disease. Neurology. 2002;58 (Suppl. 1):S1-S8.
23. Cantor CR, Stern MB. Dopamine agonists and sleep in Parkinson’s disease. Neurology. 2002;58 (Suppl. 1):S71-S78.
24. Centonze D, Calabresi P, Giacomini P, et al. Neurophysiology of Parkinson’s disease: from basic research to clinical correlattes. Clin Neurophysiol.
1999;110:2006-2013.
25. Olanow CW. The role of dopamine agonists in the treatment of early Parkinson’s disease. Neurology. 2002;58 (Suppl. 1):S33-S41.
26. Olanow CW. Present and future directions in the management of motor complications in patients with advanced PD. Neurology. 2003;61 (Suppl. 3):S24-S33.
27. Albin RL, Frey KA. Initial agonist treatment of Parkinson disease: A critique. Neurology. 2003;60:390-394.
28. Alder CH, Sethi KD, Hauser RA, et al. Ropinirole for the treatment of early Parkinson’s disease. The Ropinirole Study Group. Neurology. 1997;49:393-399.
29. Elble RJ. Tremor and dopamine agonists. Neurology. 2002;58 (Suppl. 1):S57-S62.
30. Miyasaki JM, Martin W, Suchowersky O, et al. Practice parameter: Initiation of treatment for Parkinson’s disease: An evidence-based review: Report of the
Quality Standard Subcommittee of the AAN. Neurology. 2002;58:11-17.
–37–
31. Parkinson Study Group. A randomised controlled trial comparing pramipexole with levodopa in early Parkinson’s disease: design and method of the CALM-
PD study. Clin Neuropharm. 2000;23:34-44.
32. Lieberman A, Ranhosky A, Korts D. Clinical evaluation of pramipexole in advanced Parkinson’s disease: results of a double-blind, placebo-controlled,
parallel-group study. Neurology. 1997;49:162-168.
33. Lieberman A, Olanow CW, Sethi K, et al. A multicenter trial of ropinirole as adjunct treatment for Parkinson’s disease. Ropinirole Study Group. Neurology.
1998;51:1057-1062.
34. Rascol O. A five year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson’s disease who were treated with ropinirole or levodopa. New Engl
J Med. 2000;20:1484-1491.
35. Poewe W, Wenning GK. Apomorphine: an underutilized therapy for Parkinson’s disease. Mov Disord. 2000;15:789-794.
36. Guttman M. The International Pramipexole-Bromcriptine Study Group. Double-blind comparison of pramipexole and bromcriptine treatment with placebo
in advanced Parkinson’s disease. Neurology. 1997;49:1060-1065.
37. LeWitt PA, Lyons KE, Pahwa R; SP 650 Study Group. Advanced Parkinson disease treated with rotigotine transdermal system: PREFER Study. Neurology.
2007;17,68 (16):1262-7.
38. Mizuno Y, Kondo T, Narabayashi H. Pergolide in the tratament of Parkinson’s disease. Neurology. 1995;45 (Suppl.1):S13-S21.
39. Rinne UK, Bracco F, Chouza C, et al. Early treatment of Parkinson’s disease with cabergoline delays the onset of motor complications. Results of a double-
blind levodopa controlled trail. The PKDS009 Study Group. Drugs. 1998;55 (Suppl. 1):23-30.
40. Tárczy M, Takáts A. Parkinson-szindróma. Springer Hungarica, Budapest, 1994;13-142.
41. Metman LV, Del Dotto P, van den Munckhof P, et al. Amantadine as treatment for dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson’s disease. Neurology.
1998;50:1323-1326.
42. Uitti RJ, Rajput AH, Ahlskog JE, et al. Amantadine treatment is an independent predictor of improved survival in Parkinson’s disease. Neurology.
1996;46:1551-1556.
43. Crosby NJ, Deane KH, Clarke CE. Amantadine for dyskinesia in Parkinson’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2003;2:CD003467.
44. Lee MS, Kim HS, Cho EK, et al. COMT genotype and effectiveness of entacapone in patients with fluctuating Parkinson’s disease. Neurology. 2002;58:564-567.
45. Schapira AH, Obeso JA, Olanow CW. The place of COMT inhibitors in the armamentarium of drugs for the treatment of Parkinson’s disease. Neurology.
2000;55 (Suppl. 4):S65-S68.
46. Stocchi F, Rascol O, Kieburtz K, Poewe W, et al. Initiating levodopa/carbidopa therapy with and without entacapone in early Parkinson disease: the STRIDE-
PD study. Ann Neurol. 2010 Jul;68(1):18-27. doi: 10.1002/ana.22060.
47. Waters CH, Kurth M, Bailey P. Tolcapone in stable Parkinson’s disease: efficacy and safety of long term treatment. The Tolcapone Stable Study Group.
Neurology. 1997;49:665-671.
48. Dupont E, Burgunder JM, Findley LJ, et al. Tolcapone added to levodopa in stable parkinsonian patients: a double-blind placebo-controlled study. Mov
Disord. 1997;12:928-934.
49. Cheryl H. Waters Diagnosis and Management of Parkinson’s Disease, Professional Communications, Inc. 2008;11-250.
50. Joaquim J Ferreira, Andrew Lees, José-Francisco Rocha, Werner Poewe. Opicapone as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson’s disease and
end-of-dose motor fluctuations: a randomised, double-blind, controlled trial. The Lancet Neurology. 2016, Vol 15, No. 2, 154–165.
51. Ádám Annus, László Vécsei. Spotlight on opicapone as an adjunct to levodopa in Parkinson’s disease: design, development and potential place in therapy.
Drug Des Devel Ther. 2017;11:143–151.
52. Myllyla VV, Soteniemi KA, Vourinen J, et al. Selegiline as treatment in de novo parkinsonian patients. Neurology. 1992;42:339-343.
53. Richard IH, Kurlan R, et al. Serotonin syndrome and combined use of deprenyl and an antidepressant in Parkinson’s disease. Neurology. 1997;48:1070-1077.
54. Fabio Blandini. Neuroprotection by Rasagiline: A New Therapeutic Approach to Parkinson’s Disease? CNS Drug Review 2005 vol 11 No. 2.:183-194.
55. Andrew Siderowf, Matthew Stern. Clinical trials with rasagiline. Evidence for short-term and long-term effects. Neurology. 2006;66(S4):80-88.
56. Dashtipour K, Chen JJ, Kani C, et al. Clinical outcomes in patients with Parkinson’s disease treated with a monoamine oxidase type-B inhibitor: a cross-
sectional, cohort study. Pharmacotherapy. 2015;35:681-6.
57. Olanow CW, Stern MB, Sethi K. The scientific and clinical basis for the treatment of Parkinson disease (2009). Neurology. 2009 May 26;72 (21 Suppl 4):S1-
136. doi: 10.1212/WNL.0b013e3181a1d44c.
58. Borgohain R, Szasz J, Stanzione P, et al. Randomized trial of safinamide add-on to levodopa in Parkinson’s disease with motor fluctuations. Mov Disord.
2014;29:229-237.
59. Borgohain R, Szasz J, Stanzione P, et al. Two-year randomized, controlled study of safinamide as add-on to levodopa in mid to late Parkinson’s disease. Mov
Disord. 2014;29:1273-1280.
60. Dézsi L, Vécsei L. Monoamine Oxidase B Inhibitors in Parkinson’s Disease. CNS Neurol Disord Drug Targets. 2017;16:425-439.
61. Peretz C, Segev H, Rozani V, et al. Comparison of Selegiline and Rasagiline Therapies in Parkinson Disease: A Real-life Study. Clin Neuropharm. 2016;39:227-231.
62. Ferreira JJ, Katzenschlager R, Bloem BR, et al. Summary of the recommendations of the EFNS/MDS-ES review on therapeutic management of Parkinson’s
disease. Eur J Neurol. 2013;20:5-15.
–38–
5. Complicaţiile în boala Parkinson

Levodopa ameliorează, uneori de-a dreptul impresionant, semnele şi simptomele BP,
disabilitatea funcţională şi probabil chiar supravieţuirea. După peste cinci decenii de la introducerea
tratamentului de substituţie dopaminergică, ne confruntăm cu o simptomatologie „post-levodopa”
complexă (cu impact major asupra calității vieții paciențiilor), care provoacă vii dezbateri cu privire
la momentul optim al iniţierii tratamentului. Cu toate aceste dispute, avantajele levodopa sunt
unanim recunoscute (levodopa rămâne „gold-standard”-ul tratamentului BP).
Iniţierea tratamentului cu levodopa trebuie să fie strict individualizată, mai ales la cazurile de
BP cu debut precoce, unde protocoalele terapeutice actuale recomandă întârzierea introducerii
terapiei de substituție (dacă se poate obține o ameliorare comparativă a simptomatologiei cu
IMAO-B, AD sau combinații ale acestora). Trebuie evitată însă întârzierea excesivă (peste 3-4
ani) a introducerii levodopei, pentru a exploata la maximum beneficiile terapeutice ale acesteia
(perioada de “honeymoon” a BP).
Eficiența tratamentului de substituție scade în timp și tabloul clinic este completat de o serie
de complicații motorii (fluctuații ale performanțelor motorii și diskinezii). Astfel, în fazele avansate
ale BP, strategia terapeutică trebuie să cuprindă şi ameliorarea complicaţiilor „post-levodopa”.
Complicaţiile tratamentului cu levodopa pot fi de două feluri:
Ø complicaţii motorii
Ø complicaţii non-motorii
5.1. Complicaţii motorii

