Pg.1 UMF”Gr.T.

Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

ANESTEZICE LOCALE (A.L.)

Anestezicele locale, (A.L.) sunt substante care, la locul aplicat, blocheaza temporar si
reversibil generarea si conducerea impulsului de-a lungul axonilor si altor membrane
excitabile (corpusculi senzitivi, celule musculare), care folosesc canalele de sodiu ca
mijloace primare de generare a potentialului de actiune.
Anestezicele locale sunt utilizate in clinica pentru blocarea senzatiei de durere in
zone specifice ale organismului.
Cocaina, izolata in 1860 de Liemann si introdusa in clinica in 1884 de Koller, a fost
primul agent folosit ca anestezic local in oftalmologie. Apoi, in 1905, Einhorn sintetizeaza
Procaina, primul anestezic local pentru administrare parenterala. Löfgren (1943) a sintetizat
Lidocaina, care este considerata prototipul anestezicelor locale.

Clasificare.

Anestezicele locale se clasifica dupa structura chimica si utilizarile lor clinice (vezi
tabelul).
Din punct de vedere chimic, anestezicele locale sunt esteri sau amide, cu o grupare
lipofila (inel aromatic), o catena intermediara (ester sau amida) si o grupare hidrofila (amina
tertiara sau secundara).
Aceasta structura favorizeaza inactivarea primara a moleculei, prin hidroliza, in
plasma sau ficat. Echilibrul intre cele doua grupari (lipofila si hidrofila), asigura moleculei de
anestezic local o actiune optima.
Anestezicele locale sunt baze slabe, insolubile in apa dar sarurile lor cu acizii sunt
hidrosolubile, permitind prepararea solutiilor injectabile.
In terapeutica sunt folosite sarurile, care sunt solubile si stabile (pH-ul solutiilor este
neutru sau slab acid). Aceste forme sunt puternic disociate (ionizate) pentru a fi
administrate injectabil ; aceaste forme nu traverseaza membranele si nu difuzeza in tesuturi
din cauza polarizarii cationului. De aceea, o molecula de anestezic local trebuie sa revina la
structura initiala (cu N trivalent) dupa injectarea in tesuturi.
In organism, anestezicele locale exista sub forma de baza neionizata (nedisociata)
sau forma ionizata (cation). Proportia acestor forme este mentinuta de pKa (logaritmul
negativ al constantei de disociere) si pH-ul fluidelor organismului, conform ecuatiei
Henderson-Hasselbach:
forma cationica
log = pKa − pH
forma neionizata
(a). pKa este egal cu pH-ul la care 50% din substanta este disociata ; pentru majoritatea
anestezicelor locale are valori cuprinse intre 8 si 9. De aceea, o proportie mare din
anestezicele locale va fi ionizata la ph-ul fiziologic al fluidelor organismului. Aceasta forma
este cea mai activa pentru situsul receptor dar nu poate parasi imediat canalele inchise.
Forma neionizata este foarte importanta pentru penetrarea rapida prin membranele
biologice. Receptorul pentru anestezicele locale este inaccesibil pe fata externa a
membranei celulare. Aceasta explica, partial, ceea ce au observat stomatologii si chirurgii, si
anume, ca anestezicele locale sunt mai putin eficiente in tesuturile infectate, deoarece
aceste tesuturi au pH-ul extrecelular scazut (acid), favorizind forma ionizata, doar o foarte
mica parte din anestezicul local, neionizat, difuzind in interiorul celulei si actionind ca
anestezic.
(b). pH-ul tesuturilor acid, favorizeaza forma ionizata a anestezicului local si ii reduce
activitatea iar ph-ul alcalin faciliteaza formarea bazei libere a anestezicului local si un efect
mai puternic.
Tabel - Clasificarea, structura, utilizarile, dozele si durata de actiune a anestezicelor locale
(Esteri)
Agent Inel Infiltratie Suprafat Epidural I.V. Durata de
aromatic si blocaj a actiune
lipofil
Cocaina --- 1 --- --- medie
Pg.2 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

Procaina H 2N
1 --- --- --- scurta(19 min.)
(Novocaina)
Tetracaina HN 2 2 2 --- lunga (135
(Pontocaina) min.)
C 4 H9

Benzocaina H 2N
--- 1 --- --- ---

Butamben --- --- 2 --- --- ---

Cloroprocain --- 1 --- 2 --- ---
a
Propoxicaina --- 3 --- --- --- ---
Legenda : 1 = agent primar; 2 = agent secundar; 3 = agent de prima intentie pentru
utilizare in stomatologie

Farmacodinamie
Mecanisme de actiune
Generarea si propagarea influxului nervos de-a lungul membranei neuronale si a
muschiului cardiac reprezinta de fapt generarea si propagarea potentialului de actiune.
Excitabilitatea acestor membrane determina mentinerea potetialului transmembranar intre
-90 mV si -60 mV. In timpul excitatiei, canalele de sodiu sunt deschise, iar ionii de sodiu
(Na+) patrund rapid in celula, determinind depolarizarea membranei pina la un echilibru de
potential (Na+) de +40 mV, moment in care canalele de sodiu devin inactive ("se inchid") si
se deschid cele de potasiu (K+) ; K+ iese din celula, repolarizind membrana pina la un
echilibru de potential (K+) de aproximativ -95 mV. Gradientii ionici transmembranari sunt
mentinuti de pompa de sodiu/potasiu.
Studiile realizate cu anestezice locale au aratat ca acestea suprima excitabilitatea
membranara, impiedicind trecerea ionilor de Na+ si K+ prin canalele respective. S-a mai
demonstrat ca anestezicele locale nu patrund in canalele de Na+ situate pe suprafata
externa a celulei, dar patrund in canalele din interiorul citoplasmei (calea hidrofilica) si in
canalele membranei celulare (calea hidrofobica). In alte cazuri, compusul trebuie sa
patrunda in stare neionizata inauntrul sau in toata membrana. Mediul extern acid, care
favorizeaza forma ionizata a aminelor tertiare va scadea activitatea anestezicelor locale.
Blocarea canalelor de sodiu este dependenta de voltaj si timp. Cresterea Ca+
extracelular antagonizeaza partial actiunea anestezicelor locale, prin cresterea potentialului
de suprafata al membranei. Cresterea K+ extracelular depolarizeaza membrana celulara,
favorizind starea de inactivitate, crescind efectul anestezicelor locale (acestea impiedicind si
iesirea K+ din celula ceea ce se traduce printr-o stabilizare a potentialului de repaus la un
nivel ridicat, respectiv impiedicarea depolarizarii si "stabilizarea membranara").
Actiuni
1. Blocarea diferitilor nervi.
Anestezicele locale blocheaza toti nervii ceea ce poate limita capacitatea de
cooperare a bolnavului. In timpul anesteziei spinale, paralizia motorie reduce activitatea
respiratorie iar blocarea nervilor autonomi determina hipotensiune. Raspunsul fibrelor
nervoase la anestezicele locale depinde de diametru, gradul de mielinizare si viteza de
conducere.
Blocarea fibrelor A produce relaxarea musculaturii scheletice, pierderea senzatiei
tactile si termice, proprioceptive precum si a senzatiei de durere intensa. Paralizia fibrelor B
determina paralizia sistemului autonom, ca si cea a fibrelor C care mai produce pierderea
senzatiilor de prurit ("mincarime"), a durerii de mica intensitate si in mare masura, a
senzatiei termice. In plan clinic, ordinea suprimarii functiilor, dupa expunerea la anestezice
locale, este urmatoarea:
1. Durerea
2. Sensibilitatea termica
3. Sensibilitatea tactila
4. Functia proprioceptiva
5. Tonusul musculaturii scheletice

Tipul de fibra Functia Diametr Mielinizarea Viteza de Sensibilitat

nervoasa u conducere ea la
Pg.3 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

(µ m) * blocare
Tip A alfa proprioceptie; 12 ÷ 20 abundenta 70 ÷ 120 +
motorie
beta tactila; presiune 5 ÷ 12 " 30 ÷ 70 ++
gamma fusuri musculare 3÷ 6 " 15 ÷ 30 ++
delta durere, temp., 2÷ 5 " 12 ÷ 30 +++
Tip B preganglionara <3 slaba 3 ÷ 15 ++++
Tip C rad. dors. durere 0,4 ÷ 1,2 nemielinizata 0,5 ÷ 2,3 ++++
simpatica postganglionara 0,3 ÷ 1,3 " 0,7 ÷ 2,3 ++++
* viteza in "m/sec"

Dupa aplicarea anestezicelor locale, sunt blocate mai intii fibrele subtiri B si C, apoi
fibrele A ( fibrele pentru durere sunt blocate primele), dupa care sunt blocate celelalte
senzatii iar la sfirsit, functia motorie. Anestezicele locale blocheaza preferential fibrele
subtiri deoarece, distanta dintre nodurile Ranvier, care este constanta, este scurta. O
circumstanta anatomica creeaza exceptii de la aceasta regula. In trunchiurile nervoase mari,
nervii motori sunt localizati circumferential (periferic), si astfel sunt supusi primii la actiunea
medicamentului astfel incit in nervii micsti mari, blocarea nervului motor survine inaintea
blocarii senzoriale. La extremitati, fibrele senzoriale proximale sunt localizate in mantaua
trunchiului nervos iar cele distale in mijlocul trunchiului nervos. Astfel, in timpul blocajului
prin infiltratie a nervilor mari, anestezia se instaleaza intii proximal si apoi distal, odata cu
penetrarea medicamentului in mijlocul nervului.