Complicaţiile motorii sunt reprezentate de fluctuaţii ale răspunsului motor şi de diskinezii.
Cu cât perioada de administrare a levodopa este mai lungă, cu atât probabilitatea de apariţie
a complicaţiilor motorii este mai mare. După 5 ani de tratament de substituţie s-a constatat
apariţia de FM şi diskinezii la peste 50% din pacienţi, ca la 10 ani de la iniţierea tratamentului
această proporţie să fie practic de 100%.
Clasificarea complicaţiilor motorii este dificilă din cauza faptului că atât FM, cât și diskineziile
reprezintă o varietate semiologică complexă de mişcări anormale:
Sunt identificate două tipuri de bază ale FM:
v fenomenul „wearing-off”, de epuizare a beneficiului clinic al unei doze de levodopa (sinonime:
„end of dose akinesia”), starea hipo-akinetică (perioada de „OFF”) dinaintea următoarei doze
de LD;
v fenomenul „ON-OFF” este alternanţa episoadelor mobile „ON” şi a celor akinetice „OFF”
(oscilaţii aleatorii sau dispariţia bruscă, impredictibilă a efectului unei doze de LD). Tranziţia
din faza mobilă „ON” la cea akinetică „OFF” poate fi în cadenţă cu administrarea LD sau se
pot produce oscilaţii aleatorii („ON-OFF clasic”).
Ambele forme descrise sunt de fapt manifestarea, în diferite grade de severitate, a aceluiaşi
fenomen. Tipurile de oscilaţii ale performanţelor motorii pot fi astfel:
v tipul I: diminuarea progresivă a motilităţii („wearing-off”), cu următoarele subtipuri:
Ø „wearing off” după unele doze de LD
Ø „wearing off” după fiecare doză de LD
Ø faze „ON” cu minime diskinezii
Ø forme mixte între tipul I şi II;
–39–
v tipul II: fenomen „ON-OFF” fără diskinezii de fază „ON”, cu următoarele subtipuri:
Ø fenomen „OFF” înaintea unor doze de LD
Ø fenomen „OFF” înaintea fiecărei doze de LD
Ø forme mixte între tipurile I şi II;
v tipul III: fenomen „ON-OFF” cu diskinezii de fază „ON” cu următoarele subtipuri:
Ø diskinezii de „vârf de doză” (peak dose dyskinesia)
Ø distonie de „vârf de doză” (peak dose dystonia)
Ø diskinezii paroxistice
Ø diskinezii bifazice;
v tipul IV: fenomen „ON-OFF clasic”, oscilaţii aleatorii, independente de medicaţie, a
performanţelor motorii.
Clasificarea de mai sus distinge formele de FM dependente de administrarea LD de cele
independente de medicaţie („ON-OFF” clasic), respectiv ordinea crescândă reflectă și gradul
de severitate. De la tipul I spre tipul IV, eficienţa tratamentului de substituţie scade progresiv
și în paralel cu apariţia diskineziilor (care interferează cu motilitatea voluntară), disabilitatea
pacientului fiind din ce în ce mai mare.
Clasificarea FM în funcţie de componentele motorii elementare, pe lângă caracterul
descriptiv, are și evidente implicații terapeutice (multe din mecanismele fiziopatologice care le
produc pot fi influențate). Deosebim astfel:
v manifestări hipokinetice:
Ø akinezia de sfârşit de doză („wearing off”, „end of dose akinesia”)
Ø fenomen de „OFF” paroxistic („sudden off”)
Ø fenomen de „ON” întârziat („delayed on”)
Ø absenţă a perioadei „ON” („no on”)
Ø akinezia matinală („early morning akinesia”)
Ø akinezia de vârf de doză („peak-dose akinesia”)
Ø fenomenul de „freezing”
v manifestări hiperkinetice:
Ø diskinezii de vârf de doză (sinonime: „peak-dose dyskinesia”, „peak-dose chorea”)
Ø hiperkinezie paroxistică
Ø diskinezie bifazică (diphasic dyskinesia, dyskinesia-improvement-dyskinesia, D-I-D)
v manifestări distonice:
Ø distonie matinală („early morning dystonia”)
Ø distonie de sfârşit de doză („end of dose dystonia”)
Ø distonie de vârf de doză („peak-dose dystonia”).
Fenomenul de „OFF” paroxistic descrie o diminuare brutală, într-un timp foarte scurt (câteva
secunde) a motilităţii, de fapt, o variantă a fenomenului „ON-OFF”. Majoritatea bolnavilor cu
FM reacţionează cel mai bine la prima doză de LD, în cursul zilei, ameliorarea simptomatologiei
poate să apară cu întârzieri de durată variabilă (fenomen de „ON întârziat”) sau poate chiar
să lipsească (absenţa fazei „ON”). Se descrie un “pattern diurn” al LD (perioade de “OFF” mai
exprimate după-masa/seara), care pare să fie independent de nivelul plasmatic al acesteia.
–40–
Fenomenul de freezing (freezing of gait, FOG) poate să apară atât la bolnavi trataţi cu
LD, cât şi la cei netrataţi şi descrie o întrerupere bruscă a activităţii bolnavului (mers, vorbire,
scris etc.) pe o durată de câteva secunde-minute (foarte rar ore). Este relativ independent de
restul simptomatologiei și poate fi atât de fază ON (când trebuie diferențiat de akinezia de vârf
de doză), cât și în faza OFF. Apare la inițierea sau terminarea mersului, întoarcerea din mers/
schimbarea direcției, parcurgerea unor spații înguste, în condiții de stres/tensiune psihică și,
foarte important, crește mult riscul de cădere.
Prin termenul de „diskinezie” definim de fapt o varietate semiologică complexă de mişcări
involuntare ale membrelor superioare, trunchiului, gâtului (mişcări coreice, atetozice, distonice,
balice). Apar și în repaos, dar sunt mai evidente în timpul mișcărilor voluntare (pe care le
parazitează) sau în condiții de stres.
În legătură cu administrarea LD, deosebim următoarele tipuri de diskinezii:
v diskinezie de „vârf de doză” („peak-dose dyskinesia”, „peak-dose chorea”)
v diskinezie de „sfârşit de doză”, care este de fapt distonie de „sfârşit de doză” („end of dose
dystonia”)
v diskinezia bifazică (diphasic dyskinesia, dyskinesia-improvement-dyskinesia, D-I-D) defineşte
următoarea succesiune: parkinsonism-diskinezie-ameliorare-diskinezie-parkinsonism
v distonia de „vârf de doză” („peak dose dystonia”)
v distonia matinală („early morning dystonia”).
Diskinezia de „vârf de doză” apare la 1-2 ore de la ingestia dozei de LD (în momentul
concentraţiei serice maxime) şi are o durată de la câteva minute la 1-2 ore. O formă particulară
o reprezintă diskinezia paroxistică care se manifestă sub forma unor „furtuni” de mişcări coreo-
atetozice şi coreo-hemibalice dramatice, care, pe lângă suprasolicitarea sistemului cardiovascular,
pot duce la căderi și accidentarea bolnavului.
Distonia de „sfârşit de doză” apare sub forma unor mişcări distonice (spasm carpo-pedal),
frecvent dureroase, în momentele de scădere a nivelurilor serice de levodopa (apariția lor în
momentul tentativelor de ajustare a strategiei terapeutice sugerează o insuficienţă a tonusului
dopaminergic care obligă la creșterea dozei de LD). Distonia matinală, asociată frecvent cu
akinezia matinală, constă în dureri musculare intense, penibile, mai frecvent la nivelul gambei,
asociată cu imobilitate matinală marcată, care se ameliorează la administrarea primei doze de LD.
Dată fiind această mare varietate a complicaţiilor motorii, respectiv unele dificultăţi în
culegerea datelor anamnestice, folosirea unui jurnal de autoevaluare pe 24 de ore (completate
de pacient/aparținător, după o instruire adecvată), poate fi indispensabilă pentru precizarea
tipurilor de complicații motorii. Se recomandă completarea într-o primă fază în paralel, atât de
către medicul curant, cât și de către pacient (dacă este posibil acesta din urmă să fie asistat de
un aparținător). Experiența arată că acest proces de instruire are și darul de a crește complianța/
aderența pacienților la strategia terapeutică.
Mecanismele fiziopatologice care stau la baza complicaţiilor motorii sunt incomplet elucidate.
Precocitatea şi severitatea lor pare să fie în strânsă legătură cu gradul de degenerare a celulelor
dopaminergice striatale şi cu modificările dopaminergice postsinaptice.
În BP scade producţia, capacitatea de stocare şi eliberarea DA (afecţiune presinaptică).
Numărul receptorilor nu scade (chiar creşte în fazele iniţiale ale bolii, ca un mecanism de
compensare).
–41–
FM apar în momentul în care degenerescenţa căii nigro-striate este atât de importantă, încât
capacitatea de captare a LD şi transformarea sa în DA, respectiv posibilitatea de a stoca DA nu
reuşesc să compenseze oscilaţiile plasmatice ale levodopei. Astfel, durata efectului după fiecare
doză ajunge să se limiteze la timpul de înjumătăţire plasmatică a levodopei (FM sunt funcţie a
numărului rezidual de terminale dopaminergice striatale, respectiv a capacităţii de stocare a
DA). Odată cu progresia bolii, formarea şi eliberarea DA se deplasează spre compartimentele
non-dopaminergice (în special sistemul serotoninergic, dar nu numai), care însă nu pot stoca și
mai ales nu pot eliberara DA într-o manieră de activitate dependentă.
Fenomenele enumerate mai sus reprezintă cauzele centrale ale complicaţiilor motorii.
Mecanismele periferice sunt legate de farmacocinetica dezavantajoasă a levodopei.
Insolubilitatea ei şi faptul că la mulţi pacienţi timpul de evacuare gastrică este întârziat din cauza
gastroparezei fac ca levodopa să ajungă târziu în duoden, locul de absorbţie (fenomenul de „on
întârziat” sau „absenţă a perioadei on”).
Observaţii neurofiziologice, farmacologice şi, nu în ultimul rând, clinice fac posibilă
enumerarea unor potenţiali factori de risc pentru FM, astfel:
v forma predominant rigid-akinetică a BP („predispoziţie biologică” pentru dezvoltarea FM);
v vârsta la debut (debutul la vârste tinere predispune la FM);
v durata tratamentului de substituţie dopaminergică şi dozele folosite (iniţierea precoce, imediat
după debut, şi folosirea unor doze mari de levodopa predispun la FM);
v posologia levodopa (administrarea în 2-3 prize pe zi provoacă oscilaţii mari ale nivelului seric
de levodopa, fapt ce duce la stimularea pulsatilă a receptorilor dopaminergici).
Strategia terapeutică în cazul FM vizează atât elementele farmacodinamice centrale
(fenomenul „wearing off” şi „ON-OFF”), cât şi cele farmacocinetice periferice (fenomenul de
„ON întârziat” şi de „absenţă a perioadei ON”):
v creșterea posologiei levodopei (un minim de 4 prize pe zi, cu posibilitate de creştere la 6-8
prize pe zi);
v administrarea vesperală a preparatelor de levodopa cu eliberare prelungită pentru prevenirea
akineziei nocturne, respectiv matinale);
v asocierea unui inhibitor de COMT periferic (ameliorarea biodisponibilității levodopa);
v asocierea unui inhibitor de MAO-B;
v adăugarea de AD (dacă nu erau în formula terapeutică anterioară).
v Măsuri care ameliorează farmacocinetica periferică:
v administrarea dozelor de levodopa 30-60 de minute înaintea meselor;
v evitarea meselor cu conţinut proteic ridicat în apropierea dozelor de levodopa;
v creşterea motilităţii gastrointestinale cu ajutorul substanţei prokinetice (domperidon). Nu se
va utiliza metoclopramid!
v în cazuri de urgenţă, în episoade de off severe/paroxistice (rescue medication): apomorfină
în seringi preumplute (nu sunt înregistrate în România).
–42–
Mecanismele fiziopatologice care stau la baza producerii diskineziilor sunt și ele doar parțial
cunoscute. Apariţia diskineziilor depinde de o multitudine de factori, cei mai bine individualizaţi fiind:
Ø vârsta la debutul BP
Ø sexul feminin
Ø doza iniţială de levodopa
Ø durata şi forma clinică a BP
Ø severitatea bolii
Ø durata tratamentului și cumulată de LD
Diskineziile sunt strâns legate de severitatea leziunilor dopaminergice, apărând în majoritatea
cazurilor în fazele avansate a BP (s-a observat că administrarea de LD la pacienţi fără BP nu
induce diskinezii). Deşi acest concept este general acceptat, nu putem în continuare explica
apariția diskineziilor în fazele precoce ale bolii, respectiv lipsa lor la unii pacienţi în fazele foarte
avansate de BP.
Diskineziile apar preferenţial la pacienţi cu debut precoce al BP şi cu simptomatologie
ameliorată cvasicomplet după inițierea terapiei de substituţie dopaminergică. Această corecţie
perfectă a simptomatologiei reflectă caracterul exclusiv, „pur”, al leziunilor dopaminergice.
Spre deosebire de acestea, pacienţii cu debut tardiv al bolii şi cu o corecţie incompletă a
simptomatologiei motorii prezintă mai rar sau deloc diskinezii, probabil datorită existenţei unor
leziuni asociate, non-dopaminergice.
Tratamentul de substituţie dopaminergică este considerat al doilea factor-cheie în geneza
diskineziilor; diskineziile sunt consecinţa unei interacţiuni între modificările funcţionale de la
nivelul ganglionilori bazali (consecutive „denervării dopaminergice”) şi efectul administrării
cronice de LD (care produce o corectare total nefiziologică a tonusului dopaminergic). Astfel,
diskineziile sunt iniţiate de stimularea pulsatilă a receptorilor dopaminergici, accentuată și de
pierderea capacităţii de stocare a DA de către neuronii presinaptici. Sunt induse astfel modificări
la nivelul receptorilor (mai ales la receptorii NMDA şi GABA), rezultând un dezechilibru funcţional
între calea directă şi cea indirectă, striat - GPi, dezechilibru care favorizează apariţia diskineziilor.
Tratamentul diskineziilor induse de levodopa
Odată apărute, diskineziile sunt dificil de tratat. În accepţiunea actuală se conturează trei
strategii terapeutice principale:
v diminuarea/ anularea diskineziilor deja induse. Handicapul major al acestei strategii este faptul
că marea majoritate a agenţilor antidiskinetici agravează de obicei sindromul parkinsonian.
Cu toate acestea, observaţii clinice multiple arată că este posibilă îmbunătăţirea diskineziei
fără o agravare dramatică a akineziei. Ar exista următoarele posibilităţi:
v scăderea dozei de levodopa (cu 25-50 mg la 3-4 zile) poate ameliora diskinezia, dar inevitabil
creşte durata şi severitatea perioadelor „OFF”. Însă o scădere a dozei de levodopa presupune în
majoritatea cazurilor o administrare mai frecventă de doze mai mici, cu rezultate dezamăgitoare
la un număr important de bolnavi aflaţi în faze avansate de BP (cu atât mai mult cu cât
severitatea diskineziilor induse de levodopa nu pare legată de doză);
v utilizarea antagoniştilor D2 (preparatele neuroleptice) ar putea, teoretic, să suprime diskineziile,
dar scad şi efectul antiparkinsonian al levodopei, motiv pentru care această cale a fost
abandonată. Clozapina, un neuroleptic atipic, este un puternic blocant al receptorilor D1-like
(această proprietate explică efectul antidiskinetic), dar blochează doar parţial receptorii D2-like
(astfel se explică lipsa agravării semnelor parkinsoniene). Aceste caracteristici farmacologice
au fost confirmate prin studii PET la pacienţi cu schizofrenie, trataţi cu clozapină, respectiv
–43–
neuroleptice „clasice”. Clozapina are, de asemenea, o mare afinitate asupra receptorilor

D4; blocajul acestora poate fi „responsabil” pentru diminuarea diskineziilor (fără a reduce
semnificativ efectul antiparkinsonian al LD). În acest context se presupune că clozapina ar fi
şi un agonist al receptorilor 5-HT1A striatali.
v strategiile antidiskinetice non-dopaminergice vizează mecanisme glutamatergice,
serotoninergice, noradrenergice şi opioide. Dintre preparatele cu potenţial antiglutamatergic
(antagonişti ai receptorilor NMDA) şi-au dovedit eficienţa antidiskinetică (fără agravarea
semnelor parkinsoniene) amantadina, budipina, ifenprodil, dextrometorfanul şi chiar riluzole-
ul (aceste date clinico-farmacologice susţin ipoteza că agenţii care inhibă transmiterea
glutamatergică la nivelul receptorilor NMDA pot ameliora diskineziile induse de levodopa).
Eficienţa amantadinei, cel mai frecvent folosită, este la mulţi pacienţi parţială şi tranzitorie
(8-12 luni).
Date experimentale sugerează că sistemul serotoninergic poate influenţa răspunsul
dopaminergic la nivelul ganglionilor bazali. Astfel, fluoxetina, un antidepresiv inhibitor selectiv
al recaptării serotoninei (SSRI), larg utilizat la bolnavii parkinsonieni cu depresie, s-a dovedit
eficient în ameliorarea diskineziilor induse de levodopa. Efectul antidiskinetic al sarizotanului este
datorat unei eficiente blocări a receptorilor 5-HT1A striatali. Aceştia, situaţi presinaptic, la nivelul
terminalelor serotoninergice, scad eliberarea serotoninei. Observaţii clinice şi experimentale
arată că o creştere a transmisiei serotoninergice striatale poate contribui la apariţia diskineziilor,
iar o diminuare a eliberării de serotonină (consecutivă stimulării receptorilor 5-HT1A) modifică
răspunsul motor indus de levodopa. Buspirona, un agonist serotoninergic (5-HT1A), poate, de
asemenea, ameliora diskineziile (la doze de până la 20 mg/zi), fără afectarea eficacităţii levodopei,
dar la doze de peste 60 mg/zi înrăutăţeşte semnele parkinsoniene.
Schimbarea modificărilor care induc diskinezii. Reversibilitatea diskineziei rămâne o problemă
controversată. Date experimentale şi observaţii clinice deopotrivă sugerează că modificările
biochimice care sunt răspunzătoare de producerea diskineziilor persistă o perioadă lungă
de timp. Există însă şi observaţii clinice care susţin că aceste efecte pot fi, cel puţin în parte,
reversibile. Cea mai simplă modalitate de a testa această reversibilitate ar fi sistarea tratamentului
cu levodopa (metoda a fost numită „drug holiday” şi urmărea şi recâştigarea sensibilităţii „iniţiale”
a receptorilor dopaminergici). Însă la pacienţi cu forme severe de BP este imposibilă sistarea
tratamentului cu levodopa pentru o perioadă suficient de lungă (mai existând şi riscul de a induce
sindromul malign de sevraj la levodopa). Chiar şi în cazul unui succes, reintroducerea ulterioară
a levodopei duce rapid la reapariţia diskineziilor. Teoretic, folosirea concomitentă a unui AD cu
T ½ mai lung ar permite reducerea dozelor de levodopa şi, eventual, diminuarea diskineziilor.
Experienţa clinică nu a confirmat însă aceste aşteptări teoretice. Utilizarea preparatelor de
levodopa cu eliberare lentă s-a dovedit, de asemenea, mai puţin eficientă decât s-a sperat.
Perfuziile continue cu levodopa, atât cu administrare i.v. (disponibilă doar experimental), cât și
administrarea continuă de levodopa-carbidopa-gel intestinal (LCGI), pot diminua însă eficient
diskineziile. În mod similar, utilizarea pe termen lung a administrării subcutanate de apomorfină
la pacienţi cu fluctuaţii severe şi diskinezii poate permite reducerea dozelor de levodopa, în
paralel cu creşterea ferestrei terapeutice între pragul antiparkinsonian şi cel diskinetic. O altă
modalitate mai invazivă o reprezintă stimularea cerebrală profundă (SCP, Deep Brain Stimulation
DBS). SCP cu frecvenţă înaltă, mai ales la nivelul NST, a permis o reducere substanţială a dozelor
de levodopa. Similar, pacienţii la care s-au efectuat implantări de celule mezencefalice embrionare
au necesitat doze substanţial mai mici de levodopa, cu reducerea consecutivă a diskineziilor.
Aceste rezultate sugerează că diskineziile ar putea fi, teoretic, reversibile, dar producerea acestui
fenomen presupune un interval lung de timp (mai multe luni) şi o diminuare substanţială a dozelor
de levodopa.
–44–
Prevenirea diskineziilor induse de levodopa. Date fiind dificultăţiile majore în tratamentul