2. Efectul asupra altor membrane excitabile.

Anestezicele locale au efecte blocante neuromusculare slabe si din acest motiv,
actiunea lor nu determina o imagine clinica importanta, exceptie facind efectul asupra
membranei celulelor cardiace (din acest motiv, unele anestezice locale sunt folosite ca
agenti antiaritmici in doze mai mici decit cele necesare blocarii nervului).

Farmacocinetica.
Anestezicele locale se administreaza obisnuit sub forma injectabila, in zona fibrelor
nervoase care trebuie blocate (anestezicele locale sunt insolubile in apa, dar sarurile lor cu
acizii sunt hidrosolubile si permit prepararea solutiilor injectabile). Aplicarea topica a
anestezicelor locale necesita difuziunea lor pentru inceperea si terminarea efectului
anestezic.
Absorbtia
Absorbtia sistemica a anestezicului local injectat este modificata de mai multi factori:
locul injectarii, doza, legatura medicament-tesut, prezenta de substante vasoconstrictoare,
proprietatile fizico-chimice si farmacologice ale medicamentului precum si vasodilatatia
produsa de anestezicul local. Anestezicele locale aplicate pe o zona cu vascularizatie
bogata, precum mucoasa traheala, sunt absorbite foarte repede si astfel nivelurile sanguine
sunt mai mari decit daca anestezicul local ar fi fost injectat intr-o zona slab perfuzata cum
este tendonul. Pentru anestezia regionala (blocaj de nervi mari), nivelele maxime sanguine
pentru anestezicele locale scad, dupa locul de administrare, in urmatoarea ordine:
intercostal (cel mai mare) > caudal > plexul brahial > nervul sciatic (cel mai mic).
Substantele vasoconstrictoare, precum adrenalina, reduc absorbtia sistemica a
anestezicului local de la locul de depozit prin reducerea fluxului sanguin regional. Acest
lucru este valabil pentru medicamentele cu durata de actiune intermediara si scurta
(procaina, lidocaina, mepivacaina). Vasoconstrictoarele sunt mai putin eficiente in ceea ce
priveste prelungirea anesteziei la medicamentele cu mare liposolubilitate si cu actiune lunga
(bupivacaina, etidocaina), probabil datorita faptului ca aceste molecule se leaga puternic de
toate tesuturile. Catecolaminele pot modifica functia neuronala prin accentuarea analgeziei,
in special la nivelul maduvei spinarii (cocaina este un caz special din cauza proprietatilor
sale simpatomimetice).
Distributia
Anestezicele locale de tip amide sunt larg distribuite dupa administrare i.v. (in bolus).
Ele sunt sechestrate in depozite (in tesutul gras). Dupa faza de distributie rapida initiala
(care explica cresterea in organele inalt perfuzate - creiei, ficat, rinichi si cord), survine faza
Pg.4 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

de distributie lenta, cu cresterea in tesuturile moderat perfuzate (musculatura si intestinul).

La agentii de tip ester, distributia tisulara nu a fost studiata deoarece ei au timpul de
injumatatire foarte scurt.
Metabolizarea si excretia
Anestezicele locale sufera, la nivelul ficatului sau in plasma, un proces de
transformare in metaboliti mai solubili in apa, care sunt excretati prin urina. Forma
neionizata difuzeaza rapid si direct in lipide iar forma neutra nu se elimina sau se elimina
putin prin urina. Acidifierea urinii va modifica baza tertiara intr-o forma mai solubila in apa,
care este rapid eliminata.
Anestezicele locale de tip ester sunt hidrolizate imediat in singe de
butirilcolinesteraza (pseudocolinesteraza). De aceea, anestezicele locale tipice au timpul de
injumatatire foarte scurt (< 1 minut pentru procaina si clorprocaina).
Anestezicele locale de tip amide sunt hidrolizate in ficat de enzimele microzomale.
Viteza de metabolizare variaza de la subiect la subiect, ordinea aproximativa fiind :
prilocaina (cel mai rapid) > etidocaina > lidocaina > mepivacaina > bupivacaina (cel mai
lent). Ca rezultat, toxicitatea pentru anestezicele locale de tip amide este mai mare la
pacientii cu boli hepatice. Spre exemplu, timpul de injumatatire mediu al lidocainei poate fi
de 1,8 ore la pacientii fara boli hepatice, crescind la 6 ore pentru pacientii cu afectiuni
hepatice. Propranololul poate prelungi timpul de injumatatire al anestezicelor locale de tip
amidic (clidocaina).
Cocaina este scindata in acid p-aminobenzoic (eliminat in proportie de 80% prin
urina) si dietilaminoetanol (30% eliminat prin urina); numai 2% din medicament este
eliminat nemodificat. Ea este hidrolizata in LCR (care are foarte putine esteraze), de 150 de
ori mai lent decit in plasma.
10 pina la 20% din lidocaina este eliminata nemodificata, restul este metabolizat in
ficat. Catabolitii rezultati au activitate farmacologica si contribuie la toxicitatea asupra SNC.
Moduri de administrare
Anestezicele locale pot fi aplicate topic, sub forma de infiltratie a tesututrilor si
elementelor nervoase fine, injectarea in vecinatatea terminatiei nervoase si injectare in
spatiul epidural si subarahnoidian. Injectarea intravenoasa este folosita in controlul durerii;
blocarea fibrelor simpatice autonome este folosita pentru evaluarea rolului tonusului
simpatic la pacientii cu vasospasm periferic. Pentru o anumita procedura anestezica,
administrarea A.L. se bazeaza pe durata de actiune a acestuia: (1) procaina si cloroprocaina
au durata de actiune scurta; (2) lidocaina, mepivacaina si prilocaina au durata de actiune
intermediara; (3) tetracaina, bupivacaina si etidocaina au durata de actiune lunga.
Efectul anestezic al agentilor cu durata de actiune scurta si intermediara poate fi
prelungit fie prin cresterea dozei, fie prin adaugarea unui agent vasoconstrictor (adrenalina,
fenilefrina) care intirzie indepartarea drogului de la nivelul injectarii si scade riscul toxicitatii.
Debutul anesteziei locale este accelerat prin folosirea solutiilor saturate cu CO2 ; nivelele
tisulare inalte de CO2 au drept consecinta producerea acidozei intracelulare, deoarece CO2
traverseaza rapid membranele, ceea ce are drept rezultat acumularea intracelulara a formei
cationice a anestezicului local.
Repetarea injectarii de anestezic local in anestezie epidurala duce la scaderea
efiacitatii (tahifilaxie), ca urmare a acidozei extracelulare locale. Anestezicele locale sunt
comercializate sub forma de saruri hidrocloridice (pH=4÷ 6). Dupa injectare, sarurile sunt
transportate in tesuturi, la pH fiziologic, furnizind baze libere care difuzeaza de-a lungul
membranelor axonale. Totusi, injectiile repetate saracesc tamponul disponibil local; acidoza
care urmeaza, determina cresterea extracelulara a formei cationice, care difuzeaza greu in
axoni. Rezultatul clinic este o tahifilaxie aparenta in special in ariile cu rezerve de tampon
limitate, precum LCR.
Actiuni sistemice.
Anestezicele locale isi exercita actiunea intr-o zona circumscrisa. Ele sunt absorbite
de la locul injectarii si pot determina efecte sistemice, in particular asupra aparatului
cardiovascular si SNC, mai ales atunci cind sunt folosite doze mari.
a. Efecte asupra SNC.
Inca din etapa preistorica, oamenii din Peru au mestecat frunze de Eritroxifon coca, o
planta indigena ce contine cocaina, obtinind o senzatie de bine si reducerea oboselii.
Efectele asupra SNC apar in urma prizarii pulberii de cocaina sau fumarea acesteia. Astfel,
cocaina a devenit unul dintre cele mai utilizate droguri. Anestezicele locale pot determina
stimularea SNC, manifestata prin: nervozitate, tremor, insomnii si anxietate, convulsii
Pg.5 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