diskineziilor, majoritatea autorilor consideră prioritară prevenirea lor. Au fost propuse următoarele
strategii pentru practica clinică:
Ø întârzierea introducerii tratamentului cu levodopa;
Ø reducerea dozei cumulative de levodopa;
Ø stimularea receptorilor dopaminergici într-un mod cât mai apropiat de cel fiziologic prin
reducerea stimulării pulsatile.
1. Jankovic J. Levodopa strengths and weaknesses. Neurology. 2002;58 (Suppl. 1):S19-S32.
2. Fahn S. Medical treatment of Parkinson’s disease. J Neurol. 1998;245 (Suppl. 3):15-24.
4. Koller WC. Treatment of early Parkinson’s disease. Neurology. 2002;58 (Suppl. 1):S79-S86.
5. Olanow CW, Watts RL, Koller WC. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson’s disease (2001): Treatment Guidelines. Neurology.
2001;56 (Suppl. 5):S1-S88.
6. Tárczy M, Takáts A. Parkinson-szindróma. Springer Hungarica, Budapest, 1994;13-142.
7. Băjenaru O (sub red.). Actualități în diagnosticul și tratamentul bolii Parkinson. Ed. Media Med Publicis. 2010;13-167.
8. Szász József Attila. Complicații și posibilități terapeutice în fazele tardive de boală Parkinson (Teză de doctorat). 2005.
10. Feigin A, Fukuda M, Dhawan V, et al. Metabolic correlates of levodopa response in Parkinson’s disease. Neurology. 2001;57:2083-2088.
11. Alberto J. Espay. Management of Motor Complications in Parkinson Disease: Current and Emerging Therapies. Neurol Clin Nov. 2010, Vol 28, Issue
4:913–925.
12. Zappia M, Oliveri RL, Montesanti R, et al. Loss of long-duration responses to levodopa over time in PD: implications for wearing-off. Neurology.
1999;52:763-767.
13. Lee MS, Kim HS, Cho EK, et al. COMT genotype and effectiveness of entacapone in patients with fluctuating Parkinson’s disease. Neurology. 2002;58:564-
567.
14. Olanow CW, Obeso JA. Pulsatile stimulation of dopamine receptors and levodopa-induced motor complications in Parkinson’s disease: implications for the
early use of COMT inhibitors. Neurology. 2000;55 (Suppl. 4):S72-S77.
15. Schapira AH, Obeso JA, Olanow CW. The place of COMT inhibitors in the armamentarium of drugs for the treatment of Parkinson’s disease. Neurology.
2000;55 (Suppl. 4):S65-S68.
16. Dupont E, Burgunder JM, Findley LJ, et al. Tolcapone added to levodopa in stable parkinsonian patients: a double-blind placebo-controlled study. Mov
Disord. 1997;12:928-934.
17. Joaquim J Ferreira, Andrew Lees, José-Francisco Rocha, Werner Poewe. Opicapone as an adjunct to levodopa in patients with Parkinson’s disease and end-
of-dose motor fluctuations: a randomised, double-blind, controlled trial. The Lancet Neurology. 2016, Vol 15, No. 2, 154–165.
18. Calon F, Grondin R, Morissette M, et al. Molecular basis of levodopa-induced dyskinesias. Ann Neurol. 2000;47 (Suppl. 1):S70-S78.
19. Barone P. Clinical strategies to prevent and delay motor complications. Neurology. 2003;61 (Suppl. 3):S12-S16.
20. Fine J, Duff J, Chen R, et al. Long-term follow-up of unilateral pallidotomy in advanced Parkinson’s disease. N Engl J Med. 2000;342:1708-1714.
21. Olanow CW. Present and future directions in the management of motor complications in patients with advanced PD. Neurology. 2003;61 (Suppl. 3):S24-S33.
22. Schapira AHV. Disease-modifying strategies and challenges in PD: Interactive breakout sessions. Neurology. 2003;61 (Suppl. 3):S56-S63.
23. Schapira AHV. Neuroprotection and dopamine agonists. Neurology. 2002;58 (Suppl. 1):S9-S18.
24. Schapira AHV. Neuroprotection in PD - A role for dopamine agonists? Neurology. 2003;61 (Suppl. 3):S34-S42.
25. Jenner P. Avoidance of dyskinesia: Preclinical evidence for continuous dopaminergic stimulation. Neurology. 2004; 62 (Suppl. 1):S47-S55.
26. Obeso JA, Rodriguez-Oroz MC, Chana P, et al. The evolution and origin of motor complications in Parkinson’s disease. Neurology. 2000;55 (Suppl. 4):S13-S20.
27. Schrag A, Quinn N. Dyskinesias and motor fluctuations in Parkinson’s disease: a community-based study. Brain. 2000;123:2297-2305.
28. Rabasseda X. Perspectives in treatment of Parkinson’s disease: COMT inhibitors open new treatment strategies. Drugs Today. 1999;35:701-717.
29. Block G, Liss G, Reines S, et al. Comparison of immediate-release and controlled release carbidopa/levodopa in Parkinson’s disease. A multicenter 5-year
study. The CR First Study Group. Eur Neurol. 1997;37:23-27.
30. Stocchi F, Rascol O, Kieburtz K, Poewe W, et al. Initiating levodopa/carbidopa therapy with and without entacapone in early Parkinson disease: the STRIDE-
PD study. Ann Neurol. 2010;68(1):18-27.
31. Perju-Dumbravă L. Strategii terapeutice moderne în boala Parkinson. Ed. Medicală Universitară „Iuliu Haţieganu”, Cluj-Napoca, 2002;21-200.
32. Durif F, Debilly B, Galitzky M, et al. Clozapine improves dyskinesias in Parkinson disease: A double-blind, placebo-controlled study. Neurology.
2004;62:381-388.
33. Metman LV, Konistsiotis S, et al. Pathophysiology of motor response complications in Parkinson’s disease. Mov Disord. 2000;15:3-8.
–45–
34. Rascol O. Medical treatment of levodopa induced dyskinesias. Ann Neurol. 2000;47 (Suppl.):S179-S188.
35. A. Antonini, GLORIA study investigators and coordinators. Global long-term study on motor and nonmotor symptoms and safety of levodopa-carbidopa
intestinal gel in routine care of advanced Parkinson’s disease patients; 12-month interim outcomes. Park Rel Disord. 2015;21:231-235.
36. O. Băjenaru, et al.: The effect of levodopa–carbidopa intestinal gel infusion long-term therapy on motor complications in advanced Parkinson’s disease: a
multicenter Romanian experience. J. Neural Transm. 2016;123:407-414.
37. Peter Jenner, Regina Katzenschlager. Apomorphine - pharmacological properties and clinical trials in Parkinson’s disease. Park Rel Disord. 2016:33, S13-21.
38. Vingerhoets FJG, Villemure JG, Temperli P, et al. Subthalamic DBS replaces levodopa in Parkin-son’s disease: Two-year follow-up. Neurology. 2002;58:396-
401.
39. Kordower JH, Goetz CG, Chu Y, Halliday GM, Nicholson DA. Robust graft survival and normalized dopaminergic innervation do not obligate recovery in a
Parkinson disease patient. Ann Neurol. 2017 Jan;81(1):46-57. doi: 10.1002/ana.24820. Epub 2017 Jan 6.
5.2. Complicații non-motorii în BP