clonice. Toate anestezicele locale pot produce excitarea SNC in functie de doza (desi
toropeala este o manifestare clinica obisnuita).
Convulsiile si excitatia pot fi urmate de coma si depresie respiratorie (pentru
prevenirea sau oprirea convulsiilor, se administreaza diazepam intravenos).
Alte efecte asupra SNC sunt: somnolenta, tulburari vizuale si auditive, agitatie,
delir, iar concentratiile mari produc nistagmus si tremor. Toate anestezicele locale pot
determina convulsii tonico-clonice, urmate de depresia SNC si moarte. Anestezicele locale
produc depresia cailor inhibitorii corticale, permitind activitatea libera a componentelor
excitatorii. Aceasta etapa tranzitorie a excitatiei (neechilibrate), poate fi urmata de o
depresie generalizata a SNC, daca se ating niveluri sanguine inalte ale anestezicului local.
Reactiile toxice cele mai serioase ale anestezicelor locale sunt convulsiile, care apar
la nivele sanguine mari (sunt prevenite prin administrarea celor mai mici doze de anestezic
local care asigura o anestezie adecvata). Daca sunt necesare doze mari, se administreaza
ca premedicatie benzodiazepine (diazepam 0,1÷ 0,2 mg/kgc, injectabil), realizindu-se astfel
o profilaxie a crizelor. La aparitia crizelor trebuie prevenite hipoxemia si acidoza. Desi
administrarea de O2 nu previne aparitia crizelor; hiperoxemia, dupa declansarea crizelor, are
un efect benefic. Invers, hipercapnia si acidoza faciliteaza aparitia crizelor. Din acest motiv,
in timpul crizelor, se recomanda hiperventilatia, care creste pH-ul sanguin si scade K+
extracelular. Crizele induse de anestezicele locale se trateaza si cu doze mici de barbiturice
cu actiune scurta (tiopental 1-2mg/kgc I.V., diazepam 0,1 mg/kgc I.V.). Manifestarile
neuromusculare pot fi suprimate prin agenti blocanti neuromusculari cu actiune scurta
(succinilcolina 0,5-1 mg/kgc I.V.). In convulsiile grave se intubeaza pacientul si se
administreaza succinilcolina in paralel cu ventilatie mecanica, prevenind astfel, aspiratia
pulmonara a continutului gastric.
b. Efecte asupra sistemului nervos periferic.
Concentratiile mari de anestezic local pot fi toxice pentru tesutul nervos. Au fost
raportate mai multe cazuri de deficiente senzoriale si motorii prelungite, ca urmare a
administrarii accidentale, in cadrul rahianesteziei, de volume mari de cloroprocaina.
c. Efecte asupra sistemului cardiovascular.
Efectele cardiovasculare ale anestezicelor locale rezulta fie din actiunea directa
asupra membranelor musculaturii cardiace fie indirect, prin actiune asupra nervilor
autonomi. Anestezicele locale blocheaza canalele cardiace de sodiu si astfel, deprima
anormal activitatea pacemakerului cardiac, excitabilitatea si conducerea. Ele scad forta
contractiei cardiace si determina arteriolo-dilatatie (exceptie facind cocaina, care determina
vasoconstrictie). Colapsul cardiovascular si moartea apar dupa doze mari dar, ocazional, si
dupa administrarea unor cantitati mici de anestezic prin infiltratie.
Blocarea recaptarii de noradrenalinei determina vasoconstrictie si HTA, precum si
aritmii cardiace. Vasoconstrictia produsa de cocaina conduce la ischemia mucoasei nazale
iar in cazul utilizarii cronice, la ulceratii ale mucoasei si chiar deteriorarea septului nazal.
Proprietatile vasoconstrictoare ale cocainei sunt folosite in clinica pentru scaderea
singerarii care apare in cazul lezarii mucoasei nazo-farinigiene.
Bupivacaina este mai cardiotoxica decit alte anestezice locale. Injectarea
intravenoasa accidentala determina colaps cardiovascular, in acest caz, resuscitarea fiind
ineficienta. Pe EKG apare ritmul idioventricular cu complexe QRS largite si disociere
electromecanica. Resuscitarea se face cu o sustinere cardio-pulmonara standard (corectia
prompta a acidozei prin hiperventilatie si administrare de bicarbonat) si administrarea
masiva ("agresiva"), de adrenalina, atropina si bretilium. Ropivacaina este un nou anestezic
local amidic, cu efecte anestezice locale similare celor ale bupivacainei, dar cu toxicitate
cardio-vasculara mai mica.
d. Singe.
Administrarea de doze mari (> 10 mg/kgc) de prilocaina in timul anesteziei regionale,
duce la acumularea metabolitului o-toluidina, agent oxidant care determina conversia
hemoglobinei in methemoglobina. Cind concentratia de methemoglobina ajunge la 3-5
mg/dl, pacientul devine cianotic iar singele capata o culoare ciocolatie. Aceste niveluri de
methemoglobina sunt tolerate de pacientii sanatosi dar pot determina decompensare la
pacientii cu boli cardiace sau pulmonare, necesitind tratament imediat. Agentii reducatori,
cum ar fi albastrul de metilen sau acidul ascorbic, in administrare intravenoasa, convertesc
methemoglobina in hemoglobina.
e. Reactii alergice.
Pg.6 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

Anestezicele locale de tip ester se transforma prin metabolizare in derivati ai acidului

para-amino-benzoic (PABA), derivati care sunt responsabili de reactiile alergice intilnite intr-
un numar mic de cazuri. Aminele nu sunt metabolizate in PABA si din acest motiv, reactiile
alergice determinate de ele sunt foarte rare.
Tabel - Anestezice locale
DCI Denumire Forme de prezentare
comerciala
Benzocaina crema, solutie, gel, lotiune,
unguent
Bupivacaina Marcaina, f
Sensorcaina
Butamben picrat unguent
Cloroprocaina Resacaina f
Cocaina solutie, pulbere, tablete solubile
Dibucaina Supercainal crema, unguent
Diclonina Diclone solutie
Etidocaina Duranest f
Lidocaina f, unguent, solutie
Mepivacaina Carbocaina f
Pramoxina Tronotan crema, lotiune
Prilocaina Citanest f
Procaina Novocaina f
Tetracaina Pentocaina f, unguent, solutie oftalmica,
crema

ANESTEZICE GENERALE (A.G.)

Definitie = substante ce produc deprimare descendenta si reversibila a SNC in ordinea:

scoarta cerebrala, centrii subcorticali, maduva spinarii, bulb.
Anestezia generala se insoteste de suprimarea temporara a sensibilitatii, constientei si a
motilitatii voluntare si reflexe. A.G. (sau narcotice) actioneaza asupra tuturor celulelor in
mod gradat, proportional cu doza utilizata, efectul lor fiind reversibil in doze terapeutice.
CLASIFICARE - doua mari clase: - I. inhalatorii
- II. neinhalatorii
I. Inhalatorii
- gaze:
- protoxid de azot
- ciclopropan
- etilena
- Lichide volatile:
- eterul
- halotanul
- metoxifluranul
- enfluran
- isofluran (nu deprima cordul !)
- fluroxen
- kelen
II. Neinhalatorii - anestezice intravenoase - barbiturice, steroli, diverse*
* neuroleptanalgezie - droperidol + fentanyl
* anestezie disociativa - ketamina
* anestezice intrarectale - tribrometanol

FARMACOCINETICA ANESTEZICELOR GENERALE

In administrare inhalatorie, patrunderea narcoticului depinde de:
- ventilatia pulmonara (ritm, amplitudine)
- presiunea partiala alveolara a anestezicului
- difuziunea prin peretii alveolari
Pg.7 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

- gradul de irigatie al parenchimului pulmonar.