În cursul evoluției BP, pe lângă simptomele motorii apar și o serie de semne și simptome
non-motorii (NMS), cauzate atât de evoluția naturală a bolii, cât și de tratamentul utilizat. NMS
reprezintă un factor determinant al calității vieții (atât al pacienților, cât și al aparținătorilor).
Practic, se poate afirma că, în cursul evoluției BP, majoritatea pacienților relatează perioade în care
NMS reprezintă un handicap mai sever decât simptomatologia motorie. Cu toate acestea, NMS
continuă să fie frecvent nedeclarate/subdiagnosticate și, în consecință, netratate. Se consideră că
peste 50% din NMS nu sunt identificate la un control neurologic de “rutină”. Costurile NMS sunt
majore atât pentru pacienți, cât și pentru sistemele de asigurări de sănătate. Căderile frecvente
secundare tulburărilor autonome (și nu numai) pot cauza fracturi; episoadele psihotice și declinul
cognitiv fiind, de asemenea, motive frecvente pentru spitalizare, respectiv instituționalizare.
Fiecare pacient cu BP are cel puțin un semn non-motor. După inițierea tratamentului de
substituție, pe lângă ameliorarea complicațiilor motorii inevitabile, evaluarea și managmentul
simptomelor/acuzelor non-motorii reprezintă o permanentă provocare chiar și pentru neurologii
cu experiență în tratamentul tulburărilor de motilitate (movement disorders specialist). Această
sarcină în BPA poate avea limitări importante. Medicul curant, la stabilirea strategiei terapeutice,
trebuie să țină cont atât de caracterul progresiv al bolii, de efectele adverse ale medicației
dopaminergice utilizate, cât și de patologia asociată şi interacțiuniile medicamentoase. Experiența
clinică arată că, mai ales în BPA, la un număr mare de pacienți, simptomatologia non-motorie
reprezintă o povară mai mare decât semnele/complicațiile motorii, atât pentru pacienți, cât și
pentru aparținători, necesitând frecvent spitalizare (căderi soldate cu fracturi, episoade psihotice,
deteriorare cognitivă/demență etc.) sau instituționalizare.
În cursul evaluării clinice/neurologice ”de rutină” a pacientului cu BP, simptomatologia non-
motorie frecvent nu se situează în ”prim-planul atenției” (mai ales când bolnavul este evaluat în
condiții ”de ambulator”). Pacienții omit să le amintească, iar medicul, cel mai frecvent din lipsă
de timp, se ”limitează” la evaluarea performanțelor/complicațiilor motorii, respectiv la ajustarea
strategiei terapeutice în funcție de acestea. Aspectul este cu atât mai important de subliniat, dat
fiind faptul că pentru tulburările de somn și de dispoziție, mare parte din acuzele gastrointestinale,
pentru durere și sindromul ”picioarelor neliniștite” dispunem de soluții terapeutice potențial
eficiente.
Marea majoritate a studiilor publicate în literatură au evaluat mai ales incidența diferitelor
semne non-motorii și mai puțin gradul de severitate al acestora. Un alt neajuns al lor este că
sunt de tip ”cross-sectional” (nu evaluează simptomele non-motorii în dinamică). Într-unul din
puținele studii care au urmărit simptomatologia pe o perioadă de 2 ani, cele mai frecvente au
fost descrise acuzele gastrointestinale, tulburările de memorie, ale atenției și cele de somn,
respectiv modificările cutanate.
–46–
Spectrul clinic al NMS este foarte larg și dificil de clasificat. Având o patogenie complexă,
există multe suprapuneri între diferitele simptome și semne (în care se intrică tulburări vegetative
cu cele de comportament și/sau senzitive, pe de altă parte, cele legate de evoluția naturală a BP
cu cele induse de agenții dopaminergici). În publicațiile recente, pe lângă importanța tulburărilor
psihiatrice, autonome, respectiv tulburările de somn bine cunoscute, se atrage atenția și asupra
ponderii unor NMS mai rar identificate: hiperhidroza, durerea, oboseala excesivă (fatigue),
tulburări vizuale, apatie. Mai jos sunt prezentate principalele NMS:
Spectrul clinic al NMS în BP
v Tulburări psihiatrice
Ø Declin cognitiv/ demenţă
Ø Iluzii, halucinații, delir, tulburări psihotice
Ø Tulburări obsesiv-compulsive (tulburări de control al impulsurilor)
Ø Comportament stereotip repetitive (punding)
Ø Depresie
Ø Apatie
Ø Anxietate, atacuri de panică
Ø Anhedonie
v Tulburări autonome
Ø Hipotensiunea ortostatică
Ø Hipotensiune postprandială
Ø Tulburări gastrointestinale
§ sialoreea
§ disfagia
§ nausea și vărsături
§ constipația și alte tulburări ale defecației (evacuare intestinală nesatisfăcătoare)
Ø Tulburări genito-urinare
§ tulburări vezicale urinare (micțiuni imperioase, frecvente, nicturie)
§ disfuncții sexuale, hipersexualitate (frecvent indusă/accentuată de agenții dopaminergici),
disfuncție erectilă
Ø Hipersudoraţie (disfuncţia termoreglării)
v Tulburări senzitive
Ø Akathisia
Ø Dureri
Ø Tulburări olfactive
Ø Tulburări de vedere (diplopie, vedere încețoșată)
v Tulburări de somn
Ø Sindromul picioarelor neliniștite (RLS)
Ø Mișcări periodice ale membrelor
Ø Tulburări de somn de fază REM (RBD)
Ø Pierderea atoniei somnului REM
Ø Vise cu conținut foarte dinamic/coșmaruri
Ø Somnolență diurnă excesivă
§ Tulburări respiratorii de somn
–47–
v Alte simptome:
Ø Oboseala excesivă (fatigue)
Ø Schimbări ale greutății corporale
Ø Seboree excesivă
Se observă că această clasificare (care este departe de a fi completă) nu are o bază
fiziopatologică și semiologică foarte riguroasă. Mai trebuie precizat că multe din semnele și
simptomele descrise își pot schimba caracteristicele clinice în funcție de eficiența medicației
dopaminergice (fluctuații sincrone cu complicațiile motorii).
5.2.1. Tulburări psihiatrice
Tulburările cognitive
Demența reprezintă complicaţia cea mai temută în BP: produce dizabilitate severă, scade
dramatic complianţa la tratament, implică o multitudine de aspecte sociale (supravegherea
permanentă a pacientului, instituționalizare etc.) și agravează prognosticul BP (răspuns terapeutic
slab, efecte adverse frecvente, limitarea terapiilor asistate de dispozitiv etc.). Este unanim acceptat
astăzi că tulburările cognitive sunt frecvente în BP (în general nu de la debut). Astfel apar tulburări
de integrare vizuo-spațială până la disfuncție executivă, tulburări de învățare (dificultăți în păstrarea
și integrarea informațiilor), focalizarea atenției, programarea și organizarea comportamentului
direcționat către o țintă propusă. Apariția precoce a unui sindrom demențial, însă ne obligă la
revizuirea diagnosticului. Se consideră că demența apare la aproximativ 30% din pacienții cu
BP (PD-D), reprezentând 3-4% din toate cazurile de demență.
În cele mai multe cazuri, deficitul cognitiv apare insidios, sub forma unei tulburări cognitive
moderate (MCI), de regulă non-amnestică, cu profil de tip subcortical: afectare de tip disexecutiv
(dificultate în găsirea soluților optime pentru rezolvarea activităților cotidiene), tulburări ale
atenției și disfuncție vizuo-spațială.
Apariția unui declin cogniv la pacientul cu BP obligă clinicianul la mai multe acțiuni. Astfel:
v Se vor căuta cauze al căror tratament duce la ameliorarea sindromului demențial (sindrom
demențial potențial reversibil): hipotiroidie, deficit de vitamină B12, hematom subdural,
hidrocefalie.
v Se vor elimina din schema de tratament (în această ordine):
Ø anticolinergicele
Ø amantadina
Ø AD
Ø dacă au existat ca tratament simptomatic: benzodiazepine, antidepresive triciclice
v Opțiuni terapeutice: ținând cont de faptul că deficitul colinergic este mai important decât
cel din boala Alzheimer, utilizarea inhibitorilor de colinesterază este baza farmacoterapiei
raționale:
Ø rivastigmina (de primă linie)
Ø donepezil (de a doua linie)
Ø galantamina (de a doua linie).
v Sindromul demențial limitează și opțiunile terapeutice asistate de dispozitiv (TAD) pentru BP
avansată (BPA).
v Prevalenţa efectelor secundare psihiatrice ale tratamentului cu levodopa variază între 5%
şi 17% la pacienţii fără o deteriorare cognitivă semnificativă, dar poate atinge 50-80% în
prezenţa unui sindrom demenţial.
–48–
Psihoza parkinsoniană
Psihoza parkinsoniană reprezintă o complicaţie majoră în evoluţia BP. Apare semnificativ mai
frecvent la pacienţii vârstnici, în stadiile avansate ale bolii. Pe lângă afectarea calităţii vieţii, poate
creşte şi mortalitatea. Atât levodopa, cât şi alţi agenţi antiparkinsonieni pot induce fenomene
psihotice (cel mai frecvent anticolinergicele şi amantadina, dar şi AD, respectiv selegilina).
Reprezintă o sursă majoră de dizabilitate și frecvent necesită spitalizare/instituționalizare.
Au fost descrişi o serie de factori care predispun la psihoză:
Ø demenţa
Ø vârsta avansată
Ø boli psihiatrice în antecedente
Ø expunerea la doze mari şi/sau combinaţii de agenţi antiparkinsonieni.
Ca factori declanşatori sunt consideraţi:
Ø infecţiile
Ø encefalopatii secundare unor tulburări metabolice
Ø traumatismele cranio-cerebrale
Ø bolile cerebro-vasculare
Ø hematomul subdural.
Abordarea terapeutică a psihozei parkinsoniene se izbeşte de aceleaşi greutăţi ca şi
complicaţiile motorii: ameliorarea simptomatologiei psihiatrice se poate obţine doar cu preţul
agravării celei parkinsoniene.
Psihoza parkinsoniană se manifestă prin simptome diverse, de la halucinaţii vizuale la
confuzie şi delir.
Tulburările de percepţie pot apărea sub formă de iluzii (în cazurile uşoare) sau halucinaţii (în
cazurile mai grave). Halucinaţiile sunt cel mai frecvent vizuale (mai rar auditive sau tactile) şi sunt
formate de obicei din imagini de oameni, animale şi obiecte neanimate. Iniţial sunt silenţioase şi
stereotipe (de aceea pot trece neobservate). Frecvent sunt asociate cu vise intense şi tulburări
de somn. Dacă la început au caracter benign, neameninţător, cu timpul pot deveni terifiante şi
deosebit de supărătoare atât pentru pacient, cât şi pentru anturajul său.
Delirul este o credinţă falsă, bazată pe deducţii incorecte, cu o prevalenţă de 3-30% şi
este mai frecvent odată cu înaintarea în vârstă. Practic, toate substanţele antiparkinsoniene pot
induce delirul (care este de obicei complex, de persecuţie, dar poate fi şi de gelozie).
Deliriumul este o tulburare de conştiinţă şi cunoaştere, caracterizat prin dezorientare,
tulburări de memorie, diminuarea atenţiei, impulsivitate, comportament inadecvat, halucinaţii,
tulburări de somn. Prevalenţa deliriumului la pacienţii fără demenţă trataţi cu agenţi dopaminergici
poate fi de până la 20%.
Abordarea terapeutică a psihozei parkinsoniene implică mai multe trepte de tratament:
v ca primă măsură este amintită reducerea/eliminarea medicaţiei antiparkinsoniene în următoarea
ordine: anticolinergice, amantadina, inhibitorii MAO-B, AD şi inhibitorii de COMT. Levodopa
va rămâne ultima, doza ei se va reduce la doza minimă care mai asigură motilitatea.
v când intervenţiile de mai sus eşuează, se ia în discuţie tratamentul antipsihotic. Introducerea
unui antipsihotic poate exacerba parkinsonismul, deoarece antipsihoticele „clasice” blochează
receptorii dopaminergici D2 striatali. Cea mai bună alegere la ora actuală este considerată
clozapina (în doze crescute progresiv de la 12,5-25 mg până la 75 mg/zi (este necesar controlul
–49–
hemoleucogramei!), urmată de quetiapine, olanzapină, risperidon, (aceste neuroleptice

atipice nu acţionează asupra receptorilor dopaminergici striatali, potenţialul lor de a agrava
semnele parkinsoniene fiind minim/moderat). Mai există încercări cu blocanţi ai receptorilor
serotoninergici, cum este ondansetronul. Terapia electroconvulsivantă este considerată o
soluţie extremă.
Tulburări obsesiv-compulsive (tulburări de control al impulsurilor,

impulse control disorders, ICD)
Aceste tulburări descriu incapacitatea unui individ de a rezista unui impuls, unei tendințe
imperioase sau unei tendințe de a desfășura o activitate, chiar dacă aceasta poate avea efecte
dăunătoare asupra propriei persoane sau anturajului. Aceste tulburări psihopatologice pot
cauza numeroase probleme sociale (incomode, inacceptabile chiar) sau greutăți financiare, atât
pentru pacient, cât și pentru familie. Observații legate de ICD în contextul BP au apărut mai
ales în ultimii 15 ani și sunt evident legate de tratamentul cu AD. Aspectele clinice particulare
cel mai frecvent întâlnite sunt:
Ø ”gambling”: tendința nestăpânită și excesivă de a participa la jocuri de noroc
Ø ”compulsive shopping”: activitate nestăpânită de a face cumpărături (multe, nejustificate,
frecvent depășind posibilitățiile financiare)
Ø hipersexualitate compulsivă
Ø mâncatul compulsiv (alimentație mult peste nevoile reale)
Ø impulsuri de agresivitate
Ø folosirea excesivă și nejustificată a calculatorului
O formă particulară de tulburare de comportament a fost descrisă în cadrul sindromului
dereglării dopaminergice (“dopamine dysregulation syndrome, DDS”): comportament de adicție la
pacienții cu BP (tendinţa de creştere nejustificată a dozelor de levodopa, chiar dacă performanţele
motorii nu necesită și chiar cu riscul agravării diskineziilor). În cadrul acestui sindrom se mai descriu:
fenomenul de ”punding” (comportament motor inadecvat, caracterizat prin fascinația de a face
în mod repetat o serie de acțiuni stereotipe, rearanjarea permanent a obiectelor din anturaj etc.),
comportament hipomaniacal sau chiar psihoză maniacală, surescitare sexuală anormală (la 5-10%
din pacienţi s-au raportat la creşterea libidoului şi un comportament hipersexual; semnificativ
mai frecvent la bărbaţi decât la femei).
Tratamentul acestor complicații este complex și constă în consiliere, reaşezarea medicaţiei
dopaminergice incriminate, asociere de neuroleptice atipice.
Tulburările afective
Depresia
Este probabil cea mai frecventă complicație psihiatrică asociată BP (incidența raportată
în literatură ajunge până la 70%). Cel mai frecvent este de intensitate medie, rar severă, însă
impactul asupra calității vieții este major. Până în prezent nu s-a dezvoltat o scală de evaluare a
depresiei specifică BP. Majoritatea autorilor sunt de acord că depresia în BP este mult subevaluată
(se apreciază că mulți clinicieni consideră depresia ca fiind una reactivă la limitările survenite în
performanțele motorii). Depresia poate precede chiar cu mai mulți ani apariția semnelor motorii
caracteristice BP (parkinsonism premotor). Severitatea ei în general nu este corelată cu gradul
handicapului motor. Chiar dacă există idei suicidare, tentativele autolitice sunt rare.
–50–
Prezența depresiei reprezintă contraindicație pentru stimulare cerebrală profundă (DBS).

Tratamentul depresiei:
Ø Ajustarea medicaţiei dopaminergice: asociere de AD (mai ales pramipexole și rotigotin, a
căror eficiență în ameliorarea depresiei a fost dovedită prin studii clinice țintite)
Ø antidepresivele triciclice (ATC): atenție la efectele adverse (sedare, cardiotoxicitate)
Ø SSRI (prudență sau evitarea combinării cu IMAO-B)
Ø Mirtazapina: are efect suplimentar de ameliorare a tremorului
Ø consiliere/psihoterapie
Anxietatea
Incidența anxietății este apreciată la aproximativ 25% (mai frecventă la cei cu depresie). Se
asociază frecvent cu tulburări autonome (palpitaţii, tahipnee, hipersudoraţie, uscăciunea gurii).
Frecvent se caracterizează prin fluctuaţii sincrone cu complicaţiile motorii (wearing off non-motor).
Tratament:
Ø Ameliorarea performanţelor (complicaţiilor) motorii
Ø Benzodiazepine
Ø Buspirona
Ø SSRI
Ø consiliere/psihoterapie
Anhedonia
Deși aparent apropiată depresiei, anhedonia este o tulburare afectivă distinctă, definită
ca o incapacitate de a avea experiența normală a plăcerii fizice și/sau sociale. Apare frecvent în
BP și duce la pierderea motivației și interes scăzut pentru activitățile cotidiene și interacțiunile
sociale, pesimism, pierderea apetitului, apariția ideilor de devalorizare, sentiment de vinovăție
(interferențe cu depresia). Tratamentul eficient al depresiei poate ameliora și anhedonia.
Apatia
Este descrisă ca lipsă de interes, iniţiativă, pierderea motivaţiei și poate afecta până la 40% din
pacienții cu BP. Frecvent este asociată cu declinul cognitiv/demenţa, depresia, dar apare şi izolat.
Tratament
Ø Ajustarea medicaţiei dopaminergice
Ø Consiliere
Ø Metilfenidat
5.2.2. Tulburări autonome
Tulburările sistemului autonom conduc la o simptomatologie complexă, extrem de polimorfă,
din cauza în primul rând a faptului că practic toate componentele sistemului nervos vegetativ
sunt afectate de modificările lezionale specifice BP. Dovezi recente indică o afectare similară
și a sistemului nervos periferic, a majorității organelor și țesuturilor, inclusiv celulele sanguine.
Hipotensiune ortostatică
Definită ca o scădere cu cel puțin 20 mmHg a TA sistolice, se consideră că afectează mai
bine de jumătate din pacienții cu BP. Incidenţa creşte odată cu progresia bolii. Apariţia precoce
(însoțită și de alte tulburări autonome) ridică suspiciunea unei MSA. Simptomatologia este
complexă și cuprinde: ameţeli, înceţoşarea vederii, slăbiciune crurală (care pot duce la căderi
frecvente), sincope. Apariția hipotensiunii ortostatice obligă clinicianul la revizuirea medicaţiei
curente (hipotensoare, diuretice, substanțe “vazoactive”).
–51–
Tratament:
Ø Măsuri generale
§ Aport corespunzător de lichide și săruri
§ Poziţia ridicată a capului în clinostatism
§ Utilizarea ciorapilor elastici
§ Evitarea eforturilor susţinute și a expunerii la căldură excesivă
Ø Măsuri farmacologice
§ Mineralocorticoizi (fludrocortizon 0,2 mg/zi)
§ Piridostigmină (60 mg)
§ Midodrine (2,5 mg cu posibilitate de creștere progresivă până la 3x10 mg)
Ø Riscuri:
§ Apariția unor pusee de hipertensiune în clinostatism (prevenirea acestora prin combinarea
cu hipotensoare nu s-a dovedit funcţională)
§ hipopotasemie
Tulburările gastrointestinale
Disfuncția gastrointestinală complexă reprezintă o sursă majoră de acuze care agravează
calitatea vieții pacienților și numeroase provocări pentru medicul curant. Pacienții pot prezenta o
largă varietate de simptome care sugerează o afectare organică de la nivelul orofaringelui și până
la zona anorectală. O atenție sporită și înțelegerea mecanismelor gastrointestinale implicate sunt
indispensabile pentru asistența adecvată oferită bolnavilor parkinsonieni. În acest capitol vor fi
prezentate considerații practice pentru diagnosticul și tratamentul disfuncțiilor gastrointestinale
observate în boala Parkinson. Printre potențialele cauze ale disfuncțiilor gastrointestinale este
din ce în ce mai frecvent evocată suprapopularea bacteriană patologică a intestinului subțire
(small intestinal bacterial overgrowth, SIBO). Incidența acesteia este ridicată în BP (25-50%).
Din punctul de vedere al aplicabilității practice, ar putea avea importanță acea observație că
pacienții la care s-a pus în evidență SIBO au prezentat fluctuații motorii mai severe: perioade
de OFF cu durată mai lungă, fenomen de ON întârziat (delayed on) sau chiar lipsa perioadei
de ON (no ON). O tendință similară a fost demonstrată și în cazul infecțiilor cu Helicobacter
pylori (H. pylori). Deși studiile de farmacocinetică ale levodopei nu au reușit să demonstreze
diferențe notabile la pacienți cu boala Parkinson cu infecție dovedită cu H. pylori, respectiv la
pacienți fără această comorbiditate, există numeroase observații care au evidențiat o amelioare
a complicațiilor motorii după suprimarea infecției cu H. pylori. Există, de asemenea, observații
care subliniază că SIBO influențează negativ evacuarea gastrică și așa întârziată în BP.
Greața
Greața este o acuză frecventă la pacienții cu BP, în majoritatea cazurilor apare ca reacție
adversă la medicaţia dopaminergică (centrul vomei este situat în afara barierei hematoencefalice).
Se impun următoarele măsuri (în funcție de medicația dopaminergică considerată responsabilă):
Levodopa:
Ø Administrarea dozelor în timpul meselor principale
Ø Suplimentarea cantității de carbidopa (nu este disponibilă în România)
Ø Atenţie la fragmentarea comprimatelor care conțin levodopa/carbidopa 250/50 mg (o
cantitate mai mică de 25 mg carbidopa poate să fie insuficientă pentru inhibarea DDC
periferice la unii subiecți)
Ø asociere de domperidon 3 x 20 mg
–52–
AD (preparate cu eliberare imediată):

Ø se va trece la preparate retard
Ø utilizarea plasturelui transdermic de rotigotin
Sialoreea
Sialoreea este un NMS frecvent, jenant, cu impact major asupra calității vieții. Considerată
de unii ”hipersalivație”, este de fapt o falsă hipersalivație (pacientul nu-și înghite saliva produsă
în cantități normale). Se poate ameliora cu utilizarea anticolinergicelor şi prin injectare de toxină
botulinică în glandele salivare.
Disfagia
Prevalența tulburărilor de deglutiție (disfagie) este apreciată în literatură între 9% şi 77%.
Disfagia este considerată una din principalele acuze pe care atât pacienții, cât și aparținătorii tind
să le neglijeze și ca atare nu le relatează. Riscul unei pneumonii de aspirație atrage însă atenția
asupra importanței acesteia. Studiile clinice care au urmărit țintit tulburările de deglutiție au
dovedit de o manieră clară că acestea sunt în mare măsură neglijate de către bolnavi (disfuncția
esofagiană evidențiată prin diferite proceduri investigaționale este mult mai frecventă decât
disfagia relatată de pacienți).
Gastropareza
Frecventă în BP, evacuarea gastrică întârziată este un important factor de destabilizare
al terapiei de substituție dopaminergică (levodopa din preparatele ”clasice” se absoarbe doar
prin mucoasa intestinului subțire, cu ajutorul unor sisteme de transport active). Prevalența
gastroparezei este considerată a fi de peste 70%, chiar dacă nu toți bolnavii au acuze. Se
manifestă clinic prin disconfort postprandial, saţietate precoce, greţuri, eructaţii, meteorism. Din
păcate, simptome asemănătoare pot să acompanieze, ca efecte adverse frecvente, medicația
dopaminergică (atât preparatele de levodopa, cât și agoniștii dopaminergici, prin stimularea
receptorilor dopaminergici din peretele gastrointestinal, pot cauza o diminuare a motilității
intestinale). Trebuie, de asemenea, precizat că intensitatea simptomatologiei nu este strict
corelată cu severitatea gastroparezei.
Măsuri generale și terapeutice:
Ø Mese frecvente, cantităţi reduse
Ø Eliminarea anticolinergicelor din formula terapeutică
Ø Utilizarea domperidon 3 x 20 mg (metoclopramidul este contraindicat în boala Parkinson).
Recomandările experților la ora actuală sugerează că la orice pacient cu BP care are acuze
gastrointestinale și la care eficiența medicației antiparkinsoniene este considerată suboptimală
(deci există probabilitatea reală a absorbției ineficiente/impredictibile a medicației dopaminergice)
sunt recomandate lărgirea investigațiilor țintite și revizuirea adecvată a strategiei terapeutice.
Din punctul de vedere al medicului neurolog, se speră o ameliorare a biodisponibilității
levodopei cu ajutorul I-COMT de generația a treia (opicapone), respectiv I-MAO-B și mediator
de glutamat (safinamidă). Evacuarea gastrică întârziată poate fi ”ocolită” prin utilizarea aerosolilor
de LD, a căror eficiență în combaterea rapidă a episoadelor de OFF a fost dovedită atât de studii
clinice, cât și de practica cotidiană. Aceste opțiuni terapeutice nu sunt încă disponibile în România.
Din punctul de vedere al gastroenterologului, opțiunile terapeutice pentru ameliorarea
simptomelor gastrointestinale sunt limitate. Sfaturile cu privire la stilul de viață, regimul alimentar,
anumite exerciții fizice, respectiv în cazuri justificate, un tratament antibiotic specific poate aduce
o oarecare ameliorare. Metoclopramida, un antagonist dopaminergic de altfel foarte eficient,
–53–
dar care penetrează bariera hematoencefalică, nu poate fi utilizată în boala Parkinson. Fiind un
antagonist dopaminergic cu acțiune doar la periferie, domperidona (în doză de 3 x 20 mg/zi)
este o opțiune eficientă pentru ameliorarea motilității gastrointestinale la mulți pacienți (necesită
însă atenție sporită din cauza creșterii riscului cardiovascular).
Pentru medicul de medicină generală este importantă cunoașterea impactului
simptomatologiei gastrointestinale și, ca atare, importanța identificării precoce a acestora.
De o importanță deosebită ar fi definirea unui “profil gastrointestinal” al pacientului cu
boala Parkinson, mai ales în BPA. Astfel, în stadiile de boală în care medicația conservatoare
este încă eficientă, cu opțiunile terapeutice care ”ocolesc” tractul digestiv (plasture transdermic,
LD aerosoli, seringi preumplute de apomorfină) se pot ameliora complicațiile motorii (mai ales
fluctuațiile motorii) și întârzia terapiile asistate de dispozitiv. În momentul în care devine clar că
doar cu una din opțiunile TAD poate ameliora de o manieră notabilă calitatea vieții, în procesul
de decizie pentru una sau alta din opțiuni, funcționaliatea tubului digestiv poate fi determinantă.
Metodologia stabilirii “profilului gastrointestinal” necesită studii suplimentare, pentru că colectarea
unor date ”de încredere”, dincolo de necesitatea unei abordări interdisciplinare, trebuie să fie
fezabilă, cu un raport cost/beneficiu acceptabil, și desigur tolerabilă și operativă pentru pacient.
În final, în BPA, singura opțiune care poate aduce o ameliorare semnificativă a calității vieții
este asigurată de inițierea în timp util a unei opțiuni TAD. Dintre acestea, stimularea cerebrală
profundă (DBS), mai ales stimularea nucleului subtalamic, poate ameliora evacuarea gastrică, iar
tratamentul cu levodopa-carbidopa gel intestinal ameliorează complicațiile motorii prin evitarea
gastroparezei și livrarea substanței active de o manieră continuă, direct la locul de absorbție.
Constipația
Constipația este unul dintre primele (dacă nu primul) semne care apar în fazele prodromale
ale BP. Depuneri patologice de alfa-synucleină sunt descrise chiar cu 20 de ani înainte de
stabilirea diagnosticului. În ciuda volumului mare de date acumulate în ultimii ani, constipația
în contextul BP rămâne în continuare greu de definit și interpretat. Sunt limitate și cunoștințele
noastre despre modul în care modificările patologice severe descrise (la nivelul neuronilor
preganglionari parasimpatici din nucleul dorsal al nervului vag, respectiv nuclei sacrali) pot
cauza tulburările de tranzit intestinal şi dacă această degenerare a sistemului nervos enteric este
strâns corelată cu evoluția progresivă a bolii Parkinson. Deși distensia recto-anală și constipația
pot încetini evacuarea gastrică (cu multiplele implicații practice/terapeutice ale acesteia din
urmă) prin intermediul reflexelor cologastrice, rămâne incert dacă gastropareza și/sau tranzitul
diminuat prin intestinul subțire contribuie la constipație.
În literatura BP s-au folosit cel puțin 10 definiții diferite pentru constipație, fapt ce îngreunează
generalizarea. Recent, constipația a fost inclusă în criteriile de evaluare/cercetare pentru
diagnosticul fazelor prodromale de BP ca un factor de risc pentru dezvoltarea ulterioară a bolii.
Constipația este definită atât pe baza percepției subiective a simptomelor, cât și pe baza
măsurării obiective a timpului de tranzit colorectal (CTT). Importanța acestei abordări este
subliniată de diferențele notabile sugerate în mai multe studii care au demonstrat că prelungirea
obiectivabilă a CTT este mai frecventă decât prezența simptomelor subiective.
Utilizând cea mai frecventă definiție a constipației (mai puțin de 3 scaune/săptămână),
prevalența medie este de 44% (limitele fiind între 16% şi 70%). Este, de asemenea, unanim
acceptat faptul că prevalența constipației crește în paralel cu durata bolii şi stadiul acesteia
(chiar dacă există unele observații că pacienții cu RBD ar prezenta o prevalență similară sau
chiar mai crescută a constipației în comparație cu cei diagnosticați cu BP). Aproximativ 80-85%
–54–
din pacienții tratați prezintă o creștere a CTT. Un studiu recent a arătat date similare la pacienții
parkinsonieni de novo. Chiar dacă corelația dintre prelungirea CTT și semnele subiective de
constipație este modestă, se recomandă utilizarea pe scară largă a evaluării tranzitului intestinal
prin ingestia de substanțe radioopace, urmate de radiografie abdominală. Există mai multe
protocoale de examinare și fiecare atrage atenția (pe lângă faptul că este o metodă neinvazivă,
accesibilă și relativ ieftină) că expunerea la radiații este inferioară unei examinări CT craniene
obișnuite. Se descriu și tehnici de măsurare a volumului colonului la examenul CT (cu valori
indiscutabil crescute în BP). Examinarea cu ajutorul MRI a tractului gastrointestinal este până la
ora actuală limitată doar la studiul evacuării gastrice.
Referitor la diferitele fenotipuri de BP, se consideră că cei care au prezentat RBD în
faza premotorie sunt mai predispuși atât la o evoluție mai severă din punctul de vedere al
simptomatologiei motorii, cât și a celei non-motorii (declin cognitiv, hipotensiune ortostatică,
constipație). Două studii importante au arătat o frecvență mai mare a constipației în formele de
BP rigid-akinetică față de forma predominant tremorigenă, atât în BP de severitate medie (64%,
respectiv 49%), cât și la pacienți de novo (37% versus 27%).
Constipația este definită obiectiv sub două forme de bază: tranzitul intestinal redus (slow
transit constipation) și dificultatea de defecare (outlet constipation; lipsa de relaxare a mușchiului
pubo-rectal și/sau a sfincterului anal). Pot apărea izolat sau în combinație.
Cauzele care duc în final la constipație sunt multiple: diminuarea globală a motilităţii
intestinale, aportul scăzut de lichide, sedentarismul, vârsta avansată, regimul sărac în fibre și,
nu în ultimul rând, medicaţia antiparkinsoniană.
Măsuri:
Ø Generale:
§ hidratare corespunzătoare
§ regim bogat în fibre vegetale
§ încurajarea activităţilor fizice.
Ø Farmacologice:
§ Sistarea anticolinergicelor
§ Laxative
§ Domperidon
§ La nevoie, clisme evacuatorii
Tulburările genito-urinare
Acuzele genito-urinare sunt frecvente în diferitele stadii evolutive ale BP. Diagnosticul corect
și măsurile terapeutice adecvate necesită în majoritatea cazurilor o evaluare multidisciplinară
complexă: neurolog, urolog, ginecolog (ecografie cu vezica plină și postmicțional, uro-flowmetrie
etc.). Nu în puține cazuri, afecțiuni diametral opuse (și care necesită abordări terapeutice diferite)
pot cauza simptome asemănătoare.
Vezica hiperactivă (capacitate redusă):
Ø simptomatologie:
§ nicturie
§ incontinență urinară
§ micțiuni imperioase
Ø tratament: oxibutinin (Atenție! proprietăți anticolinergice; poate cauza sindrom confuziv,
halucinații, agravarea declinului cognitiv)
–55–
Vezica hipotonă (volum crescut):