In plasma anestezicul se dizolva, fiecarui narcotic fiindu-i propriu un anumit
coeficient de solubilitate. Este important ca la inceputul anesteziei sa se realizeze o
concentratie plasmatica inalta => se produce mai rapid faza de anestezie chirurgicala.
Lipidele fixeaza o cantitate mai mare de anestezic (se explica afinitatea mare pentru
tesutul nervos, cu exceptia bulbului).
Echilibrul intre tensiunile partiale ale anestezicelor in cele trei compartimente (aer
alveolar – singe - tesuturi), se realizeaza repede. Incetarea efectului anestezicelor se
realizeaza prin redistribuirea acestora in tesutul adipos.
Cea mai mare parte a anestezicelor gazoase se elimina fara metabolizare, totusi
unele se metabolizeaza partial prin glucurono-conjugare.
Unii metaboliti (ai halotanului) sunt toxici pentru celula hepatica (imediat sau tardiv)

Fazele narcozei
Se descriu trei faze, subimpartite in stadii sau planuri:
I. Faza de prenarcoza cuprinde:
- stadiul de analgezie = senzatia de caldura si inabusire; pacientul este
dezorientat, are halucinatii, respiratie neregulata, tensiunea arteriala crescuta,
tahicardie, reflexe prezente, pupile normale. In acest stadiu se instaleaza treptat
analgezia;
- stadiul de excitatie = miscari involuntare, respiratie neregulata, reflexe vii,
midriaza, hipersalivatie, varsaturi, HTA, tahicardie. Stadiul este periculos si se
scurteaza prin medicatie preanestezica adecvata.
II. Faza de anestezie chirurgicala.
Dispar reflexele medulare, se relaxeaza musculatura striata, respiratia devine
regulata, TA si pulsul se normalizeaza; pupilele sunt miotice. Reflexul corneean dispare
ultimul (indicator al gradului anesteziei).
Patru planuri:
- anestezie superficiala (util in interventii minore);
- al doilea si al treilea in care relaxarea musculaturii este suficient de buna pentru
a permite interventii chirurgicale majore;
- al patrulea = stadiul toxic => paralizia centrilor bulbari (reflexe total disparute,
relaxarea sfincterelor, pupila midriatica, ochi uscati, piele rece, oprirea respiratiei.
O anestezie corecta nu atinge niciodata acest plan.
III. Faza de revenire
Se face parcurgind in mod invers planurile si fazele descrise anterior. De obicei se
face printr-o perioada de somn; se pot asocia greturi si varsaturi, stare de slabiciune.

MECANISME DE ACTIUNE
Mecanismul intim de producere a narcozei nu este precizat. S-au precizat : efecte
asupra permeabilitatii membranare (scade pentru Na), asupra enzimelor (deprimarea
respiratiei tisulare), asupra organitelor celulare (nucleu, mitocondrie, microtubuli), asupra
mecanismelor sinaptice.

Ipoteze
1. Ipoteze care implica lipidele - la baza stau obsrvatiile facute de Mayer si Overton
care au adus ca argument liposolubilitatea anestezicelor si continutul bogat in lipide al SNC.
Contraargumente - alcoolul si tribrometanolul sunt hidrosolubile dar au calitati anestezice;
detergentii sunt liposolubili dar nu au calitati anestezice.
2. Ipoteza care implica apa - Lansata de Pauling si Miller; se bazeaza pe proprietatea
anestezicelor de a forma hidrati sub forma de microcristale. Formarea de microcristale ar
bloca schimburile ionice. Contraargumete - bioxidul de sulf si clorul sunt gaze care formeaza
hidrati dar nu dau anestezie; eterul etilic nu formeaza hidrati dar este bun anestezic.
3. Teorii ce implica proteinele - anestezicele ar bloca proteinele in forma lor tertiara
impiedicind schimbarile conformationale necesare pentru buna functionare a membranelor
celulare si subcelulare. Ipotezele nu explica efectul anestezic al barbituricelor si a
substantelor steroidice.

I. ANESTEZICE INHALATORII
Pg.8 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

NARCOTICE GAZOASE
Protoxidul de azot. Utilizat de Wells (1844), este relativ curent folosit astazi. Este un gaz
solubil in apa si lipoizi. Da anestezie in 1-2 minute cu o durata de 1 minut. Revenirea este
fara complicatii, cu vise placute.
Supradozarea poate duce la moarte in 3-4 minute (asfixie).
Se utilizeaza in amestec cu 20% oxigen.
Postoperator s-au observat cresteri ale TA si singerare in plaga
Indicatii: analgeziile obstetricale, in stomatologie sau in asociatie cu alte narcotice in
interventiile neurochirurgicale.
Ciclopropanul.- gaz incolor, exploziv (3,8%), anestezic la 15%. Latitudinea terapeutica este
mare; perioada de inductie este de 2-3 minute, faza chirurgicala se instaleaza in 5 minute:
anestezie agreabila, profunda.
Nu modifica ritmul respirator ci doar amplitudinea respiratiei pe care o deprima lent.
In concentratii mari poate da fibrilatie ventriculara (sincopa
adrenalino-ciclopropanica).
Indicat la cardiaci si interventii pe torace.
Fiind exploziv este strict necesara utilizarea unei aparaturi in circuit inchis.
Etilena. = anestezic cu actiune rapida (10-20%), inductie rapida, anestezie profunda cu
desteptare usoara, fara complicatii. Dezavantajul ca explodeaza cu usurinta (5-25% in aer).

NARCOTICE LICHIDE VOLATILE

Cloroformul. - utilizat in Europa timp de aproape 100 ani fiind socotit un anestezic complet.
In ultimii ani s-a renuntat datorita accidentelor reflexe (sincopa adrenalino-cloroformica) si
hepatitelor necrotice postoperatorii.
Eterul etilic - introdus de morton (1846) mai este inca folosit. Latitudine terapeutica 4-6%,
lichid inflamabil, iritant bronsic. Da greturi si varsaturi in 57% din cazuri si esueaza la etilici.
Anestezie cu perioada de excitatie neta si inductie de 20 minute (fara medicatie
preanestezica de scurtare).
Da o buna relaxare musculara si stimuleaza respiratia. In contact cu aerul formeaza
peroxid de dioxietil, toxic (flacon neinceput de eter pronarcosi).
Halotanul - cunoscut si sub denumirile de Fluotan sau Narcotan = substanta bogat
halogenata determina o anestezie caracterizata printr-o inductie rapida (concentratia
terapeutica 1,5-2%), relaxare musculara moderata, revenire rapida cu greturi si varsaturi.
Este deprimant al centrilor respiratori (pacientul necesita respiratie asistata).
Anestezia apare in 8-12 minute, se insoteste de scaderea T.A. si tulburari de ritm cardiac.
Indicatie - interventii scurte in - obstetrica
- neurochirurgie.
S-au semnalat dupa anestezia cu Halotan hepatite, fara a se putea preciza exact
daca sunt produse prin mecanism toxic sau alergic (frecventa accidentului este de 1/10000
anestezii).
Metoxifluranul (Pentran) = asemanator Halotanului, anestezic in concentratie de 0,5%.
Inductia este lunga (aproximativ 20 minute); este metabolizat hepatic cu unele consecinte
neplacute datorate fluorului ("Diabet insipid fluorat"), ceea ce-i limiteaza mult utilizarea.
Fluroxen = lichid inflamabil; da o inductie rapida si placuta, cu revenire rapida.
Indicat pentru interventiile chirurgicale de scurta durata.
Clorura de etil (Kelen) = lichid volatil inflamabil care fierbe la temperatura de 12-13 grade
Celsius. Are actiune scurta, relaxare musculara insuficienta, deprima centrul respirator. Se
utilizeaza mai ales ca anestezic loca (datorita refrigeratiei produse pe tegumente).

II. ANESTEZICE NEINHALATORII

NARCOTICE INTRAVENOASE
Barbiturice = se folosesc sub forma de saruri sodice, in administrare venoasa. Determina
anestezie cu urmatoarele caracteristici:
- anestezie rapida, cu inductie scurta (fara perioada de excitatie);
- anestezie scurta cu revenire rapida (fie cu somn fie cu excitatie);
- echilibrul anestezicului singe – creier se realizeaza rapid, cu redistribuire rapida din
creier spre lipidele tisulare => necesitatea unei perfuzii de mai lunga durata in interventiile
chirurgicale laborioase;
Pg.9 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

- reflexele sunt incomplet abolite, respiratia este superficiala, poate apare scaderea
T.A.
Avantajele anesteziei intravenoase
o anestezia se instaleaza rapid;
o tehnica de administrare este simpla (cu un dispozitiv de perfuzie);
o nu irita caile respiratorii;
o utila in interventii scurte (obstetrica, stomatologie)
o utila in inductia anesteziei cu gaze sau lichide volatile.
Dezavantajele anesteziei intravenoase
o substanta nu mai poate fi controlata dupa injectare;
o nu se poate preciza exact limita dintre doza anestezica si cea toxica;
o analgezia este redusa, relaxarea musculara insuficienta;
o patrunde prin placenta, da cianoza la fat (acesta are, la nastere, aparenta de
fat mort).
Contraindicatii
o interventiile din regiunea fetei si gitului (datorita hiperreflectivitatii sinusului
carotidian);
o hepatita;
o obezitate exagerata.