Ø simptomatologie:
§ retenție urinară
§ diminuarea jetului urinar
§ volum rezidual postmicțional
Ø tratament: doxazosin, tamsulosin
Disfuncții sexuale
Majoritatea autorilor le consideră mult mai frecvente decât sunt relatate. Interferează
cu celelalte tulburări autonome, cu depresia, cu modificările inerente vârstei și, desigur, cu
performanţele şi complicaţiile motorii. Tratamentul medicamentos al disfuncției erectile (sildenafil,
vardenafil, tadalafil) necesită prudență suplimentară (risc de agravare a hipotensiunii ortostatice!)
5.2.3. Akathisia
Definește o stare de nelinişte, o senzaţie imperioasă de a efectua anumite mişcări. Poate
apărea în oricare perioadă a zilei; în general nu este sincronă cu fluctuaţiile motorii. Frecvent se
asociază cu anxietate, iritabilitate, chiar atacuri de panică.
Tratament:
Ø reajustarea medicației dopaminergice
Ø asociere de betablocante
Ø amantadină
Ø anticolinergice (dacă nu există contraindicații)
Ø benzodiazepine
Ø mirtazapin.
5.2.4. Tulburările de somn
Cunoscute de multă vreme, tulburările de somn au fost sistematic studiate în ultimele două
decenii, când noile date despre leziunile multiple și anomaliile funcționale secundare acestora
(mai ales la nivelul trunchiului cerebral) au permis o înțelegere mai precisă a modului în care este
afectată arhitectura somnului în BP. Au contribuit la acest proces și dezvoltarea şi accesibilitatea
studiilor de polisomnografie, însoțite de înregistrare video concomitentă.
Astfel, alterarea somnului REM pare să fie legată de deficitul de DA din aria tegmentală
ventrală, tulburarea de inducție a somnului non-REM este dată de scăderea numărului neuronilor
serotoninergici din nuclei centrali ai rafeului, iar anomaliile funcționale ale somnului REM (pierderea
atoniei musculare normale din somnul REM) sunt cauzate de leziuni ale neuronilor noradrenergici
(locus coeruleus) și colinergici (nucleul pedunculo-pontin și nucleul bazal Meynert).
Consecințele clinice ale acestor anomalii sunt: creșterea duratei somnului superficial (non-
REM), scăderea duratei somnului REM, alterarea arhitecturii somnului (fragmentare), care devine
din ce în ce mai ineficient și neodihnitor. Astfel se explică (în parte) somnolența diurnă, atacurile
de somn (nevoia imperioasă de a adormi; termenul nu este unanim acceptat, fiind preferată
formula ”somnolență diurnă excesivă cu adormiri bruște”). Aceasta din urmă pare a fi legată (la
un număr important de cazuri) de tratamentul cu agoniști dopaminergici.
Frecvent, pacienții acuză dificultate de adormire, treziri nocturne frecvente, senzație de
neliniște la nivelul membrelor (mai ales membrele inferioare, ”sindromul picioarelor neliniștite,
RLS), dureri și crampe musculare, dificultate de a se întoarce în pat. Sunt frecvente nicturia și
–56–
incontinența urinară. Episoadele akinetice nocturne sau din zori (”early morning akinesia”),
frecvent foarte dureroase, complică suplimentar tabloul clinic și obligă clinicianul la reașezarea
medicației dopaminergice: utilizarea preparatelor de levodopa cu eliberare prelungită, asocierea
AD (sau creșterea dozei dacă situația permite) sau pot fi un argument suplimentar pentru terapiile
asistate de dispozitiv (TAD).
1. Marras C, Chaudhuri KR. Nonmotor features of Parkinson’s disease subtypes. Mov Disord. 2016 Aug;31(8):1095-102.doi:10.1002/mds.26510.
2. Jennifer G. Goldman, Ron Postuma. Premotor and non-motor features of Parkinson’s disease. Curr Opin Neurol. 2014 Aug; 27(4):434–441. doi:10.1097/
WCO.0000000000000112.
3. Chaudhuri KR, Martinez-Martin P, Schapira AH, Stocchi F, Sethi K. International multicenter pilot study of the first comprehensive self-completed nonmotor
symptoms questionnaire for Parkinson’s disease: the NMSQuest study. Mov Disord. 2006 Jul; 21(7):916-923.
4. Shulman LM, Taback RL, Rabinstein AA, Weiner WJ. Non-recognition of depression and other non-motor symptoms in Parkinson’s disease. Park Rel Disord.
2002 Jan; 8(3):193-197.
5. Băjenaru O. (sub red.) Actualități în diagnosticul și tratamentul bolii Parkinson. Ed. Media Med Publicis. 2010;13-167.
6. Reichmann H, Brandt MD, Klingelhoefer L. The nonmotor features of Parkinson’s disease: pathophysiology and management advances. Curr Opin Neurol.
2016 Aug; 29(4):467-73. doi:10.1097/WCO.0000000000000348.
7. Zahodne LB, Fernandez HH. Pathophysiology and treatment of psychosis in Parkinson’s disease: a review. Drugs Aging. 2008;25(8):665-82.
8. Factor SA, Scullin MK, Freeman A, Bliwise DL, McDonald WM. Affective Correlates of Psychosis in Parkinson’s Disease. Mov Disord Clin Pract. 2017 Mar-Apr;
4 (2):225-230. doi:10.1002/mdc3.12381.
9. Su A, Gandhy R, Barlow C, Triadafilopoulos G. A practical review of gastrointestinal manifestations in Parkinson’s disease. Park Rel Disord. 2017 Jun;39:17-
26. doi:10.1016/j.parkreldis.2017.02.029. Epub 2017 Feb 23.
11. K. Winge, L. Friberg, L. Werdelin, K. K. Nielsen. Relationship between nigro-striatal dopaminergic degeneration, urinary symptoms, and bladder control
in Parkinson’s disease. European Journal of Neurology. 2005;12: 842–850.
12. Loddo G, Calandra-Buonaura G, Sambati L, Giannini G. The Treatment of Sleep Disorders in Parkinson’s Disease: From Research to Clinical Practice. Front
Neurol. 2017 Feb 16;8:42. doi:10.3389/fneur.2017.00042.
13. Amara AW, Chahine LM, Videnovic A. Treatment of Sleep Dysfunction in Parkinson’s Disease. Curr Treat Options Neurol. 2017 Jul;19(7):26. doi:10.1007/
s11940-017-0461-6.
14. Szász JA, Szatmári Sz, Constantin V, Mihály I, Rácz A, Török I, Nagy E, Kelemen K, Forró T, Baróti B, Orbán-Kis. The importance of evaluation of gastrointestinal
symptoms in advanced Parkinson’s disease. Orv Hetil. 2020;161(39):1681-1687.
–57–
6. Boala Parkinson avansată

Boala Parkinson este o afecțiune neurodegenerativă cu agravare progresivă. În mod
tradițional, stadializarea bolii a urmărit în principal simptomatologia motorie (topografia și
severitatea semnelor motorii). În mod similar au fost evaluate și interpretate eficiența şi ineficiența
diferitelor opțiuni terapeutice (inclusiv cele asistate de dispozitiv). Astfel sunt marcate principalele
etape: când pacientul prezintă tulburări ale reflexelor de postură (stadiul Hoehn-Yahr 3), necesită
asistență pentru majoritatea activităților (stadiul Hoehn-Yahr 4) respectiv ajunge imobilizat la pat
(stadiul Hoehn-Yahr 5). Această abordare relativ “simplistă” a eșuat însă în a descrie de o manieră
comprehensivă spectrul multidimensional și în continuă schimbare al simptomatologiei (atât
semnele motorii, cât, mai ales, cele non-motorii) ale bolii. În ultimii ani au apărut zeci de articole
care încearcă să ofere modalități practice de stadializare a BP. De departe cel mai dificil aspect
îl reprezintă definirea BP avansate (BPA), în contextul identificării momentului optim pentru
evaluarea pacienților în vederea inițierii terapiilor de fază avansată (terapii asistate de dispozitiv,
TAD). O serie de întrebări rămân în continuarea fără răspuns:
v Când vorbim de BPA?
v Este nevoie de prezența unui anume simptom de o anumită severitate sau e nevoie de mai
multe simptome?
v Cum încadrăm o evoluție (progresie) mai rapidă a bolii?
v Cine stabilește că stadiul de BPA a fost atins: medicul neurolog din teritoriu sau cel din
centrele “terțiare” (în general centre universitare unde există echipe multidisciplinare cu
expertiză în inițierea TAD)?
v Ce pondere are percepția severității bolii de către pacient/aparținător?
v Când se poate considera că au fost atinse limitele medicației convenționale (orale, transdermale)?
v Dacă BPA este un proces continuu, cu etape multiple și în general greu de definit, care este
momentul care asigură beneficii maxime în urma TAD (predictibilitate a răspunsului clinic și
siguranță de administrare pe termen lung)?
v Care opțiune de TAD este cea mai avantajoasă pentru profilul pacientului: levodopa-carbidopa
gel intestinal (LCGI), pompa cu apomorfină (Apo) sau stimularea cerebrală profundă (deep
brain stimulation, DBS)?
În stadiile avansate ale bolii, pe lângă complicațiile motorii și psihiatrice inevitabile, o
serie de simptome vegetative agravează calitatea vieții și limitează posibilitățile terapeutice.
Neexistând o definiție unanim acceptată a bolii Parkinson avansate, este dificil de precizat
care este momentul în care beneficiile terapiilor asistate de dispozitiv (bazate pe principiul
stimulării dopaminergice continue) este maxim. În condiții ideale, având la dispoziție toate cele
trei opțiuni de TAD, pacientului ar trebui să i se prezinte opțiunea considerată cea mai potrivită
pentru profilul său și se va lua decizia finală de comun acord cu acesta (la nevoie cu implicarea
aparținătorului). De asemenea, trebuie să acceptăm că există o permanentă dilemă între tendința
naturală, chiar reținerea (atât din partea pacientului, cât și din perspectiva clinicianului) de a
amâna momentul inițierii unei terapii invazive, asistate de dispozitiv, și observația care este din
ce în ce mai subliniată în literatura ultimilor ani, cum că beneficiile clinice obținute cu TAD sunt
superioare la pacienții cu o durată mai scurtă a bolii. Cu alte cuvinte, există posibilitatea ca în
cazul unei inițieri “întârziate”, o parte din beneficiile inițierii “la timp“ să fie pierdute. În acest
context, cunoașterea limitelor strategiilor terapeutice convenționale (orale/transdermale) sunt
cât se poate de utile.
–58–
Ca principiu vorbim despre BPA când performanțele motorii ale pacientului oscilează în
funcție de ritmul de administrare al medicației dopaminergice sau chiar independent de acesta.
Alternanța perioadelor mobile “ON” cu episoadele de bradikinezie „OFF” se repetă de mai multe
ori pe zi, cu severitate și durată variabilă. Frecvent, episoadele de “ON” sunt agravate de mișcări
involuntare supărătoare (diskinezii), iar perioadele de „OFF” pot fi însoțite de semne non-motorii:
anxietate, atacuri de panică, palpitații, disconfort epigastric sau senzație de sufocare. Pot să apară,
de asemenea, episoade de blocaj motor sever (freezing). Percepția impactului acestor complicații
motorii este frecvent diferită atât din punctul de vedere al pacientului, cât și al aparținătorilor,
respectiv al medicului curant. Teoretic, când complicațiile motorii nu mai pot fi controlate de o
manieră acceptabilă cu ajutorul medicației orale/transdermale clasice, se indică terapiile invazive
asistate de dispozitiv. Practic, însă, ne confruntăm cu numeroase dileme. Nu există recomandări
clare referitoare la limitele dozelor de levodopa (posologie respectiv doza maximă pe zi). Acest
neajuns se referă atât la stadiile incipiente, cât și la cele avansate (dozajul și posologia trebuie
strict individualizate și permanent adaptate). Odată cu progresia bolii, fereastra terapeutică a
levodopei (acea concentrație plasmatică care asigură o motilitate acceptabilă) se îngustează
progresiv. Un nivel plasmatic mai ridicat va induce diskinezii, cele scăzute sunt ineficiente.
Creșterea dozei agoniștilor dopaminergici este frecvent limitată de efectele adverse ale acestora.
Diskineziile sunt mai „spectaculoase” (pentru aparținători şi medicul curant), însă bolnavii sunt
mai deranjați de calitatea episoadelor de „OFF” (episoade akinetice severe, frecvent dureroase,
care pot imobiliza pacientul la pat). În numeroase studii clinice s-a considerat în boala Parkinson
avansată necesitatea administrării a cel puțin cinci doze de levodopa în terapie combinată și
cel puțin două ore de „OFF”. Experiența clinică a demonstrat însă că severitatea perioadelor
de „OFF” este mult mai importantă decât durata lor. De asemenea, este larg acceptată ideea
că pacienții care au fost înrolați în diferitele studii clinice (pe baza unor criterii de includere și
excludere riguros definite) nu reflectă în totalitate aspectele întâlnite în viața reală. Rezultatul
final al acestor dileme, observat în practica cotidiană, este faptul că mulți bolnavi ajung târziu
sau nu ajung deloc să fie evaluați în vederea instituirii unei terapii asistate de dispozitiv.
Recomandăriile experților în domeniu sugerează că un pacient cu BP trebuie îndrumat
pentru evaluare într-un centru de excelență (unde există echipe multidisciplinare cu expertiză
în implementarea TAD) atunci când, în ciuda terapiei optimizate (cel puțin 5 doze de levodopa,
medicație orală/transdermală de asociere maximizată), nu se poate obține un control satisfăcător
al simptomatologiei:
v cel puțin 2 ore de OFF (sau episoade de OFF severe, indiferent de durata lor);
v diskinezii de vârf de doză supărătoare (care nu se ameliorează la amantadină sau pacientul
nu tolerează amantadina), diskinezii bifazice;
v tremor sever, farmacorezistent.
Aceste caracteristici au fost prezente la pacienții cu BPA (și potenţial eligibili pentru TAD)
în studiul observațional OBSERVE-PD (cross-sectional, international, observational study in PD).
Totuși, în practica clinică, durata și severitatea complicațiilor motorii la momentul deciziei pentru
TAD sugerează în general un tablou clinic mai sever.
–59–
7. Situaţiile de criză în boala Parkinson