Preparate
1. Hexobarbitalul (Evipan sodic) = produce anestezie care dureaza 15-30 minute.
2. Tiopental (Pentotal) = anestezie cu durata de aproximativ 30 minute.
3. Metohexital (Brevital) si Inactin (Brevinarcon) = anestezice intravenoase cu durata foarte
scurta de actiune.

Derivati steroidici
Hemisuccinatul de hidroxidiona (Viadril) = steroid fara actiune hormonala dar cu calitati
anestezice (in concentratie de 1%). Determina o inductie lenta de 15-20 minute cu revenire
inceata, agreabila. Are latitudine terapeutica destul de mare fiind folosit ca anestezic de
baza. Este contraindicat sub 6 ani.
Propanididul (Epontol) = actiune ultrascurta; determina somn anestezic in 10-30 secunde
si durata de 3-4 minute. Trezirea este rapida insotita de senzatia de betie si uneori de
greturi. Este recomandat in chirurgia ambulatorie.
Ketamina (Ketalar) = anestezic cu durata scurta de actiune (5-6 minute); determina
anestezie superficiala, fara relaxare musculara. Este indicat pentru anestezie in aortografii si
in timpul efectuarii pansamentelor la bolnavii cu arsuri. Are proprietatea de a da amnezie
completa (realizeaza disocirea spatiu-timp). Se poate administra si pe cale intramusculara la
copii.
Cloretiazolul (Hemineurina) = substanta cu proprietati anestezice, hipnotice,
anticonvulsivante. Este antiemetic prin mecanism central. Se foloseste pentru a potenta alte
anestezice. Determina inhibitie respiratorie la supradozare.
Acetamidoeugenolul (Estil, Detrovel) = anestezic cu durata de actiune ultra-scurta;
actiunea se instaleaza in 10 secunde, da relaxare musculara buna si stimuleaza centru
respirator. Se recomanda ca anestezic pentru reducerea luxatiilor si fracturilor.

Anestezice intrarectale si per os

Tribrometanolul (Avertina) = folosit in pediatrie; in functie de doza este si hipnotic. Se
utilizeaza sub forma de solutii 3% (0,1-0,2 g pe an de virsta) in jeleu gumos aromatizat
(administrare per os); pe cale intrarectala se administreaza cu precautie (solutia nu trebuie
sa depaseasca 40 grade Celsius deoarece peste aceasta temperatura formeaza produsi
toxici. Are proprietatea de a scade presiunea intracraniana (util in interventiile
neurochirurgicale). Dupa anestezie pacientul trece printr-o perioada de somn.

MEDICATIE ASOCIATA. METODE DE ANESTEZIE

Preanestezia urmareste
- scaderea excitabilitatii neurovegetative;
- reducerea dozei de anestezic;
- scurtarea perioadei de inductie.
Pg.10 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

Aceste obiective sunt atinse prin administrarea cu 24 ore inainte a unui hipnotic (de
obicei barbituric), si administrarea cu o ora inaintea interventiei a unui analgezic (morfina
sau petidina), asociate cu o substanta antisecretorie (atropina sau scopolamina).
Anestezia potentata consta in administrarea unui amestec de substante cu rol de inhibare
a diverselor functii in scopul micsorarii cantitatii de anestezic general. Se utilizeaza
asa-numitul "cocteil litic" = mixtura de neuroleptice, analgezice, antihistaminice si
curarizante.
Neuroleptanalgezia = metoda moderna de anestezie ce se caracterizeaza prin:
- inlaturarea durerii printr-un analgezic puternic (Fentanyl , Fenoperidina)
- administrarea unui neuroleptic (Droperidol, Bensperidol).
Constienta pacientului este pastrata dar acesta este indiferent la stimulii din mediu.
Prin acest mod de anestezie se poate efectua orice tip de interventie chirurgicala cu
diminuarea sensibila a riscului operator.
Sinaptanalgezia se realizeaza pe cale intravenoasa si consta din asocierea unei substante
sinaptolitice (d- tiamina) cu un anlgezic (Fentanyl). Tiamina actioneaza inlocuind acetilcolina
si blocind transmisia sinaptica.
Efectele secundare ale acestui tip de anestezie:
- hipotensiune
- tulburari de mictiune
- tulburari de acomodare
- deprimare respiratorie
Hipotensiunea controlata = are avantahul ca reduce singerarea in plaga. Se realizeaza
prin asocierea unui hipotensiv ganglioplegic (Hexametoniu), cu un anestezic cum ar fi
protoxidul de azot (in intubatie). Este utila in interventiile neurochirurgicale si in hemoragiile
difuze.
Hibernatia artificiala = utilizata rar; consta in administrarea unui amestec litic
(neuroplegic+analgezic+antihistaminic) la care se asociaza scaderea temperaturii corpului
prin refrigeratie externa. Este utila in interventiile de lunga durata la care oxigenarea
creierului ridica probleme.

SISTEMUL OPIOIZILOR ENDOGENI (OE)

Introducere
Acţiunea analgezică a morfinei şi a derivaţilor săi semisintetici era cunoscută de
multă vreme, dar mai puţin se ştia despre mecanismul prin care se realizează această
acţiune. În ultimul deceniu însă, s-au realizat cercetări intense care au condus la descoperiri
cu importanţă decisivă, şi anume:
punerea în evidenţă a locurilor de legare a morfinomimeticelor în SNC şi izolarea acestor
"morfino - receptori";
izolarea şi determinarea structurii unor polipeptide endogene (enkefalinele şi endorfinele),
produşi cu proprietăţi asemănătoare morfinomimeticelor.
Pentru a ilustra progresul rapid efectuat în ultimul timp în această direcţie, vom
menţiona câteva date ce jalonează descoperirile legate de opioizi:
1803: Friedrick Wilhem Adam Sertuner a izolat morfina din opiu şi a experimentat-o pe
animale şi pe el însuşi; urmează apoi heroina (1874), primul analgezic de semisinteză, şi
petidina (1939), primul analgetic sintetic;
1952: Gates şi Tschudi reuşesc prima sinteză totală a morfinei;
1971 - 1974: Goldstein, Pert şi Sneyder utilizează liganzi radioactivi stereospecifici şi
izolează receptori pentru opioizi din creierul de şoarece;
1974 - 1975: Terenius şi Wahlstrum, concomitent cu Hughes şi Kosterlitz, izolează
pentapeptide analgezice din creierul de mamifere, peptide numite de ultimul autor
"enkefaline".
1976: Guillemin, Bradbury şi colab. izolează din hipotalamus fracţiuni polipeptidice cu
proprietăţi analgezice şi narcotice, pe care le-au denumit endorfine (prescurtarea în engleză
a cuvintelor "morfine endogene") sau "opioizi peptidici" (OP).

Identificare şi structură
În 1975, Hughes şi Kosterlitz făceau o descoperire ce avea să schimbe fundamental
cunoştinţele de fiziologie şi farmacologie a durerii: izolarea unor pentapeptide endogene cu
rol analgezic, enkefalinele. Au urmat descoperirile altor molecule endogene: endorfine,
dinorfine, neoendorfine etc. S-a conturat astfel denumirea de "opiopeptide" şi s-a
Pg.11 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

demonstrat existenţa a 3 mari molecule precursoare şi anume: proopiomelanocortina,

proenkefalina, prodynorfina, identificându-se şi genele care le codifică. Descoperirea acestor
molecule a făcut necesară introducerea conceptului de prohormon, ilustrând astfel modul
economic în care organismul îşi sintetizează şi stochează mesajele în molecule mari care, în
funcţie de necesităţi se clivează pe o secvenţă sau alta, eliberând peste 20 de peptide
funcţionale.

Localizare
Utilizându-se tehnici de radioimunologie, imunohistochimie şi imuno- enzimologie, s-
au obţinut date valoroase cu privire la localizarea tisulară şi celulară a OE. Astfel, tehnicile
radioimunologice în care se procedează la marcarea peptidului cu 3H sau 125I, acestea fiind
molecule trasor, permit evidenţierea distribuţiei anatomice.
Prin tehnicile cu componentă imunologică se identifică localizarea celulară. Anticorpii
cuplaţi cu markeri coloraţi sau fluorescenţi vor pune în evidenţă prin microscopie optică şi
electronică locul precis în celula unde se află OE (experienţe efectuate pe felii de creier).
În paralel, s-au efectuat studii genetice (hibridare in situ) pentru localizarea genei
care codifică pentru sinteza precursorilor OE în ţesuturi, studii completate cu tehnici de
autoradiografie calitativă şi cantitativă . În acest din urmă caz, peptidul marcat radioactiv
este identificat după legarea de receptorul specific, ulterior procedîndu-se la izolarea şi
identificarea acestor receptori.