La pacienţii cu BP este binecunoscută agravarea, de multe ori brutală, a simptomatologie
de bază (în special akinezia). Aceasta este posibilă atât la bolnavii fără tratament, cât şi la cei
trataţi cu medicamente antiparkinsoniene moderne.
7.1. Criza akinetică

Este o stare de decompensare, epuizare a sistemului dopaminergic mesostriatal, care
durează de regulă mai multe zile (mai rar săptămâni). Se caraterizează ca o stare cu decompensare
motorie, vegetativă şi psihică. Astfel, bolnavul este în akinezie completă, prezintă mari tulburări
de deglutiţie şi fonaţie (ca urmare, alimentaţia şi medicaţia orală sunt dificile sau chiar imposibile),
tulburări respiratorii, cardiovasculare şi ale termoreglării (care pot duce la hiperpirexie). Semnele
somatice sunt însoţite de manifestări psihice diverse: dezorientare temporo-spaţială, sindrom
confuziv, halucinaţii, mai rar delirium.
Frecvenţa crizelor akinetice creşte considerabil în fazele avansate ale BP. Ca factori de risc
sunt amintiţi expunerea la căldură excesivă, deshidratarea, diferite complicaţii ale tratamentului
cu levodopa, vârsta de peste 70 de ani, durata bolii. Se menţionează că poate să apară şi în
fazele incipiente de boală, la sistarea bruscă a tratamentului cu levodopa (de exemplu, înaintea
intervenţiilor chirurgicale, tentativă de „drug holiday” etc.). Tratamentul de elecţie al crizelor
akinetice este perfuzia intravenoasă cu sulfat de amantadină (nu este disponibilă în România).
Mai pot fi utilizate: apomorfină în seringi preumplute, preparate de levodopa orodispersabile sau
levodopa obișnuită, administrată pe sondă naso-gastrică. Trebuie făcut diagnosticul diferenţial
între criza akinetică şi starea akinetică terminală (aceasta din urmă se instalează progresiv,
tulburările de deglutiţie şi fonaţie sunt minore, are o durată de mai multe luni, chiar ani, este
frecvent asociată cu demenţă sau semnele psihozei induse de levodopa şi nu reacţionează la
administrarea intravenoasă de amantadină).
7.2. Sindromul malign de sevraj al levodopei

A fost descris de Henderson în 1981. La sistarea bruscă a tratamentului cu levodopa
poate să apară un sindrom care, din punct de vedere clinic, seamănă foarte mult cu sindromul
neuroleptic malign (de care de altfel trebuie diferenţiat).
Sindromul este caracterizat de rigiditate extremă, akinezie, hipertermie, tulburări de
conştienţă de diferite grade (delirium, comă), prăbuşire tensională, tahicardie, transpiraţii. Se pune
în evidenţă o creştere marcată a CPK (semn de necroză musculară) și a transaminazelor. Observaţiile
mai multor autori sugerează că, exceptând anticolinergicele, toţi agenţii antiparkinsonieni pot
produce, în caz de întrerupere a medicaţiei, un sindrom clinic asemănător.
Tratamentul sindromului este complex, pe lângă levodopa se vor asocia AD, miorelaxante
centrale (de tipul dantrolenului), perfuzii de amantadină, reechilibrare hidroelectrolitică şi
tratament simptomatic.
–60–
8. Terapiile asistate de dispozitiv în BPA

De-a lungul evoluției BP, mai ales în sadiile avansate ale bolii, sunt numeroase situații și/sau
complicații a căror rezolvare necesită o abordare multidisciplinară. Cu cât există mai multe opțiuni
terapeutice validate de practica clinică (BP fiind la ora actuală afecțiunea neurodegenerativă pentru
care avem cele mai multe terapii cu eficiență dovedită), cu atât mai importantă este colaborarea
dintre diferitele specialități medicale. TAD au la bază conceptul de stimulare dopaminergică
continuă (CDS). Mai exact vorbim despre livrarea continuă a unui agent dopaminergic: infuzia
intestinală de levodopa (levodopa carbidopa gel intestinal, LCIG), respectiv infuzia subcutanată
de apomorfină (Apo). A treia opțiune de TAD este reprezentată de stimularea cerebrală profundă
(DBS), care asigură o compensare continuă a denervării dopaminergice striatale. Alegerea
momentului optim pentru inițierea TAD (când sperăm că beneficiile sunt maxime) este o sarcină
frecvent dificilă. Medicul neurolog din centrul de inițiere trebuie să analizeze limitele medicației
convenționale din altă perspectivă: limitările opțiunilor TAD, experiența/expertiza centrului (echipe
multidisciplinare complexe), posibilitățile locale (în condiții ideale ar trebui să fie disponibile toate
opțiunile de TAD), pentru ca, împreună cu pacientul/aparținătorul, să aleagă soluția terapeutică
cea mai potrivită.
8.1. Infuzia continuă cu levodopa carbidopa gel intestinal (LCGI)

Este practic singura opțiune de TAD disponibilă pe scară largă în România (în centre terțiare
din principalele centre universitare). Metoda constă în administrarea pe termen lung a gelului
intestinal de levodopa-carbidopa, cu ajutorul unei pompe portabile, direct în duoden sau în
porţiunea superioară a jejunului, via unui tub permanent montat prin gastrostomie endoscopică
percutană (PEG).
Prin livrarea directă la locul de absorbție (dar mai ales prin bypass-ul stomacului; fiind
astfel eliminate dezavantajele evacuării gastrice întârziate), se obțin concentrații plasmatice de
levodopa relativ constante, care ameliorează semnificativ tonusul dopaminergic striatal. Urmarea
firească a acestei intervenții o reprezintă ameliorarea semnificativă și de durată a performanțelor
motorii în BPA. Instituirea tratamentului se va efectua doar în clinici universitare de neurologie
în care activează echipe multidisciplinare, cu competența necesară dobândită în urma unei
instruiri dedicate (Societatea de Neurologie din România - Ghid de diagnostic şi tratament în
boala Parkinson, 2009).
Compoziţia calitativă şi cantitativă a LCIG:
v 1 ml conţine 20 mg levodopa şi 5 mg carbidopa monohidrat (caseta de 100 ml conţine 2000
mg levodopa şi 500 mg carbidopa monohidrat),
v excipienţi: carmeloză sodică (agent de îngroşare) și apă purificată.
Pentru a stabili dacă pacientul răspunde favorabil la această metodă şi pentru stabilirea
dozelor potrivite (înainte de a începe tratamentul pe un tub permanent), se recomandă testarea
(în condiții de spitalizare) prin administrarea gelului pe un tub nazoduodenal temporar. Pentru
obţinerea unui răspuns clinic optim, doza se ajustează individual.
v Candidaţii considerați eligibili pentru terapia cu infuzie continuă de levodopa-carbidopa gel
intestinal trebuie să îndeplinească următoarele criterii:
v Diagnosticaţi cu boală Parkinson avansată
v Stadiul Hoehn & Yahr ≥ 3
v Control inadecvat al fluctuaţiilor motorii şi diskineziilor cu terapia orală/transdermală optimizată
–61–
v Responsivitate la terapia cu levodopa păstrată

v Fără declin cognitiv sever (MMSE >20)
v Prezenţa unui aparţinător, de încredere și responsabil, care să poată fi instruit în ceea ce
priveşte administrarea terapiei cu ajutorul pompei, este obligatorie (în lipsa unui astfel de
sprijin adecvat, abilitatea pacientului de a manevra singur pompa trebuie verificată și decizia
finală de inițiere a terapiei trebuie strict individualizată).
v Teoretic nu există o limită de vârstă impusă.
Tratamentul cu LCGI a fost conceput inițial pentru utilizarea în monoterapie și pentru 16-18
ore (cu întreruperea treptată a medicaţiei de asociere). Practica clinică a demonstrat însă că în
multe cazuri, pentru obținerea unor rezultate optime, este nevoie de administrare continuă, 24
de ore din 24, cu menținerea parțială a medicației de asociere.
Contraindicaţiile PEG:
v Tulburări severe de coagulare (INR > 1,5; Timp Quick < 50%, PTT > 50s)
v Trombocite < 50000/mm³
v Interpoziţie de organe (ficat, colon)
v Glaucom cu unghi închis
v Carcinomatoză peritoneală
v Ascită severă
v Peritonită
v Psihoză severă sau demenţă severă
v Speranţă de viaţă clar limitată
La nivelul pompei se vor seta (în condiții de individualizare strictă) următoarele dozări:
v Doza matinală: este administrată dimineaţa pentru a atinge rapid nivelul plasmatic terapeutic
(10-30 de minute). Doza totală matinală este de obicei 5-10 ml, corespondentul a 100-200 mg
levodopa. Pompa este blocată pentru doza matinală timp de 20 h post-administrare, din fabricaţie.
v Doza continuă (de întreţinere): trebuie să menţină concentraţia plasmatică la nivel constant
pe timpul zilei. Doza continuă este de obicei de 2-6 ml/h (40-120 mg levodopa/oră).
v Extradoza (doză bolus suplimentară): se administrează ori de câte ori este necesar, dacă
pacientul devine hipokinetic în cursul zilei. Îşi face efectul în aproximativ 15-20 de minute.
Pompa este blocată pentru doze suplimentare, timp de o oră post-administrare, din fabricaţie.
Eficiența tratamentului cu LCGI a fost dovedită atât prin studii clinice, cât și de peste 15 ani
de practică cotidiană. Registrul GLORIA (Global Long-Term Registry on Efficacy and Safety of
Levodopa-Carbidopa Intestinal Gel in Patients with Advanced Parkinson’s Disease in Routine Care)
a demonstrat, în condiții de practică clinică curentă, că administrarea LCGI în BPA a determinat
reducerea semnificativă și susținută a fluctuațiilor motorii și a poverii simptomelor non-motorii
și îmbunătățirea calității vieții pacienților. Suplimentar, bolnavii cu ≥ 4 ore/zi de diskinezie la
momentul inițial au prezentat reducerea semnificativă a duratei diskineziei, în pofida creșterii
dozei zilnice echivalente de levodopa. Efectele adverse (EA) au fost în general tranzitorii, cu cea
mai mare prevalență în primele două săptămâni după plasarea PEG-J. Aceste date subliniază
necesitatea unei monitorizări stricte imediate post-PEG-J. În plus, relația EA gastrointestinale
au fost în concordanță cu complicațiile pe termen lung cunoscute pentru procedura PEG-J. O
analiză post-hoc a registrului GLORIA a subliniat că îmbunătățirea activităților zilnice curente
a fost observate la toate subgrupurile, dar pare să fie mai mare la pacienții cu LCGI inițiat mai
devreme (o durată a bolii mai redusă) și la cei cu o doză echivalentă de levodopa inițială mai mare.
–62–
8.2. Stimularea cerebrală profundă (deep brain stimulation, DBS)

Stimularea cerebrală profundă (DBS) reprezintă o metodă eficientă de combatere a majorității
complicațiilor motorii în BPA. DBS constă în introducerea stereotactică a unui electrod la nivelul
ganglionilor bazali. Acesta este conectat la un generator de impulsuri electrice cu frecvență
înaltă (130 Hz), implantat în zona subclaviculară/pectorală, care suprimă activitatea patologică
a populațiilor neuronale din structurile țintă.
Introdusă în arsenalul terapeutic al BP din 1993, stimularea cerebrală profundă a nucleului
subtalamic (STN) a fost rapid acceptată ca principală țintă pentru DBS, fiind eficientă în
ameliorarea semnificativă și de durată a tuturor complicațiilor motorii din BPA. Simultan cu
această recunoaștere, chirurgia ablativă în BP a ajuns să fie din ce în ce mai rar folosită. Eficiența
DBS-STN este strict legată de răspunsul (ameliorarea) simptomatologiei motorii la medicația
dopaminergică (lipsa unui răspuns prompt la levodopa contraindică DBS!). Inițierea terapiei
se face doar în clinici specializate în care există echipe medicale multidisciplinare (neurolog,
neurochirurg, neurofiziolog, neuroimagist, psiholog) cu multă experiență atestată în acest tip de
terapie și în care rata de succes este mare și complicațiile sunt reduse (Societatea de Neurologie
din România – Ghid de diagnostic şi tratament în boala Parkinson, 2009).
Criterii de selecție pentru inițierea DBS-STN:
v fluctuații motorii și/sau diskinezii severe care nu mai pot fi controlate cu medicație orală/
transdermală
v vârsta de sub 70 de ani
v tremor farmacorezistent
v opțiunea pacientului (pacient care dorește să fie independent, aptitudini tehnice limitate,
lipsa unui suport social/familial corespunzător)
Contraindicații:
v vârsta de peste 70 de ani
v depresie
v demență
Ca ținte alternative de DBS au mai fost propuse talamusul (cu ameliorarea mai importantă
și imediată a tremorului, însă fără influențarea semnificativă a celorlalte semne motorii), respectiv
GPI (ameliorare comparativă și cu riscuri mai scăzute față de DBS-STN, însă nu permite reducerea
medicației concomitente).
Riscuri, efecte adverse:
v infecții în zona implantării (7-8%), care însă rareori necesită îndepărtarea electrodului/
stimulatorului
v hemoragii intracraniene (1%)
8.3 Infuzia subcutanată de apomorfină (Apo)