Localizarea OE în SNC
Repartiţia derivaţilor proveniţi din proopiomelanocortina (POMC)
Aceştia au putut fi localizaţi la următoarele nivele:
• hipofiza - locul principal de sinteză al POMC
• nucleul arcuat
• sistemul limbic
• nucleul caudat al tractului solitar
• nucleul reticulat lateral.
De la aceste nivele pornesc proiecţii spre substanţa cenuşie periapeductală şi spre
nucleii bulbari (vagal ş. a.).

Repartiţia derivaţilor proveniţi din proenkefalina (proENK)

Cercetările au arătat că aceşti derivaţi sunt sintetizaţi din măduva spinării până în

substanţa neagră
formaţia reticulată
amigdala
substanţa cenuşie
nucleul striat
periapeductală
nucleul olfactiv
hipotalamus
anterior
hipofiza
septul lateral
nucleul vestibular mijlociu
mai multe zone
nucleul parabrahial
corticale
hipocamp
encefal, fiind prezenţi în:
Repartiţia derivaţilor proveniţi din prodinorfina (proDIN)
Zonele unde au fost identificaţi aceşti derivaţi sunt:
• nucleii formaţiei reticulate
• substanţa cenuşie periapeductală
• nucleii hipotalamici
• hipofiza
• nucleul striat
• hipocamp
• cortex.
Neuronii producători de dinorfină formează proiecţii de lungimi variabile, adesea
paralele cu căile enkefalinergice dar acţionînd (se pare) pe receptori diferiţi.
Pg.12 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

Metabolismul OE
Asemănător tuturor neuropeptidelor cu rol în mediaţie şi pentru peptidele opioide s-
au pus în evidenţă etapele de biosinteză, stocaj, eliberare şi metabolizare. Spre deosebire
însă de mediatorii "clasici", la peptidele opioide apar unele perticularităţi, şi anume:
OE provin din molecule precursoare lipsite de activitate opioidă. Aceste molecule
numite (pre)propeptide sunt sintetizate în corpul celular sau în dendrite ca urmare a
activităţii acizilor nucleici (ARNm). Ulterior aceşti precursori sunt stocaţi în vezicule situate în
reticulul endoplasmatic. În funcţie de necesităţi, asupra lor acţionează enzime de conversie
care clivează molecula de precursor obţinându-se diferite molecule active (hormoni sau OE).
Aceşti precursori sunt: proopiomelanocortina (POMC), proenkefalina A (proENK) şi
proenkefalina B (prodynorfina).
Se cunosc mai multe posibilităţi prin care precursorul poate fi fragmentat (Cros şi
Gairin):
- prin acţiune de tip tripsina la nivelul acizilor aminaţi bazici (lisina şi arginina);
- prin acţiune de tip carboxipeptidazică ce are ca rezultat eliberarea peptidului format de
acidul aminat bazic-terminal;
- cu formarea unui peptid opioid terminal amidic (metomorphamida);
- cu formarea unui peptid N-alfa acetilat.
Modul în care are loc un proces de clivaj sau altul cu formare de diferite OE este încă
insuficient cunoscut, dar se ştie că proporţia diferitelor peptide formate variază în funcţie de
zona studiată (de exemplu s-au constatat diferenţe cantitative de peste 50% între creier şi
hipofiză). Diversele opioide cunoscute sunt prezentate în tabel.
Odată formaţi, OE sunt transportaţi de-a lungul axonilor sub influenţa fluxului
neuronal către butonii terminali. Pentru eliberarea lor din butonul presinaptic, este necesar
mai întâi un flux de calciu, care va iniţia apoi procesul de exocitoză al OE.
Eliberaţi în spaţiul sinaptic, OE vor interacţiona cu receptorii postsinaptici şi vor suferi
acţiunea de degradare a peptidazelor (înainte sau după interacţiunea cu receptorul). Nu s-a
semnalat fenumenul de recaptare la OE şi nici o acţiune pe "autoreceptori". S-a demonstrat
în schimb posibilitatea ca aceste neuropeptide să coexiste la nivelul terminaţiilor nervoase
cu neurotransmiţători clasici ( de exemplu, enkefaline - NA, enkefaline - 5HT ş.a.)
TABEL
PRECURSORI OP GENE CODANTE OPIOPEPTINE
α -endorfina (β -LPH61-76)
ROOPIOMELANOCORTINA 3 exoni β -endorfina (β -LPH61-91)
(POMC) 2 introni γ -endorfina (β -LPH51-77)
δ -endorfina (fragmentul C) (β -
LPH51-87)
BAM 22P (Peptid I 15-36)
Peptid E (Peptid I 15-39)
PROENKEFALINA (proENK) 4 exoni Metorfamid (Peptid E1-8 NH2)
5 introni Peptid F
Peptid B
Sinenkefalin (Proenkefalin 1-70)
β -neoendorfina (10aa)
β -neoendorfina (9aa)
PRODINORFINA (proDYN) 4 exoni Dinorfina (32aa)
(proenkefalina B) 3 introni Dinorfina A (Dinorfina 1-17)
Dinorfina B (Dinorfina 20-32)
Dinorfina 1-8
Levomorfina

Nu se ştie deocamdată cum sunt modulate proporţiile dintre aceşti mediatori ce

coexistă în terminaţia nervoasă şi nici dacă aceste proporţii sunt modificate în funcţie de
starea funcţională a neuronului .
Degradarea OE, inactivarea lor se face ca urmare a acţiunii proteolitice a
enkefalinazei, care este o dipeptidilcarboxipeptidază ca acţionează la nivelul legăturii
glicina (3)- fenilalanină (4) pentru a forma un peptid inactiv. S-au pus la punct relativ recent
inhibitori ai enzimei (ex. Thiophan-Acetorphan).
Pg.13 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

O altă posibilitate de inactivare este ruperea legăturii tiramină (1)- glicină (2) sub
influenţa enzimatică a aminopeptidazei M , acţiune ce duce de asemenea la formarea
unui reziduu peptidic inactiv biologic. Această enzimă poate fi inhibată de către bestatină.
Se observă că inhibarea enzimelor de degradare poate constitui o ţintă strategică
pentru dezvoltarea unei noi clase de medicamente analgezice.
Receptorii opioizi
Receptorii opioizi sunt larg distribuiţi în sistemul nervos central (sistem limbic, nucleii
talamici, regiuni importante pentru funcţiile viscerale etc). Sistemul opioid este extrem de
complex ţinând cont de diferenţele anatomice atât calitative, cât şi cantitative observate
între diferite specii.
Până în prezent s-a demonstrat existenţa a trei mari clase de receptori pentru
substanţele opioide, notaţi cu µ (miu), δ (delta) şi k (kappa). Rezultatele experimentale au
dovedit că aceste tipuri majore de receptori nu sunt conformaţii diferite ale aceleiaşi
molecule, ci reprezintă entităţi moleculare distincte.
Trebuie evidenţiat faptul că analgeticele opioide acţionează pe receptorii µ , k şi pe
un receptor notat cu (sigma), dar nu exercită nici o influenţă asupra receptorului .
Denumirea receptorilor opioizi provine de la µ (morfina), δ (deferent), pentru că au
fost evidenţiaţi iniţial în vasul deferent), k (ketociclazocina).
În prezent, se discută despre existenţa unor subtipuri de receptori care modulează
funcţii relativ diferite. Spre exemplu, µ 1 (analgezie supraspinală) şi µ 2 (deprimarea
respiratorie).
Într-un studiu recent, Raudic şi colab. (1995) au urmărit rolul receptorilor opioizi la
nivelul cornului posterior medular acordând o atenţie specială receptorului µ .
În esenţă, autorii arată că:
• transmisia aferentă excitatorie este modulată în principal de către receptorii µ (studii la
şobolan);
• activarea receptorilor µ 1 şi µ 2 inhibă transmisia excitatorie glutamatergică în substanţa
gelatinoasă (studii la şobolan);
• activarea receptorilor µ 1 inhibă neurotransmiterea aferentă primară (studii la şobolan);
• activarea receptorului µ 2/  inhibă răspunsurile sinaptice mediate prin intermediul
receptorului NMDA la nivel hipocampic (prezenţa receptorului µ 2 în măduva spinării este
controversată deoarece nu există deocamdată un ligand selectiv pentru acesta).
Receptorul µ 3 este implicat în analgezia supraspinală dar deocamdată nu s-a obţinut un
antagonist selectiv pentru acesta. Se consideră că receptorul µ 3 ar fi identic cu
receptorul pentru nalorfină (receptor N), descris de Martin în 1977.
Se conchide că inhibarea transmisiei excitatorii prin glutamat poate fi realizată prin
administrare intratecală de agonişti ai receptorilor  ,  şi k (Yakish, 1993).
Urmărind distribuţia anatomică a rerceptorilor opioizi în comparaţie cu diversele
tipuri de OE s-a încercat evidenţierea unor relaţii specifice între acestea.
Deşi studiile sunt numeroase, asocierea celor două sisteme (peptide şi receptori) nu
este clarificată pînă acum. Astfel, se presupune că beta-endorfinele ar putea fi ligandul
endogen pentru receptorii , enkefalinele pentru receptorii  sau , iar dinorfinele pentru
receptorii k. Din păcate, aceste relaţii nu sunt constante în diferitele zone din SNC, explicaţia
actuală fiind maturarea diferenţiată a precursorilor ce pot genera peptide mai mult sau mai
puţin selective pentru diferitele clase de receptori. Nu în ultimul rând, neînţelegerea acestor
corelaţii este pusă pe seama incapacităţii depistării cu fineţe a diverşilor OE prin tehnicile
actuale de imunohistochimie şi autoradiografie. O altă dificultate de evaluare este datorată
variabilităţii mari de distribuţie a sistemului opioid de la o specie animală la alta.
În scopul caracterizării mai precise a diverşilor receptori opioizi, s-au realizat analogi
sintetici ai liganzilor endogeni, analogi care au calitatea de a nu fi atacaţi de enzimele
proteolitice şi de a poseda o înaltă afinitate pentru un anume tip de receptor sau
subreceptor. Aceşti liganzi permit o mai bună înţelegere a relaţiei structura chimică-
activitate biologică, permiţând şi analiza rolului fiecărui aminoacid component în molecula
de opioid. S-au realizat astfel liganzi  selectivi (DAGO), liganzi  selectivi (DTLET şi DPDPE)
şi k selectivi (DPDYN şi U 50488, ultimul fiind derivat nepeptidic).
Pg.14 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

În privinţa liganzilor exogeni, dată fiind deosebita lor importanţă farmacologică (mai
ales a opiaceelor), ei vor fi prezentaţi într-un capitol separat în detaliu.
Receptorii opioizi au fost clonaţi din cADN-ul uman şi secvenţa aminoacizilor
componenţi identificată. Se consideră că această secvenţă este identică în procent de 65%.
(Reisine, 1993).
Porţiunile din receptor cu cea mai mare asemănare sunt cele 7 porţiuni
transmembranare precum şi buclele intracelulare.
Diferenţele apar în zonele amino şi carboxi-terminale şi la al doilea si al treilea lanţ
extracelular. Din diversele moduri de combinare ale intronilor genelor pentru receptorii
opioizi s-au putut obţine diversele subtipuri de receptori menţionate anterior.
Menţionarea în literatura de dinainte de 1990 (McQUAY, 1989) a unui receptor
asociat
 cu canalul ionic legat de NMDA nu a căpătat un timp o argumentare convingătoare
astfel că în 1996, Reisine şi Pasternak nu-l mai menţionează . După Roug, Dale şi Ritter însă,
acest receptor ar fi locul de acţiune al unor psihomimetice (phenciclidina) şi ar fi implicat în
disforia produsă de unii opioizi .
Mecanisme de acţiune
Utilizându-se agenţi antisens în experimente efectuate la rozătoare, s-a investigat
semnificaţia funcţională a receptorilor clonaţi. Astfel s-au realizat oligonucleotide antisens cu
care s-a blocat analgezia morfinică (pe receptorul ) sau analgezia enkefalinică (receptorul
 şi k1) (Chien, 1994).
Receptorii ,  şi k (1 şi 3) determină prin intermediul unei proteine de legare (Gi)
inhibarea activităţii adenilat ciclazice, activarea unui receptor cuplat cu canalul de K+ şi
inhibarea canalelor de calciu voltaj dependente. Ultimele două mecanisme sunt considerate
valabile pentru a explica blocarea eliberării de neurotransmiţător şi transmiterea durerii pe
diverse căi neuronale (Duggan, 1983).
Rezumând, mecanismele prin care mesajul este tradus şi amplificat sunt::
electrice - modificări de conductanţă ionică transmembranară;
enzimatice - modularea activităţii uneia sau mai multor sisteme enzimatice intracelulare.
Rezultatele referitoare la receptorii opioizi obţinute pînă acum aduc dovezi că:
• activarea receptorilor  cresc conductanţa pentru K+ (şoarece, cobai) şi blochează
eliberarea de neuromediator în spaţiul sinaptic (acţiunea este presinaptică);
• acţiune asemănătoare a fost demonstrată şi pentru receptori  din celulele plexului
submucos la cobai;
• activarea receptorilor k inhibă deschiderea unor canale calciu-dependente (tip N);
• receptorii  se cuplează cu proteinaGi şi determină inhibarea adenil ciclazei (iepure).
• Toate aceste mecanisme, de altfel incomplet precizate, vor contribui la elucidarea
mecanismului de acţiune a opioizilor endogeni şi exogeni.
Implicaţii fiziologice şi fiziopatologice ale O.E.

Analgezia
Efecte cardio-vasculare
Ingestia de alimente
Efecte asupra aparatului respirator şi termoreglării
Ingestia de lichide
Efecte gastro-intestinale şi renale
Stressul
Efecte asupra aparatului locomotor
Comportamentul mental şi
Efecte asupra sarcinii, dezvoltării şi îmbătrînirii
emoţional
Efecte imunologice
Toleran]a şi dependenţa
Efecte neuropatologice
Învăţarea şi memoria
Analgezia
Există numeroase cercetări care atestă efectul nociceptiv al opioidelor endogene.
Nan şi Xie au raportat încă din 1982 (Olson, 1990) efectul puternic analgezic al dynorfinei A
după administrarea intratecală la şobolan. Ulterior s-a demonstrat că acest efect scade la
aplicarea cronică prin cateter (2 săptămîni). Pe lângă scăderea eficienţei analgezice s-au
observat o serie de efecte toxice, cum ar fi paralizia atonă a vezicii şi colonului, slăbiciunea
musculară ca urmare a efectelor asupra rădăcinilor ventrale. Aceste leziuni sunt greu
reversibile sau chiar ireversibile.
Comparînd efectul analgezic al dynorfinelor s-a constatat că dynorfina A (1 -32) este
mai puternic analgezic decât dynorfina A (1 -17), fapt pus pe seama unui "efect protector" a
lanţului mai lung de aminoacizi faţă de enzimele proteolitice. Urmează în ordine ca efect
Pg.15 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

analgezic: dynorfina B29 > dynorfina B>dynorfina A>alfa-neoendorfina > beta-

neoendorfina. (Hillan, 1986).
Spre deosebire de dynorfine, administrarea de enkefaline nu determină efecte
motorii când sunt adminstrate intratecal într-o mare varietate de doze (Spanimoto, 1991).
S-a demonstrat că efectele neurotoxice ale dynorfinei A (1-17) au fost blocate de
către antagonistul aminoacid excitator D1-2-amino-5 fosfonovalerat, ceea ce constituie o
dovadă că aceste efecte se produc via receptorul NMDA. Autorii acestui studiu atrag atenţia
asupra extremei prudenţe în folosirea acestor peptide în practica clinică.

Ingestia de alimente
Există numeroase observaţii care pledează pentru faptul că OE determină creşterea
ingestiei de alimente (Olson, 1990).
Administrarea injectabilă a beta- endorfinei a determinat creşterea ingestiei în doi
timpi în sensul că imediat după administrare, numai dozele mici favorizează ingestia, dar
după o perioadă de şase ore, ingestia creşte indiferent de doză (Tsujii, 1989). Acest efect nu
se mai menţine la administrarea continuă a beta- endorfinei (Triscari, 1989).
Metenkefalina stimulează ingestia, fapt care nu se observă la administrarea
leuenkefalinei (Lal, 1989).
Alte cercetări au fost orientate în direcţia implicării sistemului opiat în afecţiunile ce
implică tulburări de alimentaţie. Astfel în anorexia nervoasă s-au găsit concentraţii mai
mici de endorfine în lichidul cefalorahidian. La femeile obeze concentraţia de beta-endorfibe
depăşeşte valorile normale în timp ce la femeile ce sufereau de bulimie , nu s-au putut
pune în evidenţă intervenţii ale opioizilor endogeni (Olson, 1990).