Apomorfina (Apo) este un derivat morfinic cu structură similară dopaminei. Ca agonist
dopaminergic non-ergolinic, are afinitate crescută pentru receptorii dopaminergici striatali D1,
D2 şi D3, D4, D5. Este considerat cel mai potent agonist dopaminergic, având o eficacitate clinică
comparabilă cu levodopa. Ca dezavantaj important se menționează faptul că are un efect emetic
puternic, însă nu are proprietăţi narcotice. Preparatul nu este disponibil în România.
–63–
Proprietăți farmacocinetice:
v Apo este o moleculă lipofilă, hidrosolubilă sub formă de sare.
v Biodisponibilitate: 1,7% după administrarea orală, 100% după administrarea subcutanată.
v Legare de proteinele plasmatice: 90-95%.
v Timp de înjumătăţire: 30 de minute.
v Efectul (după administrare subcutanată) se instalează în 4-12 minute.
v Durată de acţiune mică: aproximativ 1 h.
Administrarea Apo:
v ≤ 4 episoade de OFF/zi: injectare subcutanată intermitentă (seringi preumplute)
v > 4 episoade OFF/zi: injectare subcutanată continuă (infuzie continuă cu ajutorul unei
minipompe)
Iniţierea tratamentului se recomandă să fie făcută în condiții de spitalizare, în centre
specializate. Datorită efectului emetic important, iniţierea terapiei cu Apo va fi precedată de
administrarea cu 2-3 zile înainte a domperidonei 10-20 mg x 3/zi.
1. Nataliya Titova, Pablo MartinezMartin, Elena Katunina, K. Ray Chaudhuri. Advanced Parkinson’s or “complex phase” Parkinson’s disease? Reevaluation is
needed. J Neural Transm. 2017;124:1529–1537 doi:10.1007/s00702-017-1799-3.
3. P. Odin, A. Antonini et al. On behalf of the National Steering Committees: Collective physician perspectives on non-oral medication approaches for the
management of clinically relevant unresolved issues in Parkinson’s disease: Consensus from an international survey and discussion program. Parkinsonism
Relat. Disord. 21(2015)1133-1144.
4. Rejko Krüger, Jochen Klucken, Daniel Weiss, Lars Tönges, Pierre Kolber, Stefan Unterecker, et. al. Classification of advanced stages of Parkinson’s disease:
translation into stratified treatments. Journal of Neural Trans. August 2017, Volume 124, Issue 8, pp. 1015-1027.
5. Olanow CW, Watts RL, Koller WC. An algorithm (decision tree) for the management of Parkinson’s disease (2001): Treatment Guidelines. Neurology. 2001;56
(Suppl. 5):S1-S88.
6. Stowe R, Ives N, Clarke CE, Handley K, Furmston A, Deane K., et al. Meta-analysis of the comparative efficacy and safety of adjuvant treatment to levodopa
in later Parkinson’s disease. Mov Disord. 2011 Mar;26 (4):587-98. doi:10.1002/mds.23517.
7. Stowe R, Ives N, Clarke CE, Deane K; van Hilten, Wheatley K, Gray R, Handley K, Furmston A. Evaluation of the efficacy and safety of adjuvant treatment to
levodopa therapy in Parkinson s disease patients with motor complications. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Jul 7;(7):CD007166. doi:10.1002/14651858.
CD007166.pub2.
8. Tárczy M, Takáts A. Parkinson-szindróma. Springer Hungarica, Budapest, 1994:13-142.
9. Olanow CW, Kieburtz K, Odin P, Espay AJ, Standaert DG, Fernandez HH, et al. Continuous intrajejunal infusion of levodopa-carbidopa intestinal gel for
patients with advanced Parkinson’s disease: a randomised, controlled, double-blind, double-dummy study. Lancet Neurol. 2014;13:141-149.
10. Bajenaru O, Ene A, Popescu BO, Szasz JA, et. al. The effect of levodopa–carbidopa intestinal gel infusion long-term therapy on motor complications in
advanced Parkinson’s disease: a multicenter Romanian experience. J Neural Transm. 2016;123:407-414. doi:10.1007/s00702-015-1496-z.
11. Bajenaru O (coord.). Ghiduri de diagnostic și tratament în neurologie. Ed. a II-a revizuită și adăugită. Ed. Medicală Amaltea, 2012.
12. Angelo Antonini, Werner Poewe, K. Ray Chaudhuri, Robert Jech, et al. Levodopa-carbidopa intestinal gel in advanced Parkinson’s: Final results of the GLORIA
registry. Parkinsonism and Related Disorders 45. 2017;13-20.
13. Alim Louis Benabid, Stephan Chabardes, John Mitrofanis, Pierre Pollak. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus for the treatment of Parkinson’s
disease. The Lancet Neurology. 2009, January, Vol. 8, No. 1, pp. 67–81.
14. Kleiner-Fisman G, Herzog J, Fisman DN, et al. Subthalamic nucleus deep brain stimulation: summary and meta-analysis of outcomes. Mov Disord.
2006;21(Suppl.14):S290–S304.
15. Castrioto A, Lozano AM, Poon YY, Lang AE, Fallis M, Moro E. Ten-year outcome of subthalamic stimulation in Parkinson disease: a blinded evaluation. Arch
Neurol. 2011 Dec;68(12):1550-6. doi:10.1001/archneurol.2011.182.
16. Teus van Laar, Robbert Borgemeester. The need for non-oral therapy in Parkinson’s disease; a potential role for apomorphine. Parkinsonism and Related
Disorders 33. 2016;S 22-27.
17. F. Stocchi, A. Antonini, P. Barone, M. Tinazzi, M. Zappia, M. Onofrj, et al., Early Detection of wEaring off in Parkinson disease: the DEEP study, Park. Relat.
Disord. 20 (2014)204-211.
18. Peter Jenner, Regina Katzenschlager. Apomorphine - pharmacological properties and clinical trials in Parkinson’s disease. Parkinsonism and Related
Disorders. 33 (2016) S13-21.
19. Peter Jenner. Treatment of the later stages of Parkinson’s disease – pharmacological approaches now and in the future. Translational Neurodegeneration. 2015;4:3.
20. Alfonso Fasano, Victor S. C. Fung, Leonardo Lopiano, Bulent Elibol, et al. Characterizing advanced Parkinson’s disease: OBSERVE-PD observational study
results of 2615 patients. BMC Neurology. (2019) 19:50 https://doi.org/10.1186/s12883-019-1276-8.
–64–
LISTA DE ABREVIERI
3-OMD – 3-O-metil-dopa
Ach – acetilcolină
AD – agonişti dopaminergici
ADL – Activity of Daily Living
AINS – antiinflamatoare nesteroidiene
Apo – apomorfina
ATC – antidepresive triciclice
BA – boala Alzheimer
BP – boala Parkinson
BPA – boala Parkinson avansată
BHE – bariera hematoencefalică
CBD – degenerare corticobazală
COMT – catecol-O-metil-transferază
CPK – creatin-fosfo-kinază
CTT – colorectal transit time
DA – dopamina
DDC – dopa-decarboxilaza
DDS – dopamine dysregulation syndrome
D-I-D – dyskinesia-improvement-dyskinesia
DLB – dementia with Lewy bodies
Dyn – dynorphina
FM – fluctuaţii motorii
FOG – freezing of gait
GABA – gamma-aminobutyric acid
GLU – glutamat
GP – globul palid
GPe – globul palid extern
GPi – globul palid intern
GSH – glutation-peroxidaza
HO – hipotensiune ortostatică
HOYA – Modified Hoehn And Yahr Staging
ICD – Impulse control disorders
LCIG – levodopa carbidopa gel intestinal
MAO-B – monoaminooxidaza B
MCI – mild cognitive impairment
MPTP – 1-metil-4-fenil-1,2,3,4-tetrahidropiridina
MRI – magnetic resonance imaging
MSA – multiple system atrophy
NC – nucleul caudat
NEU – neurotensina
–65–
NMDA – N-metil-D-aspartat
NMS – non-motor symptoms
OPCA – olivopontocerebellar atrophy
PDDI – inhibitor periferic de dopa-decarboxilază
PET – positron emission tomography
PSP – paralizie supranucleară progresivă
PUT – putamen
REM – rapid eye movement
RBD – REM sleep behavior disorder
RLS – Restless Legs Syndrome (sindromul “picioarelor neliniștite“)
ROS – specii reactive de oxigen
SCEN – Schwab & England Activities Of Daily Living Scale
SCP – stimulare cerebrală profundă
SIBO – small intestinal bacterial overgrowth
SN – substanţa neagră
SNC – sistem nervos central
SNc – substanţa neagră, pars compacta
SNr – substanţa neagră, pars reticulate
STN – nucleul subtalamic
sP – substanţa P
SP – sindroame parkinsoniene
SPECT – single photon emission tomography
SSRIs – selective serotonin reuptake inhibitors
TA – tensiunea arterială
TNF-α – factorul de necroză tumorală α
UKPDSBB – United Kingdom Parkinson’s Disease Brain Bank
UPDRS – Unified Parkinsons Disease Rating Scale
UPS - ubiquitin-proteasome system
VA – nucleul ventral anterior
VL – nucleul ventral lateral
–66–

Curs Boala Parkinson

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Curs Boala Parkinson

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Boala Parkinson

Etiologie, diagnostic și abordare

Prof. Dr. Mihaela Simu,

1. EPIDEMIOLOGIA BOLII PARKINSON................................................................................................................... 3

2. ETIOPATOGENIA BOLII PARKINSON................................................................................................................... 4

4. TRATAMENTUL BOLII PARKINSON.................................................................................................................... 23

5. COMPLICAŢIILE ÎN BOALA PARKINSON............................................................................................................ 39

6. BOALA PARKINSON AVANSATĂ........................................................................................................................ 58

7. SITUAŢIILE DE CRIZĂ ÎN BOALA PARKINSON .................................................................................................... 60

8. TERAPIILE ASISTATE DE DISPOZITIV ÎN BPA...................................................................................................... 61

1. Epidemiologia bolii Parkinson

2. Etiopatogenia bolii Parkinson

fost descrisă în sindroamele parkinsoniene altele decât BP idiopatică. Produce BP cu tablou

2.2. Patofiziologia bolii Parkinson

Nu există un consens cu privire la semnificaţia patologică a corpilor Lewy. Ei sunt consideraţi

2.3. Patogeneza bolii Parkinson

progresie exponenţială a morţii celulare. Investigaţii moderne de neuroimagistică funcţională

2.3.3. Disfuncţia mitocondrială

3.1. Boala Parkinson

Declinul cognitiv este, de asemenea, o caracteristică a fazelor tardive de BP (demenţă de

3.2. Atrofii multisistem (MSA)

În ultimii ani, cu noile tehnici de neuroimagistică, se poate pune un diagnostic de probabilitate,

3.3. Paralizia supranucleară progresivă

3.4. Sindroame parkinsoniene în demenţe

3.5. Sindroame parkinsoniene de etiologie cunoscută

Sindroame parkinsoniene în hidrocefalii

4. Tratamentul bolii Parkinson

4.1. Substituţia dopaminergică

DA se produce din tirozină, sub efectul tirozin-hidroxilazei, având ca produs intermediar

4.1.1. Farmacocinetica şi farmacodinamica levodopei

Numeroase studii la animale cu parkinsonism indus de MPTP au demonstrat că administrarea

4.1.2. Iniţierea tratamentului cu levodopa

În ciuda multiplelor avantaje, tratamentul cu levodopa implică şi unele dezavantaje certe,

4.1.3. Efecte adverse, precauţii

4.2. Agoniştii dopaminergici

ariile meso-limbice de proiecţie dopaminergică sugerează că aceştia sunt implicaţi în controlul

Este posibilă totodată stimularea selectivă a diferitelor subpopulaţii de receptori

În ultimii ani se utilizează aproape exclusiv formele cu eliberare prelungită, conținând

4.5. Inhibitorii de catecol-o-metil-transferază

4.6. Inhibitorii monoaminooxidazei de tip B

a progresului natural al bolii. Un studiu de cohortă, cross-secțional, publicat în 2015, a pus în

5. Complicaţiile în boala Parkinson

5.1. Complicaţii motorii

neuroleptice „clasice”. Clozapina are, de asemenea, o mare afinitate asupra receptorilor

Prevenirea diskineziilor induse de levodopa. Date fiind dificultăţiile majore în tratamentul

5.2. Complicații non-motorii în BP

hemoleucogramei!), urmată de quetiapine, olanzapină, risperidon, (aceste neuroleptice

Tulburări obsesiv-compulsive (tulburări de control al impulsurilor,

Prezența depresiei reprezintă contraindicație pentru stimulare cerebrală profundă (DBS).

AD (preparate cu eliberare imediată):

Vezica hipotonă (volum crescut):

6. Boala Parkinson avansată

7. Situaţiile de criză în boala Parkinson

7.1. Criza akinetică

7.2. Sindromul malign de sevraj al levodopei

8. Terapiile asistate de dispozitiv în BPA

8.1. Infuzia continuă cu levodopa carbidopa gel intestinal (LCGI)

v Responsivitate la terapia cu levodopa păstrată

8.2. Stimularea cerebrală profundă (deep brain stimulation, DBS)

8.3 Infuzia subcutanată de apomorfină (Apo)

S-ar putea să vă placă și

3.3. Paralizia supranucleară progresivă