Ingestia de lichide
Se pare că O.E. nu influenţează semnificativ ingestia de apă, fiind mai mult implicaţi
în modularea preferinţei pentru gustul unei băuturi. Oricum, antagoniştii opiaţi inhibă
senzaţia de sete, fapt demonstrat prin administrarea de naloxon (Gosnell, 1989).
S-au făcut numeroase investigaţii legate de influenţa OE asupra consumului de
alcool. S-a remarcat printre altele că expunerea la etanol determină o creştere a
concentraţiei plasmatice şi hipotalamice de beta-endorfine faţă de normali, consumul de
alcool determinînd creşterea acestora (Patel, 1989). !ncercarea de a folosi antagoniştii
opioizi în cura de dezintoxicare alcoolică a dat rezultate negative, actualmente considerîndu-
se că succesul terapiei antialcoolice depinde de concentraţia iniţială de beta-endorfine din
sînge (Olson, 1989).
Studiile în această direcţie continuă intens.

Stressul
Opiaţii endogeni par a fi implicaţi numai în unele feluri de stress (cele care pot fi
blocate cu naloxon). Vom trece în revistă pe scurt, cîteva date obţinute la animal şi la om.
{obolanii expuşi repetat la şoc electric în labă într-un anume mediu au dezvoltat
imediat analgezie ca anticipare a şocului (Sumova, 1989).
Stressul de imobilizare este cel puţin în parte mediat prin sistemul OE deoarece
imobilizarea determină o analgezie ce poate fi înlăturată prin administrare de naloxon(). şi o
inhibare a proprietăţilor imunotimulatoare ale beta-endorfinei.
Stressul obţinut prin înotare în apă caldă implică de asemenea beta-endorfinele (), ca
şi stressul prin frig, situaţie în care se eliberează metenkefaline (Olson, 1989) la şobolan.
La om expunerea la saună determină creşterea beta-endorfinelor, dar nu şi a
enkefalinelor (Vesconi, 1989).
Iminenţa unei intervenţii chirurgicale, intrarea în sala de operaţie determină
creşterea beta-endorfinei plasmatice, fapt observat şi postoperator (Marshall). Chiar stressul
moderat creat de impactul extragerii unei măsele de minte se traduce biochimic în acelaşi
mod (Troullos, 1989). Ossenkopp (1989) a demonstrat că stressul obţinut prin rotaţia
corpului în plan orizontal determină o analgezie ce poate fi blocată de către naloxon
(Ossenkopp, Lipa).
Alte studii experimentale tind să arate că, în cazul confruntărilor agresive extinse, ar
fi implicat şi sistemul OE prin creşterea beta-endorfinelor hipotalamice (Kalling, 1989).
Pg.16 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

Comportamentul mental şi emoţional

S-a discutat mult şi în literatură pe seama relaţiei dintre sistemul OE şi schizofrenie.
Rezultatele sunt contradictorii, unii autori susţinînd neimplicarea OE (Pickar et all. 1989), în
timp ce alţii implică gamma-endorfina în fiziopatologia acestei afecţiuni (Diamant, 1989).
Am mai trecut în revistă studii privind posibila implicare a OE în autism (Mondadori
1989), atacuri de panică (Eriksonn, 1989), deprsie (De Felipe, 1989) dar toate aceste
raportări necesită confirmări mai ample şi mai nuanţate.

Toleranţa şi dependenţa
Datorită creşterii semnificative a consumului de substanţe opioide se acordă o
atenţie proporţională în literatură acestui subiect. Administrarea cronică de morfină sau
heroină se traduce în oganism prin reducerea numărului de locuri de legare şi în afinitatea
receptorilor (Wimpey, 1989). Se înregistrează efecte de reglare descendentă a receptorilor
kappa şi delta la nivel spinal, dar şi o reglare ascendentă (up-regulation) a acestor receptori
în corpul striat (Bhargava, 1989).
Acelaşi autor găseşte că toleranţa afectează de asemenea concentraţia opiaţilor
endogeni în mai multe organe, determinînd creşterea beta-endorfinelor în splina şi timusul
animalelor dependente, dar nu şi la nivelul glandelor suprarenale.
În procesul toleranţei la opiaţi sunt implicaţi de asemenea şi sistemul adrenergic şi
serotoninergic (Misra, 1989), autorii aducînd dovezi pentru o toleranţă încrucişată cu
clonidina şi serotonina.
Deoarece agoniştii benzodiazepinici inhibă toleranţa la morfină dacă sunt
administraţi concomitent cu aceasta, s-a atribuit un rol posibil în mecanismul toleranţei la
OE şi receptorilor benzodiazepinici (Tokuyama, 1989).
O altă serie de studii a urmărit identificarea zonelor din SNC implicate în declanşarea
sindromului de abstinenţă la opiaţi (Baumeister, 1989; Bronson, 1989). Astfel, s-au dovedit a
fi implicate substanţa neagră, sistemul limbic şi talamusul (Kimes, 1989), precum şi locus
coeruleus (Beitner, 1989).
Date mai recente tind să arate implicarea receptorilor NMDA în mecanismul
toleranţei la opioide (GG Trujillo, 1991, Elliot, 1994), deoarece pretratarea cu antagonişti
NMDA blochează toleranţa la morfină.
Surprinzător, şi inhibitorii de nitricoxid sintază au acelaşi efect (GG, Kolesnikov,
1993). Dependenţa pare a fi strîns legată de toleranţă, deoarece aceleaşi substanţe care
blochează toleranţa la morfină blochează de asemenea şi dependenţa (Reisine, 1996 în GG).
Se poate considera din studiile citate că analgezia se poate disocia de fenomenele de
toleranţă şi dependenţă, fapt ce ne determină să presupunem că în viitor se vor putea
realiza sau descoperi substanţe la care efectul analgezic să poată fi prezent iar cele două
efecte secundare amintite să fie mult diminuate sau absente.

Învăţarea şi memoria
Se consideră că agoniştii opiaţi ar avea un rol modulator în procesele mai sus
amintite în sensul deprimării acestor procese, în timp ce antagoniştii ar avea un rol de
facilitare (Olson, 1990 Rew).
Numeroase studii atestă implicarea sistemului opiat endogen, dar şi a morfinei în
procesul condiţionării pavloviste, luîndu-se în considerare o posibilă interferenţă cu căile
superioare de conducere prin intermediul receptorilor de tip miu (Fanselow 1989).
Pe de altă parte, s-a dovedit că doze mari de naloxon şi naltrexon cresc capacitatea
de memorizare (Castellano, 1989).
S-au mai acumulat date privitoare la rolul opiaţilor în sistemele de recompensă (rol
stimulant), dar rezultatele sunt foarte diferite în funcţie de substanţa utilizată şi căile de
administrare (Olson, 1990 Rew).
Efecte asupra aparatului cardio-vascular
Deşi s-au acumulat numeroase date, ele sunt extrem de diverse datorită condiţiilor
experimentale foarte variate (cu sau fără anestezie, administrare periferică sau centrală,
opiaţi endogeni sau exogeni etc.etc.). Cităm cîteva observaţii care ni se par relevante:
morfina scade tensiunea arterială pe o durată mai lungă decît beta-endorfina (Cuthbert,
1989);
dynorfina A (1-13) - creşte presiunea arterială (Thornhill, 1989);
beta-endorfina determină tahicardie la maimuţele neanesteziate (Cuthbert, 1989);
Pg.17 UMF”Gr.T.Popa”
Farmacologia Durerii:anestezice locale, anestezice generale, opioizi endogeni

concentraţia beta-endorfinei creşte în sîngele cîinilor cu pancreatită acută, în timp ce

administrarea de naloxon prelungeşte timpul de supravieţuire (Satake 1989);
Naloxonul prea administrat în şocul anafilactic întîrzie apariţia reacţiilor patologice şi creste
rata de supravieţuire (Olson 1990).

Efecte asupra respiraţiei şi termoreglării

În general, agoniştii opiaţi determină efecte deprimante respiratorii, în timp ce
antagoniştii de regulă nu influenţează respiraţia. Opiaţii au capacitatea de a bloca secreţia
de mucus în căile aeriene la om (Rogers, 1989). Opiaţii endogeni par a fi implicaţi în
mecanismele de control a tusei, iar efectul antitusiv al morfinei şi codeinei este
binecunoscut.
Morfina la doze mici determină hipotermie, dar la doze mari determină hipertermie,
ultimul efect fiind anulat prin administrare de naloxon.
Agoniştii opiaţi determină de asemenea hipotermie (ex. dinorfina A, beta-endorfina)
(Doll, 1989)

Efecte gastro-intestinale şi renale

Sunt binecunoscute efectele antidiareice ale agoniştilor opiaţi ca efect al inhibării
propulsiei gastro-intestinale. S-a demonstrat că în aceste efecte sunt implicaţi receptorii
miu, delta şi kappa (Olson, 1990).
Antagoniştii opiaţi, deşi pot bloca efectele de mai sus, nu au o acţiune farmacologică
proprie asupra tranzitului gastro-intestinal.